JP2017508236A

JP2017508236A - 質量分光法のためのイオントラップにおける同時の正および負イオンの蓄積

Info

Publication number: JP2017508236A
Application number: JP2016540556A
Authority: JP
Inventors: 崇馬場
Original assignee: ディーエイチテクノロジーズデベロップメントプライベートリミテッド
Priority date: 2013-12-24
Filing date: 2014-11-18
Publication date: 2017-03-23
Anticipated expiration: 2034-11-18
Also published as: US20160322208A1; EP3087582A4; JP6553044B2; EP3087582A1; CN105830197B; CN105830197A; US9837256B2; WO2015097503A1; CA2932369A1; EP3087582B1

Abstract

複数のイオンを受容するためのイオン入射入口と、それを通ってイオンがデバイスから出ることができるイオン放出出口とを有する、イオン反応デバイスが提供される。反応デバイスは、該イオン入射入口を介して複数のアニオンおよびカチオンを受容するように構成される軸方向領域を提供するように、相互に対して配置される複数の非線形ロッドと、該アニオンおよびカチオンが閉じ込められることができる、軸方向領域と連通している複数の捕捉領域とを含む。ＤＣ電圧源は、受容されたアニオンおよびカチオンを空間的に分離し、該捕捉領域のうちの１つの中へアニオンを、該捕捉領域のうちのもう１つの中へカチオンを誘導するために、該軸方向領域の少なくとも一部内に電場を生成するように、該ロッドのうちの少なくとも２本を横断してＤＣ電圧を印加するように適合される。

Description

（関連出願）
本出願は、２０１３年１２月２４日に出願された米国仮出願第６１／９２０，５５２号に対して優先権を主張する。上記文献は、その全体として参照することによって本明細書において援用される。

（背景）
本教示は、質量分析計、および質量分光法を行うための方法に関し、具体的には、正および負イオンの同時捕捉を提供することができる、質量分光法で使用するためのイオン反応デバイスに関する。

質量分析は、定量的および定性的用途の両方を有する、試験サンプルの元素分子を判定するための分析技法である。例えば、質量分光法は、未知の化合物を識別し、分子中の元素の組成を判定し、その断片化を観察することによって分子の構造を判定するため、ならびにサンプル中の特定の化合物の量を定量化するために採用されることができる。

イオン・イオン反応は、質量分光法で広く採用されている。そのようなイオン・イオン反応のいくつかの実施例は、試薬アニオンとの反応を介したペプチド／タンパク質カチオンの電子移動解離（ＥＴＤ）を含む。ＥＴＤは、翻訳修飾の損失を伴わずに、プロトン化ペプチド／タンパク質の優先的骨格解離を可能にする。プロトン移動反応（ＰＴＲ）は、骨格解離を引き起こすことなく、複数のプロトン化ペプチド／タンパク質の荷電状態を低減させるために採用されることができる。イオン・イオン反応の別の実施例である。イオン・イオン反応がプロダクトイオンを生成するために採用される、従来の質量分析計は、ある欠点を有し得る。例えば、前駆および試薬イオンが従来的に質量分析計に導入される方法は、デューティサイクルの低減につながり得る。

正および負イオン（例えば、前駆カチオンおよび試薬アニオン）を質量分析計に導入するための強化システムおよび方法の必要性がある。

（要約）
一側面では、複数のイオンを受容するためのイオン入射入口と、それを通ってイオンがデバイスから出ることができるイオン放出出口とを備える、質量分析計において使用するためのイオン反応デバイスが開示される。反応デバイスはさらに、該イオン入射入口を介して複数のアニオンおよびカチオンを受容するように構成される軸方向領域を提供するように、相互に対して配置される複数の非線形ロッドと、該アニオンおよびカチオンが閉じ込められることができる、軸方向領域と連通している複数の捕捉領域とを含む。ＤＣ電圧源は、受容されたアニオンおよびカチオンを空間的に分離し、該捕捉領域のうちの１つの中へアニオンを、該捕捉領域のうちのもう１つの中へカチオンを誘導するために、該軸方向領域の少なくとも一部内に電場を生成するように、該ロッドのうちの少なくとも２本を横断してＤＣ電圧を印加するように適合される。

いくつかの実施形態では、非線形ロッドは、Ｌ字形ロッドの形態である。各Ｌ字形ロッドは、縦部分と、縦部分に対する角度を形成する横部分とを含むことができる。反応デバイスの軸方向領域は、ロッドの縦部分によって空間的に画定されることができる。複数の捕捉領域は、ロッドの該横部分によって空間的に画定される２つの捕捉領域を備えることができ、捕捉領域のそれぞれは、軸方向領域と連通している近位開口部から遠位開口部まで半径方向に延在する。

ある場合には、Ｌ字形ロッドは、一対の四重極ロッドセットを備える。四重極ロッドセットは、一方のセットの中の各ロッドが、他方のセットの中のそれぞれのロッドの下方に配置され、ある場合には、それと実質的に一致するように、相互に対して積み重ねられることができる。ＤＣ電圧源は、その各端子において、該四重極対のうちの一方の２本のロッドおよび他方の四重極対の２本のロッドに接続されることができ、一方の対の該２本のロッドは、該軸方向領域の少なくとも一部の中で双極子電場を生成するように、他方の対の該２本のロッドに対して垂直に積み重ねられる。一例として、ＤＣ電圧源は、約３Ｖ〜約７Ｖの範囲内のＤＣ電圧を生成するように構成されることができる。

いくつかの実施形態では、イオン反応デバイスはさらに、第１および第２のレンズを含むことができ、レンズのうちの一方は、捕捉領域のうちの一方の遠位開口部に近接して配置され、レンズのうちの他方は、他方の捕捉領域の遠位開口部に近接して配置され、該レンズは、該捕捉領域のうちのそれぞれの領域中のアニオンおよびカチオンの捕捉を促進するために、そこへのＤＣバイアス電圧の印加のために適合される。

いくつかの実施形態では、イオン反応デバイスはさらに、該複数のロッドの上流に配置され、そこへのＤＣ電圧の印加のために適合される、第３のレンズを含むことができる。一例として、第３のレンズは、反応デバイスのイオン入射入口を形成するオリフィスを有する、プレートの形態であり得る。

いくつかの実施形態では、イオン反応デバイスはさらに、該複数のロッドの下流に配置され、そこへのＤＣ電圧の印加のために適合される、第４のレンズを含むことができる。一例として、第４のレンズは、反応デバイスのイオン放出出口を形成するオリフィスを有する、プレートを含むことができる。

いくつかの実施形態では、イオン反応デバイスはさらに、該捕捉領域の該近位開口部に近接して該軸方向領域中に配置される第５のレンズを含むことができる。第５のレンズへのＤＣバイアス電圧の印加は、それぞれの捕捉領域中にイオン（アニオンおよびカチオン）を閉じ込めることに役立ち得る。

イオン反応デバイスは、例えば、アニオンおよびカチオンが軸方向通路を通って伝搬するにつれて、それらの半径方向閉じ込めを提供するように構成される、ＲＦ場を生成するために、ＲＦ電圧をロッドに印加するための第１のＲＦ源を含むことができる。さらに、イオン反応デバイスは、該アニオンおよびカチオンの軸方向閉じ込めを提供するように構成される、ＲＦ場を生成するために、ＲＦ電圧をロッドに印加するための第２のＲＦ源を含むことができる。いくつかの実施形態では、第１および第２のＲＦ源は、異なる周波数を有するＲＦ電圧をロッドに印加するように構成される。いくつかの他の実施形態では、第１および第２のＲＦ源は、同一の周波数を有するＲＦ電圧をロッドに印加するように構成される。

関連する側面では、複数のイオン源であって、該源のうちの少なくとも１つは、アニオンを生成するように適合され、該源のうちのもう１つは、カチオンを生成するように適合される、イオン源と、該アニオンおよびカチオンを受容するように構成される、イオン反応デバイスとを備える、質量分析計が開示される。イオン反応デバイスは、複数のイオンを受容するためのイオン入射入口と、それを通ってイオンがデバイスから出ることができるイオン放出出口と、該イオン入射入口を介して、複数のアニオンおよびカチオンを受容するように構成される軸方向領域を提供するように、相互に対して配置される複数の非線形ロッドと、該アニオンおよびカチオンが同時に閉じ込められることができる、軸方向領域と連通している複数の捕捉領域と、受容されたアニオンおよびカチオンを空間的に分離し、該捕捉領域のうちの１つの中へアニオンを、該捕捉領域のうちのもう１つの中へカチオンを誘導するために、該軸方向領域の少なくとも一部内に電場を生成するように、該ロッドのうちの少なくとも２本を横断してＤＣ電圧を印加するように適合される、ＤＣ電圧源とを含む。

いくつかの実施形態では、ＤＣ偏向器、例えば、四重極ＤＣ偏向器が、反応デバイスの上流に配置されることができ、偏向器は、それぞれ、イオン源から該アニオンおよびカチオンを受容するための第１および第２の入口ポートを有し、かつ該反応デバイスと連通している出口ポートを有する。ＤＣ偏向器は、例えば、下流反応デバイスに送達するための合併イオンビームとして、該受容されたアニオンおよびカチオンを該出口ポートに誘導するように構成される。偏向器は、アニオンおよびカチオンの両方を同時に偏向させる。

いくつかの実施形態では、質量分析計はさらに、所望の範囲内のｍ／ｚ比または具体的ｍ／ｚ値を有するカチオンおよびアニオンを選択するためにＤＣ偏向器と反応デバイスとの間に配置される、四重極レンズを含むことができる。

いくつかの実施形態では、質量分析計はさらに、アニオンを生成するための源と、ＤＣ偏向器との間に配置され、該ＤＣ偏向器に送達するための所望の範囲内のｍ／ｚ比（または具体的値）を有するアニオンを選択するための第１の四重極フィルタを含むことができる。いくつかのそのような実施形態では、第２の四重極フィルタは、ＤＣ偏向器に送達するための所望の範囲内のｍ／ｚ比（または具体的値）を有するカチオンを選択するために、カチオンを生成するための源と、該ＤＣ偏向器との間に配置されることができる。

本発明の種々の側面のさらなる理解は、以下で簡潔に説明される関連図面と併せて、以下の発明を実施するための形態を参照することによって得られることができる。

図１は、本教示の実施形態による、質量分析計を描写するブロック図である。図２Ａは、本教示の実施形態による、イオン反応デバイスの中の複数のＬ字形ロッドを概略的に描写する。図２Ｂは、本教示の実施形態による、イオン反応デバイスを概略的に描写する。図３Ａは、ＤＣおよびＲＦ電圧をイオン反応デバイスの種々の構成要素に印加するための本教示の実施形態で採用される回路を描写する。図３Ｂは、図３Ａに示されるシステムコントローラの例示的内部ハードウェアを概略的に描写する。図４Ａは、アニオン蓄積段階中の本発明によるイオン反応デバイスの実施形態を概略的に描写する。図４Ｂは、図４Ａで描写される蓄積段階で採用されるＲＦおよびＤＣ電位プロファイルを示す。図５は、それに沿って例示的アニオンおよびカチオンが正および負イオン捕捉領域中で蓄積するように伝搬する経路を描写する、図４Ａに示されるイオン反応デバイスの別の図である。図６Ａは、アニオンおよびカチオンがそれぞれの捕捉領域中で同時に捕捉される、イオン処理のステップにおけるイオン反応デバイスを概略的に描写する。図６Ｂは、図６Ａに示されるイオン処理ステップで採用されるＲＦおよびＤＣ電位プロファイルを示す。図７Ａは、アニオンおよびカチオンがイオン・イオン反応を受ける、イオン処理のステップにおけるイオン反応デバイスを概略的に描写する。図７Ｂは、図７Ａで描写されるイオン・イオン反応段階中に採用されるＲＦおよびＤＣ電位プロファイルを示す。図８Ａは、アニオンがデバイスから放出される、イオン処理ステップにおけるイオン反応デバイスを概略的に描写する。図８Ｂは、図８Ａで描写されるイオン処理ステップ中に採用されるＲＦおよびＤＣ電位プロファイルを示す。図９Ａは、プロダクトカチオンがデバイスから抽出される、イオン処理ステップにおけるイオン反応デバイスを概略的に描写する。図９Ｂは、図９Ａで描写されるイオン処理ステップ中に採用されるＲＦおよびＤＣ電位プロファイルを示す。図１０は、イオン反応デバイスのロッドに印加するために同一の周波数を伴う軸方向および半径方向ＲＦ電圧を生成するための例示的回路を概略的に描写する。図１１は、イオン反応デバイスのロッドに印加するために異なる周波数を伴う軸方向および半径方向ＲＦ電圧を生成するための例示的回路を概略的に描写する。図１２は、２つの四重極ＲＦフィルタが、イオン反応デバイスに送達するための着目アニオンおよびカチオンを選択するために採用される、本教示の実施形態を概略的に描写する。図１３は、着目アニオンおよびカチオンに対応するＲＦ永年周波数が印加される、四重極レンズが、反応デバイスに送達するためのこれらのアニオンおよびカチオンを選択するために採用される、本教示によるイオン反応デバイスの実施形態を概略的に描写する。

（詳細な説明）
本教示は、概して、質量分析計および質量分光法を行うための方法に関する。本教示による質量分析計は、１つ以上の上流イオン源から受容されるアニオンおよびカチオンを異なる捕捉領域の中へ誘導するためにＤＣ双極子場を採用する、イオン反応デバイス（本明細書ではキメラトラップとも称される）を含むことができる。捕捉されたアニオンおよびカチオンは、後に、解放されて混合されることができる。以下でさらに詳細に議論されるように、アニオンおよびカチオンの混合は、分光計の下流構成要素による分析のためにプロダクトイオンを生成することができる、イオン・イオン相互作用をもたらし得る。

種々の用語は、当技術分野内のそれらの通常の意味と一致して本明細書で使用される。「約」という用語は、多くても５％の変動を表すために本明細書で使用される。

図１は、異なる電荷極性のイオンを生成するための複数のイオン源２および３を含む、本教示の実施形態による、質量分析計１を概略的に描写する。一実施形態では、イオン源２は、アニオン、例えば、試薬分子のアニオンを生成し、イオン源３は、カチオン、例えば、前駆体分子のカチオンを生成する。イオン偏向器４は、例えば、その複数の入口ポートを介して、イオン源２および３からイオンを受容し、下流イオン集束デバイス５、例えば、イオンを半径方向に集束させる四重極イオンレンズによって受容されるイオンビームにイオンを合併する。以下でさらに詳細に議論される、本教示によるイオン反応デバイス６は、イオンレンズ５から異なる極性のイオンを含むイオンビームを受容する。反応ユニットは、異なる極性のイオンを空間的に分離するため、ならびにカチオンおよびアニオンを別個の捕捉領域の中へ移送するために、ＤＣ双極子電場を採用する。別個の捕捉領域中で、イオンは、ＲＦ場による解離励起が低減させられるように、最小ＲＦ電位において捕捉される。後に、捕捉されたイオンは、放出されて混合されることができる。いくつかの実施形態では、イオンの混合は、プロダクトイオンを生成するように、電子移動解離（ＥＴＤ）またはプロトン移動反応（ＰＴＲ）等のイオン・イオン相互作用につながり得る。次いで、プロダクトイオンは、反応ユニットから抽出され、質量分析器７に誘導されることができる。質量分析器は、イオンを検出し、プロダクトイオンの質量スペクトルを得るために情報を生成するための検出器を含む、種々の要素を含むことができる。

図２Ａおよび２Ｂを参照すると、本教示の実施形態による質量分析計において使用するためのイオン反応デバイス１０は、イオンが通過することができる軸方向イオン通過領域（軸方向通過路、または軸方向通路）１２を提供するように、相互に対して積み重ねられた２対の下部電極（Ｌ１−Ｌ４）および２対の上部電極（Ｌ５−Ｌ８）として配列される、８本の略Ｌ字形ロッド（本明細書では電極とも称される）Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、およびＬ８と、以下でさらに詳細に議論されるように、異なる極性のイオンが同時に捕捉されることができる、２つの３次元イオン捕捉領域（本明細書では捕捉ポートとも称される）１８および２０とを含む。軸方向通過路１２は、反応デバイスのイオン入射ポート１４を通して複数のイオンを受容する、イオン入射部分（本明細書ではイオン入射ポートとも称される）１２ａと、イオンがイオン放出ポート１６を通って反応から出ることができる、イオン放出部分（本明細書ではイオン放出ポートとも称される）１２ｂとを含む。

各Ｌ字形電極は、反応デバイスの縦軸（Ａ）（本明細書では入射軸とも称される）に沿って延在する縦部分と、縦部分と実質的に垂直に延在する横部分とを含む。いくつかの実施形態では、各電極は、約５ｍｍまたはそれより長い範囲内の縦寸法（すなわち、縦軸Ａに沿った寸法）（Ｌ）と、約５ｍｍまたはそれより長い範囲内の横寸法（すなわち、縦軸Ａと垂直な寸法）（Ｗ）とを有することができる。いくつかの実施形態では、各対の下部電極（Ｌ１−Ｌ４）および各対の上部電極（Ｌ５−Ｌ８）は、Ｒが約２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内である、距離（２Ｒ）によって、その一対のそれぞれの電極から半径方向に分離される。本実施形態では、Ｌ字形ロッドは、急な９０度屈曲を呈する。他の実施形態では、屈強は、円滑な曲率半径を含んでもよい。さらに他の実施形態では、他の形状を有する非線形ロッドが、採用されることができる。例えば、ロッドは、接続接合部において９０度以外の角度を形成する、２つの部分を含むことができる。

捕捉領域１８は、近位開口部１８ａを介して軸方向通過路１２と連通し、遠位開口部１８ｂまで半径方向に延在する。捕捉領域２０は、近位開口部２０ａを介して軸方向通過路１２と連通し、遠位開口部２０ｂまで半径方向に延在する。

図２Ｂを続けて参照すると、反応デバイス１０はさらに、複数のレンズ１、２、３、４、および５を含む。レンズ１は、伝導板の形態であり、遠位開口部１８ｂに近接して配置される。以下でさらに詳細に議論されるように、レンズ１は、捕捉ポート１８からの捕捉されたイオンの流出を阻止するように（例えば、適切なＤＣ電圧の印加を介して）バイアスを掛けられることができる。レンズ２もまた、伝導板の形態であり、イオン捕捉ポート２０の遠位開口部２０ｂに近接して配置される。レンズ２は、捕捉ポート２０からの捕捉されたイオンの流出を阻止するように（例えば、適切なＤＣ電圧の印加を介して）バイアスを掛けられることができる。レンズ３は、イオンが軸方向領域１２の入射ポート１２ａに進入するように通過することができる、イオン入射ポート１４として機能する、中心オリフィスを有する、導電板の形態である。レンズ４もまた、イオン（例えば、以下で議論されるプロダクトイオン）が放出ポート１２ｂを通過後に反応デバイス１０から出ることができる、イオン放出ポート１６として機能する、中心オリフィスを有する、導電板の形態である。以下でさらに詳細に議論されるように、イオン処理の種々の段階中に、レンズ３および４は、電極間の空間中のイオンの軸方向捕捉を促進するように、または反応デバイス１０の中および外へのイオンの入射および放出を促進するように、（例えば、適切なＤＣ電圧の印加を介して）バイアスを掛けられるか、または接地電位で保持されることができる。プレートの形態のレンズ５は、捕捉領域１８および２０の近位ポート１８ａおよび２０ａに近接して通過路１２の中心領域の中に配置される。以下でさらに詳細に議論されるように、レンズ５は、イオン処理のある段階中に接地電位で保持されることができ、例えば、以下でさらに詳細に議論されるように、捕捉ポート１８および２０内に捕捉されたイオンを含有することに役立つように、他の段階中に、（例えば、適切なＤＣ電圧の印加を介して）バイアスを掛けられることができる。

図３Ａを参照すると、反応デバイス１０はさらに、異なる極性のイオンが入射ポートを通過するにつれて、それらを空間的に分離し、捕捉領域のうちの一方の中へ１つの極性のイオンを、他方の捕捉領域の中へ反対極性のイオンを誘導するように、第１および第２の電極セットの間にＤＣ電位差を印加して、軸方向通過路の中で双極ＤＣ電場を生成するように、その１つの端子において電極Ｌ１、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ８（本明細書では集合的に電極の第１のセットと称される）に、別の端子において電極Ｌ２、Ｌ３、Ｌ６、およびＬ７（本明細書では集合的に電極の第２のセットと称される）に電気的に接続される、ＤＣ電圧源３００を含む。加えて、ＤＣバイアス電圧は、捕捉領域１８および２０の中で安定した捕捉電位を提供することができる。いくつかの実施形態では、第１および第２の電極セットを横断して印加されるＤＣ電圧は、例えば、約３ボルト（Ｖ）〜約７Ｖの範囲内であり得る。

図３Ａを続けて参照すると、ＤＣ電圧源３０１は、ＤＣ電圧をレンズ５に印加することができ、ＤＣ電圧源３０２は、ＤＣ電圧をレンズ１に印加することができ、ＤＣ電圧源３０３は、ＤＣ電圧をレンズ２に印加することができ、ＤＣ電圧源３０４は、ＤＣ電圧をレンズ３に印加することができる。いくつかの実施形態では、レンズ１、２、３、４、および５に印加されるＤＣ電圧は、−約１０Ｖ〜＋１０Ｖの範囲内であり得る。さらに、ＲＦ源３０５は、例えば、軸方向通過路１２を通るイオンの通過中に、イオンの半径方向（すなわち、図２Ｂに示される縦軸（Ａ）と垂直な方向への）閉じ込め（捕捉）を提供するように、ＲＦ電圧を電極Ｌ１−Ｌ８に印加する。別のＲＦ源３０６は、イオン処理のある段階中にイオンの軸方向捕捉を提供するように、ＲＦ電圧を電極Ｌ１−Ｌ８に印加することができる。本実施形態では、ＲＦ源３０５によって電極Ｌ１−Ｌ８に印加されるＲＦ電圧の位相は、イオンの半径方向捕捉のために構成されるＡＣ電場を提供するように異なり得るが、ＲＦ源３０６によって電極Ｌ１−Ｌ８に印加されるＲＦ電圧の位相は、同一であり得る。

いくつかの実施形態では、ＲＦ源３０５によって電極に印加されるＲＦ電圧の周波数は、約２００ｋＨｚ〜約１ＭＨｚの範囲内であり得、電圧の二乗平均平方根（ｒｍｓ）振幅は、約５０〜約２００ボルトの範囲内であり得る。さらに、ＲＦ源３０６によって電極に印加されるＲＦ電圧の周波数は、約２００ｋＨｚ〜約１ＭＨｚの範囲内であり得、電圧のｒｍｓ振幅は、約５０Ｖ〜約２００Ｖの範囲内であり得る。

システムコントローラ３０７は、電極Ｌ１−Ｌ８ならびにレンズ１−５へのＲＦおよびＤＣ電圧の印加を制御する。コントローラ３０７は、以下でさらに詳細に議論されるように、反応デバイス１０の中へのイオンの入射、イオンの捕捉、それらの混合、およびプロダクトイオンの放出を促進するように、イオン処理の異なる段階中にこれらの要素に印加される電圧を調節することができる。

さらなる例証として、図３Ｂは、システムコントローラ３０７を実装するために使用され得る、例示的内部ハードウェアのブロック図を描写する。バス３０７ａは、ハードウェアの他の図示された構成要素を相互接続する。中央処理装置（ＣＰＵ）３０７ｂは、本明細書で議論されるようなイオン処理の種々のステップを行うための命令を実行する。命令は、本教示によるイオン反応デバイスのロッドおよびレンズに印加されるＤＣおよびＲＦ電圧を調節することを含むことができる。読取専用メモリ（ＲＯＭ）３０７ｃおよびランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）３０７ｄが、命令を記憶するために利用されることができる。随意的なインターフェース３０７ｅは、バス３０７ａからの情報がディスプレイ３０７ｆ上に表示されることを可能にすることができる。通信ポート３０７ｇは、外部デバイスとの通信を可能にする。ハードウェアはまた、キーボード３０７ｉまたは他の入力デバイス３０７ｊ等の入力デバイスからのデータの受信を可能にすることができる、インターフェース３０７ｈを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、複数の上流偏向器およびイオンガイドが、複数のイオン源、例えば、試薬イオンを生成する源および前駆イオンを生成する源からのイオンを反応デバイス１０に導入するために採用される。一例として、図４Ａは、２つの異なるイオン源からイオンを受容するための２つの入口ポート４００ａおよび４００ｂを有する、上流四重極ＤＣ偏向器４００を概略的に描写する。本実施形態では、入口ポート４００ａは、負イオン源４０２から複数の負イオン（例えば、試薬アニオン）を受容し、入口ポート４００ｂは、正イオン源４０４から複数の正イオン（たとえば、前駆カチオン）を受容する。四重極ＤＣ反射器４００は、それを通ってイオンが流動することができる通路をその間に提供するように相互に対して配置される、４本のロッドＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４を含む。ＤＣ偏向器のロッドに印加される複数のＤＣ電圧は、正および負イオンの両方を出口ポート４００ｃへ偏向させるように構成される四重極電場をロッドの間の領域中に生成することができる。このようにして、正および負イオンは、合併し、同時に下流四重極イオンＱ１の中へ四重極偏向器４００から出る。ＤＣ四重極偏向器４００の使用は随意的であり、他の実施形態では、正および負イオンを反応デバイスに導入するための他の技法が利用されることができると理解されたい。

種々の異なるタイプのイオン源が採用されることができる。好適なイオン源のいくつかの実施例は、限定ではないが、とりわけ、エレクトロスプレーイオン化（「ＥＳＩ」）源、脱着エレクトロスプレーイオン化（「ＤＥＳＩ」）源、またはソニックスプレーイオン化（「ＳＳＩ」）源、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）源、および化学イオン化（ＣＩ）源を含む。

図４Ａを続けて参照すると、使用時に、初期ステップ１（蓄積ステップ）において、四重極イオンガイドＱ１は、四重極偏向器４００から合併正および負イオンを受容する。四重極イオンガイドＱ１のロッドへの適切なＲＦ電圧の印加によって、これは、無差別にイオンの伝送（例えば、広い範囲にわたるｍ／ｚ比を有するイオンの伝送）のためにイオンガイドとして機能するように構成されることができ、または所望の範囲内のみの（または具体的値における）ｍ／ｚ比を有するイオンの伝送を可能にし、その範囲外のｍ／ｚ比を有するイオンを除去するように、質量選択的フィルタとして機能するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、Ｑ１イオンガイドは、イオン源から受容される実質的に全てのイオンを半径方向に閉じ込め、これらのイオンを後続の下流要素に伝送するように構成される。例えば、図４Ｂで描写されるように、イオンガイドＱ１のロッドに印加されるＲＦ電圧は、中心軸に近い領域中でイオンを半径方向に閉じ込めるように、ガイドの中心軸の近くに最小値を伴う正および負イオンのための擬電位を生成することができる。本実施形態では、Ｑ１イオンガイドを通過するイオンは、反応デバイスに進入するようにレンズ３を通過する。

図４Ａならびに図４Ｂおよび５を続けて参照すると、イオン蓄積段階中に、以下で議論されるように、軸方向捕捉ＲＦ電圧は、オフであり、レンズ３、４、および５は、接地され、レンズ１および２は、適切なＤＣ電圧の印加を介してバイアスを掛けられる。ＤＣ双極電場は、同時に入射されたカチオンおよびアニオンを空間的に分離する。より具体的には、本実施形態では、ＤＣ双極電場は、双極子ＤＣ電圧によってより高い正電位で保持された電極のセットに向かってアニオンを移動させ、他方の電極のセットに向かってカチオンを移動させる。本実施例では、アニオンは、１８２というｍ／ｚを有すると仮定され、カチオンは、５８２というｍ／ｚを有すると仮定される。図４Ｂに示されるように、電極Ｌ１−Ｌ８に印加されるＲＦ半径方向閉じ込め電圧は、アニオンおよびカチオンが、電極表面に衝打することなく、半径方向に分離された経路に沿って入射ポート１２ａを通って軸方向に移動することを確実にするように、電極に近接して最小値を伴う擬電位を提供する。

いったんイオンが入射ポート１２ａの遠位端に（すなわち、レンズ５の近傍に）到達すると、印加された双極ＤＣ場は、アニオンを捕捉ポート１８に進入させ、カチオンを捕捉ポート２０に進入させる。レンズ１および２へのＤＣ電圧の印加は、捕捉ポート１８および２０に進入するアニオンおよびカチオンが、これらの領域中で閉じ込められたままであることを確実にすることができる。換言すると、結果として生じた電場は、イオンが捕捉ポート１８および２０から出て行くことを防止する力をイオンに印加する。一例として、レンズ１に印加される負ＤＣ電圧（例えば、約３Ｖ〜約７Ｖの範囲内の電圧）は、捕捉ポート１８の中に存在するアニオンが開口部１８ｂを介して捕捉ポートから出ることを防止するように反発力をアニオンに印加する、電場を生成することができる。さらに、レンズ２に印加される正ＤＣ電圧（たとえば、約３Ｖ〜約７Ｖの範囲内の電圧）は、捕捉ポート２０の中に存在するカチオンが開口部２０ｂを介してポートから出ることを防止するように反発力をカチオンに印加する、電場を生成することができる。

図４Ｂは、それぞれ、アニオンおよびカチオンを閉じ込めるための捕捉領域１８および２０の中心における電位最小値を示す、蓄積ステップ中のＲＦ擬電位およびＤＣ電位プロファイルを概略的に描写する。アニオンおよびカチオンは、所望の時間周期にわたって捕捉ポート１８および２０内で蓄積し続ける。いくつかの実施形態では、蓄積ステップは、約１〜約１００ミリ秒（ｍｓｅｃ）の範囲内の時間周期にわたって持続する。

図６Ａおよび６Ｂを参照すると、後続のステップ２において、軸方向捕捉ＲＦがオンにされる一方で、レンズ３、４、および５は接地されたままである。レンズ１および２は、以前のステップのようにバイアスを掛けられ、ＤＣ双極子場は、オンのままである。本ステップでは、アニオンは、捕捉領域１８中で捕捉されたままであり、カチオンは、捕捉領域２０中で捕捉されたままである。換言すると、負および正イオンは、反応デバイス１０の異なる領域中で同時に捕捉される。図６Ｂは、本ステップにおいて負および正イオンを同時に閉じ込めるために存在する、ＲＦ擬電位およびＤＣ電位プロファイルを示す。

本教示による捕捉ポート１８および２０内のイオンの捕捉は、有利なことには、捕捉されたイオンが半径方向へＤＣ場がない四重極ＲＦ場によって安定して閉じ込められるため、イオンの熱的に誘発された解離（ＣＩＤ）を防止することができる。

図７Ａおよび７Ｂを参照すると、別のステップ３（反応周期）において、カチオンおよびアニオンは、軸方向通路の中心領域中で相互と混合するように、捕捉領域から解放される。より具体的には、双極子ＤＣ電圧がオフにされ、レンズ１−５が接地される一方で、半径方向および軸方向ＲＦ捕捉電位は、オンのままである。図７Ｂは、アニオンおよびカチオンが相互と混合するように落下することができる、その縦軸の近くの軸方向通過路の中心領域中の電位最小値を図示する、本反応ステップ中のＲＦ擬電位ならびにＤＣ電位プロファイルを概略的に示す。

いくつかの実施形態では、カチオンおよびアニオンのそのような混合は、電子移動解離（ＥＴＤ）につながり得る。ＥＴＤプロセスは、逆帯電した試薬イオンとのイオン相互作用を通して、プロダクトイオンを生成することができる。ＥＴＤでは、電子は、典型的には、反対電荷の試薬イオンとの前駆イオンのイオン／イオン反応を通して、供与されるか、または失われる。ＥＴＤでは、ペプチドおよびタンパク質イオン解離は、ｃおよびｚ型イオンと、ペプチド骨格の広範な開裂を通した前駆体ペプチドの翻訳後修飾の保存とを生じさせることができる。いくつかの実施形態では、カチオンおよびアニオンの混合は、試薬アニオンが前駆カチオンの非解離性電荷低減を引き起こすことができる、プロトン移動反応（ＰＴＲ）につながり得る。

図８Ａおよび８Ｂを参照すると、ステップ４において、アニオンは、反応デバイス１０から放出される。より具体的には、軸方向捕捉ＲＦ電圧がオフにされる一方で、半径方向捕捉ＲＦはオンのままである。また、レンズ１−５は、アニオンを引き付け、カチオンに反発するように、そこへの適切なＤＣ電圧の印加を介して、バイアスを掛けられる。結果として生じたＲＦ擬電位およびＤＣ電位プロファイルが、図８Ｂに示されている。本図に示されるように、カチオンが、軸方向通路の中心における電位ウェルの中にとどまり続ける一方で、アニオンは、レンズ１−５に引き付けられ、レンズによって捕捉され、したがって、除去される。

図９Ａおよび９Ｂを参照すると、ステップ５（生成物抽出）において、混合ステップ中に生成される正電荷を持つプロダクトイオンは、反応デバイス１０から抽出され、分析のために分光計の下流構成要素に伝送される。より具体的には、本ステップでは、軸方向捕捉ＲＦ電圧がオフのままである一方で、半径方向捕捉ＲＦ電圧はオンのままである。レンズ１、２、４、および５が、以前のステップのようにバイアスを掛けられたままである一方で、レンズ４に印加されるＤＣバイアスの極性は、レンズ４に向かって放出ポート１２ｂの中へプロダクトカチオンを引き付けるための軸方向ＤＣ電場を生成するよう切り替わる。結果として生じたＲＦ擬電位およびＤＣ電位プロファイルは、プロダクトカチオンが、レンズ４の中心オリフィスを通過して下流イオンレンズＱ２によって受容されるように、放出ポート１２ｂを通って移動することを図示する、図９Ｂに示されている。例えば、ＲＦ四重極レンズであり得る、レンズＱ２は、プロダクトイオンを分析器等の下流要素に誘導することができる。

いくつかの実施形態では、電極Ｌ１−Ｌ８に印加される軸方向および半径方向捕捉ＲＦ電圧の周波数は、同一であり得る。一例として、図１０は、同一の周波数を伴う軸方向および半径方向ＲＦ電圧を生成するための例示的回路を概略的に図示する。より具体的には、信号発生器１０００、例えば、本実施例では、弦波発生器が、約２００ｋＨｚ〜約１ＭＨｚ（例えば、本実施例では５００ｋＨｚ）の範囲内の周波数を有する、ＲＦ波形を生成する。発生器１０００によって生成される波形は、ＲＦ増幅器１００３および１００４等の複数の増幅器を介して、２つの変圧器１００１および１００２に印加される。変圧器１００１の出力は、ＲＦ半径方向捕捉電圧を提供し、変圧器１００２の出力は、ＲＦ軸方向捕捉電圧を提供する。複数のコンデンサＣ３−Ｃ６および複数の抵抗器Ｒ１−Ｒ４が、ＤＣおよびＲＦ電圧の両方を異なる電極に印加するために採用される。本実施形態では、電極に印加される軸方向捕捉ＲＦ電圧が、同一の位相を有する一方で、電極に印加される半径方向捕捉ＲＦ電圧の位相は、隣接する電極の間で変動し得る。コンデンサＣ１およびＣ２は、共振周波数の同調のために使用される。いくつかの実施形態では、軸方向および半径方向ＲＦ捕捉電圧のｒｍｓ振幅は、同一であり得る。他の実施形態では、それらは異なり得る。例えば、変圧器の一次および二次巻線の比は、軸方向および半径方向ＲＦ捕捉電圧のための異なるｒｍｓ振幅を得るように調節されることができる。

他の実施形態では、軸方向および半径方向ＲＦ捕捉電圧は、異なる周波数を有することができる。一例として、図１１は、異なる周波数における軸方向および半径方向ＲＦ捕捉電圧を生成するための回路を概略的に描写する。２つのＲＦ信号発生器１１０１および１１０２が、異なる周波数におけるＲＦ波形を生成する。本実施例では、信号発生器１１０１は、３５７ｋＨｚの周波数におけるＲＦ波形を生成し、信号発生器１１０２は、４９９ｋＨｚの周波数におけるＲＦ波形を生成する。発生器１１０１によって生成される波形は、ＲＦ増幅器１１０４を介して変圧器１１０３に印加され、発生器１１０２によって生成される波形は、ＲＦ増幅器１１０６を介して変圧器１１０５に印加される。変圧器１１０５の出力は、半径方向ＲＦ捕捉電圧を提供し、変圧器１１０３の出力は、軸方向ＲＦ捕捉電圧を提供する。複数のコンデンサＣ３−Ｃ６および複数の抵抗器Ｒ１−Ｒ４が、ＤＣおよびＲＦ電圧の両方を異なる電極に印加するために採用される。本実施形態では、電極に印加される軸方向捕捉ＲＦ電圧が、同一の位相を有する一方で、電極に印加される半径方向捕捉ＲＦ電圧の位相は、隣接する電極の間で変動し得る。コンデンサＣ１およびＣ２は、共振周波数の同調のために使用される。いくつかの実施形態では、軸方向および半径方向ＲＦ捕捉電圧のｒｍｓ振幅は、同一であり得る。他の実施形態では、それらは異なり得る。例えば、変圧器の一次および二次巻線の比は、軸方向および半径方向ＲＦ捕捉電圧のための異なるｒｍｓ振幅を得るように調節されることができる。

いくつかの実施形態では、１つ以上の四重極質量フィルタが、１つ以上のイオン源によって生成される複数の異なるタイプのアニオンおよびカチオン（例えば、異なるｍ／ｚ比を有するアニオンおよびカチオン）から着目アニオンおよびカチオンを選択するように、反応デバイスの上流に配置されることができる。一例として、図１２は、四重極ＲＦフィルタ１２００がイオン源１２０１から複数の試薬アニオンを受容し、別の四重極ＲＦフィルタ１２０２が別のイオン源１２０３から複数の前駆カチオンを受容する、本教示の実施形態を概略的に描写する。

四重極ＲＦフィルタ１２００は、そのロッドへの適切なＲＦ電圧の印加を介して、所望のｍ／ｚ比または特定の範囲内のｍ／ｚ比を有する、着目アニオンの通過のための安定した軌道を提供するように、および他のアニオンに不安定な軌道を受けさせることによってそれらを除外するように、構成されることができる。同様に、四重極ＲＦフィルタ１２０２は、そのロッドへの適切なＲＦ電圧の印加を介して、所望のｍ／ｚ比または特定の範囲内のｍ／ｚ比を有する、着目カチオンの通過のための安定した軌道を提供するように、および他のカチオンに不安定な軌道を受けさせることによってそれらを除外するように、構成されることができる。

アニオンおよびカチオンは、それぞれ、ＲＦフィルタ１２００および１２０３を通過し、四重極ＤＣ偏向器４００に進入し、前の実施形態と関連して上記で議論される様式で反応デバイス１０の中へ偏向させられる。

いくつかの実施形態では、複数のイオン源からイオンを受容するように構成される、ＤＣ偏向器の下流に、および本教示によるイオン反応デバイスの上流に配置される、ＲＦ四重極フィルタは、残りのものを除外しながら特定の着目アニオンおよびカチオンの通過を可能にするように構成されることができる。一例として、図１３は、図４Ｂおよび５と関連して上記で議論される実施形態と同様に、四重極イオンガイドＱ１がイオン偏向器４００とイオン反応デバイス１０との間に配置される、そのような実施形態を示す。イオンガイドＱ１の四重極ロッドに印加されるＲＦ周波数は、それぞれ、着目試薬アニオンおよび前駆カチオンの永年周波数（ｆ_ａ）および（ｆ_ｃ）に対応するように選択される。換言すると、永年周波数ｆ_ａは、所望の範囲内のｍ／ｚ比（または具体的値）を有する試薬アニオンのための安定した軌道を提供することができ、永年周波数ｆ_ｃは、所望の範囲内のｍ／ｚ比（または具体的値）を有する前駆カチオンの安定した軌道を提供することができる。このようにして、着目試薬アニオンおよび前駆カチオンは、上記で議論される様式で処理されるように、下流イオン反応デバイス１０に伝送される。

いくつかの実施形態では、２つのイオン源を採用するよりもむしろ、単一のイオン源が、アニオンおよびカチオンの両方を生成するために採用されることができる。例えば、試薬および前駆体分子は、代替として、イオン源に導入されることができ、イオン源で採用される電圧の極性は、１つの時間周期中に、前駆イオンのカチオンが生成され、別の時間周期では、試薬分子のアニオンが産生されるように、異なる時間周期で切り替えられることができる。

当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更が上記の実施形態に行われることができると理解するであろう。

Claims

イオン反応デバイスであって、
イオン入射入口およびイオン放出出口であって、前記イオン入射入口は、複数のイオンを受容し、イオンは、前記イオン放出出口を通って前記デバイスから出ることができる、イオン入射入口およびイオン放出出口と、
複数の非線形ロッドおよび複数の捕捉領域であって、前記複数の非線形ロッドは、前記イオン入射入口を介して複数のアニオンおよびカチオンを受容するように構成された軸方向領域を提供するように、相互に対して配置され、前記複数の捕捉領域は、前記軸方向領域と連通し、前記アニオンおよびカチオンが閉じ込められることができる、複数の非線形ロッドおよび複数の捕捉領域と、
前記受容されたアニオンおよびカチオンを空間的に分離し、前記捕捉領域のうちの１つの中へ前記アニオンを、前記捕捉領域のうちのもう１つの中へ前記カチオンを誘導するために、前記軸方向領域の少なくとも一部内に電場を生成するように、前記ロッドのうちの少なくとも２本を横断してＤＣ電圧を印加するように適合されている、ＤＣ電圧源と
を備える、イオン反応デバイス。
前記非線形ロッドは、Ｌ字形ロッドである、請求項１に記載のイオン反応デバイス。
前記Ｌ字形ロッドは、一対の四重極ロッドセットを備える、請求項２に記載のイオン反応デバイス。
前記ロッドセットは、一方のセットの中の各ロッドが、他方のセットの中のそれぞれのロッドの下方に配置され、それと実質的に一致するように、相互に対して積み重ねられている、請求項１に記載のイオン反応デバイス。
前記Ｌ字形ロッドのそれぞれは、縦部分と、前記縦部分に対する角度を形成する横部分とを含む、請求項４に記載のイオン反応デバイス。
前記軸方向領域は、前記ロッドの前記縦部分によって空間的に画定されている、請求項５に記載のイオン反応デバイス。
前記複数の捕捉領域は、前記ロッドの前記横部分によって空間的に画定された２つの捕捉領域を備え、前記捕捉領域のそれぞれは、前記軸方向領域と連通している近位開口部から遠位開口部まで延在する、請求項６に記載のイオン反応デバイス。
第１および第２のレンズをさらに備え、前記レンズのうちの一方は、前記捕捉領域のうちの一方の前記遠位開口部に近接して配置され、前記レンズのうちの他方は、他方の捕捉領域の前記遠位開口部に近接して配置され、前記レンズは、前記捕捉領域のうちのそれぞれの領域中の前記アニオンおよびカチオンの捕捉を促進するために、前記レンズへのＤＣバイアス電圧の印加のために適合されている、請求項７に記載のイオン反応デバイス。
前記複数のロッドの上流に配置された第３のレンズをさらに備え、前記第３のレンズは、前記第３のレンズへのＤＣ電圧の印加のために適合され、前記第３のレンズは、前記イオン入射入口を形成するオリフィスを有するプレートを備える、請求項８に記載のイオン反応デバイス。
前記複数のロッドの下流に配置された第４のレンズをさらに備え、前記第４のレンズは、前記第４のレンズへのＤＣ電圧の印加のために適合され、前記第４のレンズは、前記イオン放出出口を形成するオリフィスを有するプレートを備える、請求項９に記載のイオン反応デバイス。
前記捕捉領域の前記近位開口部に近接して前記軸方向領域中に配置された第５のレンズをさらに備える、請求項１０に記載のイオン反応デバイス。
前記ＤＣ電圧源は、前記軸方向領域の少なくとも一部の中で双極子電場を生成するように、１つの端子において前記電極の一部に、別の端子において前記電極の別の一部に接続されることと、前記ＤＣ電圧源の各端子において、前記四重極対のうちの一方の２本のロッド、および他方の四重極対の２本のロッドに接続されることとのうちの１つであり、一方の対の前記２本のロッドは、前記軸方向領域の少なくとも一部の中で双極子電場を生成するように、他方の対の前記２本のロッドに対して垂直に積み重ねられる、請求項１に記載のイオン反応デバイス。
ＲＦ電圧を前記ロッドに印加するための第１のＲＦ源をさらに備え、前記第１のＲＦ源は、前記アニオンおよびカチオンの半径方向閉じ込めを提供するように構成されている、請求項１に記載のイオン反応デバイス。
ＲＦ電圧を前記ロッドに印加するための第２のＲＦ源をさらに備え、前記第２のＲＦ源は、前記アニオンおよびカチオンの軸方向閉じ込めを提供するように構成されている、請求項１３に記載のイオン反応デバイス。
前記第１および第２のＲＦ源は、同一の周波数および異なる周波数のうちの１つを有するＲＦ電圧を前記ロッドに印加するように構成されている、請求項１４に記載のイオン反応デバイス。
質量分析計であって、
複数のイオン源であって、前記源のうちの少なくとも１つは、アニオンを生成するように適合され、前記源のうちのもう１つは、カチオンを生成するように適合されている、複数のイオン源と、
前記アニオンおよびカチオンを受容するように構成されたイオン反応デバイスであって、前記反応デバイスは、
イオン入射入口およびイオン放出出口であって、前記イオン入射入口は、複数のイオンを受容し、イオンは、前記イオン放出出口を通って前記デバイスから出ることができる、イオン入射入口およびイオン放出出口と、
複数の非線形ロッドおよび複数の捕捉領域であって、前記複数の非線形ロッドは、前記イオン入射入口を介して複数のアニオンおよびカチオンを受容するように構成された軸方向領域を提供するように、相互に対して配置され、前記複数の捕捉領域は、前記軸方向領域と連通し、前記アニオンおよびカチオンが閉じ込められることができる、複数の非線形ロッドおよび複数の捕捉領域と、
前記受容されたアニオンおよびカチオンを空間的に分離し、前記捕捉領域のうちの１つの中へ前記アニオンを、前記捕捉領域のうちのもう１つの中へ前記カチオンを誘導するために、前記軸方向領域の少なくとも一部内に電場を生成するように、前記ロッドのうちの少なくとも２本を横断してＤＣ電圧を印加するように適合されている、ＤＣ電圧源と
を備える、イオン反応デバイスと、
前記反応デバイスの上流に配置されたＤＣ偏向器であって、前記偏向器は、それぞれ、前記イオン源から前記アニオンおよびカチオンを受容するための第１および第２の入口ポートを有し、かつ前記反応デバイスと連通している出口ポートを有する、ＤＣ偏向器と
を備え、
前記ＤＣ偏向器は、前記受容されたアニオンおよびカチオンを前記出口ポートに誘導するように構成されている、質量分析計。
前記ＤＣ偏向器は、四重極ＤＣ偏向器を備える、請求項１６に記載の質量分析計。
前記ＤＣ偏向器と前記反応デバイスとの間に配置され、所望の範囲内のｍ／ｚ比を有するカチオンおよびアニオンを選択するための四重極レンズをさらに備える、請求項１７に記載の質量分析計。
アニオンおよびカチオンのうちの１つを生成するための前記源と前記ＤＣ偏向器との間に配置され、前記ＤＣ偏向器への送達のための所望の範囲内のｍ／ｚ比を有するカチオンおよびアニオンのうちの１つを選択するための四重極レンズをさらに備える、請求項１７に記載の質量分析計。
質量分析計において使用するためのイオン反応デバイスであって、
複数の非線形電極であって、前記複数の非線形電極のそれぞれは、縦区画と、前記縦区画とゼロではない角度を形成する横区画とを含み、前記電極は、前記電極の前記縦区画が、１つ以上の上流イオン源から複数のアニオンおよびカチオンを受容するためのイオン入射ポートを有する軸方向領域をその間に提供し、前記横区画が、イオンが捕捉されることができる複数の領域を提供するように、相互に対して配置されている、複数の非線形電極と、
ＤＣ電圧源であって、前記ＤＣ電圧源は、前記軸方向領域の少なくとも一部の中において、前記アニオンおよび前記カチオンが前記入射ポートを通って伝搬するにつれてそれらを空間的に分離するためのＤＣ電場を生成し、前記捕捉領域のうちの１つの中へ前記アニオンを、前記捕捉領域のうちのもう１つの中へ前記カチオンを誘導するように、前記電極のうちの少なくとも２つを横断して電圧を印加するように構成されている、ＤＣ電圧源と
を備える、イオン反応デバイス。