JP2017511695A - ガンを処置するための方法及び医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ガンを処置するための方法及び医薬組成物に関する。
ガン細胞内のいくつかの経路をターゲティングするガン処置が最近開発されている。しかしながら、いくつかの種類のガンは、異なる既知若しくは未知の経路障害を示すか、又は処置耐性を生じる。したがって、これらのガン処置は、これらの種類のガン細胞では細胞死を引き起こさず、様々な種類のガンの処置に有効ではないので、限定的である。
本発明者らは、AAC−11タンパク質由来のいくつかのペプチドが、マイクロモル範囲で、複数のガン細胞における重要な細胞機能を選択的に破壊することを実証した。特に、本発明者らは、驚くべきことに、前記ペプチドが、ガン細胞の原形質膜を特異的にターゲティングすることを見出した。いかなる理論にも縛られないが、前記ペプチドはおそらく、ガン細胞膜中に存在する特定のパートナーに結合する。この結合は、他の膜活性ペプチドについて記載されているように、それが孔形成を受け得る膜内に前記ペプチドが残存することを可能にし得る。本発明者らはまた、低血清条件下で、前記ペプチドが、ガン細胞の膜分解を介して迅速な細胞死を誘導することを実証する。最後に、本発明者らは、前記ペプチドが、細胞の遊走及び浸潤を阻害することを実証する。マウス腫瘍モデルを使用したin vivo研究は、これらのペプチドが、ヒト非小細胞肺ガンA549皮下異種移植片を担持するヌードマウス、及び患者生検由来の皮下トリプルネガティブ乳房腫瘍異種移植片を担持するヌードマウスにおける腫瘍成長を阻害することを示している。急性前骨髄球性白血病(APL)マウスモデルでは、前記ペプチドは、マウスの生存に対して顕著な効果を示した。AAC−11ペプチド誘導性の細胞死は、腫瘍サプレッサーp53の状態と無関係であるので、このような戦略は、幅広い治療活性を有し得る。したがって、本明細書では、本発明者らは、細胞の遊走及び浸潤を障害する新規抗ガンペプチドであって、腫瘍細胞死を特異的に誘導し、有望な治療可能性を提供する新規抗ガンペプチドを報告する。
本発明は、単離された、合成又はリコンビナントAAC−11ロイシンジッパー(LZ)由来ペプチド(「AAC−11−LZ−由来ペプチド」)を提供する。
AAC−11 Q9BZZ5の配列番号:1
i)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から384位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から384位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から384位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から384位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならず、配列番号:1の363位のアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列からならないポリペプチドに関する。
i)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から388位のイソロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から388位のイソロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から388位のイソロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から388位のイソロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列を含むか、又はこれからなり、
前記ポリペプチドは、配列番号:1のアミノ酸配列からならず、配列番号:1の363位のアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列からならない。
i)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列を含むか、又はこれからなり、
前記ポリペプチドは、配列番号:1のアミノ酸配列からならず、配列番号:1の363位のアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列からならない。
i)配列番号:1の379位のチロシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の379位のチロシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の379位のチロシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の379位のチロシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列を含むか、又はこれからなり、
前記ポリペプチドは、配列番号:1のアミノ酸配列からならず、配列番号:1の363位のアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列からならない。
i)配列番号:1の378位のグルタミン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の378位のグルタミン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の378位のグルタミン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の378位のグルタミン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列を含むか、又はこれからなり、
前記ポリペプチドは、配列番号:1のアミノ酸配列からならず、配列番号:1の363位のアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列からならない。
i)配列番号:1の377位のロイシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の377位のロイシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の377位のロイシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の377位のロイシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列を含むか、又はこれからなり、
前記ポリペプチドは、配列番号:1のアミノ酸配列からならず、配列番号:1の363位のアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列からならない。
i)配列番号:1の371位のリジン残基から397位のグリシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の371位のリジン残基から397位のグリシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の371位のリジン残基から397位のグリシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の371位のリジン残基から397位のグリシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列を含むか、又はこれからなり、
前記ポリペプチドは、配列番号:1のアミノ酸配列からならず、配列番号:1の363位のアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列からならない。
i)配列番号:1の371位のリジン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の371位のリジン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の371位のリジン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の371位のリジン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列を含むか、又はこれからなり、
前記ポリペプチドは、配列番号:1のアミノ酸配列からならず、配列番号:1の363位のアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列からならない。
i)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列を含むか、又はこれからなり、
前記ポリペプチドは、配列番号:1のアミノ酸配列からならず、配列番号:1の363位のアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列からならない。
i)配列番号:1の371位のリジン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の371位のリジン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の371位のリジン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の371位のリジン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列を含むか、又はこれからなり、
前記ポリペプチドは、配列番号:1のアミノ酸配列からならず、配列番号:1の363位のアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列からならない。
i)配列番号:1の377位のロイシン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の377位のロイシン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の377位のロイシン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の377位のロイシン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列を含むか、又はこれからなり、
前記ポリペプチドは、配列番号:1のアミノ酸配列からならず、配列番号:1の363位のアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列からならない。
本発明のさらなる態様は、少なくとも1つの異種ポリペプチドに融合されている本発明のポリペプチドを含む融合タンパク質に関する。
本発明のポリペプチド又は融合タンパク質は、それ自体が当技術分野で公知の任意の技術、例えば限定されないが、任意の化学的、生物学的、遺伝子的又は酵素的な技術単独で、又はこれを組み合わせて生産され得る。
本発明のさらなる目的は、本発明のポリペプチド又は融合タンパク質をコードする核酸配列に関する。
本発明のポリペプチド又は融合タンパク質は、それを必要とする被験体におけるガンを処置する方法に使用され得る。
i)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から384位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から384位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から384位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から384位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならないポリペプチドに関する。
i)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から388位のイソロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から388位のイソロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から388位のイソロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から388位のイソロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならないポリペプチドに関する。
i)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならないポリペプチドに関する。
i)配列番号:1の379位のチロシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の379位のチロシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の379位のチロシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の379位のチロシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならないポリペプチドに関する。
i)配列番号:1の378位のグルタミン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の378位のグルタミン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の378位のグルタミン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の378位のグルタミン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならないポリペプチドに関する。
i)配列番号:1の377位のロイシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の377位のロイシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の377位のロイシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の377位のロイシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならないポリペプチドに関する。
i)配列番号:1の371位のリジン残基から397位のグリシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の371位のリジン残基から397位のグリシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の371位のリジン残基から397位のグリシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の371位のリジン残基から397位のグリシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならないポリペプチドに関する。
i)配列番号:1の371位のリジン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の371位のリジン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の371位のリジン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の371位のリジン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならないポリペプチドに関する。
i)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならないポリペプチドに関する。
i)配列番号:1の371位のリジン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の371位のリジン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の371位のリジン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の371位のリジン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならないポリペプチドに関する。
i)配列番号:1の377位のロイシン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の377位のロイシン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の377位のロイシン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の377位のロイシン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならないポリペプチドに関する。
本発明の別の目的は、本発明のポリペプチド又は融合タンパク質又は核酸配列又は発現ベクター又は宿主細胞及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物に関する。
細胞培養
ダルベッコ改変イーグル培地(A549、H1299、MCF−7、Skov3、CT−26、1205、B16、U2OS、WM−266−4、HaCat、NCTC及びヒト皮膚線維芽細胞)、最小必須培地(D3H2LN)、又は10%ウシ胎児血清(FBS)、200mg/mlペニシリン及び100mg/ml硫酸ストレプトマイシンを補充したRPMI1640(Karpas_1106、DHL−5、Seax、HuT−78細胞)(Life Technologies)中で、細胞を培養した。
ヨウ化プロピジウム染色及びフローサイトメトリー分析によって、細胞死を評価した。
原形質膜が損傷すると、細胞質の乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の細胞培養上清への放出が起こるので、それは、壊死の典型的な特徴と考えられる。培地を96ウェルプレートから微小遠心チューブに収集し、200gで短時間スピンして、存在し得る細胞残屑を除去した。CytoTox 96(登録商標)アッセイ(Promega)を使用して、NAD+の存在下で乳酸塩をピルビン酸塩に還元することによって、LDH活性を測定した。生じたNADHは、テトラゾリウム塩であるINTを還元して、490nmで検出可能な赤色のホルマザン生成物を形成する。形成される色の量は、溶解した細胞の数に比例する。標準96ウェルプレートリーダーを使用して、可視波長の吸光度データを収集する。製造業者が指示しているように、0.8%TritonX−100による処理後の最大LDH放出に対して、結果を正規化した。
本発明者らは、AAC−11のロイシンジッパー(LZ)ドメイン(残基363〜399)を包含するペプチドを設計した。さらに、これが、血清欠乏条件下で依然として腫瘍細胞致死的であるかを決定するために、本発明者らは、ロイシン残基(377位、384位及び391位、AAC−11ナンバリング)をグリシンに突然変異させたペプチドを設計した。Proteogenics Strasbourg-Franceがペプチド(>98%純粋)を合成した。本発明者らの以前の論文(Rigou et al., 2009)に記載されているAAC−11−LZペプチドと比較して、N末端アセチル化及びC末端アミド化によって、本明細書で使用したペプチドを改変した。これらの化学的改変は、アミノペプチダーゼによる消化に対する安定性を劇的に増強し、細胞の透過性を増加させるので、ペプチド効率(ガン細胞に対する細胞傷害効果)の顕著な増加をもたらすことが見出された。H2Oでペプチドを濃度1mMに希釈し、−70℃で冷凍保存した。使用したペプチドの配列は、表1に記載されている。
PBSでカバースリップを洗浄し、3%パラホルムアルデヒドで細胞を7分間固定し、最後に、50mMのNH4Clを含むPBSで5分間にわたって2回洗浄した。0.5%サポニンで細胞を37℃で10分間透過処理した。ブロッキング緩衝液(PBS、0,5%サポニン及び3%BSA)で5分間にわたって2回洗浄することによって、ブロッキングを行った。ブロッキング緩衝液中で、一次抗体及び二次抗体のインキュベーションを室温で1時間行い、ブロッキング緩衝液を使用して洗浄を実施した。Alexa fluor647と組み合わせて抗AAC−11ポリクローナル抗体(ab65836, Abcam)を使用して、AAC−11を検出した。4’−ジアミノ−2−フェニルインドール(DAPI)で核を対比染色した。LSM510ソフトウェアv4.0 (Zeiss)を使用して、Plan Apochromat 63X N.A.1.4油浸対物レンズを備えるZeiss LSM 510 META共焦点レーザー顕微鏡(Zeiss, Oberkochen, Germany)による共焦点顕微鏡法によって、画像を取得した。
1%NP−40、10μg/mlロイペプチン及びアプロチニン並びに0.1mM PMSFを含有する50mM Tris/HCl pH7.6、150mM NaClに細胞を溶解し、15,000gで15分間遠心分離することによって清澄化した。SDS−PAGEによってタンパク質を分離し、PVDF膜(Biorad)に転写した。抗AAC−11抗体(ab65836, Abcam)及びポリクローナル抗チューブリンA5441抗体(Sigma)を使用して、イムノブロッティングを実施した。増強化学発光検出試薬(Amersham)を使用して、シグナルを検出した。
ゼラチンコーティングポリカーボネート膜フィルタ(直径6.5mm、孔径8μm)を含有する改良ボイデンチャンバー(Corning Costar, Rochester, NY, USA)を使用して、アッセイを実施した。浸潤アッセイでは、マトリゲル(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)20μl又は50μlでフィルタの上面をコーティングした。上部チャンバーには、1%FBS又は0.4%BSAを含む培養培地(1.5×105/ml)中に細胞が含まれており、下部チャンバーには、10%FBS(化学誘引物質)を含む培養培地が含まれていた。遊走アッセイでは、細胞を37℃の5%CO2中で12時間若しくは24時間インキュベーションし、又は浸潤アッセイでは、37℃の5%CO2中で48時間インキュベーションした。遊走も浸潤もしなかった細胞を、綿棒によって膜の上面から擦り取り、底面に残存する残存細胞を、クリスタルバイオレットによる染色後に、光学顕微鏡下において、無作為に選択した5つの視野でカウントした。
全ての手順は、欧州又は国内の規制にしたがっていた。
A549細胞(1.25×106個)を6週齢の雌性nu/nuマウスに皮下注射した。移植後(n=5〜6/モデル)、ノギス使用して二次元の腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍成長を評価した。式[3.14×長軸×短軸×短軸]/6(Kjonniksen et al., 1989)を使用して、腫瘍体積を計算した。腫瘍体積が約100mm3のサイズに達したら、無作為化後に、AAC−11−LZ(377−399)若しくはAntp−AAC−11−LZ(377−399)ペプチド(5mg/kg)又はビヒクル(通常の生理食塩溶液)を7日間連続で毎日腹腔内注射することからなる処置を開始した。マウスを計量し、キャリパーによって腫瘍サイズを測定し、毎日記録した。処置を開始した28日後に、マウスを屠殺した。腫瘍、腎臓、肺、心臓、肝臓、膵臓及び脾臓を取り出し、固定した。パラフィン包埋切片を調製し、組織学的分析のためにヘマトキシリン及びエオシンで染色した。
患者から書面によるインフォームドコンセントを得て、手術時に患者から乳ガンのフラグメントを得た。イメージング誘導ヒト腫瘍生検を実施した後、30〜60mm3のフラグメントを、キシラジン(xylasin)(10mg/kg)/ケタミン(100mg/kg)の麻酔下で6週齢のNMRIヌードマウス(Centre-Elevage-Janvier, France)に皮下移植した。特定の無菌動物飼育設備(Institut Universitaire d’Hematologie)内でマウスを維持し、飲料水で希釈したエストロゲン(17mg/mL)を投与した。異種移植片を特性評価し、続いて、マウスごとに皮下移植した。これらの異種移植片の組織学的生物学的プロファイル及び標準的処置に対する応答は、元のガンに近い類似性を示した(Marangoni et al., 2007; Varna et al., 2009)。本発明者らの実験では、2匹のヒトトリプルネガティブ乳ガン(HBC)異種移植モデルを使用した(PDX01及びPDX02)。PDX01は、化学療法に対して部分応答を示し、PDX02は非応答体であった(Bousquet G. et al.,準備中の原稿)。移植後、(n=6/モデル)、ノギス使用して二次元の腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍成長を評価した。式[3.14×長軸×短軸×短軸]/6(Kjonniksen et al., 1989)を使用して、腫瘍体積を計算した。腫瘍体積が約150mm3のサイズに達したら、無作為化後に、Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチド(2.4mg/kg)又はビヒクル(通常の生理食塩溶液)を7日間連続で毎日腹腔内注射することからなる処置を開始した。マウスを計量し、キャリパーによって腫瘍サイズを測定し、毎日記録した。処置を開始した14日後に、マウスを屠殺した。腫瘍、腎臓、肺、心臓、肝臓、膵臓及び脾臓を取り出し、固定した。パラフィン包埋切片を調製し、組織学的分析のためにヘマトキシリン及びエオシンで染色した。
本発明者らは、Brown et al. (Brown et al., 1997)に記載されているように、hMRP8−PML/RARαトランスジェニックマウス由来の白血病性芽球の同系移植片に基づく確立されたin vivo APLモデルを使用する。このモデルは、その生物学的特徴、及び従来の治療薬(例えば、オールトランスレチノイン酸(ATRA))に対するその応答の両方の点においてヒトAPLを模倣し、マウスの100%がこの疾患で死亡する(Brown et al., 1997; Kogan et al., 2000; Lallemand-Breitenbach et al., 1999)。白血病hMRP8−PML/RARαトランスジェニックマウス(Brown et al., 1997)の骨髄、脾臓又はリンパ節から単離した104個の白血病細胞を6〜7週齢の同系FVB/Nマウスの尾静脈に注射した。約8日目における白血球数の上昇及び血小板数の低下の出現によって、白血病の確立を評価した(Brown et al., 1997)。移植の10日後、白血病細胞を移植したマウスをいずれかの種類の処置に無作為に割り当てた(n=6)。Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチド(1.8mg/kg)又はビヒクル(通常の生理食塩溶液)を7日間連続で毎日腹腔内注射した。5mgのATRA(Innovative Research of America)を含有する21日放出ペレットの皮下移植によって、レチノイン酸を投与した。次いで、生存について、マウスをモニタリングした。
データを平均及びSDとして表す。独立t検定を使用して、2群間の統計的差異を評価した。3群以上の間の比較では、一元配置分散分析を使用した。<0.05のP値を統計的に有意であるとみなした。
AAC−11ロイシンジッパーペプチドの設計
本発明者らは、ガン細胞の細胞傷害剤として、AAC−11のLZに及ぶ細胞透過ペプチド(CPP)を設計した。野生型ペプチド(AAC−11−LZ(363−399)、表1)は、AAC−11の残基363〜399の領域が、N末端又はC末端で、ショウジョウバエアンテナペディア/ペネトラチン(Antp)タンパク質のホメオドメイン(アミノ酸43〜58)(それぞれAntp−AAC−11−LZ(363−399)及びCter−Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチド))又は転写トランス活性化因子(TAT)細胞透過性配列(TAT−AAC−11−LZ(363−399)ペプチド)のいずれかに由来する内在化配列に融合されているものから構成されていた。突然変異体ペプチド(Antp−AAC−11−LZ(363−399)L/G)は、LZのロイシン377、384及び391がグリシンに突然変異されていることを除いて同一であった。
本発明者らは、Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドが、低血清条件(0.5〜5%)下で、異なる組織起源に由来する(P53陽性及びP53陰性の両方の)血液腫瘍細胞株及び固形腫瘍細胞株のパネルの細胞死を誘導する能力を評価した。最初に、本発明者らは、漸増濃度のAntp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドに対する血液ガン細胞株(B細胞非ホジキンリンパ腫細胞株Karpas 1106及びSU−DHL−5並びにT急性リンパ芽球性白血病細胞株SeAx及びHUT−78)の感度を評価した。(図1A)に示されているように、Antp−AAC−11 LZ(363−399)ペプチドに曝露すると、全ての細胞株について、細胞生存率の劇的な減少が用量依存的に観察された。次いで、本発明者らは、一連の固形腫瘍細胞株及び正常細胞(HaCat、NCTC及びヒト初代線維芽細胞)に対するAntp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドの細胞傷害効果を研究した。図1Bに示されているように、Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドの濃度が増加するにつれて、ガン細胞株の細胞生存率の顕著な減少が観察された。また、このアッセイでは、P53陽性細胞(例えば、肺腺ガンA549細胞)及びP53ヌル細胞(例えば、肺腺ガンH1299細胞)の両方を使用したので、この毒性は、ガン細胞株のp53の状態とは無関係であると思われた。興味深いことに、Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドは、試験した正常細胞(HaCat、NCTC及び初代線維芽細胞)では、非常に低い毒性を誘発したが(図1B)、これは、Antp−AAC−11 LZ(363−399)ペプチドが、ガン細胞に対して特異的な毒性を示すことを示している。野生型ペプチドで観察されたものとは対照的に、ペネトラチンペプチドのみ、ペネトラチン結合を有しないAAC−11−LZ(363−399)ペプチド、及び突然変異体ペプチドAntp−AAC−11−LZ(363−399)L/Gはいずれも、A549細胞の細胞死を誘導しなかった(図1C)。これは、Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドの細胞傷害効果がアミノ酸配列特異的であり、ペプチド又はリーダー配列の非特異的効果ではないことを示している。注目すべきことに、10%血清を含有する又は含有しない様々な培地のオスモル濃度は同程度である(血清含有培地の場合には約280mOsmolであるのに対して、無血清培地の場合には270mOsmolである。データは示さず)ことが見出されたので、観察されたAntp−AAC−11 LZ(363−399)ペプチドの細胞傷害性について、オスモル濃度効果の関与は排除される。これらのデータは、Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドが、成長因子欠乏条件下において、マイクロモル濃度でガン細胞致死的であることを示唆している。
腫瘍細胞の顕著な特徴は、浸潤性表現型を獲得して原発腫瘍から転移する能力であり、浸潤の阻止は、転移性播種の初期段階を阻害する基本的な戦略である。現在、転移をコントロールする分子経路は比較的良く理解されているが、転移カスケード及び最終的には転移形成の重要な段階を有効に阻害するツールはまだない。以前の報告では、AAC−11の過剰発現は、子宮頸ガン細胞のコロニー形成を増加させることが見出されたので、AAC−11は、細胞遊走をコントロールし得ることが示されている(Kim et al., 2000)。したがって、本発明者らは、トランスウェルボイデンチャンバー遊走アッセイを使用して、高浸潤性MDA−MB−231乳ガン細胞株由来D3H2LN細胞の遊走に対するAntp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドの影響を評価した。図7Aに示されているように、Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチド処理は、D3H2LN細胞の遊走を実質的に減少させたのに対して、Antp−onlyペプチドは、いかなる効果も示さなかった。TAT−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドを用いたところ、同様の結果が観察された(示さず)。注目すべきことに、使用した濃度では、Antp−AAC−11−LZ(363−399)及びTAT−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドはいずれも、D3H2LN細胞の増殖を障害しなかったので、遊走の障害が増殖の減少の結果であったという可能性は除外される(示さず)。次に、本発明者らは、Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドが細胞浸潤を妨害し得るかを評価した。図7Bに示されているように、マトリゲル層及び多孔質フィルタからなる連続障壁にもかかわらず、細胞が遊走した「浸潤」アッセイでは、Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドは、D3H2LN細胞の浸潤を防止したのに対して、Antp−onlyペプチドは、いかなる効果も示さなかった。
次に、本発明者らは、PDXトリプルネガティブ乳房腫瘍マウスモデルを使用することによって、遠隔固形腫瘍の成長に対するAAC−11−LZ(363−399)ペプチドの効果を調査した。トリプルネガティブ乳房腫瘍はターゲティング治療の候補ではないため、新たな治療を開発する臨床的必要性があるので、本発明者らのin vivo異種移植研究のモデルとして、トリプルネガティブ乳房腫瘍を選択した。最初に、本発明者らは、Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチド又は通常の生理食塩溶液(用量範囲:0.8〜4.8mgペプチド/kg体重;n=マウス3〜4匹/群)を4週間にわたって週2回腹腔内注射したヌードマウスにおいて、Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドの毒性を評価した。実験中に死亡したマウスはおらず、異なる群間で体重に有意差はなかった(図8A)。実験終了時に、ペプチドを注射したマウスの腎臓、肺、心臓、肝臓、膵臓及び脾臓に対する明らかな毒性は観察されなかった(データは示さず)。
これらの結果を拡大するために、本発明者らは、急性前骨髄球性白血病(APL)のマウスモデルにおけるAntp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドの有効性を試験した。PML/RARαトランスジェニックマウス由来の白血病性芽球の同系移植片に基づくこのモデルは、その生物学的特徴、及び従来の治療薬(例えば、オールトランスレチノイン酸(ATRA))に対するその応答の両方の点においてヒトAPLを模倣する(Brown et al., 1997; Kogan et al., 2000; Lallemand-Breitenbach et al., 1999)。コントロールマウスは、短時間内に腫瘍負荷で死亡した(27日間の平均生存時間)(図9)。予想通り、ATRA処置マウスは、コントロール群と比較して有意に長い生存を有していた(56日間の平均生存時間)。興味深いことに、Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチド処置は、ATRAで得られたものよりも良い生存をもたらした(68.5日間の平均生存時間)。Antp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドを注射した6匹のマウスのうちの4匹は最大67日間生存し、この群のうちの2匹は最大76日間生存したのに対して、ATRA群のマウスは1匹のみが最大67日間生存した。器官及び組織切片検査結果を拡大して、全ての群について、死亡原因がAPL(Lallemand-Breitenbach et al., 1999)であったことを確認した。これらの観察結果は、Antp−AAC−11−LZは(363−399)ペプチドが強力な抗白血病効果を有しており、寿命の有意な増加をもたらすことを実証している。
腫瘍細胞の顕著な特徴は、浸潤性表現型を獲得して原発腫瘍から転移する能力であり、浸潤の阻止は、転移性播種の初期段階を阻害する基本的な戦略である。現在、転移をコントロールする分子経路は比較的良く理解されているが、転移カスケード及び最終的には転移形成の重要な段階を有効に阻害するツールはまだない。以前の報告では、AAC−11の過剰発現は、子宮頸ガン細胞のコロニー形成を増加させることが見出されたので、AAC−11は、細胞遊走をコントロールし得ることが示されている(Kim et al., 2000)。したがって、本発明者らは、トランスウェルボイデンチャンバー遊走アッセイを使用して、高浸潤性骨肉腫U2OS細胞の遊走に対するAntp−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドの影響を評価した。図10Aに示されているように、Antp−AAC−11−LZ(377−399)ペプチド処理は、U2OS細胞の遊走を実質的に減少させたのに対して、AAC−11−LZ(377−399)ペプチドは、いかなる効果も示さなかった。Antp−AAC−11−LZ(363−399)又はTAT−AAC−11−LZ(363−399)ペプチドを用いたところ、同様の結果が観察された。注目すべきことに、使用した濃度では、ペプチドはいずれも、U2OS細胞の増殖を障害しなかったので、遊走の障害が増殖の減少の結果であったという可能性は除外される。次に、本発明者らは、Antp−AAC−11−LZ(377−399)ペプチドが細胞浸潤を妨害し得るかを評価した。図10Bに示されているように、マトリゲル層及び多孔質フィルタからなる連続障壁にもかかわらず、細胞が遊走した「浸潤」アッセイでは、Antp−AAC−11−LZ(377−399)ペプチドは、U2OS細胞の浸潤を防止したのに対して、AAC−11−LZ(377−399)ペプチドは、いかなる効果も示さなかった。
次に、本発明者らは、A549非小細胞肺ガン異種移植マウスモデルを使用することによって、遠隔固形腫瘍の成長に対するAAC−11−LZ(377−399)ペプチドの効果を調査した。最初に、本発明者らは、Antp−AAC−11−LZ(377−399)ペプチド又は通常の生理食塩溶液(用量範囲:1〜6mgペプチド/kg体重;n=マウス3〜4匹/群)を4週間にわたって週2回腹腔内注射したヌードマウスにおいて、Antp−AAC−11−LZ(377−399)ペプチドの毒性を評価した。実験中に死亡したマウスはおらず、異なる群間で体重に有意差はなかった(図11A)。実験終了時に、ペプチドを注射したマウスの腎臓、肺、心臓、肝臓、膵臓及び脾臓に対する明らかな毒性は観察されなかった。
本出願を通して、様々な参考文献が、本発明に関連する現状技術を説明している。これらの参考文献の開示は、参照により本開示に組み入れられる。
Claims (24)
- ポリペプチドであって、
i)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から384位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から384位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から384位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から384位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなり、
配列番号:1のアミノ酸配列からならず、配列番号:1の363位のアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列からならない、ポリペプチド。 - i)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から388位のイソロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から388位のイソロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から388位のイソロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から388位のイソロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなる、請求項1に記載のポリペプチド。 - i)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなる、請求項1に記載のポリペプチド。 - i)配列番号:1の379位のチロシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の379位のチロシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の379位のチロシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の379位のチロシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなる、請求項1に記載のポリペプチド。 - i)配列番号:1の378位のグルタミン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の378位のグルタミン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の378位のグルタミン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の378位のグルタミン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなる、請求項1に記載のポリペプチド。 - i)配列番号:1の377位のロイシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の377位のロイシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の377位のロイシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の377位のロイシン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなる、請求項1に記載のポリペプチド。 - i)配列番号:1の371位のリジン残基から397位のグリシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の371位のリジン残基から397位のグリシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の371位のリジン残基から397位のグリシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の371位のリジン残基から397位のグリシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなる、請求項1に記載のポリペプチド。 - i)配列番号:1の371位のリジン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の371位のリジン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の371位のリジン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の371位のリジン残基から391位のロイシン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなる、請求項1に記載のポリペプチド。 - i)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の380位のフェニルアラニン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなる、請求項1に記載のポリペプチド。 - i)配列番号:1の371位のリジン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の371位のリジン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の371位のリジン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の371位のリジン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなる、請求項1に記載のポリペプチド。 - i)配列番号:1の377位のロイシン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列、又は
ii)配列番号:1の377位のロイシン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
iii)配列番号:1の377位のロイシン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列のレトロインベルソであるアミノ酸配列、又は
iv)配列番号:1の377位のロイシン残基から399位のトレオニン残基に及ぶアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有するレトロインベルソであるアミノ酸配列
を含むか、又はこれからなる、請求項1に記載のポリペプチド。 - 5個、6個、7個、8個、9個;10個;11個;12個;13個;14個;15個;16個;17個;18個;19個;20個;21個;22個;23個;24個;25個;26個;27個;28個;29個;30個;31個;32個;33個;34個;35個;36個;37個;38個;39個;40個;41個;42個;43個;44個;45個;46個;47個;48個;49個;50個;51個;52個;53個;54個;55個;56個;57個;58個;59個;60個;61個;62個;63個;64個;65個;66個;67個;68個;69個;70個;71個;72個;73個;74個;75個;76個;77個;78個;79個;80個;81個;82個;83個;84個;85個;86個;87個;88個;89個;90個;91個;92個;93個;94個;95個;96個;97個;98個;99個;又は100個のアミノ酸を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 20個未満のアミノ酸を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つの異種ポリペプチドに融合されている請求項1〜13のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む、融合タンパク質。
- 前記ポリペプチドのC末端の最後のアミノ酸が、前記異種ポリペプチドのN末端の最初のアミノ酸に共有結合によって直接的に連結されているか、又は前記ポリペプチドのN末端の最初のアミノ酸が、前記異種ポリペプチドのC末端の最後のアミノ酸に共有結合によって直接的に連結されている、請求項14に記載の融合タンパク質。
- 異種ポリペプチドが細胞透過性ペプチドである、請求項14に記載の融合タンパク質。
- 異種ポリペプチドが、ショウジョウバエアンテナペディア/ペネトラチン(Antp)タンパク質のホメオドメイン又は転写トランス活性化因子(TAT)細胞透過性配列(配列番号:12)のいずれかに由来する内在化配列である、請求項14に記載の融合タンパク質。
- 配列番号:4、配列番号:6;配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10;配列番号:11;配列番号:13;及び配列番号:14;配列番号:16;及び配列番号:17からなる群より選択される配列を含むか、又はこれからなる、請求項14に記載の融合タンパク質。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項14〜18のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする、核酸配列。
- 請求項19に記載の核酸配列を含む、ベクター。
- 少なくとも1つの請求項19に記載の核酸分子又は請求項20に記載のベクターで遺伝的にトランスフォーメーションされた、原核生物宿主細胞又は真核生物宿主細胞。
- それを必要とする被験体におけるガンを処置するための方法であって、治療有効量の請求項1〜13のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項14〜18のいずれか一項に記載の融合タンパク質を該被験体に投与することを含む、方法。
- ガンが、乳ガン、トリプルネガティブ乳ガン、急性前骨髄球性白血病(AML)、血液ガン、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、B細胞非ホジキンリンパ腫、T急性リンパ芽球性白血病、肺腺ガン、腎ガン、卵巣ガン、結腸ガン、黒色腫、セザリー症候群からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項14〜18のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含む、医薬組成物。
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