JP2017513515A - 多発性骨髄腫におけるHDACi/DNMTiの組み合わせに対する応答を予測する方法 - Google Patents
多発性骨髄腫におけるHDACi/DNMTiの組み合わせに対する応答を予測する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
多発性骨髄腫(MM)は、骨髄における悪性形質細胞(MMC)の蓄積を特徴とする非常に致死率の高い新形成である。MMにおけるDNAのメチル化のプロファイルは、ゲノムグローバルな低メチル化と同時に、公知の又は潜在的な腫瘍抑制遺伝子のプロモータの高メチル化を含む(Heuck, 2013;Walker, 2010)。近年、幾つかの潜在的な抑制遺伝子の高メチル化が、著しく短い全生存期間に関連していることが立証された(Heuck, 2013)。
本発明は、多発性骨髄腫に罹患している患者が、少なくとも1つのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(DNMTi)及び少なくとも1つのヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDACi)からなる併用処置に応答するかどうかを試験する方法に関する。
本発明者らは、患者のヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDACi)、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(DNMTi)、ヒト多発性骨髄腫細胞株(HMCL)、及び初代多発性骨髄腫細胞を用いて、多発性骨髄腫処置応答について調べた。
用語「患者」は、哺乳類を意味する。本発明の好ましい実施態様では、患者は、多発性骨髄腫に罹患している任意の患者(好ましくは、ヒト)を指す。用語「多発性骨髄腫」とは、世界保健機関分類C90において改訂されたもの等の多発性骨髄腫を指す。
本発明は、多発性骨髄腫に罹患している患者が、少なくとも1つのヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDACi)及び少なくとも1つのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(DNMTi)からなる併用処置に応答するかどうかを試験する方法であって、
i)前記患者から得られた生物学的サンプル中の、表Aから選択される幾つかの遺伝子G1〜Gnの発現レベル(ELi)を決定する工程と、
ii)工程i)で決定した発現レベル(ELi)を所定の参照レベル(ELRi)と比較する工程と、
iii)以下の式
(式中、βiは、遺伝子Giの回帰β係数参照値を表し、そして、該遺伝子Giの発現(ELi)が該所定の参照レベル(ELRi)よりも高い場合、Ci=1であるか、又は該遺伝子の発現(ELi)が該所定の参照レベル(ELRi)以下である場合、Ci=−1である)
を通してHADMSスコアを計算する工程と、
iv)工程iii)で決定したスコアHADMSを所定の参照値HADMSRと比較する工程と、
v)該HADMSスコアが該所定の参照値HADMSRよりも高いとき、該患者が該併用処置に応答すると結論付けるか、又は該HADMSスコアが該所定の参照値HADMSRよりも低いとき、該患者が該併用処置に応答しないと結論付ける工程と
を含む方法に関する。
からなる42個の遺伝子の最小セットを含む。
a)多発性骨髄腫に罹患している患者由来のサンプルの回収物を提供する工程;
b)工程a)で提供された回収物に含有されている各サンプルについて、関連遺伝子の発現レベルを決定する工程;
c)該発現レベルに従って該サンプルをランク付けする工程;
d)発現レベルに従ってランク付けされた増加する、それぞれ、減少する数のメンバーのサブセットの対に該サンプルを分類する工程;
e)工程a)で提供された各サンプルについて、対応する癌患者の実際の臨床転帰に関連する情報(すなわち、無病生存期間(DFS)、又は無再発生存期間(EFS)、又は全生存期間(OS)又は両方)を提供する工程;
f)腫瘍組織サンプルのサブセットの各対について、生存曲線のカプラン・マイヤー百分率を得る工程;
g)腫瘍組織サンプルのサブセットの各対について、両サブセット間の統計的有意性(p値)を計算する工程;
h)該p値が最小になる発現レベルの値である、該発現レベルについての参照値ELRを選択する工程。
本発明の方法によって、少なくとも1つのヒストンデアセチラーゼ阻害剤及び少なくとも1つのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤からなる併用処置による処置に対して応答するか(「応答者」)又は応答しない(「非応答者」)患者のサブグループを規定することができる。
a)本発明に係る方法を実施することによって、患者が本発明の併用処置に応答するかどうかを試験する工程、
b)HADMSスコアが参照値HADMSRよりも高い(すなわち、患者が、少なくとも1つのヒストンデアセチラーゼ阻害剤及び少なくとも1つのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤からなる併用処置に対して応答する)とき、本発明の併用処置を投与する工程。
材料及び方法
ヒト骨髄腫細胞株(HMCL)及び患者の初代多発性骨髄腫細胞。
ヒト骨髄腫細胞株HMCL、N=40は、既に記載した通り入手した(Gu, 2000;Moreaux, 2011;Rebouissou, 1998;Tarte, 1999;Zhang, 1994)か、又はDSMZ及びAmerican Type Culture Collectionから購入した。マイクロアレイのデータは、ArrayExpress公開データベースに寄託する(アクセッション番号E-TABM-937及びE-TABM-1088)。ハイデルベルク及びモンペリエの大学病院における未処置多発性骨髄腫患者(N=206)又は意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症患者(N=5)に加えて、7人の健常ドナーが、ヘルシンキ宣言に従った書面によるインフォームド・コンセント後にモンペリエ及びハイデルベルクの倫理委員会によって承認された試験に含まれていた。ハイデルベルク−モンペリエ(HM)コホートに含まれているMM患者の臨床パラメータ及び処置レジメンは、既に記載されていた(Hose, 2011)。精製MMCの遺伝子発現プロファイリング(GEP)を、記載の通り(De Vos, 2002)、Affymetrix U133 2.0 plusマイクロアレイ(Affymetrix, Santa Clara, CA, USA)を用いてアッセイし、そして、MAS5 Affymetrixアルゴリズムを用いてデータを正規化した。.CEL及びMAS5ファイルを、アクセッション番号E-MTAB-362としてArrayExpress公開データベース(http://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/)に寄託する。また、アーカンソー医科大学(UAMS, Little Rock, USA)においてトータルセラピー2プロトコールで処置した345人の患者のコホート(UAMS-TT2コホート)の精製MMC由来の公的に入手可能なMAS5正規化GEPデータ(GEO、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/、アクセッション番号GSE2658)も用いた(Barlogie, 2006)。UAMS-TT2患者について、MMSETスパイク発現(Kassambara, 2012)及びTP53プローブセットシグナルによってサロゲートされるdel17p13を用いてT(4;14)転座を評価した。正常記憶B細胞(MB)、前駆形質芽球、形質芽球、及び早期形質細胞の遺伝子発現データ(Jourdan, 2009;Jourdan, 2011)は、アクセッション番号E-MEXP-2360及びE-MEXP-3034としてArrayExpressデータベースに寄託する。
5つのHMCL(XG−5、XG−6、XG−7、XG−20、及びLP1)を、RPMI1640、IL−6依存性HMCLについてはIL−6を添加した10% ウシ胎児血清中で7日間、0.5μmol/L デシタビン(Sigma, St Louis, MO)で処理した。最後の24時間の間、Hellerらが記載した通り(Heller, 2008)、0.33μmol/L TSA(Sigma)を添加した。全ゲノムの遺伝子発現プロファイリングを、Affymetrix U133 2.0 plusマイクロアレイ(Affymetrix)を用いてアッセイした。
10人の患者の初代骨髄腫細胞を、段階的な濃度のデシタビン及びTSAの有り無しで培養した。12人の患者の初代骨髄腫細胞を、段階的な濃度の5−アザシチジン(Sigma)及びボリノスタット(SAHA)(Sigma)の有り無しで培養した。記載の通り(Mahtouk, 2004;Moreaux, 2012)、抗CD138-PE mAb(Immunotech, Marseille, France)を用いてMMCの細胞毒性を評価した。GraphPad Prism(http://www.graphpad.com/scientific-software/prism/)を用いて結果を解析した。
公開されている通り(Kassambara, 2012)、SAM (Significance Analysis of Microarrays)ソフトウェア(Cui, 2003)を用いて遺伝子発現データを解析した。患者の群間の全生存期間の差の統計的有意性をログランク検定によって計算した。Cox比例ハザードモデルを用いて多変量解析を実施した。カプラン・マイヤー法を用いて生存曲線をプロットした。これら解析は全て、R.2.10.1(http://www.r-project.org/)及びbioconductorバージョン2.5を用いて実施した。デシタビン/TSAの組み合わせで調節解除された予後遺伝子により、本発明者らが既に公開している方法論を用いて、ヒストンアセチル化/DNAメチル化リスクスコア(HADMSスコアと命名)を構築した(Moreaux, 2012;Moreaux, 2013)。簡潔に述べると、患者のMMCシグナルがprobeset maxstat値を上回るか又は下回るかに従って±1重み付けした、デシタビン/TSAの組み合わせで調節解除された各遺伝子のCoxモデルベータ係数と予後値との合計としてHADMSスコアを構築した(Kassambara, 2012;Moreaux, 2012;Moreaux, 2013)。Reactome機能的相互作用マップを用いて、有意にエンリッチされた経路を同定した。Broad Instituteから得られた標準経路及びジーンオントロジー遺伝子セットとの重複を計算することによって、遺伝子セットエンリッチメント解析を実施した(Subramanian, 2005)。
発現がデシタビン及びトリコスタチンAの組み合わせによって調節解除され、そして、多発性骨髄腫における予後値に関連している遺伝子の同定。
遺伝子発現マイクロアレイを用いて、本発明者らは、デシタビン及びTSAの組み合わせの亜致死(表1)処理後の5つのHMCLにおける遺伝子発現の変化を解析した(Heller, 2008)。デシタビン及びTSA処理によって、375個の遺伝子が有意にアップレギュレートされた(SAM教師つき対応あり解析、FDR<5%;表2)。REACTOME解析によって、インターフェロンシグナル伝達(P<0.0001;FDR=1E−3)、細胞接着分子(P<0.0001;FDR=1.6E−4)、抗原の処理及び提示(P<0.0001;FDR=7.6E−5)、及びEGF受容体シグナル伝達(P=0.0004;FDR=4.3E−3)経路に関連する遺伝子において、デシタビン/TSAによって調節される遺伝子が有意にエンリッチされることが明らかになった(表3)。MMの病態生理における重要な機能に関連しているHDAC及びDNMTによって調節解除される遺伝子を同定するために、本発明者らは、Maxstat R関数及びBenjamini-Hochberg複合試験補正を用いて、発現が予後値に関連している、デシタビン及びTSA処理によって調節解除される遺伝子について調べた(Kassambara, 2012)。375個の遺伝子の中でも、206人の新たに診断された患者のコホート(HMコホート)において、42個の遺伝子は、予後不良値を有し、そして、54個は、予後良好値を有していた(表A)。デシタビン及びTSAの組み合わせによって調節される遺伝子の予後情報を、材料及び方法の部分に記載した通り、HADMSスコアで収集した(図1)。正常、前悪性、又は悪性の形質細胞におけるHADMSスコア値を図2に示す。HADMSスコア値は、正常BMPCと比べてMGUS患者由来のMMCにおいて有意に高かった(P=0.009;図2)。患者のMMCは、MGUS患者由来の形質細胞よりも有意に高いHADMSスコアを有しており(P=0.003)、そして、HMCLは、最も高いスコアを有していた(P<0.001)(図2)。多発性骨髄腫の分子分類の8個の群におけるHADMSスコアを調べると、HADMSスコアは、増殖、t(4;14)、及び高二倍体のサブグループにおいて有意に高く(それぞれ、P<0.001;P=0.001、及びP<0.001)、そして、低骨疾患及びCD2のサブグループにおいて有意に低かった(P=0.002及びP<0.001)(Zhan, 2006)(図6)。
表1:0.5μM デシタビンで7日間及び0.33μMで最後の24時間処理したHMCLの細胞生存率。データは、トリパンブルー排除によって評価した生存細胞の平均率±SDである(3回の実験)。
表2:デシタビン/TSAで処理したHMCLにおいて高発現した遺伝子。5つのHMCLを、7日間0.5μM デシタビンの有り無しで、そして、最後の24時間0.33μM TSAの有り無しで培養した。Affymetrix U133 plus 2.0マイクロアレイを用いて遺伝子発現をプロファイリングした。コントロールとデシタビン+TSAで処理した細胞との間で発現が著しく異なる遺伝子を、偽発見率5%のSAM教師つき対応あり解析を用いて同定した。
表3:REACTOME解析によって、インターフェロンシグナル伝達(P<0.0001;FDR=1E−3)、細胞接着分子(P<0.0001;FDR=1.6E−4)、抗原の処理及び提示(P<0.0001;FDR=7.6E−5)、及びEGF受容体シグナル伝達(P=0.0004;FDR=4.3E−3)経路に関連する遺伝子において、デシタビン/TSAによって調節される遺伝子が有意にエンリッチされていることが明らかになった。
全生存期間についてのmaxstat解析を用いたところ、HADMSスコアは、2つの独立した患者のコホートであるHM及びUAMS-TT2において高リスク骨髄腫と有意に関連していた(図3A)。Maxstat統計的検定によって、HM患者コホートを2つの群に分ける:中央OSが27ヶ月間である、23.7% 患者の高リスク群(HADMSスコア>−21.57)、及び中央生存期間に達しない、76.3% 患者の低リスク群(HADMSスコア<−21.57)(P=7E−33;図3A)。UAMS-TT2コホートでは、HADMSスコア>−21.57は、患者の20.8%において高リスクに関連している(P=0.007;図3A)。HADMSスコアは、無再発生存期間(EFS)を予測することもできた。高リスク群は、それぞれ、HM及びUAMS-TT2コホートにおいて13ヶ月間及び34ヶ月間の中央EFSを有しており、そして、低リスク群は、40ヶ月間及び62ヶ月間の中央EFSを有していた(それぞれ、P=8.3E−15及び0.003;図3B)。
表4:HM及びTT2患者のコホートにおけるOSのCox一変量及び多変量解析。
インビトロにおいて骨髄微環境と共培養した患者の初代MMCを用いて、DNMTi及びHDACiによる併用処置に対する骨髄腫細胞の感受性を予測するためのHADMSスコアの有効性を調べた(Mahtouk, 2004; Moreaux, 2013;Moreaux, 2012;Moreaux, 2013)。高HADMSスコアを有する患者のMMC(n=5)は、低HADMSスコアを有する患者のMMC(n=5)よりもデシタビン及びTSAの組み合わせに対する感受性が有意に高かった(3.4倍)(図4A)。本発明者らは、別のDNMTi及びHDACiの組み合わせを用いてこれら結果を確認した。高HADMSスコアを有する患者の初代MMC(n=5)は、低HADMSスコアを有する患者のMMC(n=7)よりも、臨床等級の阻害剤5−アザシチジン/SAHAの組み合わせに対して有意に1.7倍高い感受性を示した(図4B)。
高HADMSスコア群及び低HADMSスコア群を比較して異なる遺伝子サインを同定できるかどうかを確認するために、本発明者らは、GSEA解析を実施した。低HADMSスコアを有する患者のMMCは、正常成熟BMPC(遺伝子セット:ZHAN MULTIPLE MYELOMA DN、P=0.01、表5)及び骨微環境依存性(遺伝子セット:VILIMAS NOTCH1 TARGETS UP、ZHENG IL22 SIGNALING UP、AMIT EGF RESPONSE 120 HELA、及びRUTELLA RESPONSE TO HGF、P<0.02、表6、7、8、及び9)に関連する遺伝子において有意なエンリッチメントを示した。逆に、高HADMSスコアを有する患者のMMCは、増殖している形質芽球前駆細胞(遺伝子セット:MOREAUX MULTIPLE MYELOMA BY TACI DN、WHITFIELD CELL CYCLE S、P<0.01、表10及び11)、IFNによって調節される遺伝子(遺伝子セット:REACTOME INTERFERON ALPHA BETA SIGNALING、RADAEVA RESPONSE TO IFNA1 UP、及びDER IFN BETA RESPONSE UP、P<0.01、表12、13、及び14)、及び転写(遺伝子セット:REACTOME TRANSCRIPTION、P<0.0001、表15)に関連する遺伝子において有意なエンリッチメントを示した。正常形質細胞の分化におけるHADMSスコアを調べると、HADMSスコア値は、記憶B(MB)細胞と比べて、前駆形質芽球(PrePB、P=0.05)及び形質芽球(PB、P=0.01)において有意に高かった(図5)。早期形質細胞は、最高のスコアを有し(P<0.001)、そして、HADMSスコアは、成熟BMPCにおいて最低値まで劇的に減少した(P<0.001)(図5)。
表5:遺伝子セットのエンリッチメント解析によって、高HADMSスコア患者と比較して、低HADMSスコア患者においてZHAN MULTIPLE MYELOMA DNセットが有意に高発現することが明らかになった(P=0.01)。
表6:遺伝子セットのエンリッチメント解析によって、高HADMSスコア患者と比較して、低HADMSスコア患者においてVILIMAS NOTCH1 TARGETS UPセットが有意に高発現することが明らかになった(P=0.007)。
表7:遺伝子セットのエンリッチメント解析によって、高HADMSスコア患者と比較して、低HADMSスコア患者においてZHENG IL22 SIGNALING UPセットが有意に高発現することが明らかになった(P=0.007)。
表8:遺伝子セットのエンリッチメント解析によって、高HADMSスコア患者と比較して、低HADMSスコア患者においてAMIT EGF RESPONSE 120 HELAセットが有意に高発現することが明らかになった(P=0.01)。
表9:遺伝子セットのエンリッチメント解析によって、高HADMSスコア患者と比較して、低HADMSスコア患者においてRUTELLA RESPONSE TO HGFセットが有意に高発現することが明らかになった(P=0.01)。
表10:遺伝子セットのエンリッチメント解析によって、低HADMSスコア患者と比較して、高HADMSスコア患者においてMOREAUX MULTIPLE MYELOMA BY TACI DNセットが有意に高発現することが明らかになった(P<0.0001)。
表11:遺伝子セットのエンリッチメント解析によって、低HADMSスコア患者と比較して、高HADMSスコア患者においてWHITFIELD CELL CYCLE Sセットが有意に高発現することが明らかになった(P=0.002)。
表12:遺伝子セットのエンリッチメント解析によって、低HADMSスコア患者と比較して、高HADMSスコア患者においてREACTOME INTERFERON ALPHA BETA SIGNALINGセットが有意に高発現することが明らかになった(P=0.002)。
表13:遺伝子セットのエンリッチメント解析によって、低HADMSスコア患者と比較して、高HADMSスコア患者においてRADAEVA RESPONSE TO IFNA1 UPセットが有意に高発現することが明らかになった(P=0.004)。
表14:遺伝子セットのエンリッチメント解析によって、低HADMSスコア患者と比較して、高HADMSスコア患者においてDER IFN BETA RESPONSE UPセットが有意に高発現することが明らかになった(P<0.0001)。
表15:遺伝子セットのエンリッチメント解析によって、低HADMSスコア患者と比較して、高HADMSスコア患者においてREACTOME TRANSCRIPTIONセットが有意に高発現することが明らかになった(P<0.0001)。
この研究では、本発明者らは、インビトロにおけるHDACi/DNMTiの組み合わせに対して感受性の高いMMCを有する高リスク患者を同定することができるGEPに基づくHADMSスコアを報告した。HDACi/DNMTiの組み合わせは良好な耐容性を示し(Bots, 2009)、血液学的悪性疾患を含む癌において有望な活性を示し(Bots, 2009;Fandy, 2009;Zhang, 2009;Juergens, 2011)、そして、MMにおいて潜在的な処置的価値を有していた(Matthews, 2013)ので、HADMSスコアによって、この処置から恩恵を受けることができるMM患者を同定することができた。
表16:デシタビン及びデシタビン/TSAで処理したHMCLにおいて共同で高発現した遺伝子。
表17:TSA及びデシタビン/TSAで処理したHMCLにおいて共同で高発現した遺伝子。
表18:TSA、デシタビン、及びデシタビン/TSAで処理したHMCLにおいて共同で高発現した遺伝子。
表19:Heller Gらによって実施された研究及び本研究において、デシタビン/TSAで処理されたHMCLにおいて高発現した遺伝子。
本願全体を通して、様々な参照文献が、本発明が関連する技術分野の状況について説明している。これら参照文献の開示は、参照により本開示に組み入れられる。
Claims (3)
- 多発性骨髄腫に罹患している患者が、少なくとも1つのヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDACi)及び少なくとも1つのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(DNMTi)からなる併用処置に応答するかどうかを試験する方法であって、
i)該患者から得られた生物学的サンプル中の、表Aから選択される幾つかの遺伝子G1〜Gnの発現レベル(ELi)を決定する工程と、
ii)工程i)で決定した該発現レベル(ELi)を所定の参照レベル(ELRi)と比較する工程と、
iii)以下の式
(式中、βiは、遺伝子Giの回帰β係数参照値を表し、そして、該遺伝子Giの発現(ELi)が該所定の参照レベル(ELRi)よりも高い場合、Ci=1であるか、又は該遺伝子の発現(ELi)が該所定の参照レベル(ELRi)以下である場合、Ci=−1である)
を通してHADMSスコアを計算する工程と、
iv)工程iii)で決定したスコアHADMSを所定の参照値HADMSRと比較する工程と、
v)該HADMSスコアが該所定の参照値HADMSRよりも高いとき、該患者が該併用処置に応答すると結論付けるか、又は該HADMSスコアが該所定の参照値HADMSRよりも低いとき、該患者が該併用処置に応答しないと結論付ける工程と
を含む方法。 - 工程i)が、表A中の42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、又は96個の遺伝子の発現レベル(ELi)を決定することを含み、遺伝子の全ての組み合わせが、
からなる42個の遺伝子の最小セットを含む、請求項1記載の多発性骨髄腫に罹患している患者が、少なくとも1つのヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDACi)及び少なくとも1つのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(DNMTi)からなる併用処置に応答するかどうかを試験する方法。 - それを必要としている患者における多発性骨髄腫を処置する方法であって、
a)請求項1又は2記載の方法を実施することによって、該患者が本発明の併用処置に応答するかどうかを試験する工程と、
b)HADMSスコアが参照値HADMSRよりも高いとき、少なくとも1つのヒストンデアセチラーゼ阻害剤及び少なくとも1つのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤の併用処置を投与する工程と
を含む方法。
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