JP2017224327A - 生物試料をスペクトル画像により分析する方法およびシステム。 - Google Patents
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Abstract
【課題】従来技術の欠点を克服した、生物試料における異常を高精度に検知するとともにその分析結果を医師等に供給する方法およびシステムを提供する。
【解決手段】データリポジトリへのデータ格納方法は、生物試料から登録されたスペクトル画像および視覚画像を取得する工程と、一つのシステムにおいて、前記登録されたスペクトル画像において選択された注釈領域に関する注釈情報を受信する工程と、前記注釈情報を特定の疾患または症状に関連付ける工程と、前記スペクトル画像とともに登録された視覚画像および前記選択された注釈領域に関する注釈情報を、前記システムに関連するデータリポジトリ内の前記スペクトル画像に関連付けられた注釈ファイルに格納する工程とを含む。
【選択図】図5
【解決手段】データリポジトリへのデータ格納方法は、生物試料から登録されたスペクトル画像および視覚画像を取得する工程と、一つのシステムにおいて、前記登録されたスペクトル画像において選択された注釈領域に関する注釈情報を受信する工程と、前記注釈情報を特定の疾患または症状に関連付ける工程と、前記スペクトル画像とともに登録された視覚画像および前記選択された注釈領域に関する注釈情報を、前記システムに関連するデータリポジトリ内の前記スペクトル画像に関連付けられた注釈ファイルに格納する工程とを含む。
【選択図】図5
Description
本出願は、2011年10月5日に出願された「生物試料をスペクトル画像により分析する方法およびシステム」(METHOD AND SYSTEM FOR ANALYZING BIOLOGICAL SPECIMENS BY SPECTRAL IMAGING)と題する米国仮特許出願第61/543,604号、および2011年10月17日に出願された「分光データを分析して病状を確認する方法およびシステム」(METHOD AND SYSTEM FOR ANALYZING SPECTROSCOPIC DATA TO IDENTIFY MEDICAL CONDITIONS)と題する米国仮特許出願第61/548,104号に基づく優先権を主張する。本出願は、2012年6月25日に出願された「生物学的試片をスペクトル画像により分析する方法」(METHOD FOR ANALYZING BIOLOGICAL SPECIMENS BY SPECTRAL IMAGING)と題する米国特許出願第13/507,386号、2010年4月9日に出願された「波長可変レーザ・ベースの赤外線撮像システム」(A TUNABLE LASER-BASED INFRARED IMAGING SYSTEM)と題する米国仮特許出願第61/322,642号、国際出願日が2009年5月29日である「細胞疾患の検出に有用な細胞スペクトルを再構成する方法」(METHOD OF RECONSTITUTING CELLULAR SPECTRA USEFUL FOR DETECTING CELLUALR DISORDERS)と題するPCT(特許協力条約)特許出願第PCT/US2009/045681号に基づき、さらに2008年5月29日に出願された「スペクトルマッピングデータから細胞スペクトルを再構成する方法」(METHOD OF RECONSTITUTING CELLULAR SPECTRA FROM SPECTRAL MAPPING DATA)と題する米国特許出願第61/056,955号に基づく優先権を主張した、2011年2月17日に出願された「スペクトルマッピングデータから細胞スペクトルを再構成する方法」(METHOD OF RECONSTITUTING CELLULAR SPECTRA FROM SPECTRAL MAPPING DATA)と題する米国特許出願第12/994,647号、2010年6月25日に出願された「スペクトル病理組織像による病理組織標本のデジタル染色方法」(DIGITAL STAINING OF HISTOPATHOLOGICAL SPECIMENS VIA SPECTRAL HISTOPATHOLOGY)と題する米国仮特許出願第61/358,606号、2011年4月11日に出願された「波長可変レーザ・ベースの赤外線撮像システムおよびその使用方法」(TUNABLE LASER-BASED INFRARED IMAGING SYSTEM AND METHOD OF USE THEREOF)と題する米国特許出願第13/084,287号、および2011年6月24日に出願された「試片をスペクトル画像により分析する方法」(METHOD FOR ANALYZING SPECIMENS BY SPECTRAL IMAGING)と題する米国特許出願第13/067,777号における開示内容を含むものである。上記出願の内容はすべて、参照により本出願に包含されているものとする。
本発明は、医療診断を行うために、組織試料をはじめとする試料を画像データによって分析し、評価するシステムおよび方法に関する。より詳細には、本発明は、医療診断を補助するために、生物試料データを受け取り、その分析結果を供給するためのシステムおよび方法に関する。
本技術が抱える一つの問題は、生物試料における異常を高精度に検知するとともに、その分析結果を医師等に供給する方法およびシステムが未だ存在しないことである。
従来技術においては、核および細胞形態、染色パターンの検査をはじめとした古典的な細胞病理学または組織病理学的方法を用いることにより、多くの疾患を診断することができる。これらの診断方法は、一般的に、生物試料における最大10,000個の細胞を検査し、異常の可能性がある約10〜50個の細胞あるいは組織の小部分を発見することによって行われる。この発見作業は、試料中の細胞の目視顕微鏡検査による医師等の主観的判断に基づく。
古典的な細胞学の一つの例として、20世紀半ばにパパニコローが提唱し、現在、「パップ検査」として一般に知られている、子宮頸疾患の発症を検知する検査方法が挙げられる。この検査は、細胞をスパーテルやブラシを用いて剥離し、顕微鏡スライド上に堆積させて行う。この検査は、当初剥離ブラシを顕微鏡スライド上に擦り付けるようにして行われていたことから、「パップスメア」とも呼ばれる。続いて、細胞はヘマトキシリン−イオシン(H&E)染色またはパップ染色(H&E染色および他のいくつかの対比染色からなる)により染色され、低倍率顕微鏡を用いて細胞学者や細胞技術者により目視検査される(パップスメアスライドのフォトスタット画像と、その一部を10倍に顕微鏡拡大したフォトスタット画像をそれぞれ例示した図1A、図1Bを参照)。
こうした試料の顕微鏡写真は、細胞の凝集、細胞残屑による汚染および血液ベースの細胞(赤血球および白血球/リンパ球)を示すことが多い。したがって、オリジナルの「パップ試験」は、偽陽性および偽陰性の診断の割合が非常に高かった。現代の液体ベースの方法(細胞遠心分離法、ThinPrep(登録商標)またはSurepath(登録商標)法)は、細胞の凝集をなくし、交絡細胞タイプを除去することにより、細胞試料を改善した(例えば、図2に示す液体ベースの方法により調製された細胞試料の10倍の顕微鏡写真の例示的なフォトスタット画像を参照)。
しかしながら、顕微鏡スライド上に剥離された細胞試料を調製するための方法は実質的に改善されたものの、当技術分野における診断ステップは、一般的には、未だに目視検査と、その結果と細胞検査技師の記憶上のデータベースとの比較に依存している。したがって、診断は依然として本質的に主観的なものであり、かつ観察者間および観察者内の低い再現性の要因となっている。この側面を緩和するため、細胞の目視検査の際に細胞検査技師を補助するための新たな従来技術である自動可視光画像分析システムが導入された。しかしながら、異型性と低度の形成異常との区別は極めて困難であるため、こうした従来の自動画像ベースの方法は、細胞検査技師の実際の責任負担を実質的に軽減するには至っていない。
当技術分野においては、生体組織検査により入手可能な組織切片の組織病理学的診断にスペクトル法が応用される。「スペクトル組織病理学(SHP)」と呼ばれる、この手法についてのデータ取得は、スペクトル細胞病理学(SCP)に用いられる同じ可視光ベースの器具を用いて実施することができる。
図3Aおよび図3Bは、従来技術の方法による、切除された腋窩リンパ節における転移性がんの検知に関するSHPの結果のフォトスタットを示す。図3Aは、腋窩リンパ節組織のH&E染色画像のフォトスタットを示し、各領域は、1)きょう膜、2)非がん性リンパ節組織、3)髄洞、および4)乳がん転移のようにマーク付けされる。図3Bに示すフォトスタット画像を取得するために、収集された赤外線スペクトルデータを、何人かの患者のデータを用いて訓練される診断アルゴリズムにより分析する。診断アルゴリズムは、続いて、リンパ節内の非がん領域とがん領域とを区別することができる。図3Bにおいて、フォトスタット画像は、非がん組織とがん組織のみを区別するように訓練された教師あり(supervised)人工神経回路網により構成された、図3Aと同じ組織を示す。回路網は、12人の患者のデータを用いて訓練された。
当技術分野の幾つかの方法において、広帯域赤外線(IF)または他の光出力が、干渉計などの器具を用いて試料(例えば組織試料)に透過され、干渉パターンを生成する。次いで、反射したおよび/または通過した透過が、典型的には別の干渉パターンとして検知される。次に、高速フーリエ変換(FFT)を、比例化されたパターンで実行し、試料に関連するスペクトル情報を取得する。
FFTベースの技術プロセスの一つの限界は、例えば赤外線および可視光の両方を含むことができる広帯域スペクトル透過を用いるため、各帯域における単位時間あたりの利用可能エネルギー量が非常に低くなり得ることである。結果として、この手法によるプロセスに利用可能なデータは、通常、本質的に制限される。また、利用可能な検知されたエネルギーデータがこのように低い場合に、受信したデータを背景のノイズと区別するためには、高感度液体窒素冷却検知器のような高感度器具を用いる必要がある(冷却により背景の赤外線干渉の影響が緩和される)。さらなる欠点として、このような技術システムは、非常に多くのコスト、設置スペース、エネルギーの使用につながるおそれがある。
Block Engineering社により製造された一つの技術装置(非特許文献1を参照)において、干渉撮像装置を有する量子カスケードレーザ(QCL)の使用を提案しているが、QCLと撮像装置との間の動作を適切に協働させるための装置またはシステムは確認されていない。
疾患および/または病状の診断、予後および/または予測等を行う目的で、大気条件下での組織試料および他の試料の撮像などに用いるために赤外線等を透過および検知するための装置、方法およびシステムに関する技術においては、未だ満たされていない要求がある。また、その分析結果を医師等に供給するするためのシステムおよび方法に関する技術においても、未だ満たされていない要求がある。
J.Coates著、「Next−Generation IR Micrography:The Devil Is in the Detail」、BioPhotonics、2010年10月、24−27頁
本発明は、従来技術の欠点を克服したものであり、生物試料における異常を高精度に検知するとともに、その分析結果を医師等に供給する方法およびシステムを提供することを目的とする。
本発明の態様は、広範囲の離散スペクトル増分にわたる医療診断用の赤外線顕微鏡データを迅速に収集するように設計された、広帯域、波長可変量子カスケードレーザ(QCL)などのコヒーレント透過光源からの赤外線透過を用いた組織および他の試料を撮像するための方法、装置およびシステムを含む。赤外線データは、分析データや医療診断、予後および/または予測分析を提供するために、分析装置によって処理される。
上記の方法、装置およびシステムを用いることにより、既知の細胞病理学または組織病理学的方法を用いる場合よりも早く、生物試料における異常を検知することができる。
上記の方法、装置およびシステムを用いることにより、医師等が、分析データをはじめとした生物試料に関する情報および/または医療診断に関する情報を容易に得ることができる。
また、上記の方法、装置およびシステムを用いることにより、生物試料の診断、予後および/または予測分類を行うための機械学習アルゴリズムを訓練することができる。さらに、上記の方法、装置およびシステムを用いることにより、生物試料の医療診断、予後および/または予測分析に用いられる分類モデルを作成することができる。
本発明の変形に関連する付加的な利点および新規な特徴は、以下の記載において部分的に述べられており、以下の記載を吟味し、あるいはそこに記載された態様を実践することにより、当業者において、部分的により明らかになる。
本発明の態様は、本明細書で以下に与えられる詳細な説明、並びに単なる実例および例として与えられ、したがってその態様に対して制限されない添付図面から完全に明らかになる。
本発明の態様は、組織試料の分析データや医療診断、予後および/または予測分析を供給するための方法、システム、および装置を含む。
図4は、本発明により医師等に分析データや医療診断、予後および/または予測分析を供給する方法の例示的なフローチャートである。図4に示すように、本発明に係る方法では、まず生物試料の採取が行われる(S402)。試料は、医師等により公知の方法を用いて採取される。
例えば、試料は、生体組織検査からの組織のミクロトーム切片、剥離細胞試料からの細胞の堆積、または穿刺吸引(FNA)で構成することができる。しかしながら、本開示はこれらの生物試料に制限されるものではなく、空間解像赤外線分光計情報が所望されるいずれの試料を含むこともできる。
本方法を用いて、様々な細胞や組織を検査することができる。こうした細胞は、上皮細胞を含む剥離細胞とすることができる。上皮細胞は、扁平上皮細胞(単純または重層、および角質化または非角質化)、柱状上皮細胞(単純、重層、または擬似重層、および繊毛性または非繊毛性)、および立方上皮細胞(単純または重層、繊毛性または非繊毛性)に分類される。これらの上皮細胞は、腸、卵巣、男性胚組織、呼吸器系、角膜、鼻および腎臓などの身体全体の種々の器官の内側を覆う。内皮細胞は、咽頭、胃、血管、リンパ系および舌の内張りに見られる上皮細胞の一種である。中皮細胞は、体腔の内張りに見られる上皮細胞の一種である。尿路上皮細胞は、膀胱の内張りに見られる上皮細胞の一種である。
試料が得られたら、次はその試料のスペクトルデータを取得する(S404)。本発明の一つの態様では、スペクトルデータは、医師等により、関連する米国特許出願第13/084,287号に記載された波長可変レーザ・ベースの赤外線撮像システム使用方法を用いて取得される。スペクトルデータは、赤外線波長可変レーザをコヒーレント透過光源として用いることで取得される。波長可変レーザからの赤外線透過の波長は、目的とするスペクトルにわたって別個のステップで変更され、スペクトルにわたる透過および/または反射した透過が検知され、画像分析に用いられる。スペクトルデータは、グローバーや他の広帯域光源のような、レーザによらない光源を用いた常用のフーリエ変換赤外分光(FTIR)システムによっても取得することができる。
本発明の態様において使用可能なレーザの一例は、赤外線波長出力を例えば約6μmから10μmの間で変更することが可能な量子カスケードレーザ(QCL)である。検出器は、透過および/または反射した赤外線波長の画像情報を検知するために用いられる。動作中は、最小倍率で、QCLからのビーム出力は、30×30μmの検出器による検出のために、試料の各領域を約10×10μmの範囲で適切に照射することができる。
本発明の態様による一つの例示的な実施において、QCLのビームは、赤外線反射または透過スライド上の巨視的スポット(直径約5−8mm)を照射するよう光学的に調整され、そのスライド上で赤外線ビームは試料と相互作用する。反射したまたは透過した赤外線ビームは、好適な結像光学系を介して赤外線検知器に投射され、概ね解析限界よりも小さなピクセルサイズで照射領域全体を試料採取する。
組織または細胞のボクセルの赤外線スペクトルは、試料ボクセルの化学組成または生化学的組成全体のスナップ写真を表す。この赤外線スペクトルは、S404において得られたスペクトルデータである。上述の記載は、S404によってスペクトルデータを得る方法、および、得られるスペクトルデータの概要を示したものであり、スペクトルデータを得る工程のさらなる詳細については米国特許出願第13/084,287号に記載されている。
S404では、スペクトルデータだけでなく、同一の生物試料の視覚画像を収集することもできる。試料の画像は、病理学研究室において一般的に使用されるような通常の顕微鏡によって得ることができる。顕微鏡には、その視野をデジタル撮影する高解像度デジタルカメラが備えられていても良い。このリアルタイムデジタル画像は、試料の通常の顕微鏡視野によるものであり、組織の構造や細胞形態、染色パターンを示すものである。上記画像は、任意で、例えばヘマトキシリン−イオシン(H&E)および/または他の成分、免疫組織化学物質等を用いて染色することができる。
さらに、S404では、上述のデータに加え、臨床データを得ることもできる。臨床データは、どのような種類の細胞が試料中に存在している可能性が高いか、試料が体のどの部位から採取されたものか、また、他の診断結果から、どのような疾患や症状が存在する可能性が高いかといった診断および/または予後に関する情報を含んでいる。
医師等により、スペクトルデータや視覚画像、さらには他のデータに基づく臨床データなどのすべてのデータが得られたら、これらを分析装置に送信する。例えば、分析装置は、送信されたデータを受信するように動作可能な受信モジュール有する。データは、コンピュータ、携帯電話、PDA等、データ送信が可能な電子機器に自動または手動で入力される。本発明の一態様において、分析装置は、データを分析するための適切なアルゴリズムを有する、離れた場所に配置されたコンピュータであってもよい。本発明の別の態様では、分析装置は、データが入力される電子機器と同じローカルエリアネットワーク内に配置されたコンピュータであっても良いし、データが入力される電子機器上に配置されていても良い(すなわち、医師等は、データを分析装置に直接入力することができる)。分析装置が電子機器から分離して配置された場合、データは、ローカルエリアネットワークまたはインターネットを用いたローカルコンピュータへの既知の電子伝送手段によって分析装置に伝送することができる。分析装置にデータを送信するためのネットワーク・レイアウトおよびシステムは、図14および15に関連して、以下でより詳細に説明する。
本発明の別の態様では、医師等がデータを取得し、分析装置に送信するのではなく、試料自体が分析装置に送達される。例えば、分析装置は、試料を受け取るように動作可能な受取モジュールを有する。物理的試料が分析装置に送られると、医師等が分析装置を操作しなくても、スペクトルデータを取得することができる。この場合、分析装置には、スペクトルデータのみが送信されるのではなく、生物試料が物理的に送達される。しかし、医師等は依然として適用可能な臨床データを提供することができる。
分析装置によりすべての所望のデータが得られたら、分析装置を介して、これらのデータを特定の化学成分の存在および/または量を示す画像や他の形式に再構成するための処理S408を行う。データを再構成するための処理工程については、以下で詳細に記載され、また、付録Aに記載された米国特許出願第13/067,777号(以下、“‘777出願”と呼ぶ)においてより詳細に記述されている。
‘777出願で説明されているように、上記の処理工程を行う場合、画像は、階調画像または擬似階調画像として作成される。‘777出願では、処理工程によって生物試料の画像を得る方法については、専らS404で収集されたスペクトルデータに含まれる化学情報に基づくものであると説明している。‘777出願では、さらに、試料の画像を、デジタル染色された階調または擬似カラースペクトル画像として登録する方法について説明している。画像登録は、複数の異なるデータを一つの座標系に変形または一致させる処理である。画像登録は、第一の画像を第二の画像に合わせて空間的に一致または変形させる工程を含む。‘777出願で説明された登録方法に従えば、得られるデータは、スペクトルデータにおける注目点を試料画像中の点に対応したものとすることができる。上記データにより、例えば、コンピュータプログラムを介して、医師等がスペクトル画像の一部を選択し、画像中の対応する領域を観察することが可能となる。上記データにより、医師等が生物試料を分析する際に、生物試料の高感度の生化学的成分を反映したスペクトル画像を利用することが可能となる。
あるいは、画像を作成するのではなく、上記データを、診断、予後および/または予測分析を提供するためのコンピュータアルゴリズムによる分析に適した形式に再構成しても良い。これについては、以下でより詳細に説明する。
S408の処理が完了したら、選択的に医師等が利用可能なシステムを介して、分析データ、画像、および/または登録された画像を医師等に伝達する工程S410が行われる。例えば、上記システムは、医師等が始めにデータを送信するために使用したものと同じ装置であっても良い。分析データ、画像、および/または登録された画像(すなわち、試料情報)は、例えば、以下に記載のコンピュータネットワークを介して電子的に送信されても良い。これは、例えば、試料情報を電子メールで送信したり、試料情報がアップロードされたアカウントにログインさせることで、医師等に試料情報を提供するものであっても良い。医師等は、上記システムによって試料情報を取得した後、疾患や症状を診断するために、例えばコンピュータソフトウェアを用いて、情報を検査することができる。
本発明の別の態様では、画像および/または登録された画像を医師等に伝達することに替えて、または加えて、疾患または症状を診断するためにさらにデータが処理される(412S)。この工程では、試料情報を分析する前に、訓練データセットに基づいたアルゴリズムを用いても良い。訓練データセットは、特定の疾患または症状に関連するスペクトルデータ、並びに、関連する臨床データを含むものであっても良い。訓練データセットおよびアルゴリズムを蓄積し、その中の利用可能な訓練データセットおよびアルゴリズムに基づいてコンピュータアルゴリズムを開発しても良い。一つの態様では、アルゴリズムおよび訓練データセットは、種々の診療所または研究所により提供されても良い。‘777出願は、登録された画像を分析し、診断を得るために、訓練データセットおよびアルゴリズムを使用することについても説明している。例えば、‘777出願で説明されているように、診断を提供するため、登録された画像をコンピュータアルゴリズムによって分析することができる。
あるいは、上述したように、データを分析し、診断、予後および/または予測分析を得るために、画像を作成することなく再構成されたデータを、訓練データセットまたはアルゴリズム内のデータと比較することができる。すなわち、本発明の一つの態様において、画像を作成するための工程を省略して、訓練データセットまたはアルゴリズムとの比較によってデータを分析する工程に直接進むこともできる。
本発明の一つの態様では、医師等は、診断、予後および/または予測分析を得るために、コンピュータシステムを介して一つまたは複数のアルゴリズムを使用することができる。例えば、医師等が、登録された画像を含むコンピュータシステムを利用する場合、専門診療所または研究所により提供された訓練データセットに基づいて、アルゴリズムを選択することができる。コンピュータシステムは、生物試料の診断、予後および/または予測分析を得るために使用するアルゴリズムを選択することができる選択モジュールを有しても良い。選択モジュールは、例えば、アルゴリズムの選択を補助するためのユーザ支援または入力パラメータを受け取ることができる。例えば、医師等が、肺がん細胞を含むことが疑われる生物試料を検査するに際して、既にある診療所が様々な肺がん試料に基づいて訓練データセットおよび/またはアルゴリズムを開発していた場合、上記診療所の肺がん用訓練データセットおよび/またはアルゴリズムを使用して生物試料を検査することができる。医師等は、必要に応じ、同じタイプの疾患や症状のためのアルゴリズム、あるいは、種々の疾患のためのアルゴリズムを含む様々な訓練データセットから開発された複数のアルゴリズムを実行することができる。例えば、コンピュータシステムは、生物試料に適用したアルゴリズムの結果に基づいて、生物試料の診断、予後および/または予測分析を生成するように動作可能な生成モジュールを有しても良い。本発明のさらに別の態様では、試料中に存在し得る疾患についての手がかりが見つからない場合、すべての利用可能なアルゴリズムを実行してもよい。一つの実施形態では、上記処理は離隔地で行われるが、医師等のシステムにおいてアルゴリズムを利用し、選択することができる。
S408の処理は、追加的な比較データ分析を含んでも良い。例えば、試料を分析した後、システムは、将来検査を行う試料と比較するため、所望の試料情報を格納することができる。試料の検査結果は、このシステムに保存された他のすべての試料の検査結果と比較することができる。本発明の一つの態様では、所望の試料情報は、例えば、医師等が以前に分析を行った試料、あるいは、患者から提供された試料のみと比較しても良い。試料の検査結果が過去の検査結果と矛盾するときは、医師等に警告を行っても良く、その場合、結果とともにその旨が通知しても良い。比較分析は、他の医師等および/または診療所あるいは研究所などから提供された試料に対して行っても良い。必要に応じ、比較分析処理は遠隔地で行われても良い。
診断、予後、予測分析および/または他の関連する試料情報を医師等に提供しても良い。例えば、システムは、生物試料の診断、予後、予測分析および/または他の関連する試料情報を医師等に送信するように動作可能な送信モジュールを有しても良い。医師等は、そのシステムを介して診断、予後および/または予測分析を利用することができる。本発明の一つの態様では、診断、予後および/または予測分析のみが、好ましくは、試料の疾患、および/または、試料のどの部分が疾患しているか、何らかの疾患が存在している可能性(例えばパーセント値)を含んで送信される。本発明の別の態様において、画像および/または登録された画像は、診断、予後および/または予測分析情報とともに提供される。追加的な試料情報は、実行された様々なアルゴリズムに応じた統計分析および他のデータを含んでいても良い。上述したように、診断、予後および/または予測分析情報の送達は、例えば、以下で説明するコンピュータシステムによって行われても良い。医師等に検査結果を送信する工程でも、その検査結果が利用可能であるかについての警告を含むことができる。これは、携帯電話に送信されるテキストメッセージ、電子メールメッセージ、および電話メッセージ、あるいは他の警告方法であっても良い。
医師等は、データおよび/またはデータを利用するための警告を受信した後、S414においてその結果を確認することができる。結果を確認した後、試料に対して追加的にアルゴリズムを実行するべきか否かを決定しても良い。例えば、医師等が診断を確定することができない場合、あるいは、医師等が既に実行されたアルゴリズムに満足しない場合には、より正確な診断を提供するために、追加的にアルゴリズムを実行するべきであるとの決定がされても良い。追加的にアルゴリズムを実行する必要があると判断された場合、追加の診断工程S416を行っても良い。S416では、コンピュータシステムを用いて、同じ疾患または症状のために専門的な診療所または研究所で作成されたアルゴリズムおよび/または追加的な疾患または症状のためのアルゴリズム等、様々なアルゴリズムを選択することができる。更新された診断は、確認のために、医師等に送達されても良い。S414およびS416は、医師等が診断に満足するまで繰り返しても良い。医師等が診断に納得したら、必要に応じてS418に進み、得られた情報に基づいて患者を治療することができる。
図5は、本発明の一つの態様により、データリポジトリにデータを格納するための方法のフロー500を示す。データリポジトリに格納されたデータは、例えば、生物試料の診断を得るため、一つまたは複数のアルゴリズムを訓練するために使用することができる。また、データは、例えば、予測および予後分析に役立てるために、生物試料および/または疾患の特定のパターンを識別するなど、データマイニングの目的に使用することができる。さらに、データリポジトリは、生物試料内に存在する疾患を診断するためにシステムによって使用される疾患の分類モデルを保存するために使用することができる。
本方法は、登録されたスペクトル画像において選択された注釈領域の注釈情報を受信する工程502を含んでいても良い。注釈情報は、選択された注釈領域に関する適切な臨床データ、例えば、試料中に存在している可能性が高い細胞および/または組織のタイプの特徴がどのような生化学的特性と関係しているか、試料の染色グレード、強度、分子マーカーの状態(例えば、IHC染色の分子マーカーの状態)、試料が身体のどの部分から採取されたか、および/または、どのような種類の疾患や症状が存在している可能性が高いか、などの診断に関連し得るデータを含んでいても良い。また、注釈情報は、試料画像上の測定可能なマークに関連していても良い。さらに、注釈情報は、例えば、タイムスタンプ(例えば、注釈が作成された日付および/または時刻)、親ファイル注釈識別子情報(例えば、注釈が注釈セットの一部であるか否かなど)、ユーザ情報(例えば、注釈を作成したユーザ名)、クラスタ情報、クラスタスペクトル画素情報、クラスタレベル情報、選択された領域内の画素数などといった注釈に関連する情報を含んでいても良い。なお、上記システムでは、注釈情報を医師等から取得しても良い。
一つの態様では、医師等が登録されたスペクトル画像の注釈領域を選択すると、その領域の注釈情報が提供される。医師等は、登録画像において疾患および/または症状の生化学的特性に対応する領域を選択するシステムを用いても良い。例えば、医師等は、スペクトル画像において、画素スペクトルがほぼ均一(例えば、スペクトル画像の領域内の色がほぼ同一である)である領域の周りに境界を設けることができる。上記境界により、スペクトル画像において疾患または症状の生化学的特性に対応する画素を識別することができる。他の態様において、医師等は、画像の視覚的特徴あるいは特性に基づいて注釈領域を選択しても良い。すなわち、注釈領域は、生物試料の生化学的状態に加え、様々な視覚的特徴とも関連付けることができる。注釈領域に関しては、米国特許出願第13/507,386号においてより詳細に記載されている。また、医師等は、登録スペクトル画像において疾患または症状の生化学的特性に対応しないしていない注釈領域を選択しても良い。
別の態様において、システムは、自動的に、または他の方法で(例えば、ユーザ支援や入力パラメータにより)、選択した注釈領域の注釈情報を提供することができる。例えば、システムは、選択された領域のクラスタ情報と共に、注釈が作成された日付と時刻を提供することができる。さらに、システムは、自動的に、または他の方法で、登録スペクトル画像の注釈領域を選択し、それに関連する臨床データ(例えば、診断および/または予後、あるいは疾患または症状の分類に関連するデータ)を提供することができる。
図6は、本発明の一つの態様により、画像に一つのルールセットを適用して注釈領域を自動的にラベリングするための方法600を示す。上記方法には、視覚画像に関する臨床的判断を取得する工程602が含まれていても良い。例えば、本システムは、試料中にどのような細胞が含まれ、どのような疾患あるいは症状が存在するかといった、医師等による診断等の臨床的判断を取得することができる。
本方法は、臨床的判断に用いる評価ルールセットを確立する工程604を含んでいても良い。一つの態様において、本システムは、臨床的判断に適用される評価ルールセットとして、臨床検査の「至適基準(ゴールドスタンダード)」を選択することができる。臨床検査の至適基準(ゴールド スタンダード)には、現在実用化されている技術が含まれる。例えば、臨床検査の至適基準(ゴールドスタンダード)には、IHC染色およびパネル、ヘマトキシリン汚色、エオシン染色、およびパパニコロー汚色といった生物試料の染色を用いることが含まれる。また、臨床検査の至適基準(ゴールドスタンダード)には、顕微鏡を用いて、染色パターンを含む生物試料の特徴を測定および識別することが含まれる。本システムは、画像における一部またはすべての画素をスキャンし、これに上記評価ルールセットを適用することができる。
本方法はまた、評価ルールセットに基づいて、自動的に、または他の方法で、視覚画像の画素をラベリングする工程606を含んでいても良い。一つの態様において、本システムは、評価ルールセットに基づいて、自動的に画像中の各画素をラベリングすることができる。
本方法はさらに、上記画素に付したラベルを、対応するスペクトル画像の注釈領域に対して自動的に適用する工程608を含んでいても良い。一つの態様において、本システムは、例えばデータリポジトリから、画像に登録されて格納されたスペクトル画像を取り出すことができる。本システムは、スペクトル画像の注釈領域に対応する画像ラベルを決定し、これを上記対応するスペクトル画像の注釈領域に自動的に適用することができる。なお、画像上の測定可能なマークに対応する画素は、ラベリングの目標となり、また、スペクトル画素に関連付けされていても良い。そのため、病理学の実践において知られている病理学の定量的計量は、対応する画像の画素を選択し、選択された画素を同じ空間的位置にあるスペクトル画像と関連付けることによって、分類しても良い。
図7は、本発明の一つの態様により、自動的に、または他の方法で、他の注釈領域を選択するための方法700を示す。上記方法には、登録されたスペクトル画像の注釈領域を取得する工程702が含まれていても良い。上述の工程502(図5)で説明したように、本システムは、スペクトル画像に対応する注釈領域を受信することができる。
本方法は、選択された注釈領域に対して、さらに他のレベルまたはクラスタレベルを使用するべきか否かを判定する工程704を含んでいても良い。一つの態様において、本システムは、スペクトル画像内の他のレベルまたはクラスタレベルが、選択された注釈領域により適しているか否かを判定することができる。例えば、本システムは、スペクトル画像のすべてのクラスタレベルを見直し、スペクトルクラスタが相対的に均一である(例えば、所定のパラメータごとに類似したスペクトルを有する均一なスペクトルクラスタ)クラスタレベルを特定することができる。一つの態様において、本システムは、それぞれ単一色として均一なスペクトルクラスタを提示することができる(例えば、あるクラスタには青、別のクラスタには赤というように)。本システムは、上記特定されたクラスタレベルと、スペクトル画像の選択された注釈領域のクラスタレベルとを比較し、両者が適合していると判断した場合、他のレベルまたはクラスタレベルを選択するべきでないと判定する。本方法は、他のレベルまたはクラスタレベルを選択するべきではないと判断すると、工程504(図5)に進む。
本方法は、上記判定に基づいて自動的に、または他の方法で、注釈領域について他のレベルまたはクラスタレベルを選択する工程706を含んでいても良い。例えば、本システムは、特定されたクラスタレベルと、選択された注釈領域のクラスタレベルとを比較し、両者が適合しない場合、上記特定されたクラスタ領域の画素のスペクトルが所定のパラメータに関してより類似しているか否かを判定することができる。一つの態様では、本システムは、特定された領域の色が、選択された領域よりも均一であるか否かを判定することができる。本システムは、例えば、特定されたクラスタ領域が、所定の各パラメータにおいて選択領域よりも類似のスペクトルを有すると判定した場合、上記特定されたクラスタレベルを自動的に選択することができる。一つの態様において、特定されたクラスタレベルの色は、選択領域の色よりも均一である。本システムでは、選択領域のクラスタレベルを自動的に選択できるようにすることで、ユーザが選択したものよりも好適な注釈領域を選択することができる。本方法は、選択領域とは異なるクラスタレベルを選択すると、工程504(図5)に進む。
図5に示されるように、本方法は、注釈情報を特定の疾患または症状と関連付ける工程504を含んでいても良い。一つの態様において、本システムは、疾患または症状を特定する臨床データを、受信した注釈情報と関連付けることができる。例えば、本システムは、疾患の情報を、選択された領域のクラスタレベルおよび/またはクラスタレベルのスペクトルと関連付けることができる。
本方法はさらに、選択された注釈領域に関する注釈情報を、登録スペクトル画像に関連する注釈ファイルに格納する工程506を含んでいても良い。例えば、本システムは、注釈情報をXML(Extensible Markup Language)注釈ファイルあるいはバイナリ形式ファイル等のテキストファイルに格納することができる。
図8は、本発明の一つの態様における注釈ファイル800の例を示す。注釈ファイル800は、階層ツリーデータを保存可能なネスト形式で格納することができる。例えば、注釈ファイル800は、ルート(例えば、ツリーの最上部)において、ルートディレクトリや医師名、登録情報802、経過時間等を定義するスペクトル画像のファイル名などのデータに関する情報を全体として含んでいても良い。ツリーのブランチは、スペクトル画像のスペクトルクラスタ804およびレベル情報806、808を含んでいても良い。例えば、各クラスタ804は、それぞれが複数の注釈810、812を含む複数のレベル806、808を有していても良い。それぞれのクラスタ、レベル、および注釈に関連付けられた注釈情報は、リーフレベルに格納される。
なお、注釈ファイル800のクラスタ/レベルのブランチの一部は、それぞれと関連付けられた注釈を有していなくても良い。すなわち、そのような注釈ブランチは、空であるおよび/または存在しない。
図5に示されるように、本方法は、必要に応じて、登録された画像の同一の選択領域および/または登録された画像の異なる領域のための追加的な注釈情報を受信する工程502に進むことができる。
本方法はさらに、注釈ファイルをデータリポジトリに格納する工程508を含んでいても良い。なお、データリポジトリは、複数の注釈ファイルを格納することができる。
本方法は、必要に応じて、生物試料および/またはこれを採取した患者に関するメタデータを受信し、格納する工程510を含んでいても良い。メタデータには、患者の年齢、性別、治療シーケンス、腫瘍の状態(例えば、腫瘍の病期)の年齢、リンパ節の状態(例えば、+または)、転移状態、腫瘍の悪性度、腫瘍の位置、免疫組織化学(IHC)マーカー(例えば、+または)、分子マーカー(例えば、+または)、生存期間(例えば、一定期間経過後の生存率)、病歴、手術歴、差分Dx、および病理学的注釈などが含まれる。例えば、本システムは、医師等からメタデータを受信することができる。なお、メタデータは、医師等により注釈情報とともに提供される。別の態様では、本システムは、生物試料および/またはその患者に関連付けられた一つまたは複数のファイル(例えば、患者の医療履歴ファイル)からメタデータをインポートすることができる。例えば、本システムは、患者識別子(ID)および/または患者の試料識別子などによって、患者に関する電子医療記録(EMR)に格納されたメタデータにアクセスすることができる。
また、メタデータは、生物試料のために格納された注釈ファイルに関連付けられても良い。すなわち、メタデータは、データリポジトリに格納されたスペクトル画像および/または視覚画像の画素に関連付けられても良い。
一つの態様において、メタデータは、データリポジトリ内の格納されたデータ間の関連性および/または直接的関係を見出すために、システムにより利用される。データマイニングの一例として、患者およびすべての患者の疾患の分類による病歴間の関係を判定するシステムがある。他の例として、外部から文献データベースをマイニングし、その結果を要約して引用することで臨床医の参照に供するために、データセット内の分類フィールド/ラベルを用いて文献データマイニングを実行するシステムがある。本システムはまた、ベストプラクティス(最良の実施)を決定するために、相関関係や分散分析のためのデータをマイニングするために使用することができる。さらに、本システムは、機関等の薬剤開発研究プログラムデータベース内の実験結果および開発のためのデータをマイニングするために使用することができる。例えば、本システムは、特定の疾患における相関関係および/または関連性についてシステムのユーザからの問い合わせを受けることができる。本システムは、格納されたデータの一部またはすべてをマイニングし、特定の疾患に関連するメタデータに基づいて相関関係および/または関連性を形成することができる。
図9は、本発明の一つの態様により、診断、予後および/または疾患ないし症状の予測分類を提供するアルゴリズムを訓練するためのフロー900を示す。
本方法は、特定の疾患または症状を診断および/または予測するアルゴリズムを訓練するための訓練および検査機能についての問い合わせを受信する工程902を含んでいても良い。例えば、本システムは、上記機能の訓練および検査のために、特定の疾患、症状、機能状態および/または分類を表す生物学的特性に関連したパラメータとともに問い合わせを受信することができる。上記パラメータには、疾患または症状のタイプ(例えば、肺がんまたは腎臓がん)、細胞または組織の分類、組織タイプ、病状、分類レベル、スペクトル型、および組織の場所などが含まれる。一つの態様では、本システムは、システムのユーザから問い合わせとパラメータを受信することができる。他の態様では、本システムは、自動的に、または他の方法で、特定の疾患または症状のために使用するパラメータを決定することができる。すなわち、訓練および検査機能は、受信したパラメータに基づいてカスタマイズすることができる。
本方法は、訓練機能に基づいて訓練データセットを決定する工程904を含んでいても良い。本システムは、訓練検査機能のパラメータに対応する、データリポジトリに格納された視覚画像およびスペクトル画像の画素を抽出することができる。例えば、本システムは、注釈画像に対応する適切な注釈情報および/またはメタデータとともに、データリポジトリに格納された注釈画像にアクセスすることができる。本システムは、問い合わせのパラメータを、注釈画像の注釈情報および/またはメタデータと比較することができる。上記パラメータと注釈情報および/またはメタデータが適合する場合、例えば、パラメータに関連する視覚画像およびスペクトル画像の画素を抽出し、訓練データセットを形成することができる。訓練データセットのために抽出される画素には、異なる細胞または組織分類および/または組織タイプからの画素が含まれる。なお、異なる組織タイプから抽出された画素は、異なる検査機能の一部として格納されても良い。すなわち、例えば、異なる組織タイプからの画素は異なる検査機能に割り当てられ、同じ組織タイプからの画素は単一の検査機能に割り当てられても良い。さらに、訓練データセットは、特定の疾患、症状、細胞または組織のタイプ(以下、「分類」と呼ぶ)に関連付けられたスペクトルデータを含んでいても良い。したがって、本システムは、疾患または症状の診断、予後および/または予測分析を行うために訓練機能に提供されたパラメータに基づいて、疾患または症状を効果的に表示する視覚画像およびスペクトル画像の画素を抽出することができる。
本方法は、訓練データセットの検証試験を行う工程906を含んでいても良い。検証試験には、訓練データセットの品質試験、機能選択試験が含まれても良い。一つの態様では、訓練データセットに、アルゴリズムの精度を検証するための試験データを適用して作成されたアルゴリズムを使用することができる。試験データには、特定の疾患または症状を有しない生物試料とともに、特定の疾患または症状を有する生物試料が含まれても良い。本システムは、例えば、アルゴリズムが特定の疾患または症状を有する生物試料と、特定の疾患または症状を有しない生物試料とを正確に識別することができるか否かを判定することによって、アルゴリズムの精度を検証することができる。アルゴリズムが疾患または症状を有する生物試料と疾患または症状を有しない生物試料とを正確に識別できる場合、本システムは、アルゴリズムの精度が高いと判定する。反対に、アルゴリズムが疾患または症状を有する生物試料と疾患または症状を有しない生物試料とを正確に識別できない場合、本システムは、アルゴリズムの精度が低いと判定する。一つの態様において、アルゴリズムの結果は、アルゴリズムが正確に生物試料を識別する確率を表す指標値と比較されても良い。指標値が閾値レベルを超えるときは、アルゴリズムが生物試料を正確に識別する確率が高いことを示す。一方、指標値が閾値レベルを下回るときは、アルゴリズムが生物試料を正確に識別する確率が低いことを示す。
本方法は、検証試験の結果に基づいて訓練データセットを改良する工程908を含んでいても良い。例えば、アルゴリズムの精度が低いと判定した場合、本システムは、訓練データセットを改良することができる。本システムは、アルゴリズムの統計的に関連する妥当な性能の実行可能性を高めるために、画素数を増加および/または減少させることができる。なお、訓練データセットに必要な画素数は、アルゴリズムが診断する疾患や症状のタイプ、および/または、選択された細胞または組織の分類等に基づいて変化し得る。本方法では、アルゴリズムの精度が試験データに関連して高いと判定されるまで、工程906を継続することができる。
本方法は、検査機能に基づいて、特定の疾患の診断、予後および/または予測分析を提供するために訓練されたアルゴリズムを生成する工程910を含んでいても良い。アルゴリズムが高い精度を有すると判定した場合、検査機能に基づいて、特定の疾患の診断、予後および/または予測分析を提供するために改良されたアルゴリズムを生成することができる。なお、受信したパラメータに基づいて、疾患の診断、予後および/または予測分析を提供するための複数のアルゴリズムが生成されても良い。例えば、疾患または機能状態および疾患の分類を表す生化学的特性に相関し、関連した種々のパラメータに基づいて、それぞれが特定のタイプの肺がんを診断するために訓練された複数のアルゴリズムが、肺がんを診断するために訓練されても良い。
本方法は、特定の疾患を診断するために訓練されたアルゴリズムをデータリポジトリに格納する工程912を含んでいても良い。例えば、本システムは、図5〜8に関連して上述した、注釈スペクトル画像および視覚画像、注釈情報および/またはメタデータを含むデータリポジトリに、上記洗練されたアルゴリズムを格納することができる。
図10は、本発明の一つの態様により、分類モデルを生成するためのフロー1000を示す。本方法は、データリポジトリから、特定の疾患または症状のために訓練された複数のアルゴリズムを抽出する工程1002を含んでいても良い。一つの態様において、本システムは、特定の疾患または症状に関連する複数のアルゴリズムを抽出するために、ユーザからの要求を受信することができる。
本方法は、特定の疾患を診断するための分類モデルを形成するために、上記抽出されたアルゴリズムを組み合わせる工程1004を含んでいても良い。例えば、がんを診断するための一つのモデルを形成するために、様々な形態のがん(例えば、肺がん、乳がん、腎臓がん等)の診断アルゴリズムを組み合わせることができる。なお、上記分類モデルには、サブモデルが含まれていても良い。すなわち、がんを診断するための分類モデルは、種々の形態のがん(例えば、肺がん、乳がん、腎臓がん)を診断するためのサブモデルを有していても良い。また、サブモデルは、さらなるサブモデルを有していても良い。一つの例として、肺がんを診断するためのモデルは、生物試料中に存在し得る肺がんのタイプを識別するための複数のサブモデルを有することができる。
さらに、本方法は、分類モデルにおいてアルゴリズムを適用するためのルールセットを確立する工程1006を含んでいても良い。例えば、本システムは、分類モデル内でアルゴリズムを適用する順序を決定するためのルールセットを確立することができる。さらに、本システムは、アルゴリズムを使用するタイミングを制限するためのルールセットを確立することができる。なお、ルールセットは、疾患、および/または、モデルを形成するために組み合わせるアルゴリズムの数によって異なる。
本方法は、ルールセットに基づいて、特定の疾患を診断するための分類モデルを生成する工程1008を含んでいても良い。モデルのためにルールセットを確立すると、本システムは、特定の疾患を診断するためのモデルを生成することができる。なお、上記の方法に加えて、特定の疾患または症状の分類モデルを作成するために、他の様々な方法を用いることができる。
図11は、本発明の一つの態様により肺がんを診断するためのモデルの例を示す。各ブラケット分割は新たな反復を表す。図11には、本発明に係る分析方法を使用するために検査された様々な組織または細胞分類が示されている。本発明の一つの態様において、本分析方法で使用されるデータリポジトリには、列挙されたすべての組織または細胞分類が含まれる。上記分類は、例えば、専門家の意見、組織の決定、および、個人または組織の基準に基づいて作成することができる。すなわち、生物試料の診断、予後および/または予測分析を提供するために使用されるアルゴリズムは、専門家や様々な組織の基準、個人による利用に供するために訓練することができる。医師等は、作業中に試料が上記列挙された組織または細胞分類を含むか否かを知りたい場合に、図11にしたがって上述の方法を適用することができる。すなわち、図11に示されるように、左端のブラケットから出発し、所望の結果に到達するまで反復プロセスが繰り返される。なお、図11に示されるように、特定の反復順序においては、極めて正確な結果が得られる。
図11において示した、あるいは、ここでばらつき低減順序として示す反復順序は、階層的クラスタ分析(HCA)を用いて決定することができる。HCAは、米国特許出願第13/067,777号に詳細に記載されている。‘777出願に記載されているように、HCAは、様々な類似点によって分類した組織または細胞分類を識別する。HCAに基づいて、最も効果的な反復順序、または、ばらつき低減順序を決定することができる。すなわち、反復階層/ばらつき低減順序は、HCAによって提供されるすべてのデータ変動に基づいて確立することができる。HCAを用いることにより、データの類似性または分散に基づいて、どの組織または細胞分類をラベリングするべきか、あるいは、分散を除去して識別精度を向上させるために、後続のデータサブセットに含めるべきでないかを決定することができる。
図12は、本発明の態様によりデータを分析する方法の例を示す。本方法は、生物試料から元の試料データセットを取得する工程S102を含んでいても良い。
以上の記載および米国特許出願第13/067,777号において詳細に説明されているように、医師等により既知の方法で生物試料が採取され、様々な細胞または組織が本発明に係る方法を用いて検査される。
元の試料データの取得には、試料から分光データを取得することが含まれる。「元の」との用語は、以下で詳細に説明されるように、全てのデータが、未だラベリングされておらず、データサブセットが生成されていないことを意味する。「分光データ」との用語は、スペクトルデータに基づいたすべての適切なデータを包含する。すなわち、S102で得られた元の試料データの分光データには、再構成されたスペクトルデータ、再構成された画像データ、および/または、登録された画像データが含まれる。また、分光データには、分光データを表す統計値のような、分光データから導出されるデータが含まれる。本発明の一つの態様において、スペクトルデータは、医師等により、関連する米国特許出願第13/084,287号および‘777出願に記載されている波長可変レーザベースの赤外線撮像システム方法を用いて 取得することができる。再構成されたスペクトルデータ、再構成された画像データ、および、登録された画像データを取得する方法の一つの例が、‘777出願においてより詳細に記載されている。上記データを分析装置によって取得する方法の例は、以上の記載で詳細に説明している。
上述のように、疾患または症状の診断、予後および/または予測分析を提供するため、試料データ分析装置によってさらに処理される。例えば、‘777出願で説明されているように、診断を提供するためのコンピュータアルゴリズムによって、登録された画像を分析することができる。なお、疾患または症状の予後および/または予測分類を提供するためのコンピュータアルゴリズムによって、登録された画像を分析しても良い。この工程には、アルゴリズムを開発するために用いられる訓練データセットを使用することが含まれる。訓練データセットは、特定の疾患または症状、細胞または組織のタイプ(以下、「分類」と呼ぶ)に関連付けられたスペクトルデータを含む。上述のように、訓練データセットは保存可能であり、コンピュータアルゴリズムは上記保存された訓練データセットに基づいて開発することができる。また、‘777出願は、登録された画像を分析し、診断を得るために訓練データセットとアルゴリズムを使用することについて、より詳細に説明している。
‘777出願は、様々なアルゴリズムを用いて症状を診断する方法について一般的に説明しているのに対し、本発明は、アルゴリズムの適用方法を改善して結果の精度を高めるためのものである。さらに、以上の記載および‘777出願に記載の方法により、医師等が選択した症状に合わせて訓練されたアルゴリズムを用いて試料を分析することができる。例えば、医師等は、がん細胞または特定のタイプのがんのために、試料を検査することができる。臨床データ(例えば、存在する可能性が最も高い症状)に基づいて検査の対象とする症状を決定しても良いし、種々の症状についてしらみつぶしに検査しても良い。本明細書に開示される方法は、診断の精度を向上させることができ、とりわけ、存在する可能性が高い症状についての情報がほとんどまたは全くない場合であっても精度が向上させることができる。さらに、本明細書に開示される方法は、疾患または症状の予後および/または予測分類のために使用することができる。
本方法は、S102で分光データを含む元の試料データセットを取得した後、これをリポジトリデータセットと比較する工程S104を含んでいても良い。リポジトリデータは、少なくとも一つの組織または細胞の分類に関するデータを含む。本発明の一つの態様において、リポジトリデータは、一部またはすべての既知の組織または細胞の分類に関するデータを含む。例えば、リポジトリデータは、がん組織または細胞の分類に関するデータ、非壊死組織または細胞の分類に関するデータ、非小細胞がん組織または細胞の分類に関するデータ、非扁平上皮がん組織または細胞の分類に関するデータ、気管支肺胞上皮がん組織または細胞の分類に関するデータ、腺がん組織または細胞の分類に関するデータを含んでいても良い。リポジトリデータは、以下のタイプの組織または細胞分類のいずれか一つまたはいくつかの組合せに関連するまたは関連しないことが知られているデータを含んでいても良い:黒色顔料、線維芽細胞を有する基質、豊富なリンパ球を有する基質、細気管支、粘液様基質、血管壁、肺胞壁、肺胞中隔、壊死性扁平上皮がん、壊死性腺がん、ムチンを含む小食細胞、粘液腺、小細胞がん、扁平上皮がん、気管支肺胞上皮がん、および腺がん(図11)。各組織または細胞分類は、その組織または細胞分類であることを示す分光学的特徴を有する。すなわち、各組織または細胞分類は、固有の分光学的特徴を有する。この固有の分光学的特徴により、試料データをリポジトリデータと比較すること、特に、試料データを特定の組織または細胞の分類に関連するリポジトリデータのサブセットと比較することが可能となる。なお、図11は分類の一例を示すものであり、これらは専門家の意見および/または当該分野における新たな知見に基づいて変更され得る。上記比較工程は、‘777出願においてより詳細に記載されている。
‘777出願においてより詳細に記載されているように、本方法は、上記比較を行った後、好ましくは細胞分類が試料中に存在するかどうかを識別するように訓練されたアルゴリズムを使用して、元の試料データとリポジトリデータの間に相関関係があるか否かを判定する工程S106を含んでいても良い。
本方法は、S106において元の試料データとリポジトリデータの間に相関関係が存在しないと判定された場合に、分析結果を提供または出力する工程108を含んでいても良い。例えば、元の試料データと、がん細胞に関連するデータなどを含むリポジトリデータと比較したときに、相関関係がないと判定された場合、試料データと比較対象とされた分類との間に相関関係がない旨を提供または出力することができる。
本方法は、S106において元の試料データとリポジトリデータの間に相関関係が存在すると判定された場合に、試料データのサブセットを作成する工程S110を含んでいても良い。試料データのサブセットは、リポジトリデータと相関関係がない元の試料データをラベリングし、ラベリングされていないデータのみを含むデータのサブセットを生成することによって作成することができる。例えば、元の試料データと、がん細胞に関連するデータなどを含むリポジトリデータとを比較したときに、相関関係があると判定された場合、がん細胞と無関係なデータ(例えば、がん細胞のデータと関連がないデータ)の一部または全部をさらなる分析から除外することができる。データの除外は、がん細胞と関連がないとされた試料データをラベリングし、ラベリングされていないデータのみを含むデータサブセットを生成することによって行われる。すなわち、この新たに作成された試料データのサブセットには、問い合わせされる特徴についてのリポジトリデータと関連するデータのみが含まれる。したがって、がんの例では、がんと無関係なデータはさらなる分析から除外されるため、試料データのサブセットには、がんに関連するデータのみが含まれる。
データサブセットを生成した後、本方法は、分析の結果を提供するために、S108に進むか、あるいは、同一のまたは別のアルゴリズムを用いて、試料データのサブセットをさらに他のリポジトリデータと比較するために、S104に戻ることができる。例えば、最初はがん細胞と非がん細胞とを区別するためのアルゴリズムを用い、その後で、がんのタイプまたはサブタイプを区別するためのアルゴリズムを用いても良い。本方法は、所望の詳細レベルにしたがって分析結果を提供するためにS108に進むことができる。例えば、医師等が、試料ががん細胞を含むかどうかのみが分かればよく、さらなる詳細を必要しない場合、本方法は、S108においてそのような分析結果を出力することができる。一方、さらなる分析が必要な場合は、工程S104に戻り、工程S104〜S110を繰り返すことができる。特に、工程S104に戻ることで、試料データのサブセットと、種々の組織または細胞分類に関連付けられたリポジトリデータのサブセットとを比較することができる。この工程では、元のリポジトリデータまたは他のリポジトリデータを使用することができる。その後、相関関係が存在するかを判定し(S106)、前述のようにその結果が出力されるか、または新たな試料データのサブセットが生成される。この反復工程は繰り返す度に、照会される特徴とは無関係なデータが除外され、分析されるデータが絞られるため、より正確な結果を得ることができる。例えば、医師等が扁平上皮がん等の特定のタイプのがんを含むか否かを判定しようとする場合、本方法は、まず関連データを確立し、がんと無関係なデータを除去するために工程S104〜S110を行うことができる。また、試料データのサブセットと小細胞がんに関連するリポジトリデータとを比較し、小細胞がんとは無関係なデータを除去することにより、小細胞がんが存在するか否かを判定するために、工程S104〜S110を繰り返すことができる。さらに、狭められた範囲の試料データサブセットと扁平上皮がんに関連するリポジトリデータとを比較し、扁平上皮がんとは無関係なデータを除去することにより、扁平上皮がんが存在するか否かを判定するために、工程S104〜S110を再度繰り返すことができる。医師等が扁平上皮がんが存在していたかどうかを判定しようとしたため、本方法は、工程を中断し、試料中に扁平上皮がんが存在するまたは存在しないことを報告するために、工程S108に進むことができる。
本発明の態様が、がん性か否かに関わらず、任意の特定の細胞または組織分類に適用され得ることは本明細書の範囲内である。上記反復工程が適用される場合、最初の反復では、最も広範な細胞または組織分類に関する元の試料データを分析し、後続の反復では、それまでの反復で得られたさらに狭い範囲の細胞または組織分類に関する試料データサブセットを分析するため、最も正確な結果を得ることができる。提供または出力されたすべての反復の結果が、特定の症状と関連しているデータを示すことは本明細書の範囲内である。例えば、最初の反復ががんの分析である場合、がん性データの第二の反復を行うだけでなく、非がん性であることが判明したデータに関する情報を提供または出力することができる。
図13は、図11に示されたモデルに特定のルールセットを適用した実装例を示す。上述したように、HCAは、ばらつき低減の順序の一例である図13に示されたチャートを作成するために用いられる。図13に示された各反復工程において、ブラケットで囲まれた細胞または組織分類のタイプは、反復工程において分析される細胞または組織分類のタイプである。図13に示されるように、最初の反復S202は、元の試料データセットががん性の細胞または組織に関連するデータを含むか否かを判定する。本方法では、まず上述の工程S104〜S110を実行し、元の試料データセットをがん細胞または組織と関連しているリポジトリデータと比較する。工程S110では、試料データサブセットは、図13のがん性細胞または組織と無関係なデータ「A」を除外することによって生成される。
工程S110の後、本方法は、図13の経路「B」の後の第二の反復S204における繰り返し工程S104〜S110を行うことができる。図13に示すように、第二の反復では、試料データサブセットが非壊死性の細胞または組織に関連するデータを含むか否かが判定される。第二の反復では、試料データサブセットが、第一の反復において使用されたリポジトリと同一または異なるリポジトリに含まれる、非壊死性細胞に関連するリポジトリデータと比較される。工程S110では、図13の非壊死性細胞または組織と無関係なデータ「D」を除去することによって、第二の試料データサブセットが生成される。
なお、非壊死性細胞に関するデータの比較は、特定の細胞または組織のタイプと関連付けられていないため、反復工程のどの段階でも行うことができると考えられる。すなわち、すべての細胞または組織分類で壊死性分析を行い得る。しかしながら、壊死性分析が第二の反復工程として実行される場合の最終結果の精度は、壊死性分析が行われない場合や後の反復工程で行われる場合よりも著しく高くなることがわかった。すなわち、がんに関するデータサブセットから壊死性がんのデータを除外することによって、全体的な結果の精度が大幅に増加する。
工程S110の後、本方法は、図13の経路「C」の後の第三の反復S206における繰り返し工程S104〜S110を行うことができる。図13に示すように、第三の反復では、第二の試料データサブセットが非小細胞がんタイプの細胞または組織に関連するデータを含むか否かが判定される。第三の反復では、第二の試料データサブセットが、第一または第二の反復において使用されたリポジトリと同一または異なるリポジトリに含まれる、非小細胞がんに関連するリポジトリデータと比較される。工程S110では、非小細胞がんタイプの細胞または組織と無関係なデータを除去することによって、第三の試料データサブセットが生成される。
工程S110の後、本方法は、図13の経路「H」の後の第四の反復S208における繰り返し工程S104〜S110を行うことができる。図13に示すように、第四の反復では、第三の試料データサブセットが非扁平上皮がんタイプの細胞または組織に関連するデータを含むか否かが判定される。第四の反復では、第三の試料データサブセットが、それまでの反復において使用されたリポジトリと同一または異なるリポジトリに含まれる、非扁平上皮がんに関連するリポジトリデータと比較される。工程S110では、図13の非扁平上皮がんタイプの細胞または組織と無関係なデータ「I」を除去することによって、第四の試料データサブセットが生成される。
工程S110の後、本方法は、図13の経路「J」の後の第五の反復S210における繰り返し工程S104〜S110を行うことができる。図13に示すように、第五の反復では、第四の試料データサブセットが気管支肺胞上皮がんまたは腺がんタイプの細胞または組織に関連するデータを含むか否かが判定される。第五の反復では、第四の試料データサブセットが、それまでの反復において使用されたリポジトリと同一または異なるリポジトリに含まれる、気管支肺胞上皮がんまたは腺がんに関連するリポジトリデータと比較される。第五の反復が本例における最後の反復工程であるため、さらなる試料データサブセットを生成する必要はない。代わりに、最終結果が提供または出力されても良い。
反復工程の結果が、データのどの部分が特定の症状と関連しているかを示すために提供または出力されることは本明細書の範囲内である。例えば、最初の反復の後、本方法は、非がん性であることが判明したデータの部分に関する情報を提供または出力することができる。同様に、第二の反復の後、本方法は、壊死性であることが判明したがん性データの部分に関する情報を提供または出力することができる。後続の反復においても同じことを繰り返すことができる。
また、図13の分岐経路は、上述の経路「B」、「C」、「H」、「J」に代えて、または加えて、どの経路を辿ってもよい。例えば、工程S302の後に、がん細胞に関連するデータを含むデータサブセットを分析する(例えば、経路「B」)だけではなく、続けて非がん性細胞に関連するデータの分析(すなわち、経路「A」)を行ってもよい。同様に、工程S304、S306、およびS308の後、続けて除外された試料データの分析(例えば、後述の経路「D」、「E」、「F」、「G」、および「I」)を行ってもよい。分析経路は、照会される特定の特徴に基づいて、エンドユーザ(例えば、分析者または他の医療専門家)によって選択されてもよい。
本発明に係る方法は、図13に示した例示的工程を含め、試料中に存在し得る細胞タイプおよび/または組織の特徴に関連する生化学的特性についての予備的指針がほとんどない場合に特に有利である。図13に示す順序で反復工程を行うことで、各反復後に重要な情報を供給しつつ、効率的に試料データのサイズを減少させ、正確な結果を得ることができる。上記分析は、医師等が試料の内容を認識していない場合でも、試料中に存在し得る細胞タイプおよび/または組織の特徴に関連する生化学的特性についての正確な結果を提供することができる。したがって、本方法は、診断、予後および/または予測分析を提供するために改良された効率的な試料分析方法を提供する。
図14は、本発明の態様による方法とともに使用するための例示的なコンピュータシステム1400の様々な特徴を示す。図14に示されるように、コンピュータシステム1400は、パーソナルコンピュータ(PC)、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータ、マイクロコンピュータ、電話装置、パーソナルデジタルアシスタント(PDA)、あるいはプロセッサと入力機能を備えた他の装置などの端末1402を介して、要求側/医師等1401、または要求側/医師等1401の代表者によって使用される。サーバモデルは、例えば、PC、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータ、マイクロコンピュータ、あるいはプロセッサとデータリポジトリを備えるか、またはデータリポジトリにアクセス可能な他の装置を有する。サーバモデル1406は、例えば、診断、予後および/または予測分析に使用するための訓練データセットおよび/またはアルゴリズムのような疾患に基づくデータの利用可能なリポジトリと関連付けられていてもよい。
上述したデータは、例えばインターネットなどのネットワーク1410を介して、医師等と分析装置との間で伝達することができ、また、分析者1401とサーバモデル1406との間で伝達することができる。通信は、例えば、有線、無線、または光ファイバ接続などの接続1411、1413によって行われる。
本発明の態様は、ハードウェア、ソフトウェア、またはそれらの組み合わせを用いて実施することができ、また、一つまたは複数のコンピュータシステムまたは他の処理システムにより実施することができる。一つの変形例において、本発明の態様は、本明細書において説明される機能を実行可能な一つまたは複数のコンピュータシステムを実現するものである。このようなコンピュータシステム1500の一例を図15に示す。
コンピュータシステム1500は、プロセッサ1504などの一つまたは複数のプロセッサを含む。プロセッサ1504は、通信インフラストラクチャ1506(例えば、通信バス、クロスオーバー・バー、またはネットワーク)に接続される。種々のソフトウェア態様が、この例示的なコンピュータシステムに関連して説明される。本明細書における説明により、他のコンピュータシステムおよび/またはアーキテクチャを用いて本発明の態様をどのように実施するかは、当業者において明らかになるであろう。
コンピュータシステム1500は、ディスプレイユニット1530上に表示するために、グラフィックス、テキストおよび他のデータを通信インフラ1506(または、図示されないフレーム・バッファ)から転送するディスプレイインターフェース1502を含むことができる。コンピュータシステム1500は、好ましくはランダムアクセスメモリ(RAM)であるメインメモリ1508を含むことができ、二次メモリ1510を含むこともできる。二次メモリ1510は、例えば、ハードディスクドライブ1512、および/または、フロッピーディスクドライブ、磁気テープドライブ、光学ディスクドライブなどのリムーバブルストレージドライブ1514を含むことができる。リムーバブルストレージドライブ1514は、周知の方法でリムーバブルストレージユニット1518との間で読み出しおよび/または書き込みを行うことができる。リムーバブルストレージユニット1518は、リムーバブルストレージドライブ1514との間で読み出しおよび書き込みを行うことが可能なフロッピーディスク、磁気テープ、光学ディスクなどを表す。つまり、リムーバブルストレージユニット1518は、コンピュータソフトウェアおよび/またはデータが内部に格納されるストレージ媒体を使用可能なコンピュータを含むことができる。
本発明の代替的な態様において、二次メモリ1510は、コンピュータプログラムまたは他の命令をコンピュータシステム1500内に読み込むことを可能にするための他の類似の装置を含むことができる。このような装置は、例えば、リムーバブルストレージユニット1522およびインターフェース1520を含むことができる。例を挙げれば、プログラムカートリッジおよびカートリッジインターフェース(ビデオゲーム装置に見られるものなど)、リムーバブルメモリチップ(消去可能プログラム可能読み出し専用メモリ(EPROM)、またはプログラム可能読み出し専用メモリ(PROM)など)および関連するソケット、並びに、ソフトウェアおよびデータをリムーバブルストレージユニット1522からコンピュータシステム1500に転送することを可能とする他のリムーバブルストレージユニット1522およびインターフェース1520などがある。
コンピュータシステム1500はまた、通信インターフェース1524を含むことができる。通信インターフェース1524は、ソフトウェアおよびデータをコンピュータシステム1500と外部装置の間で転送することを可能にする。通信インターフェース1524の例としては、モデム、ネットワークインターフェース(イーサネット(登録商標)カードなど)、通信ポート、パーソナルコンピュータ・メモリカード国際協会(PCMCIA)スロットおよびカード等がある。通信インターフェース1524を介して転送されるソフトウェアおよびデータは、信号1528の形態とすることができ、この信号1528は、電子信号、電磁信号、光信号、または通信インターフェース1524により受信可能な他の信号とすることができる。これらの信号1528は、通信パス(例えば、チャネル)1526を介して通信インターフェース1524に伝達される。パス1526は、信号1528を伝達し、ワイヤまたはケーブル、光ファイバ、電話回線、携帯リンク、無線周波数(RF)リンクおよび/または他の通信チャネルを用いて構成することができる。本明細書で用いられるように、「コンピュータプログラム媒体」および「コンピュータ使用可能媒体」という用語は、一般的に、リムーバブルストレージドライブ1514、ハードディスクドライブ1512内に設置されたハードディスク、および信号1528などの媒体について使用される。これらのコンピュータプログラム製品は、コンピュータシステム1500にソフトウェアを供給することができる。本発明の態様は、このようなコンピュータプログラム製品を実現するものである。
コンピュータプログラム(コンピュータ制御論理とも呼ばれる)は、メインメモリ1508および/または二次メモリ1510内に格納することができる。コンピュータプログラムは、通信インターフェース1524を介して受信することもできる。これらのコンピュータプログラムの実行により、コンピュータシステム1500が本明細書で説明された本発明の態様による特徴を実現することが可能となる。特に、上記コンピュータプログラムの実行により、プロセッサ1504がそれらの特徴を実現することが可能になる。したがって、これらのコンピュータプログラムは、コンピュータシステム1500のコントローラに相当する。
ソフトウェアを用いて実施される本発明の態様の一つの変形例では、ソフトウェアは、コンピュータプログラム製品に格納され、リムーバブルストレージドライブ1514、ハードドライブ1512、または通信インターフェース1524によりコンピュータシステム1500に読み込まれても良い。プロセッサ1504によって制御論理(ソフトウェア)が実行されると、プロセッサ1504は、本明細書で説明された機能を実現することができる。他の変形例において、本発明の態様は、主として、特定用途向け集積回路(ASICs)などのハードウェア部品を用いてハードウェアにより実施される。本明細書で説明された機能を実行するためのハードウェア状態機械の実装は、当業者において明らかになるであろう。
さらに他の変形例において、本発明の態様は、ハードウェアおよびソフトウェア両方の組み合わせにより実施することができる。
Claims (11)
- 生物試料から登録されたスペクトル画像および視覚画像を取得する工程と、
一つのシステムにおいて、前記登録されたスペクトル画像において選択された注釈領域に関する注釈情報を受信する工程と、
前記注釈情報を特定の疾患または症状に関連付ける工程と、
前記スペクトル画像とともに登録された視覚画像および前記選択された注釈領域に関する注釈情報を、前記システムに関連するデータリポジトリ内の前記スペクトル画像に関連付けられた注釈ファイルに格納する工程とを含むことを特徴とするデータリポジトリへのデータ格納方法。 - 前記選択された注釈領域に関する注釈情報は、前記システムによって自動的に生成されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記注釈領域は、前記システムによって自動的に選択されることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 前記データリポジトリにおいて、前記登録されたスペクトル画像および視覚画像に関連付けられたメタデータを格納する工程をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記データリポジトリのメタデータおよび注釈情報にアクセスする工程と、
前記メタデータおよび注釈情報と特定の疾患または症状との間の相関関係を決定する工程とをさらに有することを特徴とする請求項4に記載の方法。 - a)生物試料の分光データを含む元の試料データセットを得る工程と、
b)階層的クラスタ分析(HCA)によりばらつき低減順序を確立する工程と、
c)前記元の試料データセットを、各々が固有の分光学的特徴を有する少なくとも一つの組織または細胞分類に関するデータを含むリポジトリデータと比較する工程と、
d)前記元の試料データセットと前記少なくとも一つの組織または細胞分類に関するリポジトリデータとの間に相関関係があるか否かを判定する工程と、
e)相関関係があると判定した場合に、前記少なくとも一つの組織または細胞分類に関するリポジトリデータと相関関係がない前記元の試料データセットをラベリングし、前記ラベリングがされていないデータのみを含む試料データのサブセットを生成する工程と、
f)相関関係がないと判定した場合に、前記分析の結果を提供する工程と、
g)前記工程e)において生成された元の試料データセットを用いて、前記ばらつき低減順序にしたがって、前記工程c)〜f)を選択的に繰り返す工程とを含むことを特徴とする生物試料の分析方法。 - 関連する複数の既存のアルゴリズムを有し、疾患または疾患の特徴的状態および分類に対応する一つまたは複数の訓練機能を選択する工程と、
新たなアルゴリズムの生成に用いるために少なくとも一つの前記既存のアルゴリズムを選択する工程と、
前記少なくとも一つの既存のアルゴリズムを疾患の診断に適用するための順序を決定する工程と、
前記決定された順序に基づいて前記既存のアルゴリズムを適用するための複数のルールセットを決定する工程と
前記複数のルールセットに基づいて前記疾患診断のための新たなアルゴリズムを生成する工程と、
前記複数のルールセットを前記一つまたは複数の訓練機能に適用することによって前記疾患診断のための新たなアルゴリズムを訓練する工程とを含むことを特徴とする疾患の診断アルゴリズムの生成方法。 - 前記一つまたは複数の訓練機能は、視覚データ、スペクトルデータ、および臨床データのうちの一つまたは複数から選択されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記一つまたは複数の訓練機能は、疾患を表す生化学的特性に相関することを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記一つまたは複数の訓練機能は、これを用いて前記新たなアルゴリズムが正確な疾患の診断を行うまで繰り返し改変されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記一つまたは複数の訓練機能は、ローカルデータリポジトリ、リモートデータリポジトリ、および公表された文献のうちの一つまたは複数から選択されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
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