JP2017501380A - マイクロ流体装置並びにかかる装置に試薬及び生体試料を供給するための配置 - Google Patents
マイクロ流体装置並びにかかる装置に試薬及び生体試料を供給するための配置 Download PDFInfo
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Abstract
Description
a)1種以上の試薬を第1の固体支持体上に堆積させ、試薬が乾燥状態にない場合には、試薬を乾燥させる工程と、
b)生体試料を第1の固体支持体上又は別個の第2の固体支持体上のいずれかに堆積させる工程と、
c)各固体支持体を受容するための1以上の受容領域を有するマイクロ流体装置を用意する工程と、
d)試料及び/又は各試薬を溶解又は溶出させる工程と、
e)所定のアッセイに従って、適宜、第16頁に記載されたアッセイ1)〜6)のいずれかに記載された通り、溶解又は溶出した試料及び試薬を処理する工程と、
f)適宜、マイクロ流体装置内に収容された追加の試薬で工程e)を実施する工程と
本発明は、適宜図面を参照して、本願明細書に実質的に記載されている、試薬供給装置、マイクロ流体装置、組合せ又はアッセイ方法に及ぶ。
本実施例では、公知のマイクロ流体装置を、生体試料から核酸を回収し、特定する目的で特定の核酸の電気泳動分離の目的のために、核酸を増幅させるように機能させるために予めプログラムする。公知のPCR試薬(ポリメラーゼ、プライマー、dNTP(デオキシ−ヌクレオチド−三リン酸(これらは、PCR反応及び反復中にDNA鎖に付加するヌクレオチドとして、DNAポリメラーゼにより使用される、デオキシリボヌクレオチドモノマー又はDNAの一単位である。)を含む)及び標準(装置における反応を校正するDNA標準)を、セルロール繊維支持体にアプライし、公知技術に基づいて乾燥させる。生体試料、例えば、個体からの血液試料を、支持体にアプライし、乾燥させた。上記手順を検証するために、セルロース固体支持体マトリクス(商品名「FTAカード」、GE Healthcare、カタログコード WB120205として販売されている支持体を使用)から直接DNAを増幅させる実験を行った。いわゆるDNAプロファイリングは、ショートタンデムリピート(STR)を使用するPCRに基づいている。STRは、DNA塩基対の短い繰り返し配列である。この方法は、DNAの短い繰り返し配列を有する、高度に多型の領域を使用する(最も一般的には、4つの塩基が繰り返されている。)。無関係の人の大部分は、確かに異なる数の繰り返し単位を有し、STRは、無関係の個体間を区別するのに使用することができるためである。これらのSTR遺伝子座(染色体上の位置)は、配列特異的プライマーの標的となり、PCRを使用して増幅される。次いでその結果、DNAフラグメントが分離され、キャピラリー電気泳動を使用して検出される。このため、STR遺伝子座は、長さが3−7塩基対の短い反復配列素子からなる。これらの繰り返しは、ヒトゲノム全体に十分分布されており、高度に多型のマーカーが豊富に含まれている。同マーカーは、PCRを使用して検出することができる。STR遺伝子座の対立遺伝子は、増幅された領域内に含まれる繰り返し配列のコピー数により識別され、電気泳動分離後に蛍光検出を使用して、互いに区別される。
i. 95℃、2分間
ii. 94℃、5秒間
iii. 58℃、15秒間
iv. 28サイクルについて、72℃、10秒間
i. 72℃、7分間
ii. 4℃、保持。
正常なヒトの血液又はHeLa細胞(1×107個/ml)(65μl)を、試料が置かれた箇所を示す指示染料を含むセルロース紙支持体、例えば、商品名「指示薬付きFTA Eluteカード」(GE Healthcare、カタログコード:WB120412)で販売されている紙にアプライし、乾燥させた。マイクロ流体装置に使用される加熱に類似する加熱ブロックにおいて、95℃で30分間、カードからDNAを溶出させた。
i. 50℃、2分間
ii. 95℃、10分間
iii. 95℃、15秒間
iv. 60℃、1分間
v. 工程iii及びivを39回繰り返す(すなわち、合計40サイクル)
vi. 4℃、保持。
完全に設定されたDNase及びRNaseコンタミネーションキット(DNase&RNase Alert QCシステム、カタログコード AM1970及びAM1966、Life Technologies)を使用し、製造メーカーの説明書に従って、酵素回収試験を行った。
組換えIL−2±担体(R&D Systems、それぞれ、Cat.202−IL−CF−10μg、ロット AE4309112及びCat.202−IL−10μg、ロットAE4309081)を、血液(TCS Biosciences)中に、50pg又は100pg/μlで溶解させた。
1)細胞アッセイ、例えば、細胞の精製/分取、細胞アッセイ、幹細胞分化、心臓/肝細胞の分化、細胞クローンの生成、ベクター生成、形質転換クローン選択、標識抗体の生成、単一細胞のゲノム増幅
2)一般的なアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着測定法、ラテラルフローアッセイ、毒物アッセイ、単一細胞のゲル電気泳動アッセイ、酵素アッセイ、細胞溶解、タンパク質生成酵素アッセイ
3)タンパク質処理、例えば、タンパク質の相互作用、タンパク質のコンジュゲーション、タンパク質の標識化、タンパク質/ペプチドの合成、アミノ酸の連続付加、トロポニンTタンパク質のin vitroでの発現、連続的なタンパク質精製、イオン交換、沈殿、抗体系精製、組換えタンパク質精製、ワクチン/タンパク質精製のモニター
4)核酸処理、例えば、核酸の合成、オリゴヌクレオチドの連続付加、分子生物学的操作(例えば、酵素消化、ライゲーション)、核酸の精製(例えば、DNA、tRNA、mRNA、cDNA、mtDNA)、核酸のオールインワン標識化、ファージディスプレイライブラリの生成
5)人物特定及び法医学、例えば、STR/SNP分析に対するDNA精製、FTA/FTA Elute及び間接的な核酸/タンパク質操作、性的暴行試料の処理、並びに/又は
6)診断、例えば、新生児のスクリーニング、免疫細胞化学、遺伝子型分類、感染症の特定、遺伝子スクリーニング、疾患体質の評価
上述のマイクロ流体装置及び装置に対応している公知のアッセイ技術のサイズ/体積を小さくする数多くの目的が存在する。(1)消費される生体材料及び製造過程のコスト低減が、消費者及びビジネスに経費節約をもたらす。(2)現代の研究室環境において必須である全てのアッセイ又は試料処理工程(例えば、試料調製、分析データの取扱い又は操作、結果の作製)の一体化が、簡易化された操作をもたらす。(3)現場での使用の容易性が移動性を可能にする。(4)例えば、TaqManプローブを使用して行われ得る複数のPCRアプローチもしくは空間PCR、プロテオミクス研究又はマルチリードアウト免疫アッセイにおける、多くの種類の検体又は分析のための、複数の同時試験(多重化)についての可能性。(5)危険な固体及び液体の廃棄物及び包装の減少は、環境にポジティブな影響をもたらすであろう。(6)研究者の多くの時間を消費する、手動でのピペット操作、試薬の取扱い、反応/処理の準備及び設備間での試料の物理的移動の除去、(7)本願明細書に記載されている装置及び方法は、研究室での作業方法を変化させるであろうし、作業の流れの単純化をもたらし、必要な手数を取り払うであろう。(8)この開示に記載されている技術は、ピペット操作を無くす可能性のある柔軟な取扱い技術を提案するであろうし、他の一般的な処理、例えば、遠心分離、混合、精製及び電気泳動に対する代替手段を提供するであろう。
Claims (20)
- マイクロ流体装置に供給するための試薬及び生体試料供給装置であって、当該装置が、概ね非溶解性であるが、材料を通して液体を流すことのできる多孔度を有する材料からなる固体支持体と、1箇所以上の試薬位置で支持体の表面に保存された1種以上の乾燥試薬とを備えており、支持体が、1箇所以上の試薬位置から離隔した1箇所以上の試料位置で生体試料材料を乾燥状態で保存するのにも適している、装置。
- 固体支持体が繊維質であり、例えば、セルロース繊維材料又はガラス繊維/ミクロ繊維材料である、請求項1記載の装置。
- 固体支持体が、多孔質ポリマー、例えば、ポリエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、ポリアミド(ナイロン)、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリカーボネート、ニトロセルロース、酢酸セルロース、酸化アルミニウムのような多孔質膜材料、或いはアルギネート、セルロースもしくは変性セルロースのような多糖類である、請求項1記載の装置。
- 支持体が略平面であり、周辺支持枠(例えばカード又はプラスチックシートからなるもの)を含んでいて、試料及び試薬マウントを形成している、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の装置。
- マウントが平坦な直進型である、請求項4記載の装置。
- マウントが回転可能なディスクである、請求項4記載の装置。
- 1以上の窪み又はディンプルが、例えばエンボス加工により、平面材料に形成されている、請求項4記載の装置。
- 支持体が、直交マトリックス又は円形アレイとして配置された複数の位置を含んでおり、例えば、複数のアッセイを実施できるように、回転などによって装置の共働部分と順次位置合わせされるように配置されている、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の装置。
- 試薬が溶液中で支持体上に堆積されるか或いは液体賦形剤中に含まれていて適宜スポッティング又は上塗りによって塗工した後その場で乾燥させるか、或いは予備乾燥試薬を支持体に塗工し、適宜ポリビニルアルコール(PVA)接着剤のような接着剤を用いて保持されている、請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載の装置。
- 溶液中の試薬が、例えば適当な糖(例えばデキストロース、ラクトースなど)又はタンパク質の存在下で、凍結乾燥される、請求項9記載の装置。
- 支持体表面が化学物質で含浸されており、化学物質が、弱塩基、キレート剤、陰イオン界面活性剤及び/又はカオトロピック剤を含む、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の装置。
- 支持体が、生体試料及び/又は試薬の回収率を向上させる1種以上の材料でコートされている、請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の装置。
- 回収率を向上させる1種以上の材料が、ポリ−2−エチル−2−オキサゾリン(PeOX)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルピロリドンと非イオン界面活性剤(例えばポリソルベート20)、ポリビニルピロリドンとアルブミン、ポリビニルアルコール(PVA)、PeOXと非イオン界面活性剤、ポリエチレンイミン(PEI)とアルブミン、又は非イオン界面活性剤とアルブミンを含む、請求項4記載の装置。
- 支持体が、i)内在性成分、ii)バイオ医薬品もしくはバイオ新薬その他の医薬品、(iii)核酸、(iv)ペプチド、タンパク質もしくは抗体、又はv)細胞もしくは組織を含むか或いはそれらからなる生体試料を含む、請求項1乃至請求項13のいずれか1項記載の装置。
- 支持体が、乾燥した、血液、血漿その他の血液成分、尿、脳培養培地、細胞試料、細胞培養物又は組織滲出液を含むか或いはそれらからなる生体試料を含む、請求項1乃至請求項14のいずれか1項記載の装置。
- マイクロ流体装置と協働する請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載の試薬供給装置を含むマイクロ流体装置であって、試薬供給装置が、第1の位置にある1種以上の乾燥試薬と、第1の位置とは別の第2の位置にある乾燥生体試料材料とを保持している、マイクロ流体装置。
- 乾燥試薬を溶解させるための液体ディスペンサを含んでいるとともに、溶解した試薬を、支持体からマイクロ流体装置に輸送するための液体輸送体を含んでおり、適宜、当該マイクロ流体装置が、溶解した試薬を受容するための流体受容領域を有する流体処理ゾーンをさらに含んでいて、流体受容領域が、マイクロ流体装置の電気部品と電気的に接続されていて、マイクロ流体装置を電子コントローラ又はモニタに接続させるための電気的接続を有する、請求項16記載のマイクロ流体装置。
- 1種以上の試薬を実質的に乾燥状態で保持している第1マウントと、生体試料を乾燥保存するのに適した第2マウントとマイクロ流体装置の組合せであって、マイクロ流体装置が、第1及び第2マウント受容領域と、領域から液体処理領域への液体経路を含む、組合せ。
- 以下の工程を任意の順序で含むアッセイ方法。
a)1種以上の試薬を第1の固体支持体上に堆積させ、試薬が乾燥状態にない場合には、試薬を乾燥させる工程と、
b)生体試料を第1の固体支持体上又は別個の第2の固体支持体上のいずれかに堆積させる工程と、
c)各固体支持体を受容するための1以上の受容領域を有するマイクロ流体装置を用意する工程と、
d)試料及び/又は各試薬を溶解又は溶出させる工程と、
e)所定のアッセイに従って、適宜、第16頁に記載されたアッセイ1)〜6)のいずれかに記載された通り、溶解又は溶出した試料及び試薬を処理する工程と、
f)適宜、マイクロ流体装置内に収容された追加の試薬で工程e)を実施する工程と - 適宜図面を参照して、本願明細書に実質的に記載された試薬供給装置、マイクロ流体装置、組合せ又はアッセイ方法。
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