JP2017502093A - 生物活性のヘム−ハロペルオキシダーゼ組成物およびその使用方法 - Google Patents
生物活性のヘム−ハロペルオキシダーゼ組成物およびその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
ペルオキシドおよびハライドの存在下で、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するために有効な、ヘム−ハロペルオキシダーゼおよびアミノアルコールを含む組成物、ならびに使用方法が提供される。一実施形態において、好酸球ペルオキシダーゼ、ならびにエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびプロパノールアミンからなる群より選択されるアミノアルコールを含む、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するための組成物が提供される。
Description
(関連出願への相互参照)
この出願は、2014年1月14日に出願された米国仮出願第61/927406号および2015年1月9日に出願された米国出願第14/593648号(これらは、参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
この出願は、2014年1月14日に出願された米国仮出願第61/927406号および2015年1月9日に出願された米国出願第14/593648号(これらは、参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
(開示の分野)
本開示は、ペルオキシドおよびハライドの存在下で、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するために有効な、ヘム−ハロペルオキシダーゼおよびアミノアルコールを含む組成物、ならびに使用方法に関する。
本開示は、ペルオキシドおよびハライドの存在下で、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するために有効な、ヘム−ハロペルオキシダーゼおよびアミノアルコールを含む組成物、ならびに使用方法に関する。
(背景)
米国特許第5,888,505号および同第6,294,168号に開示されるように、ハロペルオキシダーゼは、望ましい微生物を排除することも、標的の微生物の環境において媒体の他の成分(例えば、宿主細胞および正常な微生物叢)に顕著なダメージを与えることもなく、標的病原性微生物に選択的に結合して、ペルオキシドおよびハライドの存在下で、その標的病原性微生物の増殖を阻害するために使用され得る。ハロペルオキシダーゼは、適切なハライド補因子(X−)および基質としての過酸化水素とともに呈示された場合に、天然の系において微生物死滅活性を示すことが以前から公知であった(Klebanoff, 1968, J. Bacteriol. 95:2131−2138)。ハロペルオキシダーゼ結合の選択的性質、ならびに治療、研究および産業上の適用に関するこれら化合物の有用性は、公知である。ハロペルオキシダーゼの選択的結合特性に起因して、標的微生物(例えば、病原性微生物)が、所望の微生物(例えば、正常微生物叢のメンバー)のものより大きなハロペルオキシダーゼに対する結合能を有する場合、上記標的微生物はハロペルオキシダーゼを選択的に結合し、上記所望の微生物によるハロペルオキシダーゼの結合はほとんどもしくは全くない。ペルオキシドおよびハライドの存在下では、上記標的結合ハロペルオキシダーゼは、ハライド酸化を触媒し、上記標的微生物の表面での、一重項酸素分子(1O2)へのペルオキシドの不均化反応を促進し、望ましい微生物もしくは生理学的媒体への付随的なダメージを最小限にして、上記標的微生物の選択的死滅を生じる。従って、米国特許第5,888,505号および同第6,294,168号に開示されるように、ハロペルオキシダーゼは、ヒトもしくは動物被験体の治療的処置もしくは予防的処置において防腐剤として、宿主細胞もしくは宿主の正常な微生物叢への付随的なダメージを最小限にして、病原性微生物に選択的に結合および死滅させるために使用され得る。
米国特許第5,888,505号および同第6,294,168号に開示されるように、ハロペルオキシダーゼは、望ましい微生物を排除することも、標的の微生物の環境において媒体の他の成分(例えば、宿主細胞および正常な微生物叢)に顕著なダメージを与えることもなく、標的病原性微生物に選択的に結合して、ペルオキシドおよびハライドの存在下で、その標的病原性微生物の増殖を阻害するために使用され得る。ハロペルオキシダーゼは、適切なハライド補因子(X−)および基質としての過酸化水素とともに呈示された場合に、天然の系において微生物死滅活性を示すことが以前から公知であった(Klebanoff, 1968, J. Bacteriol. 95:2131−2138)。ハロペルオキシダーゼ結合の選択的性質、ならびに治療、研究および産業上の適用に関するこれら化合物の有用性は、公知である。ハロペルオキシダーゼの選択的結合特性に起因して、標的微生物(例えば、病原性微生物)が、所望の微生物(例えば、正常微生物叢のメンバー)のものより大きなハロペルオキシダーゼに対する結合能を有する場合、上記標的微生物はハロペルオキシダーゼを選択的に結合し、上記所望の微生物によるハロペルオキシダーゼの結合はほとんどもしくは全くない。ペルオキシドおよびハライドの存在下では、上記標的結合ハロペルオキシダーゼは、ハライド酸化を触媒し、上記標的微生物の表面での、一重項酸素分子(1O2)へのペルオキシドの不均化反応を促進し、望ましい微生物もしくは生理学的媒体への付随的なダメージを最小限にして、上記標的微生物の選択的死滅を生じる。従って、米国特許第5,888,505号および同第6,294,168号に開示されるように、ハロペルオキシダーゼは、ヒトもしくは動物被験体の治療的処置もしくは予防的処置において防腐剤として、宿主細胞もしくは宿主の正常な微生物叢への付随的なダメージを最小限にして、病原性微生物に選択的に結合および死滅させるために使用され得る。
ハロペルオキシダーゼはまた、標的微生物の増殖をインビトロで、特に、生物医学デバイス(例えば、包帯、手術器具、縫合デバイス、カテーテル、歯科器具、コンタクトレンズなど)が、上記生物医学デバイスがインビボでその後利用される場合に被験体の宿主細胞に対するダメージがなく、標的微生物の増殖を阻害するように殺菌処理される適用において、阻害するための消毒製剤もしくは滅菌製剤として使用され得る。
米国特許第5,389,369号および同第5,451,402号で開示されるように、米国特許第5,888,505号および同第6,294,168号で開示されるハロペルオキシダーゼ殺菌システムは、病原性微生物の処理において非常に有効であることが見出された一方で、殺菌活性増強因子が、酵母および胞子形成微生物の有効な死滅に必要とされ得る。微生物生活環の胞子段階は、代謝休止状態、およびその栄養生長期にある微生物を破壊する環境因子への抵抗性によって特徴付けられる。胞子発芽の最初期は、膨張、および休止状態から活発な代謝へのシフトによって特徴付けられる。栄養生長、例えば、出芽、および最終的には生殖が結果として起こる。
細菌の内生胞子および真菌胞子の発芽は、代謝の増大および熱および化学反応物への抵抗性の低下と関連する。発芽が起こるために、上記胞子は、上記環境が栄養生長(vegetation)および生殖を支持するために適切であることを感知しなければならない。アミノ酸L−アラニンは、細菌胞子発芽を刺激することが報告されている(Hills, 1950, J Gen Microbiol 4:38; Halvorson and Church, 1957, Bacteriol Rev 21:112)。L−アラニンおよびL−プロリンはまた、真菌胞子発芽を開始することが報告された(Yanagita, 1957, Arch Mikrobiol 26:329)。
単純なα−アミノ酸(例えば、グリシンおよびL−アラニン)は、代謝において中心的な位置を占めている。α−アミノ酸のアミノ基転移反応もしくは脱アミノ反応は、糖原生成性もしくはケトン体生成性の炭水化物、ならびに代謝および増殖に必要な窒素を生じる。例えば、L−アラニンのアミノ基転移反応もしくは脱アミノ反応は、解糖代謝(エムデン−マイヤーホフ−パルナス経路)の最終生成物であるピルベートを生じる。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体によるピルベートの酸化は、アセチル−CoA、NADH、H+、およびCO2を生じる。アセチル−CoAは、トリカルボン酸回路(クレブス回路)の開始基質であり、これは翻って、ミトコンドリア電子伝達鎖の糧となる。アセチル−CoAはまた、脂肪酸合成の、ならびにステロール合成の最終炭素源である。単純なα−アミノ酸は、発芽および後に続く代謝活性に必要とされる、窒素、CO2、糖原生成性および/もしくはケトン体生成性の等価物を提供し得る。
よって、米国特許第5,389,369号および同第5,451,402号は、酵母および微生物の胞子形態に対するハロペルオキシダーゼの殺菌作用は、酵母出芽、胞子形成微生物の発芽、およびおそらく栄養生長微生物の代謝の促進に対して刺激効果を提供するある種のα−アミノ酸と組み合わせて、ハロペルオキシダーゼで微生物を処理することによって増強され得ることを開示する。この目的で開示される代表的α−アミノ酸としては、グリシン、ならびにアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、リジン、フェニルアラニン、チロシンおよびこれらのアルキルエステルのL−およびD−エナンチオマーが挙げられる。米国特許第5,389,369号および同第5,451,402号は、酵母および微生物の胞子形態に対して、α−アミノ酸でのハロペルオキシダーゼの殺菌活性の増強を開示する一方で、これら特許は、非胞子性細菌(non−sporular bacteria)に対するハロペルオキシダーゼ殺菌システムの増強を開示しない。
米国特許出願公開番号20090280102は、ハロペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼと少なくとも2種のアミノ酸とを併用することによる細菌に対する殺菌システムの増強を記載する。米国特許出願公開番号20140120076は、ハロペルオキシダーゼ、好酸球ペルオキシダーゼ、好酸球ペルオキシダーゼと少なくとも2種のアミノ酸とを併用することによる細菌に対する殺菌システムの増強を記載する。
本開示の出願人は、ハロペルオキシダーゼの抗菌活性が、アミノアルコール、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンの存在によって増強され得ることを見出した。よって、本開示は、本明細書で開示されるとおり、ハロペルオキシダーゼおよびアミノアルコール(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミン)を含む組成物、ならびにそれらの使用方法に関する。
(要旨)
この要旨は、詳細な説明においては以下でさらに記載される単純化した形態で、概念の選択を導入するために提供される。この要旨は、特許請求される主題の重要な特徴を特定することを意図するものでもなく、特許請求される主題の範囲を決定する一助として使用されることを意図するものでもない。
この要旨は、詳細な説明においては以下でさらに記載される単純化した形態で、概念の選択を導入するために提供される。この要旨は、特許請求される主題の重要な特徴を特定することを意図するものでもなく、特許請求される主題の範囲を決定する一助として使用されることを意図するものでもない。
一局面において、本開示は、ペルオキシドおよびハライドの存在下で、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するための組成物(この組成物は、ヘム−ハロペルオキシダーゼ、例えば、好酸球ペルオキシダーゼ、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む)に関する。
一局面において、本開示は、ペルオキシドおよびハライドの存在下で、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するために、ヘム−ハロペルオキシダーゼ、例えば、好酸球ペルオキシダーゼ、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む組成物を使用する方法に関する。
本開示の前述の局面および付随する利点のうちの多くは、添付の図面とともに解釈される場合に、以下の詳細の説明を参照することによってよりよく理解されることになるので、より容易に認識される。
(詳細な説明)
本開示は、ペルオキシドおよびハライドの存在下で、病原性細菌を死滅させるかもしくは細菌感染を阻害するための組成物および方法に関し、上記組成物は、ヘム−ハロペルオキシダーゼ、および式NH2CH2CH2OH(本明細書中では「エタノールアミン」といわれる)、HN(CH2CH2OH)2(本明細書中では「ジエタノールアミンといわれる)、もしくはNH2CH2CH2CH2OH(本明細書中では「プロパノールアミン」といわれる)を有するアミノアルコールを含む。本明細書で使用される場合、用語「ヘム−ハロペルオキシダーゼ」とは、ヘム−補欠分子族を含む哺乳動物ハロペルオキシダーゼをいう。ヘム−ハロペルオキシダーゼは、ハライド:過酸化水素オキシドレダクターゼであって、これに関しては、ハライド(すなわち、クロリド、ブロミド、もしくはヨージド)または擬似ハライド(例えば、チオシアネート)は、電子供与体もしくは還元剤であり、ペルオキシドは、電子受容体もしくは酸化剤である。本開示の組成物および方法において有用なヘム−ハロペルオキシダーゼとしては、好酸球ペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、およびラクトペルオキシダーゼが挙げられる。
本開示は、ペルオキシドおよびハライドの存在下で、病原性細菌を死滅させるかもしくは細菌感染を阻害するための組成物および方法に関し、上記組成物は、ヘム−ハロペルオキシダーゼ、および式NH2CH2CH2OH(本明細書中では「エタノールアミン」といわれる)、HN(CH2CH2OH)2(本明細書中では「ジエタノールアミンといわれる)、もしくはNH2CH2CH2CH2OH(本明細書中では「プロパノールアミン」といわれる)を有するアミノアルコールを含む。本明細書で使用される場合、用語「ヘム−ハロペルオキシダーゼ」とは、ヘム−補欠分子族を含む哺乳動物ハロペルオキシダーゼをいう。ヘム−ハロペルオキシダーゼは、ハライド:過酸化水素オキシドレダクターゼであって、これに関しては、ハライド(すなわち、クロリド、ブロミド、もしくはヨージド)または擬似ハライド(例えば、チオシアネート)は、電子供与体もしくは還元剤であり、ペルオキシドは、電子受容体もしくは酸化剤である。本開示の組成物および方法において有用なヘム−ハロペルオキシダーゼとしては、好酸球ペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、およびラクトペルオキシダーゼが挙げられる。
本開示の一局面において、病原性微生物の増殖を阻害するか、上記病原性微生物を死滅させるための組成物が提供される。代表的病原性微生物としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない:グラム陽性生物およびグラム陰性生物の両方(例えば、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Streptococcus agalactiae、C群Streptococcus、F群Streptococcus、G群Streptococcus、Streptococcus pyogenes、Citrobacter freundii、Enterobacter cloacae、Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Proteus mirabilis、Acintobacter spp.、Pseudomonas aeruginosa、Aeromonas hydrophilia、およびPasteurella multocida)。さらに、本開示の組成物は、胞子形成微生物(例えば、Bacillus sps.およびClostridium sps.のような細菌)、ならびに真菌(例えば、Aspergillis sps.、Fusarium sps.、およびTrichophyton sps.)の増殖を阻害するか、もしくはそれらを死滅させるのに有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、ヘム−ハロペルオキシダーゼ、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、ヘム−ハロペルオキシダーゼおよびエタノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、ヘム−ハロペルオキシダーゼおよびジエタノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、ヘム−ハロペルオキシダーゼおよびプロパノールアミンを含む。
いくつかの実施形態において、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼは、好酸球ペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、およびラクトペルオキシダーゼからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼである。いくつかの実施形態において、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼは、ラクトペルオキシダーゼである。いくつかの実施形態において、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼは、好酸球ペルオキシダーゼである。
実施例で例証されるように、エタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを、ハライドの存在下で、ヘム−ハロペルオキシダーゼ(例えば、好酸球ペルオキシダーゼ)、およびペルオキシドもしくはペルオキシド生成オキシダーゼを含む組成物へと添加することは、上記組成物の殺菌活性を増強する。
いくつかの実施形態において、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するための組成物は、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド、およびエタノールアミンを含み、ここで上記エタノールアミンは、上記好酸球ペルオキシダーゼの殺菌活性を増強する。
いくつかの実施形態において、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するための組成物は、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド源、およびエタノールアミンを含み、ここで上記エタノールアミンは、上記好酸球ペルオキシダーゼの殺菌活性を増強する。
いくつかの実施形態において、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するための組成物は、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド、およびジエタノールアミンを含み、ここで上記ジエタノールアミンは、上記好酸球ペルオキシダーゼの殺菌活性を増強する。
いくつかの実施形態において、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するための組成物は、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド源、およびジエタノールアミンを含み、ここで上記ジエタノールアミンは、上記好酸球ペルオキシダーゼの殺菌活性を増強する。
いくつかの実施形態において、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するための組成物は、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド、およびプロパノールアミンを含み、ここで上記プロパノールアミンは、上記好酸球ペルオキシダーゼの殺菌活性を増強する。
いくつかの実施形態において、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するための組成物は、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド源、およびプロパノールアミンを含み、ここで上記プロパノールアミンは、上記好酸球ペルオキシダーゼの殺菌活性を増強する。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、約5μg/mL〜約100μg/mLもしくはそれより高い濃度の好酸球ペルオキシダーゼを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、約6.25μg/mL〜約50μg/mLの濃度の好酸球ペルオキシダーゼを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、6.25μg/mL、12.5μg/mL、25μg/mL、50μg/mL、もしくは100μg/mLの濃度の好酸球ペルオキシダーゼを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、約1mM〜約20mMもしくはそれより高い濃度のエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、約1mM〜約10mMの濃度のエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、1.25mM、2.5mM、3mM、5mM、10mM、もしくは20mMの濃度のエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む。
本開示のヘム−ハロペルオキシダーゼ組成物の殺菌活性は、ハイポハライト(hypohalite)(ハイポハライド(hypohalide))を形成するためのペルオキシドおよびハライドの反応、ならびに一重項酸素分子を形成するためのペルオキシドおよびハイポハライト(ハイポハライド)の反応を含む。従って、本開示の組成物の活性は、殺菌活性の部位では、適切なペルオキシドおよびハライドの存在に依存する。いくつかの状況では、ペルオキシド(例えば、過酸化水素)は、例えば、天然に存在する微生物叢の活性に起因して、殺菌活性の部位に存在してもよく、十分な量のハライドが、変換反応における補因子として作用するように生理学的環境に存在してもよい。これら状況では、さらなるペルオキシドもハライドも、投与される必要も本開示の組成物中に含まれる必要もない。これら状況では、本開示の組成物は、ヘム−ハロペルオキシダーゼおよびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、好酸球ペルオキシダーゼおよびエタノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、好酸球ペルオキシダーゼおよびジエタノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、好酸球ペルオキシダーゼおよびプロパノールアミンを含む。他の状況では、過酸化水素および/もしくはハライドを処置部位においてさらに提供することが、必要であってもよいし、望ましいことであってもよい。よって、以下でさらに考察されるように、本開示の組成物は、望ましい場合には、ペルオキシドまたはペルオキシドをインビボもしくはインビトロで生成し得る薬剤、およびハライドをさらに含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、ハライド(例えば、ブロミド)をさらに含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、約1mM〜約20mMもしくはそれより高い濃度のハライドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、約1mM〜約10mMの濃度のハライドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、1.25mM、2.5mM、3mM、5mM、10mM、もしくは20mMの濃度のハライドを含む。いくつかの実施形態において、上記ハライドは、臭化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、上記ハライドは、臭化カリウムである。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、ペルオキシドもしくはペルオキシド源をさらに含む。適切なペルオキシドとしては、過酸化水素および式:R−OOHのアルキルヒドロペルオキシド(ここでRは、水素もしくは1〜3個の炭素原子を有する短鎖アルキル基である)、ならびに無機ペルオキシド(例えば、ボロペルオキシド(boroperoxide)もしくは過酸化尿素)が挙げられる。上記有機ペルオキシドの酸化活性は、一般に、R=H >> CH3> CH3CH2 > CH3(CH2)のとおり、R鎖の長さが増大するにつれて低下する。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、約0.5mM〜約9mMもしくはそれより高い濃度の過酸化水素を含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、0.5mM、0.89mM、1.1mM、2.2mM、4.4mM、もしくは8.9mMの濃度の過酸化水素を含む。
一実施形態において、本開示の組成物は、100μg/mL 好酸球ペルオキシダーゼ、20mM 臭化ナトリウム、20mM エタノールアミン、および8.9mM 過酸化水素を含む。
一実施形態において、本開示の組成物は、50μg/mL 好酸球ペルオキシダーゼ、10mM 臭化ナトリウム、10mM エタノールアミン、および4.5mM 過酸化水素を含む。
一実施形態において、本開示の組成物は、25μg/mL 好酸球ペルオキシダーゼ、5mM 臭化ナトリウム、5mM エタノールアミン、および2.2mM 過酸化水素を含む。
一実施形態において、本開示の組成物は、12.5μg/mL 好酸球ペルオキシダーゼ、2.5mM 臭化ナトリウム、2.50mM エタノールアミン、および1.1mM 過酸化水素を含む。
一実施形態において、本開示の組成物は、6.25μg/mL 好酸球ペルオキシダーゼ、1.25mM 臭化ナトリウム、1.25mM エタノールアミン、および0.5mM 過酸化水素を含む。
一実施形態において、本開示の組成物は、10μg/mL 好酸球ペルオキシダーゼ、2mM 臭化ナトリウム、3mM エタノールアミン、および0.89mM 過酸化水素を含む。
一実施形態において、本開示の組成物は、10μg/mL 好酸球ペルオキシダーゼ、2mM 臭化ナトリウム、3mM ジエタノールアミン、および0.89mM 過酸化水素を含む。
一実施形態において、本開示の組成物は、50μg/mL 好酸球ペルオキシダーゼ、20mM リン酸ナトリウム、10mM 臭化ナトリウム、20mM プロパノールアミン、および8.9mM 過酸化水素を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、過酸化水素の代替として、過酸化水素を生成し得る薬剤を含む。いくつかの実施形態において、上記薬剤は、ペルオキシド生成オキシダーゼである。ペルオキシド生成オキシダーゼは、基質の存在下で過酸化水素を生成する。適切なペルオキシド生成オキシダーゼとしては、例えば、グルコースオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、およびガラクトースオキシダーゼが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記ペルオキシド生成オキシダーゼは、グルコースオキシダーゼである。この実施形態に関して、その基質は、グルコースである。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約10μg/mL〜約20μg/mLもしくはそれより高い濃度のグルコースオキシダーゼを含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、10μg/mLもしくは20μg/mLの濃度のグルコースオキシダーゼを含む。
一実施形態において、本開示の組成物は、20μg/mL グルコースオキシダーゼ、40μg/mL 好酸球ペルオキシダーゼ、2mM 臭化ナトリウム、および2.5mM エタノールアミンを含む。
一実施形態において、本開示の組成物は、20μg/mL グルコースオキシダーゼ、20μg/mL 好酸球ペルオキシダーゼ、2mM 臭化ナトリウム、および1.2mM エタノールアミンを含む。
一実施形態において、本開示の組成物は、20μg/mL グルコースオキシダーゼ、10μg/mL 好酸球ペルオキシダーゼ、2mM 臭化ナトリウム、および0.6mM エタノールアミンを含む。
一実施形態において、本開示の組成物は、20μg/mL グルコースオキシダーゼ、5μg/mL 好酸球ペルオキシダーゼ、2mM 臭化ナトリウム、および0.3mM エタノールアミンを含む。
本開示の他の局面において、本開示のヘム−ハロペルオキシダーゼ組成物を使用するための方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本開示は、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記微生物を、ペルオキシドおよびハライドの存在下で、ヘム−ハロペルオキシダーゼおよびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む組成物と接触させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼは、好酸球ペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、およびラクトペルオキシダーゼからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼである。いくつかの実施形態において、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼは、ラクトペルオキシダーゼである。いくつかの実施形態において、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼは、好酸球ペルオキシダーゼである。
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記微生物を、ハライドの存在下で、ヘム−ハロペルオキシダーゼ、過酸化水素もしくはペルオキシド生成源、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む組成物と接触させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記微生物を、ブロミドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素、およびエタノールアミンを含む組成物と接触させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記微生物を、ブロミドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素、およびジエタノールアミンを含む組成物と接触させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記微生物を、ブロミドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素、およびプロパノールアミンを含む組成物と接触させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記微生物を、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素、ブロミド、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む組成物と接触させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記微生物を、ブロミドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド生成オキシダーゼ、およびエタノールアミンを含む組成物と接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記ペルオキシド生成オキシダーゼは、グルコースオキシダーゼである。
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記微生物を、ブロミドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド生成オキシダーゼ、およびジエタノールアミンを含む組成物と接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記ペルオキシド生成オキシダーゼは、グルコースオキシダーゼである。
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記微生物を、ブロミドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド生成オキシダーゼ、およびプロパノールアミンを含む組成物と接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記ペルオキシド生成オキシダーゼは、グルコースオキシダーゼである。
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記微生物を、好酸球ペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ブロミド、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む組成物と接触させる工程を包含する。
別の実施形態において、本開示は、ヒトもしくは動物被験体において感染を処置するための方法を提供する。上記方法は、感染の部位に有効量の本開示の組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、ペルオキシドおよびハライドの存在下で、ヘム−ハロペルオキシダーゼおよびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼは、好酸球ペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、およびラクトペルオキシダーゼからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼである。いくつかの実施形態において、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼは、ラクトペルオキシダーゼである。いくつかの実施形態において、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼは、好酸球ペルオキシダーゼである。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、ハライドの存在下で、ヘム−ハロペルオキシダーゼ、過酸化水素もしくはペルオキシド生成源、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、ブロミドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素、およびエタノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、ブロミドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素、およびジエタノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、ブロミドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素、およびプロパノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素、ブロミド、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素、ブロミド、およびエタノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素、ブロミド、およびジエタノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素、ブロミド、およびプロパノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、ブロミドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド生成オキシダーゼ、およびエタノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記ペルオキシド生成オキシダーゼは、グルコースオキシダーゼである。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、ブロミドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド生成オキシダーゼ、およびジエタノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記ペルオキシド生成オキシダーゼは、グルコースオキシダーゼである。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、ブロミドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド生成オキシダーゼ、およびプロパノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記ペルオキシド生成オキシダーゼは、グルコースオキシダーゼである。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、好酸球ペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ブロミド、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、好酸球ペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ブロミド、およびエタノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、好酸球ペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ブロミド、およびジエタノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、感染の部位に、好酸球ペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ブロミド、およびプロパノールアミンを含む組成物を投与する工程を包含する。
本開示の方法の実施において、ペルオキシド生成オキシダーゼ(例えば、グルコースオキシダーゼ)を含むヘム−ハロペルオキシダーゼ組成物に関しては、上記ヘム−ハロペルオキシダーゼ組成物は、好ましくは、オキシダーゼの基質(例えば、グルコース)を含む組成物の投与とは別個に、処置される予定の部位に投与される。投与の順番は重要ではない;上記ヘム−ハロペルオキシダーゼ組成物は、上記基質組成物の投与前もしくは投与後に投与され得る。
本開示の組成物および方法は、本開示の組成物と微生物感染(例えば、皮膚、眼、耳、口、鼻および洞経路(sinus passage)、外傷部位、手術部位などの感染)との直接接触を可能にする部位において、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物被験体における微生物感染の局所処置に非常に適している。
本開示の組成物は、二酸素付加(dioxygenating)ヘム−ハロペルオキシダーゼ、例えば、好酸球ペルオキシダーゼ(これは、病原性微生物に対して選択的親和性を示す)の使用に基づく。従って、本開示の組成物がヒトもしくは動物被験体において使用される場合、高効能殺菌作用は、関連する宿主組織破壊も、正常な微生物叢の崩壊もなく、上記病原性微生物に指向され得る;すなわち、上記殺菌作用は選択的であり、上記病原性微生物に制限される。
本明細書で使用される場合、用語「正常な微生物叢」とは、共生レベルにおいて健康な宿主の中にもしくは体表面上に通常存在する細菌を意味する。正常な微生物叢としては、例えば、ヒト被験体の口、腸、もしくは膣の中の乳酸菌ファミリー、例えば、口の中のStreptococcus (viridans)、および母乳育児されている乳児の腸、外生殖器、前部尿道および膣の中のLactobacillus sp.(例えば、ティシエ桿菌(Tissier’s bacillus)およびデーデルライン桿菌)が挙げられる。宿主の正常な微生物叢を構成する微生物は周知である(例えば、Principles and Practice of Infectious Diseases(前出), New York, pp.34−36および161を参照のこと)。ヘム−ハロペルオキシダーゼ(例えば、好酸球ペルオキシダーゼ)は、正常な微生物叢よりも優先して多くの病原性細菌および真菌に選択的に結合することが見出された。インビボ適用において、上記宿主は、正常な微生物叢を上記宿主から除去するには効果はない量の本開示の組成物で好ましくは処置される。
本開示の組成物および方法は、多微生物性(polymicrobial)感染および多剤耐性感染を処置するために有効である。多微生物性の疾患は、複数の感染性因子が関わっており、複合の、合併した、混合性の、二重の、二次的な、相乗的な、同時発生的、多微生物性の、もしくは共感染といわれる。多微生物性の疾患としては、例えば、膿瘍と関連する感染、AIDS関連日和見感染、結膜炎、胃腸炎、肝炎、多発性硬化症、中耳炎、歯周疾患、呼吸器疾患、および性器感染症(genital infection)が挙げられる。さらに、本開示の組成物は、従来の抗生物質治療に関与するものとは全く異なる作用機構によって機能するので、いくつかの実施形態において、本開示の組成物はまた、少なくとも部分的には、多剤耐性病原体(例えば、MRSA(メチシリン耐性Staphylococcus aureus)、VRSA(バンコマイシン耐性S.aureus)、VRE(バンコマイシン耐性Enterococcus)、ペニシリン耐性Enterococcus、PRSP(ペニシリン耐性Streptococcus pneumoniae)、イソニアジド/リファンピン耐性Mycobacterium tuberculosis、ならびにE.coli、Salmonella、Campylobacter、およびStreptococciの他の抗生物質耐性株)によって引き起こされる感染の処置において非常に有用である。このような細菌は、「抗生物質耐性」もしくは「薬物耐性」もしくは「多剤耐性」として、または当該分野で十分に理解される他の類似の用語によって本明細書で言及される。
本開示の組成物は、単独で、もしくは1種以上の他の治療剤と組み合わせて投与され得る。本開示の組成物と併用され得る代表的なさらなる治療剤としては、例えば、抗生物質もしくは殺菌剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤(anti−fungicide)、抗ウイルス剤および/もしくは抗寄生生物剤)が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療剤は、1種以上のペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノグリコシド、糖ペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド、および/もしくはフルオロキノロンであり得る。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療剤は、ヨウ素、銀、銅、クロルヘキシジン、ポリヘキサニド、ビグアニド、キトサンおよび/もしくは酢酸であり得る。本開示の1種以上のさらなる治療剤は、同じ組成物の一部として組み込まれてもよいし、別個に投与されてもよい。
インビボ適用に関して、本開示の組成物は、吸入のための局所、口内、鼻スプレー、エアロゾルとして、または微生物感染の部位へと活性な好酸球ペルオキシダーゼを送達するために有効な任意の他の様式で、任意の有効な薬学的に受容可能な形態で温血動物(ヒトおよび動物被験体が挙げられる)へと(例えば、局所投与形態、洗浄投与形態、経口投与形態、膣投与形態もしくは坐剤投与形態で)投与され得る。投与経路は、好ましくは、上記殺菌組成物とその感染している微生物との直接接触を得るために設計される。
本開示の一局面において、本開示の組成物は、感染しやすいヒトもしくは動物被験体の領域に(例えば、歯肉、眼、耳、皮膚、創傷、膣領域、鼠径領域、褥瘡、熱傷、医療用包帯下にある領域、おむつもしくはおそらく水分が多い他の被覆物などに)送達されるかもしくは局所的に投与される。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤、例えば、水性もしくは有機性の溶媒、緩衝化剤、乳化剤、ゲル化剤、加湿剤(moisturizer)、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤(wetting agent)、保存剤、時限放出薬剤(time release agent)、および微量の保湿剤(humectant)、金属イオン封鎖剤、色素、香料、および局所投与のために薬学的組成物中で一般に使用される他の成分をさらに含む。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、リン酸緩衝化食塩水をさらに含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、ポリソルベート80をさらに含む。
局所適用に関して、上記薬学的に受容可能なキャリアは、液体、クリーム、泡沫、ローション剤、軟膏、懸濁物、坐剤もしくはゲルの形態をとり得る。さらに、本開示の組成物は、吸収性の材料(例えば、縫合糸、包帯、およびガーゼ)へと含浸されてもよいし、固相材料(例えば、微生物感染の防止のためにある部位へと上記組成物を送達するためのステープル、ジッパーおよびカテーテル)の表面に被覆されてもよい。このタイプの他の送達系は、当業者に容易に明らかである。
他の実施形態において、本開示は、病原性微生物の増殖をインビトロで、特に、生物医療用デバイス(例えば、包帯、手術器具、縫合デバイス、カテーテル、歯科器具、コンタクトレンズなど)に消毒および滅菌が必要な適用、ならびに上記デバイスがその後宿主組織と接触させられる予定である適用において阻害するための組成物および方法を提供する。従って、本開示の高効能ヘム−ハロペルオキシダーゼ製剤は、インビトロでの消毒もしくは滅菌調製物として働き得る。過酸化水素の有効性の期間を制限することによって、本開示のヘム−ハロペルオキシダーゼ製剤は、宿主組織と接触する前に、材料もしくはデバイスの消毒およびさらには滅菌を保証するために十分に強力に作られ得る。これら高効能製剤の使用と関連する正常な微生物叢および宿主組織へのあらゆる潜在的な毒性は、ペルオキシドが枯渇したときに終わり、よって、上記製剤で処理した材料もしくはデバイスは、さらなる洗浄も無毒化もなしに、宿主組織と接触され得る。
一局面において、本開示のヘム−ハロペルオキシダーゼ組成物は、上記組成物の活性薬剤が使用時に統合するための2つの別個の部分に製剤化される二成分製剤(binary formulation)として構築され得る。
いくつかの実施形態において、上記二成分製剤は、水性媒体中にヘム−ハロペルオキシダーゼおよびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む第1の組成物、ならびにペルオキシド(例えば、過酸化水素)を含む第2の組成物を含む。いくつかの実施形態において、上記第1の組成物は、好酸球ペルオキシダーゼおよびエタノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、上記第1の組成物は、好酸球ペルオキシダーゼおよびジエタノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、上記第1の組成物は、好酸球ペルオキシダーゼおよびプロパノールアミンを含む。上記第1の組成物もしくは上記第2の組成物のうちのいずれかは、またはその両方が、ハライドをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、上記ハライドは、臭化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、上記ハライドは、臭化カリウムである。
いくつかの実施形態において、上記二成分製剤は、水性媒体中にヘム−ハロペルオキシダーゼ、ペルオキシド生成オキシダーゼ、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む第1の組成物、ならびに水性媒体中に上記ペルオキシド生成オキシダーゼの基質を含む第2の組成物を含む。いくつかの実施形態において、上記第1の組成物は、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド生成オキシダーゼ、およびエタノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、上記第1の組成物は、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド生成オキシダーゼ、およびジエタノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、上記第1の組成物は、好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド生成オキシダーゼ、およびプロパノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、上記ペルオキシド生成オキシダーゼは、グルコースオキシダーゼであり、上記基質はグルコースである。上記第1の組成物もしくは上記第2の組成物のいずれか、またはその両方は、ハライドをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、上記ハライドは、臭化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、上記ハライドは、臭化カリウムである。
本開示の二成分製剤が物品の滅菌に使用され、そして上記二成分製剤の第1の組成物が、ペルオキシド生成オキシダーゼを含む、いくつかの実施形態において、上記第2の組成物、すなわち基質は、例えば、固体ウェハの形態で提供され得る。物品(例えば、手術器具もしくはコンタクトレンズ)の滅菌のために、上記基質ウェハは、滅菌される予定の品物とともに滅菌チャンバの中に入れられ得る。ヘム−ハロペルオキシダーゼ、ペルオキシド生成オキシダーゼ、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む上記第1の組成物は、滅菌を開始するために添加される。いくつかの実施形態において、上記第1の組成物は、基質の可溶化を促進するために、アルコールをさらに含み得る。このシステムは、十分な基質がその反応を駆動するために存在する限りにおいて、持続性の殺菌作用を生じる。
以下の実施例は、本開示を例証する目的のために提供されるのであって、本開示を限定する目的で提供されるのではない。
実施例1
本実施例は、本開示の好酸球ペルオキシダーゼ/エタノールアミン組成物の殺菌活性が、好酸球ペルオキシダーゼ/アミノ酸組成物の殺菌活性より高いことを例証する。
本実施例は、本開示の好酸球ペルオキシダーゼ/エタノールアミン組成物の殺菌活性が、好酸球ペルオキシダーゼ/アミノ酸組成物の殺菌活性より高いことを例証する。
製剤Aおよび製剤Bを、2mM NaBrおよび1% (v:v)Tween−80を含むPBS(リン酸緩衝化食塩水(pH7.4)(「PBS+」)中で、それぞれ、表1および表2に示されるとおりの成分を合わせることによって、調製した。各反応を、グルコース(4.5% w/v、終濃度)の添加によって開始した。開始して1分後に、Staphylococcus aureus(109 cfu*/mL、終濃度)(*コロニー形成単位)を添加し、上記反応を1分間室温においてインキュベートした。上記反応を、450μL 滅菌PBSを50μLの各反応製剤に添加することによって停止させ、各反応製剤のうちの0.1mLをプレートした。上記プレートを、36℃で一晩インキュベートした。
コントロール反応を、PBS+中に20μg グルコースオキシダーゼを含む組成物(好酸球も、アミノ酸も、エタノールアミンも含まない)で行った。
殺菌活性を、個々のプレートでの細菌増殖の量によって証明する。
結果. 実施例1の結果を、図1に示す。図1に図示されるように、製剤A(pEPOおよびエタノールアミンを含む)は、製剤B(pEPOおよびアミノ酸を含む)よりもS.aureus細菌を死滅させるにあたって有効であった。より有効な死滅は、pEPO(40μg/mL)およびエタノールアミン(2.4mM)という高濃度からpEPO(2.5μg/mL)およびエタノールアミン(0.15mM)という低濃度まで、pEPOおよびエタノールアミンの濃度範囲にわたって(pEPOおよびアミノ酸と比較して)認められる。pEPOおよびアミノ酸を含む製剤と比較して、pEPOおよびエタノールアミンを含む製剤のより優れた殺菌活性は、pEPOおよびエタノールアミンのより低い濃度において特に明らかである。pEPO/エタノールアミン製剤のプレート1、2、3、および4を参照のこと。これらプレートは、pEPO/アミノ酸製剤のプレート1〜5(これらは全てある程度の細菌増殖を示す)と比較して、細菌増殖を全く示さない。
さらに、w/w比では、エタノールアミンの存在下で、グルコースオキシダーゼの濃度の1/4であるpEPOの濃度は、1分間のインキュベーション期間後に、完全な死滅を支援するのに十分である。図1、プレート4(20μg GO:5μg pEPO)を参照のこと。
実施例2
この実施例は、pEPOの殺菌活性がグルコースオキシダーゼの量によって制限されることを例証する。
この実施例は、pEPOの殺菌活性がグルコースオキシダーゼの量によって制限されることを例証する。
製剤Cを、PBS+中に、表3で示されるとおりのグルコースオキシダーゼおよびpEPOを合わせることによって調製した。反応を、実施例1に記載されるように行った。
結果. 実施例2の結果を、図2に図示する。図2中の結果は、図1の結果とともに、pEPOの殺菌活性がグルコースオキシダーゼの濃度によって制限されることを図示する。
実施例3
この実施例は、過酸化水素、pEPO、およびエタノールアミンを含む組成物が、グルコース、グルコースオキシダーゼ、pEPO、およびエタノールアミンを含む組成物と匹敵する殺菌活性を有することを例証する。
この実施例は、過酸化水素、pEPO、およびエタノールアミンを含む組成物が、グルコース、グルコースオキシダーゼ、pEPO、およびエタノールアミンを含む組成物と匹敵する殺菌活性を有することを例証する。
製剤Dを、PBS+中に、表4で示されるとおりのグルコースオキシダーゼ、pEPO、およびエタノールアミンを合わせることによって調製した。製剤Eを、PBS+中に、表5で示されるとおりの過酸化水素、pEPO、およびエタノールアミンを合わせることによって調製した。反応を、グルコースが製剤Dのみに添加されるであることを除いて、実施例1に記載されるように行った。
結果. 実施例3の結果を、図3に図示する。実施例3で例証されるように、pEPO、エタノールアミン、および過酸化水素を含む組成物の殺菌活性は、pEPO、エタノールアミン、およびグルコース/グルコースオキシダーゼを含む組成物の殺菌活性に匹敵する。さらに、10μg/mL程度の低さのpEPOの濃度は、上記細菌の完全な死滅を生じるために有効である。
実施例4
この実施例は、過酸化水素および好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物が、未希釈の過酸化水素と比較して、増大した殺菌活性を有することを例証する。
この実施例は、過酸化水素および好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物が、未希釈の過酸化水素と比較して、増大した殺菌活性を有することを例証する。
製剤Fを、PBS+1% Tween 80中に、表6で示されるとおりの成分を合わせることによって調製した。S.aureus(109cfu/mL、終濃度)を添加し、上記反応を、室温において1分間にわたってインキュベートした。上記反応を、プレートすることによって停止させた。上記プレートを、一晩36℃においてインキュベートした。
結果. 実施例4の結果を、図4に図示する。図4中のデータは、pEPOおよびH2O2の、それぞれ6.25μg/mLおよび0.5mM程度の低さの濃度が、反応時間の1分後に細菌の完全な死滅を生じるために有効であることを例証する。プレート2を参照のこと。さらに、プレート2〜5に示される結果は、過酸化水素の溶液への好酸球ペルオキシダーゼの添加が、過酸化水素の殺菌活性を増強することを図示する。例えば、プレート1に示されるように、未希釈の89mMという高濃度の過酸化水素は、細菌を死滅させるにあたって効果はないのに対して、プレート2に示されるように、pEPOを添加すると、0.5mM程度の低さの過酸化水素濃度は、上記細菌の100%死滅を達成する。
実施例5
実施例4に記載される反応を、S.aureus細菌を添加する1〜30分前に上記製剤をインキュベートする(劣化させる(aged))という条件を追加して、プレート2〜5に関して製剤Fで反復した。上記反応を、細菌を添加した後1分間室温でインキュベートした。さらなるサンプルを添加した(100μg/mL pEPO; 8.9mM H2O2; 20mM エタノールアミン;および20mmM NaBr)。実施例5の結果を、図5に示す。図5の結果は、pEPOおよびH2O2の組成物が、少なくとも最大で30分間にわたってその殺菌活性を保持することを例証する。
実施例4に記載される反応を、S.aureus細菌を添加する1〜30分前に上記製剤をインキュベートする(劣化させる(aged))という条件を追加して、プレート2〜5に関して製剤Fで反復した。上記反応を、細菌を添加した後1分間室温でインキュベートした。さらなるサンプルを添加した(100μg/mL pEPO; 8.9mM H2O2; 20mM エタノールアミン;および20mmM NaBr)。実施例5の結果を、図5に示す。図5の結果は、pEPOおよびH2O2の組成物が、少なくとも最大で30分間にわたってその殺菌活性を保持することを例証する。
実施例6
この実施例は、エタノールアミンがpEPOおよびH2O2を含む組成物の殺菌活性を増強することを例証する。
この実施例は、エタノールアミンがpEPOおよびH2O2を含む組成物の殺菌活性を増強することを例証する。
製剤Gを、PBS+1% Tween 80中に、表7で示されるとおりの成分を合わせることによって調製した。上記反応を、実施例5で記載されるように行った。
結果. 実施例6の結果を、図6に図示する。図6の結果は、pEPO/H2O2組成物が、エタノールアミンの存在なしでは、比較的わずかな殺菌活性しか有さないことを図示する。図6の結果を、図5の結果と比較すると、エタノールアミンは、pEPO/H2O2組成物の殺菌活性を有意に増強すると認められ得る。
実施例7
この実施例は、pEPOを含む組成物に添加されたエタノールアミンもしくはジエタノールアミンが、このような製剤が殺菌活性を保持する時間量を増大させることを例証する。
この実施例は、pEPOを含む組成物に添加されたエタノールアミンもしくはジエタノールアミンが、このような製剤が殺菌活性を保持する時間量を増大させることを例証する。
製剤Hを、PBS+1% Tween 80+2mM NaBr中に、表8で示されるとおりの成分を合わせることによって調製した。2つの反応セットを、以下に示されるように、製剤Hで行った。
反応1. 108 cfu/mL(終濃度)のS.aureusを、上記製剤Hの各々に添加した。上記混合物を、5分間室温でインキュベートした。上記反応を、終濃度0.89mMにおいて過酸化水素を各反応混合物に添加することによって開始した。上記反応を、1分間室温でインキュベートし、次いで、上記反応混合物をプレートすることによって停止させた。上記プレートを、一晩36℃でインキュベートした。
反応2. 過酸化水素(終濃度 0.89mM)を、製剤Hの各々に添加した。上記反応混合物を、5分間室温でインキュベートした。上記反応を、108 cfu/mL(終濃度)のS.aureusを各反応混合物に添加することによって開始した。上記反応を、1分間室温でインキュベートし、次いで、上記反応混合物をプレートすることによって停止させた。上記プレートを、一晩36℃でインキュベートした。
結果. 実施例7の結果を、図7に示す。反応1の結果を、上段に示し、反応2の結果を下段に示す。反応1では、S.aureus細菌を、H2O2の添加の前に、pEPOとともに5分間インキュベートする。従って、反応1は、(H2O2の存在下で)0分間「劣化」させられている。反応2では、上記H2O2は、S.aureus細菌を添加する前に、pEPOとともに5分間インキュベートされているので、反応2は、5分間「劣化」させられている。
図7の上段に図示されるように、pEPO単独、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびセリンとの組み合わせでは、1分間のH2O2とのインキュベーション後に、ある程度の殺菌活性が示される。著しく対照的に、pEPOとトリエタノールアミンとの併用(プレート4)は、殺菌活性を示さない。pEPO単独(添加物なし)は、ある程度の生物活性(プレート1、劣化0分)を示したので、プレート4(pEPO+トリエタノールアミン)で示される結果は、トリエタノールアミンが阻害性であることを示す。
図7の下段に図示されるように、pEPOのみを含む、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、もしくはセリンと併用する製剤を、5分間H2O2とともにインキュベートする場合、pEPOおよびエタノールアミンもしくはジエタノールアミンを含む製剤のみが、殺菌活性を維持した。
実施例8
この実施例は、pEPOおよびエタノールアミンもしくはプロパノールアミンを含む組成物が、最大で少なくとも96時間にわたって殺菌活性を保持することを例証する。
この実施例は、pEPOおよびエタノールアミンもしくはプロパノールアミンを含む組成物が、最大で少なくとも96時間にわたって殺菌活性を保持することを例証する。
製剤Iを、PBS+0.1% Tween 80+20mM NaPO4、150mM NaCl、10mM NaBr中に、表9で示されるとおりの成分を合わせることによって調製した。3つの反応セットを、以下に示されるように製剤Iで行った。
反応1. 反応を、終濃度8.9mMの過酸化水素を上記製剤Iの各々に添加することによって開始した。上記反応を、室温で2分間インキュベートした。次いで、108 cfu/mL(終濃度)のS.aureusを、上記反応混合物の各々に添加した。上記反応を、1分間室温でインキュベートし、次いで、上記反応混合物をプレートすることによって停止させた。プレートを、一晩36℃で発育させた。
反応2. 反応2の条件は、S.aureus細菌を添加する前に上記反応を24時間室温でインキュベートしたことを除いて、反応1と同じであった。
反応3. 反応3の条件は、S.aureus細菌を添加する前に上記反応を96時間室温でインキュベートしたことを除いて、反応1と同じであった。
結果. 実施例8の結果を、図8A〜8Cに示す。反応1の結果を図8Aに示す;反応2の結果を図8Bに示す;反応3の結果を図8Cに示す。
図8A〜8Cに図示されるとおり、好酸球ペルオキシダーゼ、ハライド、過酸化水素、およびエタノールアミンもしくはプロパノールアミンを含む本開示の組成物は、細菌を添加する前の最大96時間にわたって劣化させた製剤に添加された微生物を完全に死滅させたことによって証明されるように、最大で少なくとも96時間、殺菌活性を保持する。
実施例9
この実施例は、好酸球ペルオキシダーゼおよびグリシンアミドもしくはグリシンメチルエステルを含む組成物が、時間をわたって殺菌活性を失う;その一方で、好酸球ペルオキシダーゼおよびエタノールアミンを含む組成物は、少なくとも24時間にわたって殺菌活性を保持することを例証する。
この実施例は、好酸球ペルオキシダーゼおよびグリシンアミドもしくはグリシンメチルエステルを含む組成物が、時間をわたって殺菌活性を失う;その一方で、好酸球ペルオキシダーゼおよびエタノールアミンを含む組成物は、少なくとも24時間にわたって殺菌活性を保持することを例証する。
製剤Iを、PBS+0.1% Tween 80+20mM NaPO4、150mM NaCl、10mM NaBr中に、表9で示されるとおりの成分を合わせることによって調製した。2つの反応セットを、以下に示されるように、製剤Jで行った。
反応1. 反応を、終濃度8.9mMの過酸化水素を上記製剤Jの各々に添加することによって開始した。上記反応を、微生物を添加する前に、室温で2分間インキュベートした。次いで、108 cfu/mL(終濃度)のS.aureusを、上記反応混合物の各々に添加した。上記反応を、1分間室温でインキュベートし、次いで、上記反応混合物をプレートすることによって停止させた。プレートを、一晩36℃でインキュベートした。
反応2. 反応2の条件は、S.aureus細菌を添加する前に上記反応を24時間室温でインキュベートしたことを除いて、反応1と同じであった。
結果. 実施例9の結果を、図9Aおよび9Bに示す。反応1の結果を図9Aに示し、反応2の結果を図9Bに示す。
図9Aに図示されるように、好酸球ペルオキシダーゼ、ハライド、過酸化水素、およびグリシンアミドもしくはグリシンメチルエステルを含む組成物は、初期の殺菌活性を示す。しかし、図9Bに図示されるように、好酸球ペルオキシダーゼ、ハライド、過酸化水素、およびグリシンアミドもしくはグリシンメチルエステルを含む組成物は、24時間後に殺菌活性を失う。
これら結果は、好酸球ペルオキシダーゼ、ハライド、過酸化水素、およびエタノールアミンを含み、24時間、殺菌活性を保持する本開示の組成物に関する図9Aおよび9Bに示される結果、そして好酸球ペルオキシダーゼ、ハライド、過酸化水素、およびエタノールアミンもしくはプロパノールアミンを含む本開示の組成物が、少なくとも最大で96時間、殺菌活性を保持することを示す図8Aおよび8Bに示される結果に著しく対照的である。
まとめ. 上記実施例のデータは、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素もしくは過酸化水素源、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む本開示の組成物が、過酸化水素のみ;もしくは過酸化水素と好酸球ペルオキシダーゼとの併用を含む組成物より、細菌を死滅させるにあたってより有効であることを例証する。上記データはまた、好酸球ペルオキシダーゼおよびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む組成物が、好酸球ペルオキシダーゼおよびアミノ酸、もしくはグリシンアミド、もしくはグリシンメチルエステルを含む組成物と比較して、より優れた殺菌活性を有することを示す。
上記実施例のデータは、好酸球ペルオキシダーゼ、過酸化水素、およびエタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはプロパノールアミンを含む本開示の組成物が、一定期間にわたって殺菌活性を保持することをさらに例証する。
本明細書で記載される種々の成分の濃度は、例証目的に過ぎない。本開示の組成物中のその種々の成分の濃度は、上記組成物が使用される条件、使用環境および所望の結果に依存して、広く変動し得る。
本開示の好ましい実施形態が例証されかつ記載されてきた一方で、種々の変更が、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくそこで行われ得ることは、理解される。
独占的所有権もしくは特権が特許請求される本開示の実施形態は、以下のとおりに定義される。
Claims (30)
- 好酸球ペルオキシダーゼ、ならびにエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびプロパノールアミンからなる群より選択されるアミノアルコールを含む、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するための組成物。
- 前記アミノアルコールは、前記好酸球ペルオキシダーゼの殺菌活性を増強する、請求項1に記載の組成物。
- ペルオキシドもしくはペルオキシド源をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペルオキシドは、過酸化水素である、請求項3に記載の組成物。
- 前記ペルオキシド源は、ペルオキシド生成オキシダーゼである、請求項3に記載の組成物。
- 前記ペルオキシド生成オキシダーゼは、グルコースオキシダーゼである、請求項5に記載の組成物。
- 前記アミノアルコールは、エタノールアミンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記アミノアルコールは、ジエタノールアミンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記アミノアルコールは、プロパノールアミンである、請求項1に記載の組成物。
- ハライドをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ハライドは、ブロミドである、請求項10に記載の組成物。
- 好酸球ペルオキシダーゼ;ペルオキシドもしくはペルオキシド源;ハライド;ならびにエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびプロパノールアミンからなる群より選択されるアミノアルコールを含む、病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するための組成物であって、ここで前記アミノアルコールは、前記好酸球ペルオキシダーゼの殺菌活性を増強する、組成物。
- 前記ペルオキシドは、過酸化水素である、請求項12に記載の組成物。
- 前記ペルオキシド源は、ペルオキシド生成オキシダーゼである、請求項12に記載の組成物。
- 前記ペルオキシド生成オキシダーゼは、グルコースオキシダーゼである、請求項14に記載の組成物。
- 前記ハライドは、ブロミドである、請求項12に記載の組成物。
- 病原性微生物を死滅させるかもしくはその増殖を阻害するための方法であって、前記方法は、前記微生物を、ペルオキシドおよびハライドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼならびにエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびプロパノールアミンからなる群より選択されるアミノアルコールを含む有効量の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記ペルオキシドは、過酸化水素である、請求項17に記載の方法。
- 前記ハライドは、ブロミドである、請求項17に記載の方法。
- ヒトもしくは動物被験体において微生物感染を処置する方法であって、前記方法は、ペルオキシドおよびハライドの存在下で、好酸球ペルオキシダーゼならびにエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびプロパノールアミンからなる群より選択されるアミノアルコールを含む有効量の組成物を、感染部位に投与する工程を包含する、方法。
- 前記ペルオキシドは、過酸化水素である、請求項20に記載の方法。
- 前記ハライドは、ブロミドである、請求項20に記載の方法。
- 二成分製剤であって、
(a)好酸球ペルオキシダーゼ、ならびにエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびプロパノールアミンからなる群より選択されるアミノアルコールを含む、第1の組成物;ならびに
(b)ペルオキシドを含む、第2の組成物
を含む、二成分製剤。 - 前記ペルオキシドは、過酸化水素である、請求項23に記載の二成分製剤。
- 前記第1の組成物、前記第2の組成物、もしくは前記第1の組成物および前記第2の組成物の両方は、ハライドをさらに含む、請求項23に記載の二成分製剤。
- 前記ハライドは、ブロミドである、請求項25に記載の二成分製剤。
- 二成分製剤であって、
(a)好酸球ペルオキシダーゼ、ペルオキシド生成オキシダーゼ、ならびにエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびプロパノールアミンからなる群より選択されるアミノアルコールを含む、第1の組成物;ならびに
(b)前記ペルオキシド生成オキシダーゼの基質を含む、第2の組成物、
を含む、二成分製剤。 - 前記ペルオキシド生成オキシダーゼは、グルコースオキシダーゼであり、前記基質は、グルコースである、請求項27に記載の二成分製剤。
- 前記第1の組成物、前記第2の組成物、もしくは前記第1の組成物および前記第2の組成物の両方は、ハライドをさらに含む、請求項27に記載の二成分製剤。
- 前記ハライドは、ブロミドである、請求項29に記載の二成分製剤。
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