JP2017222592A - Vildagliptin-containing pharmaceutical composition, method for stabilizing vildagliptin in pharmaceutical composition, and stabilizer of vildagliptin - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ビルダグリプチン含有医薬組成物、医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法、及びビルダグリプチンの安定化剤に関する。 The present invention relates to a vildagliptin-containing pharmaceutical composition, a method for stabilizing vildagliptin in the pharmaceutical composition, and a vildagliptin stabilizer.
ビルダグリプチンは下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−１−｛［（３−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ａｃｅｔｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）。現在、ビルダグリプチンは、２型糖尿病の治療薬として用いられている。
これまでに、ビルダグリプチン含有医薬組成物として、直接圧縮医薬錠剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、前記提案の医薬組成物では、ビルダグリプチンの安定性が良くないという問題がある。 So far, directly compressed pharmaceutical tablets have been proposed as a vildagliptin-containing pharmaceutical composition (see, for example, Patent Document 1). However, the proposed pharmaceutical composition has a problem that stability of vildagliptin is not good.
最近の医薬品の調剤現場では、錠剤やカプセル剤などの一包化が普及するのに伴い、自動錠剤分包機が多く導入されている。しかし、自動錠剤分包機では、錠剤が非包装状態でタブレットケース内に保管されるため、光、湿度、温度などの保存環境の影響などにより、品質低下を生ずる場合があることが報告されている。 In recent pharmaceutical preparation sites, automatic tablet packaging machines have been introduced in many cases as one package such as tablets and capsules has become widespread. However, it has been reported that in an automatic tablet packaging machine, since tablets are stored in a tablet case in an unwrapped state, the quality may deteriorate due to the influence of the storage environment such as light, humidity, and temperature. .
そのため、調剤環境や保存環境などの影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができるビルダグリプチン含有医薬組成物の速やかな提供が要求されている。 Therefore, there is a demand for prompt provision of a vildagliptin-containing pharmaceutical composition that can improve the decrease in the stability of vildagliptin due to the effects of the dispensing environment and the storage environment.
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高湿度の影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができるビルダグリプチン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法、及びビルダグリプチンの安定化剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve the above-described problems and achieve the following objects. That is, the present invention relates to a vildagliptin-containing pharmaceutical composition that can improve the effects of dispensing environment, storage environment, etc., in particular, a decrease in the stability of vildagliptin due to the influence of high humidity, and the stability of vildagliptin in the pharmaceutical composition. It is an object of the present invention to provide a stabilization method and a vildagliptin stabilizer.
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを含有し、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計含有量が５０質量％以上であることを特徴とするビルダグリプチン含有医薬組成物である。
＜２＞ 前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含む前記＜１＞に記載のビルダグリプチン含有医薬組成物である。
＜３＞ 前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計量が、前記ビルダグリプチン１質量部に対して、１質量部〜１９質量部である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のビルダグリプチン含有医薬組成物である。
＜４＞ 医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法であって、
ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを接触させる工程を含み、
前記医薬組成物における前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計含有量が５０質量％以上であることを特徴とする医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法である。
＜５＞ 前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含む前記＜４＞に記載の安定化方法である。
＜６＞ 前記ビルダグリプチン１質量部に対して、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種を合計１質量部〜１９質量部で接触させる前記＜４＞から＜５＞のいずれかに記載の安定化方法である。
＜７＞ ビルダグリプチンを含有する医薬組成物に用いられ、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種を含有するビルダグリプチンの安定化剤であって、
前記医薬組成物において、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、合計５０質量％以上の含有量で使用されることを特徴とするビルダグリプチンの安定化剤である。
＜８＞ 前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含む前記＜７＞に記載の安定化剤である。
＜９＞ 前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、前記ビルダグリプチン１質量部に対して、合計１質量部〜１９質量部で使用される前記＜７＞から＜８＞のいずれかに記載の安定化剤である。
Means for solving the problems are as follows. That is,
<1> Contains vildagliptin and at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch, and the total content of at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch is 50% by mass It is a vildagliptin-containing pharmaceutical composition characterized by the above.
<2> The vildagliptin-containing pharmaceutical composition according to <1>, wherein at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose, and corn starch contains at least one of mannitol and lactose.
<3> The above <1> to <2>, wherein the total amount of at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch is 1 to 19 parts by mass with respect to 1 part by mass of the vildagliptin. Or a vildagliptin-containing pharmaceutical composition according to any one of the above.
<4> A method for stabilizing vildagliptin in a pharmaceutical composition,
Contacting vildagliptin with at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch,
The method for stabilizing vildagliptin in a pharmaceutical composition, wherein the total content of at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch in the pharmaceutical composition is 50% by mass or more.
<5> The stabilization method according to <4>, wherein at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose, and corn starch contains at least one of mannitol and lactose.
<6> Any one of <4> to <5>, wherein at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose, and corn starch is brought into contact with 1 part by mass of the vildagliptin in a total of 1 part by mass to 19 parts by mass It is the stabilization method of a crab.
<7> A stabilizer for vildagliptin, which is used in a pharmaceutical composition containing vildagliptin and contains at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch,
In the pharmaceutical composition, at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch is used at a total content of 50% by mass or more, and is a stabilizer for vildagliptin.
<8> The stabilizer according to <7>, wherein at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose, and corn starch contains at least one of mannitol and lactose.
<9> The above <7> to <8>, wherein at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch is used in a total of 1 to 19 parts by mass with respect to 1 part by mass of the vildagliptin. Or a stabilizer according to any one of the above.
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高湿度の影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができるビルダグリプチン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法、及びビルダグリプチンの安定化剤を提供することができる。 According to the present invention, the conventional problems can be solved and the object can be achieved, and the reduction in stability of vildagliptin caused by the influence of the dispensing environment and the storage environment, particularly the influence of high humidity can be improved. It is possible to provide a vildagliptin-containing pharmaceutical composition, a method for stabilizing vildagliptin in the pharmaceutical composition, and a vildagliptin stabilizer.
（ビルダグリプチン含有医薬組成物）
本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物は、ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
(Pharmaceutical composition containing vildagliptin)
The vildagliptin-containing pharmaceutical composition of the present invention contains at least vildagliptin and at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch, and further contains other components as necessary.
＜ビルダグリプチン＞
前記ビルダグリプチンは下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−１−｛［（３−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ａｃｅｔｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）。前記ビルダグリプチンは、塩の形態であってもよい。
前記ビルダグリプチンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
The vildagliptin is a compound represented by the following structural formula (chemical name: (2S) -1-{[(3-Hydroxylyticlo [3.3.1.1 3,7 ] dec-1-yl) amino] acetyl. } Pyrrolidine-2-carbonitile). The vildagliptin may be in the form of a salt.
As the vildagliptin, one produced by a known method may be used, or a commercially available product may be used.
前記ビルダグリプチンの前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５質量％〜５０質量％などが挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as content in the said vildagliptin containing pharmaceutical composition of the said vildagliptin, According to the objective, it can select suitably, For example, 5 mass%-50 mass% etc. are mentioned.
＜マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種＞
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種は、マンニトールを単独で使用してもよいし、乳糖を単独で使用してもよいし、コーンスターチを単独で使用してもよいし、これらの２種以上を併用してもよいが、高湿度条件下でのビルダグリプチンの安定性をより改善できる点で、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含むことが好ましい。
<At least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch>
At least one selected from the group consisting of the mannitol, lactose and corn starch may use mannitol alone, may use lactose alone, or may use corn starch alone. Two or more of these may be used in combination, but it is preferable to contain at least one of mannitol and lactose in that the stability of vildagliptin under high humidity conditions can be further improved.
−マンニトール−
前記マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することもある）は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記マンニトールの、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種における使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
-Mannitol-
As the mannitol (hereinafter sometimes referred to as “D-mannitol”), one produced by a known method may be used, or a commercially available product may be used.
There is no restriction | limiting in particular as the usage-amount in the at least 1 sort (s) selected from the group which consists of the said mannitol, lactose, and corn starch, According to the objective, it can select suitably.
−乳糖−
前記乳糖は、無水物であってもよいし、水和物であってもよい。
前記乳糖は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記乳糖の、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種における使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
-Lactose-
The lactose may be an anhydride or a hydrate.
What was manufactured by the well-known method may be used for the said lactose, and a commercial item may be used for it.
There is no restriction | limiting in particular as the usage-amount in the at least 1 sort (s) selected from the group which consists of the said mannitol, lactose, and corn starch of the said lactose, According to the objective, it can select suitably.
−コーンスターチ−
前記コーンスターチは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記コーンスターチの、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種における使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
-Corn starch-
As the corn starch, one produced by a known method may be used, or a commercially available product may be used.
There is no restriction | limiting in particular as the usage-amount in the at least 1 sort (s) selected from the group which consists of the said mannitol, lactose, and corn starch of the said corn starch, According to the objective, it can select suitably.
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における合計含有量としては、５０質量％以上であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０質量％以上が好ましい。前記好ましい範囲内であると、高湿度条件下でのビルダグリプチンの安定性をより改善できる点で、有利である。 The total content in the at least one vildagliptin-containing pharmaceutical composition selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch is not particularly limited as long as it is 50% by mass or more, and is appropriately selected according to the purpose. However, 60 mass% or more is preferable. Within the preferable range, it is advantageous in that the stability of vildagliptin under high humidity conditions can be further improved.
また、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の前記ビルダグリプチンに対する合計量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ビルダグリプチン１質量部に対して、１質量部〜１９質量部が、高湿度条件下でのビルダグリプチンの安定性をより改善できる点で、好ましい。 The total amount of at least one kind of vildagliptin selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. On the other hand, 1 mass part-19 mass parts are preferable at the point which can improve the stability of the vildagliptin under high-humidity conditions more.
＜その他の成分＞
前記ビルダグリプチン含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール、乳糖及びコーンスターチ以外の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、流動化剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、コーティング剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ビルダグリプチン含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記その他の成分の前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Other ingredients>
The other components in the vildagliptin-containing pharmaceutical composition are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and additives usually used in the pharmaceutical field can be appropriately selected according to the purpose. Excipients other than mannitol, lactose and corn starch, disintegrants, binders, lubricants, surfactants, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents, fluidizing agents, coloring agents, stabilizers, pH adjusting agents, coating agents Etc. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
As other components in the vildagliptin-containing pharmaceutical composition, those produced by a known method may be used, or commercially available products may be used.
There is no restriction | limiting in particular as content in the said vildagliptin containing pharmaceutical composition of the said other component, According to the objective, it can select suitably.
−マンニトール、乳糖及びコーンスターチ以外の賦形剤−
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチ以外の賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、白糖、タルク、エリスリトール、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチ以外の賦形剤の前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
-Excipients other than mannitol, lactose and corn starch-
The excipient other than mannitol, lactose and corn starch is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, sucrose, talc, erythritol, purified gelatin, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone, silicic acid Examples include calcium. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
There is no restriction | limiting in particular as content in the said vildagliptin containing pharmaceutical composition of excipient | fillers other than the said mannitol, lactose, and corn starch, According to the objective, it can select suitably.
−崩壊剤−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロース、カルメロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記崩壊剤の前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
-Disintegrant-
The disintegrant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, carme Examples include roast calcium, croscarmellose sodium, methylcellulose, carmellose and the like. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
There is no restriction | limiting in particular as content in the said vildagliptin containing pharmaceutical composition of the said disintegrating agent, According to the objective, it can select suitably.
−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記結合剤の前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
-Binder-
There is no restriction | limiting in particular as said binder, According to the objective, it can select suitably, For example, a hypromellose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc. are mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
There is no restriction | limiting in particular as content in the said vildagliptin containing pharmaceutical composition of the said binder, According to the objective, it can select suitably.
−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール６０００、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤の前記ビルダグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
-Lubricant-
The lubricant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrogenated oil, white beeswax, carnauba wax, polyethylene glycol 6000, sodium stearyl fumarate And stearic acid. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
There is no restriction | limiting in particular as content in the said vildagliptin containing pharmaceutical composition of the said lubricant, According to the objective, it can select suitably.
前記ビルダグリプチン含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠等の錠剤、顆粒などが挙げられる。
前記錠剤の形状、構造、大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
The dosage form of the vildagliptin-containing pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include tablets, granules such as uncoated tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, and film-coated tablets. Is mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as a shape of a tablet, a structure, and a magnitude | size, According to the objective, it can select suitably.
＜製造方法＞
前記ビルダグリプチン含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができる。
例えば、前記ビルダグリプチン含有医薬組成物として錠剤を製造する場合の製造方法としては、直接打錠法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法が挙げられる。
<Manufacturing method>
There is no restriction | limiting in particular as a manufacturing method of the said vildagliptin containing pharmaceutical composition, A well-known method can be suitably selected according to the objective.
For example, as a manufacturing method in the case of manufacturing a tablet as the said vildagliptin containing pharmaceutical composition, a direct tableting method, a dry granule compression method, and a wet granule compression method are mentioned.
前記直接打錠法の具体例としては、前記ビルダグリプチンと、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種と、必要に応じて前記その他の成分とを混合し、前記混合物を圧縮成型する方法が挙げられる。 As a specific example of the direct compression method, the vildagliptin, the at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch, and the other ingredients as necessary are mixed, and the mixture is compressed. A method of molding is mentioned.
前記乾式顆粒圧縮法の具体例としては、ローラー圧縮法などで得られた顆粒を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記ローラー圧縮法の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
As a specific example of the dry granule compression method, there is a method of compression molding a granule obtained by a roller compression method or the like.
There is no restriction | limiting in particular as the method and conditions of the said roller compression method, A well-known method and conditions can be suitably selected according to the objective.
前記湿式顆粒圧縮法の具体例としては、押出造粒法、流動層造粒法、撹拌造粒法などで得られた顆粒を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記押出造粒法、流動層造粒法、及び撹拌造粒法の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
Specific examples of the wet granule compression method include compression molding of granules obtained by extrusion granulation method, fluidized bed granulation method, stirring granulation method and the like.
The method and conditions of the extrusion granulation method, fluidized bed granulation method, and stirring granulation method are not particularly limited, and known methods and conditions can be appropriately selected according to the purpose.
前記錠剤の製造における打錠の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
There is no restriction | limiting in particular as the tableting method in manufacture of the said tablet, A well-known method can be suitably selected according to the objective, For example, the method of using a rotary type tableting machine etc. are mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as conditions for the said tableting, According to the objective, it can select suitably.
また、本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物が湿製錠剤の場合の製造方法としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ビルダグリプチンと、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種と、必要に応じて前記その他の成分とを混合した後、練合溶媒を加え練合し、得られた湿潤粉体を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記湿潤粉体は、そのまま圧縮成型してもよいし、湿式造粒して造粒物とした後に圧縮成型してもよい。
前記混合、練合、圧縮成型の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
Further, the production method when the vildagliptin-containing pharmaceutical composition of the present invention is a wet tablet is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. For example, the vildagliptin, the mannitol, lactose and corn starch can be selected. There is a method of mixing at least one selected from the group consisting of the above and other components as necessary, adding a kneading solvent and kneading, and compression-molding the obtained wet powder.
The wet powder may be compression molded as it is, or may be compression molded after wet granulation to obtain a granulated product.
There is no restriction | limiting in particular as a method and conditions of the said mixing, kneading | mixing, and compression molding, A well-known method and conditions can be suitably selected according to the objective.
本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物は、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高湿度の影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができる。また、本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物は、製造方法の種類に関わらずに得ることができる。
本発明における前記高湿度とは、相対湿度が７５％以上のことをいう。
The vildagliptin-containing pharmaceutical composition of the present invention can improve the deterioration of the stability of vildagliptin due to the influence of the dispensing environment and the storage environment, in particular, the influence of high humidity. Moreover, the vildagliptin-containing pharmaceutical composition of the present invention can be obtained regardless of the type of production method.
In the present invention, the high humidity means that the relative humidity is 75% or more.
（医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法）
本発明の医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法は、接触工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
前記安定化方法では、前記医薬組成物における前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計含有量が５０質量％以上である。
(Method for stabilizing vildagliptin in a pharmaceutical composition)
The method for stabilizing vildagliptin in the pharmaceutical composition of the present invention includes at least a contact step, and further includes other steps as necessary.
In the stabilization method, the total content of at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch in the pharmaceutical composition is 50% by mass or more.
＜接触工程＞
前記接触工程は、ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを接触させる工程である。
前記接触工程では、前記ビルダグリプチン、並びに前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種以外のその他の成分が存在していてもよい。
<Contact process>
The contacting step is a step of bringing vildagliptin into contact with at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch.
In the contacting step, the vildagliptin and other components other than at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch may be present.
−ビルダグリプチン−
前記ビルダグリプチンは、上記した本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物の＜ビルダグリプチン＞の項目に記載したものと同様である。
-Vilda Gliptin-
The vildagliptin is the same as that described in the item <virdagliptin> of the vildagliptin-containing pharmaceutical composition of the present invention described above.
−マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種−
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種は、上記した本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物の＜マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
-At least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch-
The at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch is described in the item <at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch> of the above-described pharmaceutical composition containing vildagliptin of the present invention. The preferred embodiments are also the same.
−その他の成分−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
-Other ingredients-
The other components are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include those described in <Other components> of the above-described pharmaceutical composition containing vildagliptin of the present invention. It is done.
−接触−
前記接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物の＜製造方法＞の項目に記載した方法により、接触させる方法などが挙げられる。
-Contact-
The contact method is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. For example, the contact may be performed by the method described in the item <Production method> of the above-described pharmaceutical composition containing vildagliptin of the present invention. The method etc. are mentioned.
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Other processes>
The other steps are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately selected according to the purpose.
本発明の医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法によれば、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高湿度の影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができる。 According to the method for stabilizing vildagliptin in the pharmaceutical composition of the present invention, it is possible to improve the decrease in the stability of vildagliptin due to the influence of the dispensing environment and the storage environment, particularly due to the influence of high humidity.
（ビルダグリプチンの安定化剤）
本発明のビルダグリプチンの安定化剤は、ビルダグリプチンを含有する医薬組成物に用いられるものであって、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種を含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記安定化剤は、前記医薬組成物において、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、合計５０質量％以上の含有量となる量で使用される。
(Stabilizer for vildagliptin)
The stabilizer of vildagliptin of the present invention is used for a pharmaceutical composition containing vildagliptin, and includes at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch, and further contains other if necessary. Contains ingredients.
In the pharmaceutical composition, the stabilizer is used in such an amount that at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch has a total content of 50% by mass or more.
＜マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種＞
前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種は、上記した本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物の＜マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
<At least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch>
The at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch is described in the item <at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch> of the above-described pharmaceutical composition containing vildagliptin of the present invention. The preferred embodiments are also the same.
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のビルダグリプチン含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
<Other ingredients>
The other components are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include those described in <Other components> of the above-described pharmaceutical composition containing vildagliptin of the present invention. It is done.
本発明のビルダグリプチンの安定化剤によれば、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高湿度の影響に起因するビルダグリプチンの安定性の低下を改善することができる。 According to the stabilizer of vildagliptin of the present invention, it is possible to improve the decrease in the stability of vildagliptin due to the influence of the dispensing environment and the storage environment, in particular, the influence of high humidity.
以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。 Hereinafter, although this invention is demonstrated more concretely based on a test example, this invention is not limited to these test examples.
（試験例１：製剤における安定性）
＜保存安定性試験＞
市販品である「エクア錠５０ｍｇ」を以下の条件で保存した後、不純物含量を以下のようにして測定した。結果を表２に示す。
−保存条件−
・ ４℃、密閉系、１ヶ月間（イニシャル）
・ ４０℃、相対湿度７５％、開放系、１ヶ月間
・ ５０℃、相対湿度９０％、開放系、１ヶ月間
・ ６０℃、密閉系、１ヶ月間
(Test Example 1: Stability in formulation)
<Storage stability test>
A commercially available product “Equa Tablets 50 mg” was stored under the following conditions, and the impurity content was measured as follows. The results are shown in Table 2.
-Storage conditions-
・ 4 ℃, closed system, 1 month (initial)
・ 40 ℃, relative humidity 75%, open system, 1 month ・ 50 ℃, relative humidity 90%, open system, 1 month ・ 60 ℃, sealed system, 1 month
−不純物含量の測定−
ビルダグリプチンを含有する医薬組成物における不純物含量の測定は、超高速液体クロマトグラフィーの濃度勾配制御（グラジエント方式）により行った。数値の算出は、面積百分率法（相対面積法）とした。超高速液体クロマトグラフ（以下、「ＵＰＬＣ」と称することがある）は、Ｗａｔｅｒｓ社製のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣを用い、以下の条件で測定した。
−−試料溶液の調製−−
試料を秤量し、３０％アセトニトリル溶液を加え溶かし、原薬質量で０．５ｍｇ／ｍＬとなるように調製した。必要に応じて、フィルターろ過を行い試料溶液とした。
−−ＵＰＬＣ条件−−
検出器 ： 紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム ： ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ２．１ｍｍ×１００ｍｍ、粒子径１．７μｍ
カラム温度 ： ４５℃
流量 ： ０．３ｍＬ／分
注入量 ： １．５μＬ
分析時間 ：１３分
ＵＰＬＣ用移動相Ａ ： ｐＨ７．０リン酸バッファー（りん酸二水素ナトリウム（無水） １．２ｇを水 １Ｌに混合し、１Ｎ ＮａＯＨを滴下し、ｐＨ７．０に調整した。）
ＵＰＬＣ用移動相Ｂ ： ｐＨ７．０リン酸バッファー：アセトニトリル＝７０：３０（体積比）
グラジエントプログラム ： 表１参照
-Measurement of impurity content-
The impurity content in the pharmaceutical composition containing vildagliptin was measured by concentration gradient control (gradient method) of ultrahigh performance liquid chromatography. The numerical value was calculated by the area percentage method (relative area method). An ultrahigh performance liquid chromatograph (hereinafter sometimes referred to as “UPLC”) was measured under the following conditions using ACQUITY UPLC manufactured by Waters.
-Preparation of sample solution-
A sample was weighed and dissolved in a 30% acetonitrile solution to prepare a drug substance mass of 0.5 mg / mL. Filter filtration was performed as necessary to obtain a sample solution.
--UPLC condition--
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 210 nm)
Column: ACQUITY UPLC Shield RP18 2.1 mm × 100 mm, particle diameter 1.7 μm
Column temperature: 45 ° C
Flow rate: 0.3 mL / min Injection amount: 1.5 μL
Analysis time: 13 minutes UPLC mobile phase A: pH 7.0 phosphate buffer (1.2 g of sodium dihydrogen phosphate (anhydrous) was mixed with 1 L of water, and 1N NaOH was added dropwise to adjust to pH 7.0).
Mobile phase B for UPLC: pH 7.0 phosphate buffer: acetonitrile = 70: 30 (volume ratio)
Gradient program: see Table 1
＜光安定性試験＞
市販品である「エクア錠５０ｍｇ」をシャーレに入れた開放条件において、Ｄ６５蛍光ランプ（光安定性試験装置ＰＴＨ−４００ＮＣ−Ｄ、株式会社日本医化器械製作所製）を用い、照射量 １２０万ｌｘ・ｈｒの条件下で露光した後、不純物含量を前記保存安定性試験と同様にして測定した。結果を表２に示す。
<Light stability test>
In an open condition in which a commercially available product “Equa Tablets 50 mg” is put in a petri dish, a D65 fluorescent lamp (light stability test device PTH-400NC-D, manufactured by Nippon Medical Instrumentation Co., Ltd.) is used and the irradiation amount is 1.2 million lx After exposure under the condition of hr, the impurity content was measured in the same manner as in the storage stability test. The results are shown in Table 2.
増加量（％）＝各条件で保存又は光照射した試料における総不純物量（％）−イニシャルの総不純物量（％）
Increase amount (%) = Total impurity amount (%) in samples stored or irradiated with light under each condition−initial total impurity amount (%)
表２の結果から、市販品である「エクア錠５０ｍｇ」は、湿度が高い条件下であると、ビルダグリプチンの安定性が低下することが確認された。 From the results in Table 2, it was confirmed that the commercially available product “Equa Tablets 50 mg” has a reduced stability of vildagliptin under conditions of high humidity.
（試験例２：原薬の安定性）
＜保存安定性試験＞
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を、ビルダグリプチンの原薬に代え、以下の条件で保存した後、不純物含量を前記試験例１における保存安定性試験と同様にして測定した。結果を表３に示す。
−保存条件−
・ ４℃、密閉系、１ヶ月間（イニシャル）
・ ４０℃、相対湿度７５％、開放系、１ヶ月間
・ ６０℃、密閉系、１ヶ月間
(Test Example 2: Drug substance stability)
<Storage stability test>
“Equa Tablet 50 mg” in Test Example 1 was replaced with the drug substance of vildagliptin and stored under the following conditions, and then the impurity content was measured in the same manner as the storage stability test in Test Example 1. The results are shown in Table 3.
-Storage conditions-
・ 4 ℃, closed system, 1 month (initial)
・ 40 ℃, relative humidity 75%, open system, 1 month ・ 60 ℃, sealed system, 1 month
＜光安定性試験＞
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を、ビルダグリプチンの原薬に代えた以外は、試験例１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表３に示す。
<Light stability test>
The photostability test was conducted in the same manner as in Test Example 1 except that “Equa Tablet 50 mg” in Test Example 1 was replaced with the drug substance of vildagliptin, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 3.
表３の結果から、原薬の場合には、湿度が高い条件であっても、ビルダグリプチンの原薬は安定であることが確認された。したがって、「エクア錠５０ｍｇ」が高湿度条件下で安定性が低下するのは、該製剤中に含まれる添加剤に起因することが考えられた。 From the results of Table 3, in the case of the drug substance, it was confirmed that the drug substance of vildagliptin is stable even under high humidity conditions. Therefore, it was considered that the stability of “Equa Tablet 50 mg” under high humidity conditions was attributed to the additive contained in the preparation.
（試験例３：添加剤の検討）
＜試験例３−１＞
ビルダグリプチン ０．３ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製） ２．７ｇとを乳鉢にて、乳棒を用いて均一に混合し、混合物を得た。
(Test Example 3: Examination of additives)
<Test Example 3-1>
0.3 g of vildagliptin and 2.7 g of D-mannitol (Mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.) were uniformly mixed using a pestle in a mortar to obtain a mixture.
−保存安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を前記混合物に代え、以下の条件で保存した後、不純物含量を前記試験例１における保存安定性試験と同様にして測定した。結果を表４に示す。
−−保存条件−−
・ ４℃、密閉系、１ヶ月間（イニシャル）
・ ４０℃、相対湿度７５％、開放系、１ヶ月間
・ ６０℃、密閉系、１ヶ月間
-Storage stability test-
“Equa Tablet 50 mg” in Test Example 1 was replaced with the above mixture and stored under the following conditions, and then the impurity content was measured in the same manner as the storage stability test in Test Example 1. The results are shown in Table 4.
-Storage conditions-
・ 4 ℃, closed system, 1 month (initial)
・ 40 ℃, relative humidity 75%, open system, 1 month ・ 60 ℃, sealed system, 1 month
−光安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を前記混合物に代えた以外は、試験例１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Light stability test-
A light stability test was performed in the same manner as in Test Example 1 except that “Equa Tablet 50 mg” in Test Example 1 was replaced with the above mixture, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
＜試験例３−２＞
試験例３−１におけるＤ―マンニトールを乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）に代えた以外は、試験例３−１と同様にして混合物を得た。
<Test Example 3-2>
A mixture was obtained in the same manner as in Test Example 3-1, except that D-mannitol in Test Example 3-1 was replaced with lactose hydrate (Pharmacatose 200M, manufactured by DFE Pharma).
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−２の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Storage stability test-
A storage stability test was conducted in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-2, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−２の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Light stability test-
A light stability test was conducted in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-2, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
＜試験例３−３＞
試験例３−１におけるＤ―マンニトールをコーンスターチ（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）に代えた以外は、試験例３−１と同様にして混合物を得た。
<Test Example 3-3>
A mixture was obtained in the same manner as in Test Example 3-1, except that D-mannitol in Test Example 3-1 was replaced with corn starch (Corn Starch W, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.).
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−３の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Storage stability test-
A storage stability test was conducted in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-3, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−３の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Light stability test-
A light stability test was conducted in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-3, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
＜試験例３−４＞
試験例３−１におけるＤ―マンニトールを結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）に代えた以外は、試験例３−１と同様にして混合物を得た。
<Test Example 3-4>
A mixture was obtained in the same manner as in Test Example 3-1, except that D-mannitol in Test Example 3-1 was replaced with crystalline cellulose (Ceolus PH-101, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation).
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−４の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Storage stability test-
A storage stability test was conducted in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-4, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−４の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Light stability test-
A light stability test was performed in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-4, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
＜試験例３−５＞
試験例３−１におけるＤ―マンニトールを無水リン酸水素カルシウム（局方無水リン酸水素カルシウム、協和化学工業株式会社製）に代えた以外は、試験例３−１と同様にして混合物を得た。
<Test Example 3-5>
A mixture was obtained in the same manner as in Test Example 3-1, except that D-mannitol in Test Example 3-1 was replaced with anhydrous calcium hydrogen phosphate (Pharmacopoeia anhydrous calcium hydrogen phosphate, manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.). .
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−５の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Storage stability test-
A storage stability test was performed in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-5, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−５の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Light stability test-
A light stability test was performed in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-5, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
＜試験例３−６＞
ビルダグリプチン ０．３ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製） ２．４ｇと、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製） ０．３ｇとを乳鉢にて、乳棒を用いて均一に混合し、混合物を得た。
<Test Example 3-6>
In a mortar, 0.3 g of vildagliptin, 2.4 g of D-mannitol (Mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech) and 0.3 g of crospovidone (Polyplastone XL-10, manufactured by ISP TECHNOLOGIES) The mixture was uniformly mixed using a pestle to obtain a mixture.
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−６の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Storage stability test-
A storage stability test was conducted in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-6, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−６の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Light stability test-
A light stability test was conducted in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-6, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
＜試験例３−７＞
試験例３−６におけるクロスポビドンを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−２１、信越化学工業株式会社製）に代えた以外は、試験例３−６と同様にして混合物を得た。
<Test Example 3-7>
A mixture was obtained in the same manner as in Test Example 3-6 except that crospovidone in Test Example 3-6 was replaced with low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-21, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−７の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Storage stability test-
A storage stability test was conducted in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-7, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−７の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Light stability test-
A light stability test was performed in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-7, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
＜試験例３−８＞
試験例３−６におけるクロスポビドンを部分α化デンプン（ＰＣＳ、旭化成ケミカルズ株式会社製）に代えた以外は、試験例３−６と同様にして混合物を得た。
<Test Example 3-8>
A mixture was obtained in the same manner as in Test Example 3-6 except that crospovidone in Test Example 3-6 was replaced with partially pregelatinized starch (PCS, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation).
−保存安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−８の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Storage stability test-
A storage stability test was conducted in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-8, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
−光安定性試験−
試験例３−１における混合物を試験例３−８の混合物に代えた以外は、試験例３−１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。結果を表４に示す。
-Light stability test-
A light stability test was conducted in the same manner as in Test Example 3-1, except that the mixture in Test Example 3-1 was replaced with the mixture in Test Example 3-8, and the impurity content was measured. The results are shown in Table 4.
表４の結果から、添加剤として無水リン酸水素カルシウムを用いた試験例３−５では、高温及び高湿度下で、ビルダグリプチンの安定性が低下することが確認された。また、試験例１の市販品に用いられている結晶セルロースを用いた試験例３−４では、高湿度下で、安定性が低下することが確認された。
一方、添加剤として、マンニトール、乳糖、又はコーンスターチを用いた試験例３−１〜３−３では、いずれの保存条件でもビルダグリプチンの安定性の低下が抑制されており、特に、高湿度条件下での安定性が改善されていた。また、試験例３−１〜３−３の中でも、マンニトール又は乳糖を用いた試験例３−１〜３−２において、ビルダグリプチンの安定性がより改善されていた。また、試験例３−４〜３−６の結果から、添加剤として、マンニトールの他に崩壊剤を加えた場合でも、ビルダグリプチンの安定性が改善されていた。
From the results of Table 4, it was confirmed that in Test Example 3-5 using anhydrous calcium hydrogen phosphate as an additive, the stability of vildagliptin decreased at high temperatures and high humidity. Moreover, in Test Example 3-4 using crystalline cellulose used in the commercial product of Test Example 1, it was confirmed that the stability was lowered under high humidity.
On the other hand, in Test Examples 3-1 to 3-3 using mannitol, lactose, or corn starch as an additive, a decrease in the stability of vildagliptin is suppressed under any storage condition, particularly under high humidity conditions. The stability of was improved. Moreover, among Test Examples 3-1 to 3-3, in Test Examples 3-1 to 3-2 using mannitol or lactose, the stability of vildagliptin was further improved. From the results of Test Examples 3-4 to 3-6, the stability of vildagliptin was improved even when a disintegrant was added in addition to mannitol as an additive.
（試験例４：錠剤におけるビルダグリプチンの安定性）
＜試験例４−１：乳鉢造粒＞
ビルダグリプチン １．００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製） ２．３２ｇと、コーンスターチ（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製） ０．４０ｇと、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製） ０．２０ｇと、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製） ０．０４ｇとを乳鉢内で十分に混合した。前記混合物に水 ０．８０ｇを添加して造粒後、７５℃に設定した棚式乾燥機中で２時間乾燥した。得られた造粒物を整粒し、ステアリン酸マグネシウム ０．０４ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン ５０ｍｇを含有する、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を得た。
前記錠剤１錠あたりの処方を下記表５に示す。
(Test Example 4: Stability of vildagliptin in tablets)
<Test Example 4-1: Mortar granulation>
Vildagliptin 1.00 g, D-mannitol (Mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.) 2.32 g, Corn starch (Corn Starch W, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 0.40 g, Crospovidone (Polyplastone XL-10, manufactured by ISP TECHNOLOGIES) 0.20 g and hypromellose (TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0.04 g were sufficiently mixed in a mortar. After 0.80 g of water was added to the mixture and granulated, it was dried in a shelf dryer set at 75 ° C. for 2 hours. The obtained granulated product was sized, 0.04 g of magnesium stearate was added, mixed, and tableted to obtain a tablet with a tablet mass of 200 mg containing 50 mg of vildagliptin.
The prescription per one tablet is shown in Table 5 below.
−保存安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−１の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−１に結果を示す。
-Storage stability test-
A storage stability test was conducted in the same manner as in Test Example 1 except that “Equa Tablet 50 mg” in Test Example 1 was replaced with the tablet of Test Example 4-1, and the impurity content was measured. Together with the results of Test Example 1, the results are shown in Table 6-1.
−光安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−１の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−１に結果を示す。
-Light stability test-
A light stability test was conducted in the same manner as in Test Example 1 except that “Equa Tablet 50 mg” in Test Example 1 was replaced with the tablet of Test Example 4-1, and the impurity content was measured. Together with the results of Test Example 1, the results are shown in Table 6-1.
＜試験例４−２：流動層造粒＞
ビルダグリプチン ３７．５０ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製） ８７．００ｇと、コーンスターチ（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製） １５．００ｇと、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製） ７．５０ｇを十分に混合した。５質量％ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）溶液 ３０．００ｇを用いて、前記混合物を流動層造粒した後、乾燥及び篩過し、ステアリン酸マグネシウム １．５０ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン ５０ｍｇを含有する、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を得た。
前記錠剤１錠あたりの処方を下記表５に示す。
<Test Example 4-2: Fluidized bed granulation>
37.50 g of vildagliptin, 87.00 g of D-mannitol (Mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Food Tech), 15.00 g of corn starch (Corn Starch W, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.), and crospovidone (Polyplastidone) XL-10, manufactured by ISP TECHNOLOGIES) 7.50 g was mixed well. The mixture was fluidized-bed granulated using 30.00 g of 5 mass% hypromellose (TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), dried and sieved, and 1.50 g of magnesium stearate was added. By mixing and tableting, a tablet having a tablet mass of 200 mg containing 50 mg of vildagliptin was obtained.
The prescription per one tablet is shown in Table 5 below.
−保存安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−２の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−１に結果を示す。
-Storage stability test-
A storage stability test was conducted in the same manner as in Test Example 1 except that “Equa Tablet 50 mg” in Test Example 1 was replaced with the tablet of Test Example 4-2, and the impurity content was measured. Together with the results of Test Example 1, the results are shown in Table 6-1.
−光安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−２の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−１に結果を示す。
-Light stability test-
A light stability test was performed in the same manner as in Test Example 1 except that “Equa Tablet 50 mg” in Test Example 1 was replaced with the tablet of Test Example 4-2, and the impurity content was measured. Together with the results of Test Example 1, the results are shown in Table 6-1.
＜試験例４−３：直接圧縮＞
ビルダグリプチン １．００ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製） ２．３６ｇと、コーンスターチ（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製） ０．４０ｇと、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製） ０．２０ｇとを十分に混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム ０．０４ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン ５０ｍｇを含有する、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を得た。
前記錠剤１錠あたりの処方を下記表５に示す。
<Test Example 4-3: Direct compression>
Vildagliptin 1.00g, D-mannitol (Mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.) 2.36g, Corn starch (Corn Starch W, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 0.40g, Crospovidone (Polyplastone XL-10, manufactured by ISP TECHNOLOGIES) 0.20 g was sufficiently mixed. Next, 0.04 g of magnesium stearate was added, mixed, and tableted to obtain tablets with a tablet mass of 200 mg containing 50 mg of vildagliptin.
The prescription per one tablet is shown in Table 5 below.
−保存安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−３の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−２に結果を示す。
-Storage stability test-
A storage stability test was conducted in the same manner as in Test Example 1 except that “Equa Tablet 50 mg” in Test Example 1 was replaced with the tablet of Test Example 4-3, and the impurity content was measured. Together with the results of Test Example 1, the results are shown in Table 6-2.
−光安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−３の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−２に結果を示す。
-Light stability test-
A light stability test was conducted in the same manner as in Test Example 1 except that “Equa Tablet 50 mg” in Test Example 1 was replaced with the tablet of Test Example 4-3, and the impurity content was measured. Together with the results of Test Example 1, the results are shown in Table 6-2.
＜試験例４−４：湿製錠＞
ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３、日本合成化学工業株式会社製） ０．３１ｇを水４．４ｇに溶解させ、更にエタノール １．６ｇを添加して混合し、練合液とした。
ビルダグリプチン １．２５ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製） ３．７３ｇとを乳鉢内で十分に混合した。この混合物に、前記練合液 ０．５０ｇを添加して練合した後、製錠し、５０℃に設定した棚式乾燥機中で２時間乾燥することで、ビルダグリプチン ５０ｍｇを含有する、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を得た。
前記錠剤１錠あたりの処方を下記表５に示す。
<Test Example 4-4: Wet tablet>
Polyvinyl alcohol (GOHSENOL EG-03, manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 0.31 g was dissolved in 4.4 g of water, and 1.6 g of ethanol was further added and mixed to obtain a kneaded solution.
1.25 g of vildagliptin and 3.73 g of D-mannitol (Mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.) were sufficiently mixed in a mortar. To this mixture, 0.50 g of the kneading liquid was added and kneaded, and then tableted and dried in a shelf dryer set at 50 ° C. for 2 hours to contain 50 mg of vildagliptin. 200 mg tablets were obtained.
The prescription per one tablet is shown in Table 5 below.
−保存安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−４の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして保存安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−２に結果を示す。
-Storage stability test-
A storage stability test was conducted in the same manner as in Test Example 1 except that “Equa Tablet 50 mg” in Test Example 1 was replaced with the tablet of Test Example 4-4, and the impurity content was measured. Together with the results of Test Example 1, the results are shown in Table 6-2.
−光安定性試験−
試験例１における「エクア錠５０ｍｇ」を試験例４−４の錠剤に代えた以外は、試験例１と同様にして光安定性試験を行い、不純物含量を測定した。試験例１の結果と併せて、表６−２に結果を示す。
-Light stability test-
A light stability test was conducted in the same manner as in Test Example 1 except that “Equa Tablet 50 mg” in Test Example 1 was replaced with the tablet of Test Example 4-4, and the impurity content was measured. Together with the results of Test Example 1, the results are shown in Table 6-2.
増加量（％）＝各条件で保存又は光照射した試料における総不純物量（％）−イニシャルの総不純物量（％）
Increase amount (%) = Total impurity amount (%) in samples stored or irradiated with light under each condition−initial total impurity amount (%)
増加量（％）＝各条件で保存又は光照射した試料における総不純物量（％）−イニシャルの総不純物量（％）
Increase amount (%) = Total impurity amount (%) in samples stored or irradiated with light under each condition−initial total impurity amount (%)
表６−１及び６−２の結果から、本発明の添加剤を用いた場合には、錠剤とした場合でも、４０℃、相対湿度７５％、開放系で１ヶ月間保存した場合の不純物の増加量が２％以下であり、また、５０℃、相対湿度９０％、開放系で１ヶ月間保存した場合の不純物の増加量が２０％以下であり、特に高湿度下でのビルダグリプチンの安定性が改善されることが確認された。
また、本発明の添加剤を用いた場合には、錠剤の製造方法によらず、ビルダグリプチンの安定性を改善できることが確認された。
From the results of Tables 6-1 and 6-2, when the additive of the present invention is used, impurities in the case of storage at 40 ° C., relative humidity 75%, open system for 1 month, even when used as a tablet, are shown. The increase is 2% or less, and the increase in impurities is 20% or less when stored at 50 ° C. and relative humidity 90% for 1 month in an open system. The stability of vildagliptin, especially under high humidity Was confirmed to be improved.
Moreover, when the additive of this invention was used, it was confirmed that the stability of vildagliptin can be improved irrespective of the manufacturing method of a tablet.
Claims (9)
ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを接触させる工程を含み、
前記医薬組成物における前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計含有量が５０質量％以上であることを特徴とする医薬組成物におけるビルダグリプチンの安定化方法。 A method for stabilizing vildagliptin in a pharmaceutical composition comprising:
Contacting vildagliptin with at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch,
The method for stabilizing vildagliptin in a pharmaceutical composition, wherein the total content of at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch in the pharmaceutical composition is 50% by mass or more.
前記医薬組成物において、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種が、合計５０質量％以上の含有量で使用されることを特徴とするビルダグリプチンの安定化剤。 A stabilizer for vildagliptin, which is used in a pharmaceutical composition containing vildagliptin and contains at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch,
In the pharmaceutical composition, at least one selected from the group consisting of mannitol, lactose and corn starch is used at a total content of 50% by mass or more, and a stabilizer for vildagliptin,
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