JP2017502041A - 治療物質及びミクロスフェアによる送達 - Google Patents
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Abstract
Description
熱誘起相分離(TIPS)ミクロスフェアは、先にWO 2008/155558において説明されている。得られるミクロスフェアの構造体は、機械的強度、及び細孔サイズを選択する能力、並びにミクロスフェアが皮膚により被覆されるかどうかなどの、改善された特徴を提供する。TIPSミクロスフェアは、組織成長を支持する新規の分解可能なスカフォールド構造体を提供し、かつ組織新生を促進する生体活性物質を送達することができる。本発明において利用されるミクロスフェアは、WO 2008/155558に開示されたTIPSの適用によるか、又は他の好適な方法により、製造することができる。WO 2008/155558の内容は、特にTIPSミクロスフェアを製造するために使用される方法に関連して、引用により本明細書中に組み込まれている。TIPSは、均等なサイズの多孔質ミクロスフェアの迅速な形成が可能である。TIPSミクロスフェアは、ポリマー性で生分解可能であり、かつ薬物送達適用のために治療薬が負荷されることができる。これらのミクロスフェアは、必要とされる位置に容易に送達されることができ、これらは組織腔の不規則な形状に合致することができ、これらは予測可能な分解時間を有し、これらは広範な薬物を送達することができ、並びにこれらは製造するのに費用効果が大きい。
本発明の第一の態様に従い、熱誘起相分離により製造された疎水性構造体に、治療物質を付着する方法であって:
i)培養培地中に該構造体を少なくとも部分的に水浸させること;
ii)引き続き該構造体を溶媒と接触させること;並びに
ii)治療物質を該構造体に付着させること:を含む、方法が提供される。
i)培養培地中に該構造体を少なくとも部分的に水浸させること;
ii)引き続き該構造体を溶媒と接触させること:を含む。
i)器具を、ポリマー及び溶媒を含有する混合物でコーティングすること;
ii)ポリマー及び溶媒コーティングを有する器具を、クエンチング流体中で、クエンチングすること;並びに
iii)コーティングを凍結乾燥すること:を含む、方法が提供される。
前記方法により得られた器具も、提供される。
i)多層化されたポリマー液滴を形成するために、各組成物がポリマー及び溶媒を含む、2種以上の組成物を、同軸ノズルから同時に、押し出し(express)、該同軸ノズルが、同軸上に位置決定された少なくとも2個のサブノズルを備えること;
ii)クエンチング流体中に得られるポリマー液滴を配置すること;並びに
iii)誘導された多層ミクロスフェアを凍結乾燥すること:を含む、方法が提供される。
前記プロセスにより得られた多層ミクロスフェアも提供される。
本発明の第一の態様に従い、熱誘起相分離により製造された疎水性構造体に、治療物質を付着する方法であって:
i)培養培地中に該構造体を少なくとも部分的に水浸させること;
ii)引き続き該構造体を溶媒と接触させること;並びに
ii)治療物質を該構造体に付着させること:を含む、方法が提供される。
i)ポリマーを溶媒中に溶解し、溶液を形成する工程;
ii)この溶液をクエンチング流体中でクエンチングする工程;並びに
iii)得られる構造体を凍結乾燥する工程:を含むことができる。
i)培養培地中に該構造体を少なくとも部分的に水浸させること;並びに
ii)引き続き該構造体を溶媒と接触させること:を含む。
i)器具を、ポリマー及び溶媒を含有する混合物でコーティングすること;
ii)ポリマー及び溶媒コーティングを有する器具を、クエンチング流体中で、クエンチングすること;並びに
iii)コーティングを凍結乾燥すること:を含む、方法が提供される。
i)多層化されたポリマー液滴を形成するために、各組成物がポリマー及び溶媒を含む、2種以上の組成物を、同軸ノズルから同時に、押し出し、該同軸ノズルが、同軸上に位置決定された少なくとも2個のサブノズルを備えること;
ii)クエンチング流体中に得られたポリマー液滴を配置すること;並びに
iii)誘導された多層ミクロスフェアを凍結乾燥すること:を含む、方法が提供される。
(実施例1:熱誘起相分離プロセスを使用するミクロスフェア(TIPSミクロスフェア)の製造)
ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)(75:25)(Medisorb、Alkermes社、USA)を、炭酸ジメチル(純度>99.9%、Sigma Aldrich社、UK)中に溶解した、ポリマーマトリクスとして使用した。PLGAを、炭酸ジメチル(DMC)中に1:6w/vで溶解した(0.833g PLGAを、25mlのFalconチューブ内で、5ml DMC中に、磁気攪拌しながら、2時間溶解した)。このポリマー溶液を、様々なサイズの針穴を取り付けたシリンジから、液体窒素へと、滴下し、相分離を直ちに誘導した。ポリマー溶液の各液滴は、液体窒素温度と平衡化させ、沈下により分離し(demarked)、その後更なる液滴を添加し、加工時のミクロスフェアの集塊形成を防止した。凍結された球形を引き続き一晩凍結乾燥させ、TIPSミクロスフェアを生じた。TIPSミクロスフェアを、Wilkinson Sword razor(登録商標)ブレードを用いて切片化し、走査型電子顕微鏡(SEM)による内部細孔構造の試験を可能にした。
表1 針穴サイズのミクロスフェアサイズへの作用
TIPSミクロスフェアは、以下のプロトコールを使用し「湿潤」した:
1. およそ30mgの乾燥TIPSミクロスフェアを、1.5ml遠心チューブに配置した。
2. 500μlのウシ胎児血清(又は、組織培養培地(例えば、イーグル最小必須培地[Sigma Aldrich社M2279]+10%ウシ胎児血清)を、遠心チューブに添加した。
3. 遠心管を、20秒間ボルテックスし、ミクロスフェアをこの溶液と混合した。
4. エタノール(脱イオン水により50、60、70及び80%v/vに希釈)300μlを、各チューブに添加した。
5. 遠心チューブを、20秒間ボルテックスし、ミクロスフェアを溶液と混合した。
6. 遠心チューブを、37℃のインキュベーター内に、90分間及び240分間配置した。
7. インキュベーション溶液を、遠心チューブから除去し、付着されるべき細胞に適した新鮮な培養培地と交換した。
(A)PLGAミクロスフェアは、0%、2%、10%又は20%FBSを含有するダルベッコ改変イーグル培地/F12(1:1v/v)中に懸濁し、70%(v/v)エタノール(EtOH)により30分間、3時間及び24時間処理した。
(B)ミクロスフェアに吸着された血清タンパク質の総量は、各インキュベーション期間後に、微量Lowryタンパク質アッセイにより測定した。データポイントは、総タンパク質の平均量(n=3±S.E.M.)を表している。* P≦0.05は、湿潤条件間に差があることを示している。
(A)PLGAミクロスフェアは、0%、2%、又は20%FBSを含有するダルベッコ改変イーグル培地/F12(1:1v/v)中に懸濁し、35%(v/v)又は70%(v/v)エタノール(EtOH)により30分間、3時間及び24時間処理した。ミクロスフェアに吸着された血清タンパク質の総量は、各インキュベーション期間後に、微量Lowryタンパク質アッセイを使用し測定した。データポイントは、総タンパク質の平均量(n=3±S.E.M.)を表している。* P≦0.05は、湿潤条件間に差があることを示している。
(B)血清及びEtOH処理したミクロスフェアを、還元剤β−メルカプトエタノールを含有するLaemmli緩衝液中で、加熱した(95℃)。タンパク質は、15%アクリルアミドゲルを用い分離し、かつ硝酸銀を用い染色した。ウシ血清アルブミン(BSA)及びウシ胎児血清(FBS)を、外部対照として含んだ。
細胞を、下記プロトコールを使用し、実施例1において説明した方法を用い浸潤されたTIPSミクロスフェアへ付着した:
1. 新鮮な培養培地中で湿潤したTIPSミクロスフェアを、Corning(登録商標)Costar(登録商標)ウルトラ−ローアタッチメントマルチウェルプレートのウェルへ移した。
2. この培養培地を除去し、湿潤したミクロスフェアのみを、プレートのウェルに残した。
3. 新鮮な組織培養培地400μlを、ウェルに添加した。
4. 細胞1×105個を含有する培地100μlを、ウェルに添加した。
5. プレートを、37℃のCO2インキュベーター内に配置した、軌道振盪機(STUART SSM5)上に配置した。振盪機を、1時間に1分間につき300rpmでプレートを攪拌するように設定した。
6. プレートを18時間インキュベーションし、その後細胞化されたミクロスフェアを除去した。
7. 細胞を染色し、図4に示したように蛍光顕微鏡により撮像した。
ウェルの底から上行する非接着性物質の障壁を備える組織培養プレートの使用は、細胞化されたTIPSミクロスフェアの培養プレートのウェルの中心への凝集を減少することができる。凝集は、インキュベーションの動的相における培養培地のボルテックスにより引き起こされ得る。
実施例2に説明された湿潤技術は、水溶液中に可溶性の(API)の、TIPSミクロスフェアへの付着を促進することができる。
下記実施例は、金属スカフォールド(以後「スカフォールド」と称す)のコーティング方法を説明している:
1. スカフォールド物質を、炭酸ジメチルに溶解した5wt%ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)の溶液に1分間浸漬した。
2. コーティングされたスカフォールド物質を、直ちに液体窒素の容器に入れ、ポリマー溶液のポリマー富相及びポリマー貧相への分離を生じた。
3. 凍結したコーティングされたスカフォールドを、凍結乾燥機に配置し、溶媒の除去が完了するまで、24時間凍結乾燥した。
4. コーティングされたスカフォールドを、走査型電子顕微鏡を用いて撮像した(図12)。
下記方法を使用し、炭酸ジメチル中の7.5%(w/v)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)を含有する外側シェルと、炭酸ジメチル(DMC)中に15%(w/v)PLGAを含有する内側コアからなる多層ミクロスフェアを作製する。
1. PLGAの溶液(DMC中7.5wt%又は15wt%)を、個別の10mlシリンジに投入した。
2. これらのポリマー溶液を含む2個のシリンジを、シリンジポンプに接続し、3ml/分の速度で、チューブを介して、同軸に位置決定された2個のサブノズルからなるステンレス鋼製の同軸ノズルを装着した、Nisco Var Dクラシックオープン電磁駆動式単ノズル封入器ユニットに送達した(図14)。この封入器ユニットは、1.80kHz及び振幅100%に設定した。
3. ポリマー液滴を、液体窒素のクエンチング浴中に収集し、容器に移し、溶媒の除去が完了するまで、24時間凍結乾燥した。
4. 多層ミクロスフェアを、2つに分割し、走査型電子顕微鏡を用い撮像した(図15)。
全ての引用された参考文献は、それらの全体が本明細書中に組み込まれている。
Claims (40)
- 治療物質を、熱誘起相分離により製造された疎水性構造体へ付着する方法であって:
i)培養培地中に該構造体を少なくとも部分的に水浸させ;
ii)引き続き該構造体を溶媒と接触させ;そして
ii)治療物質を該構造体に付着させること
を含む、方法。 - 前記構造体がミクロスフェアである、請求項1記載の方法。
- 前記構造体が、培養培地中に完全に水浸される、請求項1又は2記載の方法。
- 前記構造体が、PLGAを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記培養培地が、DMEMである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記培養培地が、血清を含有する組織培養培地であり、好ましくはここで血清がFBS又はFCSである、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 前記溶媒がアルコールである、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記アルコールがエタノールである、請求項7記載の方法。
- 前記構造体が、該溶媒の添加の前後に、該培養培地と混合される、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記構造体を、約30℃〜約40℃でインキュベーションすることを更に含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記治療物質が、細胞である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記治療物質が、APIである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 攪拌により散在させられる静的インキュベーションの期間を更に含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 静的インキュベーションの1時間あたり約1分間に約300rpmでの攪拌を含む、請求項14記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の方法により得られた熱誘起相分離により製造される構造体。
- 熱誘起相分離により製造され、かつ治療物質の付着を改善するように処理された、疎水性構造体であって:
i)培養培地中に該構造体を少なくとも部分的に水浸させること;並びに
ii)引き続き該構造体を溶媒と接触させること:を含む、構造体。 - プレート又はウェルの底から上行する非接着製物質の障壁を備える、細胞培養プレート又はウェル。
- 前記障壁が、弯曲した又は傾斜した形状を有する、請求項17記載の細胞培養プレート又はウェル。
- 前記障壁が、プレート又はウェルの外側周縁にチャネルを規定する、請求項17又は18記載の細胞培養プレート又はウェル。
- 前記障壁が、ウェルの中心にある、請求項17〜19のいずれか一項記載の細胞培養プレート又はウェル。
- 前記非接着性物質が、シリコーンである、請求項17〜20のいずれか一項記載の細胞培養プレート又はウェル。
- 熱誘起相分離により得られた構造体により、器具をコーティングする方法であって:
i)該器具を、ポリマー及び溶媒でコーティングし;
ii)ポリマー及び溶媒コーティングを有する該器具を、クエンチング流体中で、クエンチングし;そして
iii)コーティングを凍結乾燥する
を含む、方法。 - 前記構造体に治療物質を接着することを更に含む、請求項22記載の方法。
- 前記器具が、治療物質の付着前に、アルコールと接触される、請求項23記載の方法。
- 前記ポリマーがPLGAである、請求項22〜24のいずれか一項記載の方法。
- 前記溶媒が、炭酸ジメチルである、請求項22〜25のいずれか一項記載の方法。
- 前記クエンチング流体が、液体窒素である、請求項22〜26のいずれか一項記載の方法。
- 前記器具が、医療器具である、請求項22〜27のいずれか一項記載の方法。
- 前記医療器具が、ステント又は創傷充填材である、請求項22〜27のいずれか一項記載の方法。
- 請求項24〜29のいずれか一項記載の方法により得られる器具。
- 治療物質を含む、請求項30記載の器具。
- 前記治療物質が、該器具のコーティングの外側に付着されるか、又は該コーティング内に封入される、請求項31記載の器具。
- 前記治療物質が、核酸である、請求項31記載の器具。
- 多層TIPSミクロスフェアを製造する方法であって:
i)多層化されたポリマー液滴を形成するために、各組成物がポリマー及び溶媒を含む、2種以上の組成物を、同軸ノズルから同時に、押し出し、該同軸ノズルが、同軸上に位置決定された少なくとも2個のサブノズルを備えること;
ii)クエンチング流体中に生じたポリマー液滴を配置し;並びに
iii)誘導された多層ミクロスフェアを凍結乾燥する
を含む、方法。 - 少なくとも1種の溶液が、治療物質を含む、請求項34記載の方法。
- 前記ミクロスフェアへ治療物質を付着させることを更に含む、請求項34又は35のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも1種の溶液が、PGLAを含む、請求項36記載の方法。
- 前記クエンチング流体が、液体窒素である、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法。
- 請求項34〜38のいずれか一項記載のプロセスにより得られる、多層ミクロスフェア。
- 療法において使用するための、請求項34〜38のいずれか一項記載のプロセスにより得られる、多層ミクロスフェア。
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