JP2017509708A - ナノ構造体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
前記中心部は、
(i)モノマー残基を含む架橋高分子骨格であって、モノマー残基の少なくとも30個数%が架橋して、それにより架橋高分子骨格を形成する、架橋高分子骨格、および/または
(ii)モノマー残基を含む分岐高分子骨格であって、分岐点の数がモノマー残基の数の少なくとも30%である、分岐高分子骨格
を含み、
前記中心部はキレート化基を含み、キレート化基の少なくとも4個は少なくとも1個の多荷電カチオンのキレート化を可能にし、前記キレート化基は−COOR1、−P=O(OR1)(OR2)、および−S(=O)2OR1(式中、R1およびR2は、負電荷、H、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される)からなる群から独立して選択され、
前記周辺部は、中心部に共有結合された合成ポリマー材料を含み、合成ポリマー材料は、親水性かつ生体不活性かつ電気的中性または双性イオン性である。
本明細書で用いられる「ナノ構造体」という用語は、ナノ範囲内、すなわち100nmまでの合計サイズを有するエンティティーを意味する。本明細書で用いられる場合、この用語は、無機コアと有機コーティングとを一般に有する「コア−シェルナノ粒子」または単なる「ナノ粒子」として参照されることが多い構造を除外する。
Dh=Dc+2Tp (式1)
Tp=(Dh−Dc)/2 (式2)
である。
{(R1)(R2)PO}2−(C){(CH2)nSi(OR14)(OR15)(OR16)}{(CH2)nSi(OR17)(OR18)(OR19)}
(式中、
R1およびR2は、負電荷、H、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は、低級アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
n=1〜5である)
を有する。
前記モノマー残基は、−O−Si結合(式中、ケイ素原子は以上の構造中のケイ素原子である)により前記高分子骨格に組み込まれる。
(式中、Rは任意の有機残基である)
である。
(式中、Rは、前記周辺部への結合に好適な窒素原子を有する前記中心部であり、n=6〜100、m=1〜10、Q=OまたはNHであり、かつ前記周辺部と前記中心部との間の共有結合はボールド体で記されている。R1はHまたは低級アルキルである。)
>C(P=O(OR1)(OR2))2
(式中、
R1およびR2は、負電荷、H、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
>Cは、前記中心部の前記架橋または分岐高分子骨格に結合されるかまたは前記中心部の前記架橋、分岐、または分岐高分子骨格の一部を形成する炭素原子を表す)
として互いに独立して組み込まれるジェミナルビスホスホネート基を含む。
−OSi(R10)2(CH2)m−(式中、R10はHまたはC1〜C8炭化水素からなる群から選択され、かつm=2〜5である)、
−OSi(OR11)2(CH2)m−(式中、R11は高分子骨格への共有結合、H、およびC1〜C8炭化水素からなる群から独立して選択され、かつm=2〜5である)、
−NR11−C=O−(CH2)m−(式中、R11は以上の通りであり、かつm=2〜5である)、
−O−C=O−(CH2)m−(式中、m=2〜5である)、
−NR11−(CH2)m−(式中、R11は以上の通りであり、かつm=2〜5である)、
−(CH2)m(式中、m=2〜5である)、
−O−(CH2)m−(式中、m=2〜5である)、および
−SX2−(CH2)m−(式中、Xは独立して無またはOであり、かつm=2〜5である)
からなる群から選択される。
1)構造
{(R1)(R2)PO}2−(C){(CH2)nSi(OR14)(OR15)(OR16)}{(CH2)nSi(OR17)(OR18)(OR19)}
(式中、
R1およびR2は、負電荷、H、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は、低級アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
n=1〜5である)
で示されるジシランの加水分解重合により中心部を形成するステップと、
2)前記中心部への前記周辺部の共有結合を促進する条件下で前記中心部を周辺部の前駆体に接触させるステップと
を含む、プロセスにより生産しうる。
−OSi(R10)2(CH2)o−(式中、R10はHまたはC1〜C8炭化水素からなる群から選択され、かつo=2〜5である)、
−OSi(OR11)2(CH2)o−(式中、R11は高分子骨格への共有結合、H、およびC1〜C8炭化水素からなる群から独立して選択され、かつo=2〜5である)、
−NR10−C=O−(CH2)m−(式中、R10は以上の通りであり、かつm=2〜5である)、
−O−C=O−(CH2)m−(式中、m=2〜5である)、
−NR10−(CH2)m−(式中、R10は以上の通りであり、かつm=2〜5である)、
−(CH2)m−(式中、m=2〜5である)、
−O−(CH2)m−(式中、m=2〜5である)、かつ
−SX2−(CH2)m−(式中、Xは独立して無またはOであり、かつm=2〜5である)
からなる群から選択される)からなる群から独立して選択される高分子材料を含む。
− a.複数のナノ構造体と、
− b.1種以上のpH調整剤を含む6〜7.5のpHおよび500〜2000mOsm/kgのオスモル濃度を有する水性緩衝液と、
− c.カチオン形の放射性核種を含有する組成物と
を含むキットに関する。
− a.複数のナノ構造体と、
− b.1種以上のpH調整剤を含む6〜7.5のpHおよび500〜2000mOsm/kgのオスモル濃度を有する水性緩衝液と
を含む。
中心部Xaを生成するための1,1−ビス(トリエトキシシリルプロピル)−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン(化合物1)の重合
化合物1(640.8mg、1mmol、欧州特許出願公開第2572736A1号明細書の実施例1に記載されるように合成した)を三口丸底フラスコ内で20mlの水性80%エチレングリコールに溶解させた。反応フラスコに真空を適用した後で窒素ガスを充填することにより反応混合物を脱ガスした。この手順を3回繰り返した。その後、反応混合物を114℃で24時間撹拌した。透明溶液を室温に冷却した後、0.45μm滅菌フィルター(Pall Corporation)に通して濾過した。
実施例1a1.GPC保持時間:14.16分
・0.5mg/mlのアルブミン(ニワトリ卵白由来)溶液で得られたサイズ:DLS=7.0nm&GPCピーク保持時間=12.52分。
・GPC保持時間−Superose12 10/300GL、100mM NH4CO3、pH=7.4、流量1ml/分。
20mlの中心部Xaを三口丸底フラスコ内で32mlのMilliQ水と混合した。反応フラスコに真空を適用した後で窒素ガスを充填することにより反応混合物を脱ガスした。この手順を3回繰り返した。その後、反応混合物を114℃で24時間撹拌した。化合物1(5.126g、8mol)を128mlのエチレングリコールに溶解させ、シリンジポンプを用いて100mMリンの最終濃度まで反応フラスコに注入した。ポンプ注入設定は200μl/分、選択シリンジサイズは50、および使用注入シリンジは50mlであった。1時間当たり15分間のみ溶液を注入するようにタイマーをポンプに接続した。反応混合物を122℃の設定温度で49時間撹拌加熱した。反応フラスコ内の実際の温度は、100℃(0mlの化合物1溶液の添加時)、103℃(50mlの化合物1溶液の添加後)、106℃(100mlの化合物1溶液の添加後)、112℃(すべての化合物1溶液の添加後)であった。透明溶液を室温に冷却した後、速度5.0でWatson Marlowポンプを用いてWhatmanガラスマイクロファイバーフィルター(直径50mm、Sigma−Aldrich)に通して濾過した。
実施例1b1.GPC保持時間:14.02分
化合物1(48.36g、75mmol、欧州特許出願公開第2572736A1号明細書の実施例1に記載されるように合成した)を800mlのエチレングリコールに溶解させ、次いで、油循環用の温度コントローラー(Huber ministat240)を備えたジャケット付き2L反応器内で200mlのMilliQ水で希釈した。反応フラスコに真空を適用した後で窒素ガスを充填することにより反応混合物を脱ガスした。この手順を3回繰り返した。反応混合物を120℃で33時間撹拌加熱した。透明溶液を室温に冷却した後、MilliQ水で2Lに希釈した。1M Trizma塩基でpHを7.4に調整し、溶液を0.2μm殺菌迅速フローフィルター(Nalgene)に通して濾過した。
実施例1c1.GPC保持時間:10.28分
DLS流体力学的直径:15.3nm
・0.5mg/mlのアルブミン(ニワトリ卵白由来)溶液で得られたサイズ:DLS=7.0nm&GPCピーク保持時間=12.52分。
GPC保持時間−Superose12 10/300GL、50mM NH4CO3、pH=7.4、流量1ml/分。
一般的手順:水性80%エチレングリコール中の中心部X(20ml、100mM P)を三口丸底フラスコ内に配置し、3回の真空−窒素サイクルにより溶液を脱ガスした。その後、溶液を114℃に撹拌加熱した。次いで、個々の実施例2a〜eで以下に明記される周辺部のトリアルコキシシラン−PEG前駆体の溶液をシリンジポンプにより添加した。ポンプ注入設定は150μl/分、選択シリンジサイズは50、および使用注入シリンジは5mlであった。反応混合物を114℃で6時間撹拌加熱した。
1016μlの100%エチレングリコール中の2−[メトキシ(ポリエチレンオキシ)プロピル]トリメトキシシラン(90%、6〜9EG単位、508μl、1mmol、656mM)からなる溶液を46.4mMの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入した。
実施例2a1.GPC保持時間(生成物):14.27分
1232μlの100%エチレングリコール中のメトキシ(ポリエチレンオキシ)プロピルトリメトキシシラン(90%9〜12EG単位、616μl、1mmol、541mM)の溶液を45.8mMの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入した。
実施例2b1.GPC保持時間(生成物):14.37分
実施例2b2.GPC保持時間(生成物):14.65分
26mlのエチレングリコールおよび1,4ジオキサン(11:15)の混合物に溶解されたメトキシ(ポリエチレンオキシ)プロピルトリメトキシシラン;16EG単位(1mmol、38mM)の溶液を21.7mMの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入する。この場合、反応混合物を114℃で24時間撹拌加熱する。
26mlのエチレングリコールおよび1,4ジオキサン(11:15)の混合物に溶解されたメトキシ(ポリエチレンオキシ)プロピルトリメトキシシラン;44EG単位(2.133g、1mmol、38mM)の溶液を21.7mMの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入した。この場合、反応混合物を114℃で24時間撹拌加熱した。
GPC保持時間(生成物):13.05分
26mlのエチレングリコール:1,4ジオキサン(11:15)の混合物に溶解されたメトキシ(ポリエチレンオキシ)プロピルトリエトキシシラン、44EG単位(2.175g、1mmol、38mM)の溶液を21.7mMの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入した。ポンプ注入設定は150μl/分、選択シリンジサイズは50、および使用注入シリンジは50mlであった。この場合、反応混合物を114℃で24時間撹拌加熱した。
GPC保持時間(生成物):13.16分
水性80%エチレングリコール中の中心部X(20ml、100mM P)を三口丸底フラスコ内に配置し、反応フラスコに真空を適用した後で窒素ガスを充填することにより溶液を脱ガスする。この手順を3回繰り返す。その後、溶液を114℃の温度に撹拌加熱する。次いで、26mlのエチレングリコール:1,4ジオキサン(11:15)の混合物に溶解されたメトキシ(ポリエチレンオキシ)プロピルトリメトキシシラン;44EG単位(2.133g、1mmol、38mM)の溶液を21.7mMの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入する。ポンプ注入設定は150μl/分にすべきであり、選択シリンジサイズは50および使用注入シリンジは50mlである。反応混合物を114℃で24時間撹拌加熱する。次いで、508μlの100%エチレングリコール中の2−[メトキシ(ポリエチレンオキシ)プロピル]トリメトキシシラン(90%6〜9EG単位、254μl、0.5mmol、656mM)の溶液を10.7mMの最終濃度までシリンジポンプにより反応混合物に注入する。ポンプ注入設定は150μl/分にすべきであり、選択シリンジサイズは50および使用注入シリンジは5mlである。反応混合物を114℃で6時間撹拌加熱する。
実施例2bからのナノ構造体を三口丸底フラスコ内に配置し、真空−窒素のサイクルを3回行うことにより溶液を脱ガスした。その後、溶液を114℃の温度に撹拌加熱した。窒素ガス流量を増加させてわずかな外圧を生成し、250mgのシリカゲル(細孔サイズ60Å、粒子サイズ40〜63μm、Sigma Aldrich)を三口丸底フラスコに添加した。反応混合物を114℃で1時間撹拌加熱した。透明溶液を室温に冷却した後、0.45μm滅菌フィルター(Pall Corporation)に通して濾過した。
実験1:0.37mmol化合物1。1.79mmol PEG9〜12。ICPによる予想Si/P比3.39。ICPによる最終Si/P比1.71、添加PEGの70%が除去されたことを示唆する。336mol%PEG除去。142%mol PEG残留。
実験2:1.12mmol化合物1。1.79mmol PEG9〜12。ICPによる予想Si/P比1.80。ICPによる最終Si/P比1.45、添加PEGの44%が除去されたことを示唆する。70mol%PEG除去。90mol%PEG残留。
実施例2からのナノ構造体の溶液をMilliQ H2O(20ml)で希釈した。1M Tris塩基を用いてpHをpH2からpH7.0〜7.5に調整した。溶液を300kDaスピンフィルター(Vivaspin(登録商標)20、Sartorius)に移し、3500rpmおよび25℃で30分間遠心分離した。捕集透過物を50kDaスピンフィルター(Miilipore)に移し、3500rpmおよび25℃で30分間遠心分離して、ナノ構造体を結合しなかった遊離PEG−シランモノマーおよび小さい架橋PEG−シランオリゴマーを除去した。MilliQ水の添加および捕集保持物の濾過を繰返し行った。各添加後の遠心分離時間は、それぞれ、15分、10分、5分、5分、および5分であった。
実験1:1.12mmol化合物1。1.80mmol PEG9〜12。ICPによる予想Si/P比1.806。ICPによる最終Si/P比1.646、添加PEGの20%が除去されたことを示唆する。32mol%PEG除去。129%mol PEG残留。洗浄後の収率(ICPによる):P:20.7%。
GPC保持時間(生成物):12.82分
実験2:1.12mmol化合物1。1.80mmol PEG9〜12。ICPによる予想Si/P比1.806。ICPによる最終Si/P比1.634、添加PEGの21%が除去されたことを示唆する。34mol%PEG除去。127%mol PEG残留。洗浄後の収率(ICPによる):P:27.5%。
GPC保持時間(生成物):13.20分
実施例1cに従って合成された1Lのナノ構造体を5LのMilliQ水で希釈した。ナノ構造体を含有する溶液を300kDa Centramate Tシリーズカセット(Pall)に通してタンジェンシャルフロー濾過により濾過し、100kDa Centramate Tシリーズカセット(Pall)上で捕集した。
4b1:75mmol化合物1。濾過後の収率(ICPによる):P:29%。
GPC保持時間(生成物):10.32分
DLS流体力学的直径:12.7nm
塩化イットリウム六水和物(521.8mg、1.72mmol)を172mMの濃度になるように10mlのMilliQ水に溶解させた。実施例4に従って限外濾過した10mlのナノ構造体の溶液を撹拌し、600μlの172mM塩化イットリウム六水和物溶液を撹拌下で100μlのアリコートに添加した。溶液を室温で24時間混合した。その後、溶液を300kDaスピンフィルター(Vivaspin(登録商標)20、Sartorius)に移し、3500rpmおよび25℃で30分間遠心分離した。捕集透過物を100kDaスピンフィルター(Millipore)に移し、3500rpmおよび25℃で30分間遠心分離して遊離イットリウムイオンを除去した。MilliQ水を添加し、3500rpmおよび25℃で捕集保持物の濾過を5分間行った。捕集保持物の最終体積は約5mlである。
1.12mmol化合物1。1.80mmol PEG9〜12。0.114mmol Y。洗浄後の収率(ICP)P:46.9% Y:45.9%。実施例4および5の洗浄後の全収率P:12.9%。
Y添加後のGPCピーク。GPC保持時間:10.58分(生成物)、18.54分(塩)
限外濾過後のGPCピーク。GPC保持時間:10.76分(生成物)。18.54分のピーク高さの低減から遊離イットリウムイオンの99%が除去されたことが示唆される。
塩化イットリウム六水和物(521.8mg、1.72mmol)を172mMの濃度になるように10mlのMilliQ水に溶解させた。塩化カルシウム(190.9mg、1.72mmol)を172mMの濃度になるように10mlのMilliQ水に溶解させた。116μlの172mM塩化カルシウム溶液(19.7μmol Ca)を実施例4に従って限外濾過した10mlのナノ構造体の溶液に添加し、混合物を56℃に撹拌加熱した。175μlの172mM塩化イットリウム六水和物溶液(30.1μmol)を撹拌下で添加した。溶液を56℃で1時間混合した。透明溶液を室温に冷却した後、300kDaスピンフィルター(Vivaspin(登録商標)20、Sartorius)に移し、3500rpmおよび25℃で30分間遠心分離した。捕集透過物を100kDaスピンフィルター(Millipore)に移し、3500rpmおよび25℃で30分間遠心分離して遊離イットリウムイオンを除去した。MilliQ水を添加し、3500rpmおよび25℃で捕集保持物の濾過を5分間行った。捕集保持物の最終体積は約5mlである。
限外濾過後の収率(添加出発材料と比較)(ICPによる):P:5.8%。Si:6.2%。Y:23.9%。
Y添加後のGPCピーク。GPC保持時間:11.00分(生成物)、18.68分(塩)
限外濾過後のGPCピーク。GPC保持時間:10.98分(生成物)、18.57分(塩)。18.57分のピーク高さの低減から遊離イットリウムイオンの96%が除去されたことが示唆される。
実施例7a:ナノ構造体X中に担持されたルテチウム。
実施例2aのナノ構造体の溶液(18ml、1.22mmol P)を18mlのMilliQ水で希釈した。塩化ルテチウム六水和物(669.8mg、1.72mmol)を172mMの濃度になるように10mlの水性40%エチレングリコールに溶解させた。塩化ルテチウム溶液(568μl、97.7μmol)をナノ構造体Xbに添加し、室温で24時間撹拌した。pH=1.93。1M Tris塩基を用いてpHを7.31に調整した。透明溶液を300kDaスピンフィルター(Vivaspin(登録商標)20、Sartorius)に移し、3500rpmおよび25℃で30分間遠心分離した。捕集透過物を100kDaスピンフィルター(Millipore)に移し、3500rpmおよび25℃で30分間遠心分離して遊離ルテチウムイオンを除去した。MilliQ水の添加および捕集保持物の濾過を繰返し行った。各添加後の遠心分離時間は、それぞれ、5分、5分、3分、3分、および3分であった。捕集保持物の最終体積は約6mlであった。
組成(ICP、モル比):P/Lu=7.04、P/Si=1.53、Si/Lu=10.79。
収率(%):P=17.1、Lu=29.6。
GPC保持時間:11.42分(生成物)、18.69分(塩)。
実施例2bのナノ構造体の水溶液(72ml、5.53mmol P)を72mlのMilliQ水で希釈した(pH=2.32)。6mlのこの溶液を2wt%の酢酸ウラニル(21.8μmol)と共に室温で18時間撹拌した。溶液を6mlのMilliQ水で希釈した。透明溶液を300kDaスピンフィルター(Vivaspin(登録商標)20、Sartorius)に移し、3500rpmおよび25℃で30分間遠心分離した。捕集透過物を50kDaスピンフィルター(Millipore)に移し、3500rpmおよび25℃で30分間遠心分離して遊離ウランイオンを除去した。MilliQ水の添加および捕集保持物の濾過を繰返し行った。各添加後の遠心分離時間は、それぞれ、15分、10分、5分、5分、および5分であった。捕集保持物の最終体積は7mlであった。
GPC保持時間:13.11分(生成物)
1M Tris塩基を用いて実施例2aのナノ構造体Xaの溶液(20ml、2mmol P)を5.15にpH調整した。溶液を反応フラスコ内に配置し、反応フラスコに真空を適用した後で窒素ガスを充填することにより脱ガスした。この手順を3回繰り返した。硝酸バリウム(38.4mg、146.9μmol)を173mMの濃度になるように0.847mlの水性40%エチレングリコールに溶解させた。硝酸バリウム溶液(847μl、146.9μmol)をナノ構造体Xaに添加し、室温で112時間撹拌した。その後、溶液を100℃に加熱し、エチレングリコール:99.5%エタノール(4mol:5mol)の1831μlの混合物中の架橋剤テトラエチルオルトシリケートの溶液(669μl、3.0mmol)にシリンジポンプにより注入した。2時間当たり15分間のみ溶液を注入するようにタイマーをポンプに接続した。ポンプ注入設定は150μl/分、選択シリンジサイズは100、および使用注入シリンジは2mlであった。反応混合物を100℃で48時間、続いて114℃で24時間撹拌加熱した。室温に冷却した後、透明溶液を25mlのMilliQ水で希釈した。pH=3.44。1M Tris塩基を用いてpHを7.06に調整した。溶液を100kDaスピンフィルター(Millipore)に移し、3500rpmおよび25℃で60分間遠心分離した。捕集透過物を10kDaスピンフィルター(Millipore)に移動し、3500rpmおよび25℃で30分間遠心分離して遊離バリウムイオンを除去した。MilliQ水の添加および捕集保持物の濾過を繰返し行った。各添加後の遠心分離時間は、それぞれ、30分、30分、15分、15分、および15分であった。捕集保持物の最終体積は17mlであった。
組成(ICP、モル比):Si/P=1.42、P/Ba=10.67、Si/Ba=15.12。
GPC保持時間:14.26分(生成物)
実施例1cのナノ構造体の溶液(5ml、0.324mmol P)を64.74mM PになるようにMilliQ水で希釈した。ガリウム標準(1000mg/L、Fluka)を3.2mMの濃度になるようにMilliQ水に溶解させた。ガリウム溶液(920μl、13.2μmol)を中心部Xcに添加し、室温で1時間撹拌した。1M Tris塩基を用いてpHを7.4に調整した。透明溶液を10kDaスピンフィルター(Vivaspin(登録商標)20、Sartorius)に移し、3500rpmおよび25℃で15分間遠心分離した。MilliQ水を保持物に添加し、捕集保持物の濾過を行った。後の遠心分離時間は15分であった。捕集保持物の最終体積は約3mlであった。
組成(ICP、モル比):P/Ga=27.47、P/Si=0.926、Si/Ga=29.67
収率(%):P=100%(Ga=80%)。
GPC保持時間:10.23分(生成物)、19.17分(塩)。
イットリウム含有ナノ構造体を1mMイットリウムの濃度になるようにMilliQ水で希釈した。150μlのナノ構造体溶液を150μlの1mM EDTA 50mM Tris−HCl pH7.5と混合し、室温で1時間放置した。100μlの混合物を取り出してXXX−preというラベルを付けた。残りの200μlの溶液を0.5ml Amicon 10kDaスピンフィルターに入れて、13.4krpmで10分間遠心分離した。100μlの透過物を取り出してXXX−postというラベルを付けた。サンプル中のイットリウム濃度xxx−preおよびxxx−postをICP−AESにより決定した。以下の式を用いてイットリウム安定性を計算した。ここで、計算安定性は、EDTA処理後にナノ構造体中に残留するイットリウムの%を意味する。
Xb−2aのナノ構造体。イットリウム安定性94.6%。
Xcのナノ構造体。イットリウム安定性98.85±0.75%。
安定性測定の手順は実施例8aの場合と同じであった。Xcのナノ構造体。ガリウム安定性91.9±2.8%。
実施例2bの周辺部を有するナノ構造体Xbの溶液に10P/Yの担持量で5.9mMイットリウムを担持した。毛管粘度計で粘度を測定した。イットリウム担持ナノ構造体の測定粘度は1.603±0.070mPa・sであった。
実施例11a:FTIRは加熱による化合物1の化学修飾の指標となる。
80%水性エチレングリコール中の化合物1を実施例1aのときと同じように114℃で20時間加熱し、いくつかの時間点でフーリエ変換赤外分光法により分析した。898cm−1(C−C炭化水素骨格振動)のピークが等しいピーク高さを与えるようにFTIRピークを規格化した。シロキサン基の関連ピーク波数は、1101cm−1(Si−OEt)、1070cm−1(Si−OEt)、954cm−1(Si−OEt)、および835cm−1(Si−OH)であった。これらのすべてのピークでピーク強度の減少が経時的に観測されたことから、エトキシシラン基の数およびヒドロキシルシラン基の数が減少することが示唆され、このことは架橋ポリマーネットワークを形成する化合物1の架橋と一致する。架橋終了後、25〜35%の未反応エトキシシラン基、さらには少量のヒドロキシシランが残留する。これは390〜450%の架橋度に対応する。図9を参照されたい。
PEG−シランモノマー2−[メトキシ(ポリエチレンオキシ)プロピル]トリメトキシシラン;90%6〜9EG単位(PEG6〜9)およびメトキシ(ポリエチレンオキシ)プロピルトリメトキシシラン;90%9〜12EG単位(PEG9〜12)のFTIRスペクトルと、114℃で7時間加熱した水性80%エチレングリコール中のPEG−シランモノマーのFTIRスペクトルとを比較した。これらの物質は、波数1093cm−1(Si−O−Si)、1083cm−1(Si−O−CH3)、1040cm−1(Si−O−Si)、および848cm−1(Si−OH)のピークが化学的に異なることが、FTIRスペクトルから示された。PEG−シランモノマーを加熱した場合、1093cm−1および1040cm−1にピークが現れたことから、開鎖シロキサンSi−O−Si基の存在が示唆される。加熱PEG−シランモノマーで848cm−1のピークの出現はSi−OH基の存在を示唆し、一方、加熱後の1083cm−1のピークの消失はPEG−シランモノマーのSi−OCH3メトキシシラン基の損失を示唆する。こうしたSi−OCH3メトキシシラン基の消失およびSi−O−Si基の出現は、PEG−シランから中心部への共有結合の形成で予想されるものである。図11および図12を参照されたい。
ナノ構造体をMilliQ水で30倍希釈し、グロー放電に付されたカーボン400メッシュ銅グリッド上に3μlのサンプルを適用した。サンプルをUAR−EMSでネガティブ染色した。続いて、グリッドを超純水で洗浄し、100keV加速電圧で動作するFEI Tecnai10電子顕微鏡を用いてイメージングを行った。2k×2k Veleta CCDカメラ(Olympus Soft Imaging System)を用いて画像を取得した。8nm超の直径を有するいくつかの球状ナノ構造体が観測された。ナノ構造体は中心部(暗色コア)と周辺部(白色環)とを含有する。図13を参照されたい。
ナノ構造体Xの溶液を20μmol Y/kgまたは20μmol Lu/kgおよび10ml/kgでマウスに5秒間静脈内投与*した(n=2/試験アイテム)。投与後、動物を血液サンプル採取に付した。実験終了時、腎臓および肝臓を捕集した。イットリウムまたはルテチウムおよびケイ素の含有率に関してICP−AESにより注入ナノ構造体溶液、血漿サンプル、および消化組織サンプルを分析した。
ラットへの静脈内注射後のナノ構造体Xの溶液の排泄パターンを調べた。ナノ構造体溶液を10μmol Y/kgおよび3.3ml/kgで20秒間静脈内投与した。次いで、ラットを個別の代謝ケージに24時間(N=3)または72時間(N=3)入れた。2匹の動物を対照動物として使用し、投与しなかった。試験全体にわたり24時間ごとに尿および糞便を捕集した。尿および糞便のサンプル採取の終了後、膀胱に残留する尿ならびに結腸および腸に残留する糞便を捕集した。イットリウム、ケイ素、およびリンの含有率に関してICP−AESにより注入ナノ構造体溶液を分析した。イットリウムおよびケイ素の含有率に関してICP−AESにより尿および糞便のサンプルを分析した。
実施例2bの周辺部を有する20mlの空のナノ構造体Xb(出発材料2mmol P)を調製し、実施例5に従って300kDa〜50kDaで限外濾過し、および1M Tris塩基を用いて7.0〜7.5にpH調整する。ナノ構造体溶液を20mM Pに希釈する。4mlのMilliQ水に143.8ngのイットリウム−90を溶解させることにより水中の0.4μMカチオンイットリウム−90溶液を調製する。283.2ngのルテチウム−177(または0.4μMのカチオンアクチニウム−225(225Ac)、銅−62(62Cu)、銅−64(64Cu)、銅−67(67Cu)、ガリウム−67(67Ga)、ガリウム−68(68Ga)、ホルミウム−166(166Ho)、インジウム−111(111In)、鉛−212(212Pb)、ラジウム−223(223Ra)、レニウム−186(186Re)、レニウム−188(188Re)、ルビジウム−82(82Rb)、サマリウム−153(153Sm)、ストロンチウム−89(89Sr)、テクネチウム−99m(99mTc3+)、タリウム−201(201Tl)、トリウム−227(227Th)、イットリウム−86(86Y)、またはジルコニウム−89(89Zr))を4mlのMilliQ水に溶解させることにより、水中の0.4μMカチオンルテチウム−177溶液を調製する。
実施例15の各ナノ構造体X/放射性核種の溶液に対して、250μl溶液を250μl MilliQ水またはラット血漿と混合し、室温で6時間または24時間インキュベートする(4サンプル/実施例15の溶液)。インキュベーション後、各サンプルに対して100μlの混合物を取り出してxxx−preというラベルを付ける。200μlの溶液を0.5ml Amicon 10kDaスピンフィルターに入れて、13.4krpmで10分間遠心分離する。100μlの透過物を取り出してxxx−postというラベルを付ける。xxx−preおよびxxx−postでα線、β線、またはγ線を測定する。以下の式を用いて放射性核種安定性(濾過後にナノ構造体中に残留する放射性核種の%)を計算する。
非密封放射線源を用いた治療の規格を満たしかつ国内規制に基づいてライセンスが付与された施設で、放射性核種を用いた療法を行う。調製および投与の手順に従事する者は、放射性核種を使用するための所要の資格を有して適切な認可を受けていなければならない。放射性核種の調製および投与に使用される使い捨て可能な装置はすべて、放射性廃棄物として処分しなければならず、残った放射性核種は、認可された放射性崩壊物受取り機関に戻さなければならない。
γイメージングのためのキットとして供給された99mTc3+担持ナノ構造体の調製および投与は、放射線療法のための90Y担持ナノ構造体の調製および投与と同じように殺菌状態で行われる。しかしながら、γ放射放射性核種を取り扱う場合、ある特定の対策および規制が患者および作業者の安全ガイドラインに適合化される。調製された99mTc3+担持ナノ構造体は、静脈カテーテル注入として注入され、続いて、正常生理食塩水を用いてフラッシュされる。イメージングは注入の1〜12時間後に行われる。
あらかじめ不死化腫瘍細胞系PC−3が接種されたマウス(N=3)に実施例Xb−2bのナノ構造体を10μmol Y/kg*、および2.5ml/kgで静脈内投与した。腫瘍は約直径7mmであった。24時間後、動物を屠殺し、腫瘍を捕集した。イットリウム、ケイ素、およびリンの含有率に関してICP−AESにより注入試験アイテムを分析した。イットリウムおよびケイ素の含有率に関してICP−AESにより消化腫瘍サンプルを分析した。Yの注射された用量のうちの0.8%の一部分は、24時間後の腫瘍に見いだされた。
m−PEG−COOH(平均Mw5000g/mol、約100モノマー単位、100mg、20μmol)を水(2ml)に溶解させ、その後、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩(Mw217g/mol、10mg、46μmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(Mw192g/mol、10mg、52mol)を添加した。反応混合物を2日間撹拌状態にする。次いで、この溶液にポリエチレンイミンを添加する(水中50重量%、Mw300000、pH7で測定された流体力学的直径34nm、一ナノ構造体では3631nm2の「表面積」に対応するため、1PEG/nm2の被覆にするには5nmol(=1.5mg)のPEIが必要とされる)。反応混合物を2日間撹拌状態にする。DOTA−モノ−NHS−トリス(t−Buエステル)HPF6塩(Macrocyclics,USA、Mw815、0.8mg、1μmol)を添加し、混合物をさらに2日間撹拌する。材料のζ電位を測定し、必要に応じてζ電位がゼロに近くになるまで少量の無水コハク酸を添加する。
イットリウム−90を150μLの水性溶液として送達した。また、許容レベルの放射能を達成するために、この溶液を水中400mLの0.4μMイットリウム−89で希釈した。この希釈液は実験アウトカムを妨害していないと考えられた。この溶液のうちの4mLの溶液を実施例2bのナノ構造体の4mLの溶液と20mMリンの濃度で混合した。これを2回行い、一方の混合物は続いて室温(r.t.)で1時間撹拌し(溶液1)、他方は50℃で1時間撹拌した(溶液2)。両方の溶液でβ線が観測された。このために、100μLのアリコートを採取して20mLに希釈し、信頼性のある測定を行うのに適切なレベルの放射線を得た。結果は表6に示される。
1.中心部が6〜90nmの計算直径(Dc)を有しかつ周辺部がDh=Dc+2TpまたはTp=(Dh−Dc)/2となるように推定厚さ(Tp)を有する中心部と周辺部とを含む、8〜100nmの流体力学的直径(Dh)を有する球状ナノ構造体であって、
前記中心部が、
(i)モノマー残基を含む架橋高分子骨格であって、モノマー残基の少なくとも30個数%が架橋して、それにより架橋高分子骨格を形成する、架橋高分子骨格、および/または
(ii)モノマー残基を含む分岐高分子骨格であって、分岐点の数がモノマー残基の数の少なくとも30%である、分岐高分子骨格
を含み、
前記中心部がキレート化基を含み、キレート化基の少なくとも4個が少なくとも1個の多荷電カチオンのキレート化を可能にし、前記キレート化基が−COOR1、−P=O(OR1)(OR2)、および−S(=O)2OR1(式中、R1およびR2は、負電荷、H、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される)からなる群から独立して選択され、
前記周辺部が、中心部に共有結合された合成ポリマー材料を含み、合成ポリマー材料が、親水性かつ生体不活性かつ電気的中性または双性イオン性である、球状ナノ構造体。
(i)架橋高分子骨格がモノマー残基を含み、モノマー残基の少なくとも50個数%が架橋して、それにより架橋高分子骨格を形成し、および/または
(ii)分岐高分子骨格がモノマー残基を含み、分岐点の数がモノマー残基の数の少なくとも50%である、球状ナノ構造体。
>C(P=O(OR1)(OR2))2
(式中、
R1およびR2は、負電荷、H、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
>Cは、前記架橋または分岐高分子骨格に結合されるかまたはその一部を形成する炭素原子を表す)
として互いに独立して組み込まれるジェミナルビスホスホネート基を含む、球状ナノ構造体。
−P=O(OR1)(OR2)
(式中、R1およびR2は、負電荷、H、アルキル、またはアリールから独立して選択され、ただし、R1またはR2の少なくとも1つがHである場合、得られるホスホン酸はpH依存的にイオン化される)
を含む、球状ナノ構造体。
{(R1)(R2)PO}2−(C){(CH2)nSi(OR14)(OR15)(OR16)}{(CH2)nSi(OR17)(OR18)(OR19)}
(式中、
R1およびR2は、負電荷、H、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、
R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は、低級アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
n=1〜5である)
を有する、球状ナノ構造体。
−OSiR10(CH2)o−(式中、R10はHまたはC1〜C8炭化水素からなる群から選択され、かつo=2〜5である)、
−OSi(OR11)2(CH2)o−(式中、R11は高分子骨格への共有結合、H、およびC1〜C8炭化水素からなる群から独立して選択され、かつo=2〜5である)、
−NR10−C=O−(CH2)n−(式中、R10は以上の通りであり、かつn=1〜5である)、
−O−C=O−(CH2)n−(式中、n=2〜5である)、
−NR10−(CH2)o−(式中、R10は以上の通りであり、かつo=2〜5である)、
−(CH2)o−(式中、o=2〜5である)、
−O−(CH2)o−(式中、o=2〜5である)、および
−SX2−(CH2)n−(式中、Xは独立して無またはOであり、かつn=1〜5である)
からなる群から選択される)からなる群から選択される合成高分子材料を含む、球状ナノ構造体。
(式中、
R1およびR2は、負電荷、H、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、
R20は、−(CH2)nCO−(ここで、カルボニル基が高分子骨格への結合を形成する)であり、
R21は、HまたはOHであり、かつ
n=1〜5である)
を有するモノマー残基を含む、球状ナノ構造体。
1)構造
{(R1)(R2)PO}2−(C){(CH2)nSi(OR14)(OR15)(OR16)}{(CH2)nSi(OR17)(OR18)(OR19)}
(式中、
R1およびR2は、負電荷、H、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
R14、R15、R16、R17、R18、およびR19は、低級アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
n=1〜5である)
で示されるジシランの加水分解重合により中心部を形成するステップと、
2)前記中心部への前記周辺部の共有結合を促進する条件下で前記中心部を周辺部の前駆体に接触させるステップと
を含む、プロセスにより生産される、球状ナノ構造体。
Claims (15)
- 中心部が6〜90nmの計算直径(Dc)を有しかつ周辺部がDh=Dc+2Tpとなるように推定厚さ(Tp)を有する中心部と周辺部とを含む、8〜100nmの流体力学的直径(Dh)を有する球状ナノ構造体において、
前記中心部が、
(i)モノマー残基を含む架橋高分子骨格であって、前記モノマー残基の少なくとも30個数%が架橋して、それにより前記架橋高分子骨格を形成する、架橋高分子骨格、および/または
(ii)モノマー残基を含む分岐高分子骨格であって、分岐点の数がモノマー残基の数の少なくとも30%である、分岐高分子骨格
を含み、
前記中心部がキレート化基を含み、前記キレート化基の少なくとも4個が少なくとも1個の多荷電カチオンのキレート化を可能にし、前記キレート化基が−COOR1、−P=O(OR1)(OR2)、および−S(=O)2OR1(式中、R1およびR2は、負電荷、H、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される)からなる群から独立して選択され、
前記周辺部が、前記中心部に共有結合された合成ポリマー材料を含み、前記合成ポリマー材料が、親水性かつ生体不活性かつ電気的中性または双性イオン性であり、かつ前記ナノ構造体にキレート化された放射性核種をさらに含むことを特徴とする、球状ナノ構造体。 - 請求項1に記載のナノ構造体において、前記キレート化基が、
>C(P=O(OR1)(OR2))2
(式中、
R1およびR2は、負電荷、H、低級アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され、かつ
>Cは、前記架橋または分岐高分子骨格に結合されるかまたはその一部を形成する炭素原子を表す)
として互いに独立して組み込まれるジェミナルビスホスホネート基を含むことを特徴とする、ナノ構造体。 - 請求項1または2に記載のナノ構造体において、前記モノマー残基が、構造(R3O)(R4O)(R5O)Si−(CH2)nC(P=O(OR1)(OR2))2−(CH2)n−Si(OR6)(OR7)(OR8)(式中、R1およびR2は以上に定義した通りであり、かつR3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、負電荷、H、および低級アルキルからなる群から独立して選択されるかまたは前記高分子骨格への結合であり、かつn=1〜5であり、その結果として、前記高分子骨格は−O−Si結合により形成されたものであり、ケイ素原子は前記構造中のケイ素原子である)を有するモノマー残基を含むことを特徴とする、ナノ構造体。
- 請求項1乃至3の何れか1項に記載のナノ構造体において、前記分岐高分子骨格が、ポリエチレンイミン、修飾ポリエチレンイミン、超分岐ポリオール、および超分岐トリアジンからなる群から独立して選択されることを特徴とする、ナノ構造体。
- 請求項1乃至4の何れか1項に記載のナノ構造体において、前記中心部の前記分岐高分子骨格がポリエチレンイミンであり、かつ前記周辺部が−NH(C=O)(CH2)n−(O−CH2CH2)mOR9(式中、n=1〜5であり、m=2〜100であり、R9はHまたは低級アルキルである)を含み、かつ前記キレート化基がDOTA基を含むことを特徴とする、ナノ構造体。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載のナノ構造体において、前記周辺部が、A−(O−CH2CH2)mOR9(式中、m=2〜100であり、R9はHまたは低級アルキルであり、かつAは前記高分子骨格に結合される基であり、Aは、
−OSi(R10)2(CH2)o−(式中、R10はC1〜C8炭化水素からなる群から選択され、かつo=2〜5である)、
−OSi(OR11a)(OR11b)(CH2)o−(式中、R11aおよびR11bは、同一であるかまたは異なっており、かつ前記高分子骨格への共有結合、H、およびC1〜C8炭化水素からなる群から独立して選択され、かつo=2〜5である)、
−NR10−C=O−(CH2)n−(式中、R10は以上の通りであり、かつn=1〜5である)、
−O−C=O−(CH2)n−(式中、n=1〜5である)、
−NR10−(CH2)o−(式中、R10は以上の通りであり、かつo=2〜5である)、
−(CH2)o−(式中、o=2〜5である)、
−O−(CH2)o−(式中、o=2〜5である)、および
−SX2−(CH2)n−(式中、Xは独立して無またはOであり、かつn=1〜5である)
からなる群から選択される)からなる群から選択される合成高分子材料を含むことを特徴とする、ナノ構造体。 - 請求項6に記載のナノ構造体において、前記中心部と前記周辺部との間の境界の1nm2当たり0.5〜2個の結合されたA−(O−CH2CH2)mOR9基が存在することを特徴とする、ナノ構造体。
- 請求項1乃至7の何れか1項に記載のナノ構造体において、前記ナノ構造体にキレート化された前記放射性核種が90Yを含むことを特徴とする、ナノ構造体。
- 請求項1乃至7の何れか1項に記載のナノ構造体において、前記ナノ構造体にキレート化された前記放射性核種が99mTc3+を含むことを特徴とする、ナノ構造体。
- 請求項1乃至7の何れか1項に記載のナノ構造体において、前記ナノ構造体にキレート化された前記放射性核種が177Luを含むことを特徴とする、ナノ構造体。
- 請求項1乃至10の何れか1項に記載のナノ構造体を含む組成物において、前記ナノ構造体の数平均分子量が50000〜300000000Daであり、かつ平均流体力学的直径が8〜100nmであることを特徴とする、組成物。
- 請求項11に記載の組成物において、前記ナノ構造体の10個数%以下が8nm未満であることを特徴とする、組成物。
- 請求項11または12に記載の組成物において、前記ナノ構造体の中心部が各放射性核種に利用可能な少なくとも4個のキレート化基を含むことを条件として平均数比(結合放射性核種):ナノ構造体が0.1〜20000であることを特徴とする、組成物。
- 請求項11乃至13の何れか1項に記載の組成物において、イメージングおよび/または放射線療法に使用するためのものであることを特徴とする、組成物。
- 請求項11乃至14の何れか1項に記載の組成物を調製するためのキットにおいて、6〜7.5のpHおよび500〜2000mOsm/kgのオスモル濃度を有する水性緩衝液に溶解された請求項1乃至10の何れか1項に記載の複数のナノ構造体を含むことを特徴とする、キット。
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