JP2017505800A5

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Publication number: JP2017505800A5
Application number: JP2016551767A
Authority: JP
Filing date: 2015-02-13
Publication date: 2018-03-22
Anticipated expiration: 2035-02-13

Claims

第１の有機相と第１の水性溶液とを組み合わせて第２の相を形成する工程と、
前記第２の相を乳化してエマルジョン相を形成する工程であって、前記エマルジョン相が、第１のポリマーと、プロトン化可能な窒素を有する塩基性治療剤と、パモ酸とを含む、工程と、
前記エマルジョン相をクエンチすることによりクエンチ相を形成する工程と、
を含む、治療用ナノ粒子の製造方法。
前記エマルジョン相をクエンチする工程が、前記エマルジョン相と、約２〜約８のｐＨを有する第２の水性溶液と、の混合を含む、請求項１に記載の製造方法。
第１の有機相と第１の水性溶液とを組み合わせて第２の相を形成する工程と、
前記第２の相を乳化してエマルジョン相を形成する工程であって、前記エマルジョン相が、第１のポリマーと、プロトン化可能な窒素を有する塩基性治療剤と、実質的に疎水性の酸とを含む、工程と、
前記エマルジョン相をクエンチすることによりクエンチ相を形成する工程であって、前記エマルジョン相のクエンチングが、前記エマルジョン相と、約４〜約７のｐＨを有する第２の水性溶液と、の混合を含む、工程と、
を含む、治療用ナノ粒子の製造方法。
前記クエンチ相を濾過して前記治療用ナノ粒子を回収する工程をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
前記第２の相の乳化前に前記第２の相で前記塩基性治療剤と前記酸とを組み合わせる工程をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
前記塩基性治療剤および前記酸が、前記第２の相の乳化前に疎水性イオン対を形成する、請求項５に記載の製造方法。
前記塩基性治療剤および前記酸が、前記第２の相の乳化前、乳化時に疎水性イオン対を形成する、請求項６に記載の製造方法。
前記第２の相の乳化と実質的に同時に前記第２の相で前記塩基性治療剤と前記酸とを組み合わせる工程をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
前記第１の有機相が前記塩基性治療剤を含み、かつ前記第１の水性溶液が前記酸を含む、請求項８に記載の製造方法。
前記塩基性治療剤がプロトン化時に第１のｐＫ_aを有し、前記酸が第２のｐＫ_aを有し、
かつ前記エマルジョン相が、前記第１のｐＫ_aと前記第２のｐＫ_aとの間のｐＫ_a単位に等しいｐＨを有する水性溶液を用いてクエンチされる、請求項１に記載の製造方法。
前記クエンチ相が、前記第１のｐＫ_aと前記第２のｐＫ_aとの間のｐＫ_a単位に等しいｐＨを有する、請求項１０に記載の製造方法。
前記塩基性治療剤がプロトン化時に第１のｐＫ_aを有し、前記酸が第２のｐＫ_aを有し、
かつ前記第１の水性溶液が、前記第１のｐＫ_aと前記第２のｐＫ_aとの間のｐＫ_a単位に等しいｐＨを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
前記ｐＨが、前記第１のｐＫ_aおよび前記第２のｐＫ_aからほぼ等距離にあるｐＫ_a単位と等しい、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。
前記第２の水性溶液のｐＨが約４〜約７である、請求項２または４〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
前記第２の水性溶液のｐＨが約４〜約５である、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
前記第２の水性溶液のｐＨが約６〜約７である、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
前記第２の水性溶液がリン酸を含む、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
前記第２の水性溶液がクエン酸を含む、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の製造方
法。
前記第２の水性溶液がリン酸とクエン酸との混合物を含む、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
前記第２の水性溶液がホウ酸とリン酸と酢酸との混合物を含む、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
前記クエンチ相が前記エマルジョン相と実質的に同一のｐＨを有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。
前記クエンチ相が約４〜約７のｐＨを有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。
前記クエンチ相が約４〜約５のｐＨを有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。
前記クエンチ相が約６〜約７のｐＨを有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。
第１のポリマーと、プロトン化可能な窒素を有する塩基性治療剤と、パモ酸とを含む第１の有機相を乳化することによりエマルジョン相を形成する工程と、
前記エマルジョン相をクエンチすることによりクエンチ相を形成する工程と、
により調製される治療用ナノ粒子。
前記エマルジョン相をクエンチする工程が、前記エマルジョン相と、約２〜約８のｐＨを有する水性溶液と、の混合を含む、請求項２５に記載の治療用ナノ粒子。
第１のポリマーと、プロトン化可能な窒素を有する塩基性治療剤と、実質的に疎水性の酸とを含む第１の有機相を乳化することによりエマルジョン相を形成する工程と、
前記エマルジョン相をクエンチすることによりクエンチ相を形成する工程であって、前記エマルジョン相のクエンチングが、前記エマルジョン相と、約４〜約７のｐＨを有する水性溶液と、の混合を含む、工程と、
により調製される治療用ナノ粒子。
前記水性溶液のｐＨが約４〜約７である、請求項２６に記載の治療用ナノ粒子。
前記水性溶液のｐＨが約４〜約５である、請求項２６または２７に記載の治療用ナノ粒
子。
前記水性溶液のｐＨが約６〜約７である、請求項２６または２７に記載の治療用ナノ粒子。
前記水性溶液がリン酸を含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記水性溶液がクエン酸を含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記水性溶液がリン酸とクエン酸との混合物を含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記水性溶液がホウ酸とリン酸と酢酸との混合物を含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記クエンチ相を濾過して前記治療用ナノ粒子を回収する工程をさらに含む、請求項２５〜３４のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記クエンチ相が前記エマルジョン相と実質的に同一のｐＨを有する、請求項２５〜３５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記クエンチ相が約４〜約７のｐＨを有する、請求項２５〜３５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記クエンチ相が約４〜約５のｐＨを有する、請求項２５〜３５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記クエンチ相が約６〜約７のｐＨを有する、請求項２５〜３５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
約０．０５〜約３０重量パーセントのパモ酸と、
約０．２〜約２０重量パーセントの、プロトン化可能な窒素を有する塩基性治療剤と、
約５０〜約９９．７５重量パーセントの、ジブロックポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーまたはジブロックポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーと、
を含む治療用ナノ粒子であって、前記治療用ナノ粒子が約１０〜約３０重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを含む、治療用ナノ粒子。
約０．２〜約２０重量パーセントの、プロトン化可能な窒素を有する塩基性治療剤と、
パモ酸であって、前記パモ酸と前記塩基性治療剤とのモル比が約０．２５：１〜約２：１である、パモ酸と、
約５０〜約９９．７５重量パーセントの、ジブロックポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーまたはジブロックポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーと、
を含む治療用ナノ粒子であって、前記治療用ナノ粒子が約１０〜約３０重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを含む、治療用ナノ粒子。
前記パモ酸と前記塩基性治療剤とのモル比が約０．５：１〜約１．５：１である、請求項４１に記載の治療用ナノ粒子。
前記パモ酸と前記塩基性治療剤とのモル比が約０．７５：１〜約１．２５：１である、請求項４１に記載の治療用ナノ粒子。
前記塩基性治療剤のｐＫ_aが前記パモ酸のｐＫ_aよりも少なくとも約１．０ｐＫ_a単位大きい、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記塩基性治療剤のｐＫ_aが前記パモ酸のｐＫ_aよりも少なくとも約２．０ｐＫ_a単位大きい、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記塩基性治療剤のｐＫ_aが前記パモ酸のｐＫ_aよりも少なくとも約４．０ｐＫ_a単位大きい、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
パモ酸と少なくとも１つのイオン化可能なアミン部分を有する治療剤とを含む疎水性イオン対と、
約５０〜約９９．７５重量パーセントのジブロックポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーであって、前記ポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが、約１５ｋＤａ〜約２０ｋＤａの数平均分子量のポリ（乳酸）と、約４ｋＤａ〜約６ｋＤａの数平均分子量のポリ（エチレン）グリコールとを有する、ジブロックポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーと、
を含む治療用ナノ粒子。
前記塩基性治療剤のｐＫ_aと前記パモ酸のｐＫ_aとの差が少なくとも約１．０ｐＫ_a単位である、請求項４７に記載の治療用ナノ粒子。
前記塩基性治療剤のｐＫ_aと前記パモ酸のｐＫ_aとの差が少なくとも約２．０ｐＫ_a単位である、請求項４７に記載の治療用ナノ粒子。
前記塩基性治療剤のｐＫ_aと前記パモ酸のｐＫ_aとの差が少なくとも約４．０ｐＫ_a単位である、請求項４７に記載の治療用ナノ粒子。
約０．０５〜約３０重量パーセントのパモ酸を含む、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記パモ酸と前記塩基性治療剤とが前記治療用ナノ粒子中で前記疎水性イオン対を形成する、請求項４０〜５１のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
約２〜約２０重量パーセントの前記プロトン化可能な窒素含有治療剤を含む、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
約４〜約２０重量パーセントの前記プロトン化可能な窒素含有治療剤を含む、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
約１０〜約２０重量パーセントの前記プロトン化可能な窒素含有治療剤を含む、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
約４〜約１０重量パーセントの前記プロトン化可能な窒素含有治療剤を含む、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記治療剤がキナーゼ阻害剤である、請求項４０〜５６のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項５７に記載の治療用ナノ粒子。
前記治療用ナノ粒子の流体力学的直径が約６０〜約１５０ｎｍである、請求項４０〜５８のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記流体力学的直径が約９０〜約１４０ｎｍである、請求項４０〜５８のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記流体力学的直径が約９０〜約１２０ｎｍである、請求項４０〜５８のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記治療用ナノ粒子が、３７℃のリン酸緩衝溶液中に配置されたときに少なくとも１分間にわたり前記治療剤を実質的に保持する、請求項４０〜６１のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記治療用ナノ粒子が、３７℃のリン酸緩衝溶液中に配置されたときに前記治療剤の約３０％未満を実質的に即時放出する、請求項４０〜６２のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記治療用ナノ粒子が、３７℃のリン酸緩衝溶液中に配置されたときに約１時間にわたり前記治療剤の約１０〜約４５％を放出する、請求項４０〜６２のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記治療用ナノ粒子が、脂肪酸も胆汁酸もを含有していないこと以外は前記治療用ナノ粒子と実質的に同一の対照ナノ粒子の放出プロファイルと実質的に同一の放出プロファイルを有する、請求項４０〜６４のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記ポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが約０．６〜約０．９５のポリ（乳）酸数平均分子量分率を有する、請求項４０〜６５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記ポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが約０．６〜約０．８のポリ（乳）酸数平均分子量分率を有する、請求項４０〜６５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記ポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが約０．７５〜約０．８５のポリ（乳）酸数平均分子量分率を有する、請求項４０〜６５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記ポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが約０．７〜約０．９のポリ（乳）酸数平均分子量分率を有する、請求項４０〜６５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記治療用ナノ粒子が約１０〜約２５重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを
含む、請求項４０〜６９のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記治療用ナノ粒子が約１０〜約２０重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを含む、請求項４０〜６９のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記治療用ナノ粒子が約１５〜約２５重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを
含む、請求項４０〜６９のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記治療用ナノ粒子が約２０〜約３０重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを含む、請求項４０〜６９のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記ポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが、約１５ｋＤａ〜約２０ｋＤａの数平均分子量のポリ（乳酸）と、約４ｋＤａ〜約６ｋＤａの数平均分子量のポリ（エチレン）グリコールとを有する、請求項４０〜７３のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
標的化リガンドで機能化された約０．２〜約３０重量パーセントのポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーをさらに含む、請求項４０〜７４のいずれか１項に記載の治療用ナノ粒子。
標的化リガンドで機能化された約０．２〜約３０重量パーセントのポリ（乳）酸−ｃｏ−ポリ（グリコール）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーをさらに含む、請求項４０〜７５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
前記標的化リガンドがポリ（エチレン）グリコールに共有結合される、請求項７５または７６に記載の治療用ナノ粒子。
パモ酸と実質的に疎水性の酸との混合物を含む、請求項４０〜７７のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
請求項２５〜７８のいずれか一項に記載の複数の治療用ナノ粒子と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的に許容可能な組成物。
糖をさらに含む、請求項７９に記載の薬学的に許容可能な組成物。
シクロデキストリンをさらに含む、請求項７９または８０に記載の薬学的に許容可能な組成物。
前記糖が、スクロースまたはトレハロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される二糖である、請求項８０に記載の薬学的に許容可能な組成物。
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヘプタキス−（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル）−β−シクロデキストリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８１に記載の薬学的に許容可能な組成物。
癌の治療のための、請求項２５〜７８のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子を含む組成物。
前記癌が慢性骨髄性白血病である、請求項８４に記載の組成物。
前記癌が、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、腎細胞癌、肝細胞癌、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、固形腫瘍、およびマントル細胞性リンパ腫からなる群から選択される、請求項８４に記載の組成物。
胃腸間質腫瘍の治療のための、請求項２５〜７８のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子を含む組成物。