JP2017146238A - バイオマーカー探索装置、バイオマーカー探索方法およびプログラム - Google Patents

Abstract

【課題】医学上の知見を考慮に入れて、バイオマーカー候補を効率的に探索可能にする。【解決手段】バイオマーカー探索装置は、ゲノム内の複数のＳＮＰ（Single-Nucleotide Polymorphisms：一塩基多型）の中から、特定の疾病に関連があると推測される特定のＳＮＰを指定する特定ＳＮＰ指定部と、前記特定のＳＮＰおよび検体の形質情報に基づいて、前記特定の疾病に関連があると推測されるＳＮＰを２つ以上含むバイオマーカー候補を探索する候補探索部と、前記バイオマーカー候補を出力する候補出力部と、を備える。【選択図】図１

Description

本発明の実施形態は、バイオマーカー探索装置、バイオマーカー探索方法およびプログラムに関する。

人間のゲノムは、およそ３０億の塩基対の配列が二本で構成されており、さらに２２種類の染色体の常染色体とＸ、Ｙの性染色体に分かれている。各塩基対は同一民族内でほぼ一致するものの、個人によって異なる塩基対が、複数箇所に渡って存在する。その異なる塩基対は、ＳＮＰ（Single-Nucleotide Polymorphisms：一塩基多型）と呼ばれている。

ＳＮＰの中には疾病の形質発現に影響を与えるものがあることが知られている。ただし形質とは、例えば疾病の有無である。また、個々のＳＮＰは、単独では形質発現との関連性が認めにくいが、複数のＳＮＰの組合せにより、その形質が発現する可能性も示唆されている。このような、疾病としての形質発現との関連性が認められるＳＮＰの組合せをバイオマーカー候補と呼ぶ。

バイオマーカー候補の中で、医学的な検証や生物学的な因果分析、生活習慣などの環境要因や、年齢などの別の要因による影響の有無等の検証を経て、真にその因果関係が導出されたものがバイオマーカーとされ、公にある形質発現と関連性のある情報として、その知見を用いた治療などの実サービスに適用可能な有用な情報として認知される。

このようなＳＮＰの組合せを検出する技術は、近年のゲノム解析技術によってもたらされた。ＳＮＰの組合せには膨大な数があるため、すべての組合せについて、疾病の形質発現への影響を調べるのは容易ではない。このため、ＳＮＰの組合せを限定して探索を行わざるを得ないのが実情である。二つまでの組合せに関しては全探索を行う手法がある。または、高々二種類のＳＮＰの組合せを基にＳＮＰごとのランキングを作成し、組合せの探索を行う手法もある。しかしながら、全探索を用いる場合には計算時間の問題から３つ以上の探索を行うことは困難である。また、医学的な知見として、特定の疾病への関連性が高いと認識されているＳＮＰもあり、このようなＳＮＰの情報を考慮に入れた上で、バイオマーカー候補を検出するのが望ましい。

しかしながら、医学的な知見によって得たＳＮＰの情報を考慮に入れて、膨大な組合せの中からバイオマーカー候補を探索する効率的な手法は、今まで提案されていない。

特開２０１０−２２４８１５号公報 特開２０１３−１７５１３５号公報

本発明の一実施形態は、医学上の知見を考慮に入れて、バイオマーカー候補を効率的に探索可能なバイオマーカー探索装置、バイオマーカー探索方法およびプログラムを提供するものである。

本実施形態によれば、塩基配列内の複数のＳＮＰ（Single-Nucleotide Polymorphisms：一塩基多型）の中から、特定の疾病に関連があると推測される特定のＳＮＰを指定する特定ＳＮＰ指定部と、
前記特定のＳＮＰおよび検体の形質情報に基づいて、前記特定の疾病に関連があると推測されるＳＮＰを２つ以上含むバイオマーカー候補を探索する候補探索部と、
前記バイオマーカー候補を出力する候補出力部と、を備えるバイオマーカー候補探索装置が提供される。

一実施形態によるバイオマーカー探索装置の概略構成を示すブロック図。 疾病有無ベクトルと接合タイプ行列の一例を示す図。 ＳＮＰ組合せ行列の一例を示す図。 対象の検体の疾病の有無の識別方法を示すフローチャート。 一実施形態によるバイオマーカー探索装置のより詳細なブロック図。 ＳＮＰ形質ＤＢの一例を示す図。 検体情報入力部の処理手順の一例を示すフローチャート。 検体情報登録ＤＢの一例を示す図。 ＳＮＰ情報登録ＤＢの一例を示す図。 関連ＳＮＰ登録ＤＢの一例を示す図。 検体情報入力部と検索条件入力部を兼ねるＧＵＩ画面の一例を示す図。 本実施形態によるバイオマーカー探索装置の処理手順を示すフローチャート。 ステップＳ１８におけるＳＮＰ組合せ行列の各接合体要素のスコアの一例を示す図。 ２^Ｖ通りの組合せのうちの３つ（以下、組合せｃ１〜ｃ３）の識別誤差をそれぞれ示す図。 ＳＮＰ組合せ行列の更新方法を示すフローチャート。 ステップＳ２２の出力形態の一例を示す図。 各ＳＮＰの組合せの判別精度を示すオッズ値または−ｌｏｇ(Ｐ値)をプロットした図。

以下、図面を参照しながら、本発明の一実施形態を説明する。図１は一実施形態によるバイオマーカー探索装置１の概略構成を示すブロック図である。図１のバイオマーカー探索装置１は、特定ＳＮＰ指定部２と、候補探索部３と、候補出力部４とを備えている。

特定ＳＮＰ指定部２は、ゲノム（塩基配列）内の複数のＳＮＰ（Single-Nucleotide Polymorphisms：一塩基多型）の中から、特定の疾病に関連があると指定された特定のＳＮＰを取得する。

候補探索部３は、特定のＳＮＰおよび検体の形質情報に基づいて、特定の疾病に関連があると推測されるＳＮＰを２つ以上含むバイオマーカー候補を探索する。検体の形質情報は、例えば、後述する探索登録情報ＤＢに登録されている。よって、候補探索部３は、より詳細には、特定ＳＮＰ指定部２で指定された特定ＳＮＰと探索登録情報ＤＢに基づき、特定ＳＮＰ指定部２で指定したＳＮＰを１つ以上含むＳＮＰの組合せをＫ個（Ｋは２以上の整数）探索する。
図２は探索登録情報ＤＢ内の登録情報の一例を示す図である。図示のように、探索登録情報ＤＢ内には、疾病有無ベクトルが登録されている。図２の疾病有無ベクトルには各検体の疾病の有無情報が記録されている。値が１ならば対応する検体は疾病を有し、値が０ならば疾病を有さないことを示す。また、各ＳＮＰは２つの塩基の組合せから構成されており、Ａ（アデニン）とＴ（チミン）、もしくはＧ（グアニン）とＣ（シトシン）がペアとなる。また各ＳＮＰで登場する２種類の塩基のうち数が多い方をメジャーアリル、数が少ないほうをマイナーアリルとよぶ。そのため各ＳＮＰを構成する塩基の組合せは共にメジャーアリル（メジャーホモ接合体、ＸＸ）、メジャーアリルとマイナーアリル（ヘテロ接合体、ＸＹ）、共にマイナーアリル（マイナーホモ接合体、ＹＹ）の３種類の接合体に分類できる。探索登録情報ＤＢ内には、図２に示すように、各検体の接合タイプを表した接合タイプ行列が登録されている。

図３はＳＮＰの組合せを２個探索した例である。図３では行数が組合せ数（Ｋ）、列数がＳＮＰの接合体数である行列をＳＮＰ組合せ行列と呼び、ＳＮＰ組合せの出力を示している。ＳＮＰ組合せ行列内の要素が１の値を取るものが対応するＳＮＰ組合せで用いられるものに該当する。図３の場合、Ｔ１で示す通り、組合せ数が２の場合であり１つ目の組合せが（ＳＮＰ−００００１がＸＸ、ＳＮＰ−００００２がＹＹ）であり、２つ目の組合せが（ＳＮＰ−００００３がＸＹ、ＳＮＰ−００００４がＸＹ）である。候補探索部３は、典型的には、指定した特定のＳＮＰを含む、２つ以上のＳＮＰが含まれる組合せを探索する。ただしデータセットと条件によっては特定のＳＮＰが含まれない場合も想定されるため、その場合にはエラーを返す。

複数のＳＮＰの組合せを用いた各検体の疾病の有無の識別方法は、例えば図４のフローチャートで表される。探索されたＫ個のＳＮＰの組合せのうち、いずれかの組合せに用いられる全てのＳＮＰの接合体を検体が有している場合に疾病ありと識別する。図３の場合には（ＳＮＰ−００００１がＸＸかつＳＮＰ−００００２がＹＹ）または（ＳＮＰ−００００３がＸＹかつＳＮＰ−００００４がＸＹ）の条件を満たす検体は疾病ありと識別を行う。図４のフローチャートの説明は後述する。

図１に示すように、候補探索部３は、評価値算出部５と、識別誤差算出部６と、最小識別誤差選択部７とを有する。評価値算出部５は、複数のＳＮＰのそれぞれが前記バイオマーカー候補となりうる可能性の高さを示す評価値をＳＮＰごとに算出する処理をＶ（Ｖは２以上の整数）回行う。より詳細には、評価値算出部５は、図３のＳＮＰ組合せ行列の各要素がＳＮＰの組合せとして選択される可能性の高さを示す評価値を各ＳＮＰで算出する処理をＶ（Ｖは２以上の整数）回行う。本明細書では、評価値をスコアとも呼ぶ。以下では、ＳＮＰ組合せ行列の各要素を、接合体要素とも呼ぶ。図３に示すように、各ＳＮＰごとに、例えばＸＸ、ＸＹ、ＹＹの計３個の接合体要素が設けられている。

識別誤差算出部６は、評価値算出部５による各回の評価値の最大値に対応するＳＮＰをＶ個集めた中での任意のＳＮＰの組合せについて、特定の疾病との関連性の高さを示す識別誤差を算出する。より詳細には、識別誤差算出部６は、評価値算出部５による各回の評価値の最大値に対応する接合体要素をＶ個集めた中での各接合体要素がＳＮＰ組合せ行列において０，１のいずれかの値を取る全ての組合せである２^Ｖ通りについて、ＳＮＰ組合せ行列が各検体の疾病の有無を正しく識別できた度合を表す識別誤差を算出する。この場合、接合体要素が１の値を取る場合に対応する接合体要素をＳＮＰ組合せとして採用することを示し、０の値を取る場合ＳＮＰ組合せとして採用しないことを示す。最小識別誤差選択部７は、各接合体要素がＳＮＰ組合せ行列において０，１のいずれかの値を取る全ての場合において識別誤差が最小のＳＮＰの組合せを選択する。評価値算出部５および識別誤差算出部６は、最小識別誤差選択部７にて選択された接合体要素を用いてＳＮＰ組合せ行列を更新する。そして評価値算出部５からＵ（Ｕは２以上の整数）回の処理をそれぞれ繰り返し、ＳＮＰ組合せ行列を更新する。候補探索部３で算出される出力結果であるＳＮＰ組合せ行列が典型的にはＳＮＰを２つ以上含むバイオマーカー候補と対応している。

候補出力部４は、候補探索部３が探索したバイオマーカー候補を出力する。より詳細には、候補出力部４は、Ｕ回の処理後に最小識別誤差選択部７により選択されたＳＮＰの組合せであるＳＮＰ組合せ行列をバイオマーカー候補として出力する。

候補探索部３は、ＳＮＰ組合せ行列の初期値を設定する行列初期化部８を有していてもよい。

また、評価値算出部５は、最大接合体要素選択部９と複数接合体要素選択部１０を有していてもよい。最大接合体要素選択部９は、ＳＮＰ組合せ行列内の各接合体要素を取得して評価値を算出して、評価値が最大の接合体要素を選択する。複数接合体要素選択部１０は、最大接合体要素選択部９の処理をＶ回繰り返して、各回にそれぞれ相違する接合体要素を総計Ｖ個選択する。

この場合、識別誤差算出部６は、複数接合体要素選択部１０にて選択されたＶ個の接合体要素のそれぞれをＳＮＰの組合せとして選択するか否かのすべての組合せについて、識別誤差を算出する。

図５は一実施形態によるバイオマーカー探索装置１のより詳細なブロック図である。図５のバイオマーカー探索装置１は、図１に示した各部を有する他に、ＳＮＰ形質ＤＢ１１と、検体情報入力部１２と、検体情報登録ＤＢ１３と、ＳＮＰ情報登録ＤＢ１４と、特定ＳＮＰ登録ＤＢ１５と、関連ＳＮＰ登録ＤＢ１６と、探索範囲ＳＮＰ選択部（探索範囲取得部）１７と、選択ＳＮＰ登録ＤＢ１８と、探索情報照合部１９と、探索情報登録ＤＢ２０と、検索条件入力部２１と、バイオマーカー候補登録ＤＢ２２とを備えている。

ＳＮＰ形質ＤＢ１１は、各検体に含まれる複数のＳＮＰ（ＳＮＰ系列データとも呼ばれる）と、各検体が特定の形質を有するか否かの情報とを対応づけて登録したデータベースである。なお、本明細書では、「データベース」をＤＢと略する。

図６はＳＮＰ形質ＤＢ１１の一例を示す図である。図６に示すように、ＳＮＰ形質ＤＢ１１には、各検体の識別番号と、各検体に含まれるＳＮＰの情報と、各検体が特定の疾病を有するか否かの情報とが登録されている。

ここで、ＳＮＰとは遺伝子配列の中で個人により特徴が異なる塩基対である。例えば図６において、遺伝子配列位置SNP-00002では、複数の検体P-001〜P-010によって取り得る遺伝子型の組合せがＣＣ，ＣＴ，ＴＴの場合があり検体により異なる。このように遺伝子型の組合せが検体により異なる塩基対のことをＳＮＰと呼ぶ。

また、図６のＳＮＰ形質ＤＢ１１では、検体ごとに、２種類の疾病Trait-001とTrait-002に対する形質の有無を０と１で表している。０が形質なしで、１が形質ありである。なお、ＳＮＰ形質ＤＢ１１に登録される疾病の種類や数は特に問わない。

検体情報入力部１２は、各検体の問診などの診断結果や、過去の病歴、親族の罹患履歴などの検体に関する属性情報および形質情報を入力する。入力された属性情報は、検体情報ＤＢに登録される。

図７は検体情報入力部１２の処理手順の一例を示すフローチャートである。検体情報入力部１２は、検体番号（ステップＳ１）、検体の年齢（ステップＳ２）、国籍（ステップＳ３）、既往歴（ステップＳ４）、体型（ステップＳ５）を順に入力する。ステップＳ１〜Ｓ５の入力順序は、特に問わない。検体情報入力部１２の入力は、キーボード等の情報入力機器を用いて行われる。

次に、検体情報入力部１２は、ステップＳ１〜Ｓ５にて入力された各情報を検体情報登録ＤＢ１３に登録する（ステップＳ６）。なお、ステップＳ６の処理は、ステップＳ１〜Ｓ５のステップごとに行ってもよい。

ステップＳ１〜Ｓ５で入力された各情報は、属性情報や検体情報とも呼ばれる。図７の処理により、検体情報登録ＤＢ１３への登録を行うことで、検体番号P-001〜P-010のうち任意の検体番号を指定することで、その検体番号に対応する属性情報を一括して検体情報登録ＤＢ１３から取得することができる。

図８は検体情報登録ＤＢ１３の一例を示す図である。図８の例では、検体情報登録ＤＢ１３には、検体ごとに、収縮期血圧と、拡張期血圧と、検体に対応する人間の病歴有無情報と、その人間の親族の病歴有無情報とが登録されている。図８は一例であり、検体情報登録ＤＢ１３に登録する検体情報には、特に制限はない。

ＳＮＰ情報登録ＤＢ１４は、検体ごとに、遺伝子型を構成するＳＮＰの情報と、複数の疾病の有無情報とを登録する。

図９はＳＮＰ情報登録ＤＢ１４の一例を示す図である。図９では、各ＳＮＰを、メジャーホモ接合体、マイナーホモ接合体およびヘテロ接合体の３つに分けている。該当する接合体の場合に１の値を取る。

図９に示すように、一つのＳＮＰについて３つの接合体があるため、列数はＳＮＰ数の３倍になる。これら３つの接合体のうち、いずれか１つのみが１になり、残り２つは０になる。

図９では、検体ごとに、ある疾病に対する形質がある場合を１、ない場合を０としている。同じ疾病に対して、複数の検体が形質ありとしてもよい。

関連ＳＮＰ登録ＤＢ１６は、ある共通性をグループ化したＩＤ（以下、グループＩＤ）と、その共通性と関連のあるＳＮＰのＩＤとを登録したデータベースである。ある共通性とは、例えば、一般的な疾患で関連性が認められたＳＮＰ群や、染色体で免疫を司るＳＮＰ群などを指す。相関のあるＳＮＰを有する検体で検索対象を絞り込む場合に、グループＩＤを指定することで、関連するＳＮＰのＩＤ群を選定し、その遺伝子型を持つ検体のみで、特定のＳＮＰ群の探索を行うことができる。

図１０は関連ＳＮＰ登録ＤＢ１６の一例を示す図である。図１０の関連ＳＮＰ登録ＤＢ１６には、グループＩＤと関連ＳＮＰのＩＤとが対応づけて登録されている。例えば、グループChr-001には、関連するＳＮＰの情報として、SNP-00001、SNP-00002、…、SNP-01000が登録されている。Chr-001〜Chr-022は染色体番号であり、HLA-001〜HLA-003はＨＬＡ領域の番号である。

探索範囲ＳＮＰ選択部１７は、関連ＳＮＰ登録ＤＢ１６に登録されているグループＩＤを選択し、対応するＳＮＰの部分集合を指定し、この部分集合に対応するＳＮＰ番号を選択ＳＮＰ登録ＤＢ１８に登録する。選択ＳＮＰ登録ＤＢ１８のデータ構造は、関連ＳＮＰ登録ＤＢ１６と同様であり、関連ＳＮＰ登録ＤＢ１６の登録データの一部が選択ＳＮＰ登録ＤＢ１８に登録される。

図１にも示した特定ＳＮＰ指定部２は、図５のＳＮＰ情報登録ＤＢ１４に登録された中から、特定のＳＮＰを指定して、特定ＳＮＰ登録ＤＢ１５に登録する。

探索情報照合部１９は、特定ＳＮＰ登録ＤＢ１５に登録された特定のＳＮＰと、ＳＮＰ形質ＤＢ１１内の登録情報と、検体情報登録ＤＢ１３内の登録情報と、選択ＳＮＰ登録ＤＢ１８内の登録情報とを照合し、合致する情報を探索情報登録ＤＢ２０に登録する。

図５に示す特定ＳＮＰ指定部２と検索条件入力部２１は、不図示の表示装置に表示されたＧＵＩ（Graphical User Interface）画面にて入力することができる。図１１は検体情報入力部１２と検索条件入力部２１を兼ねるＧＵＩ画面の一例を示す図である。図１１のＧＵＩ画面は、ウインドウｗ１〜ｗ４を有する。このうち、ウインドウｗ１とｗ２は特定ＳＮＰ指定部２に対応し、ウインドウｗ４は検索条件入力部２１に対応する。

ウインドウｗ１（第１ウインドウ）は、特定ＳＮＰ指定部２にて指定される特定のＳＮＰを指定する。ウインドウｗ２（第２ウインドウ）は、指定された特定のＳＮＰすべてを列記する。ウインドウｗ３（第３ウインドウ）は、特定の疾病の種類を指定する。ウインドウｗ３には、例えば複数の疾病名と、各疾病を選択するラジオボタンとが設けられており、ユーザは、任意のラジオボタンにチェックを付けることで、そのラジオボタンに対応した疾病を選択することができる。また、ウインドウｗ４では候補探索部３で必要となる各種パラメータを入力する。具体的な一例としては、評価値（スコア）を補正するためのパラメータε、識別誤差を補正するためのパラメータα、ＳＮＰの組合せ数Ｋ、候補探索部３内での繰り返し回数を表すパラメータＵ、Ｖなどである。

ユーザは、ウインドウｗ１〜ｗ４の選択および設定が完了すると、画面内の右下に設けられたsubmitボタンｂ１を押下する。これにより、特定ＳＮＰ指定部２と検索条件入力部２１の処理が終了する。

検索条件入力部２１は、第１補正定数入力部２１ａと第２補正定数入力部２１ｂを備えていてもよい。第１補正定数入力部２１ａは、特定のＳＮＰの評価値を補正するための第１補正定数（ε）を入力する。評価値算出部５は、第１補正定数に基づいて、特定のＳＮＰの評価値を算出する。これにより、特定のＳＮＰの評価値を他のＳＮＰの評価値よりも優先的に高くすることができる。

第２補正定数入力部２１ｂは、特定のＳＮＰを含むＳＮＰの組合せに対応する識別誤差を補正するための第２補正定数（α）を入力する。識別誤差算出部６は、第２補正定数に基づいて、特定のＳＮＰを含むＳＮＰの組合せに対応する識別誤差を算出する。これにより、特定のＳＮＰを含むＳＮＰの組合せに対応する識別誤差を小さく設定することができる。

検索条件入力部２１は、バイオマーカー候補となるＳＮＰの組合せの個数Ｋを入力するＫ入力部２１ｃを備えていてもよい。

また、検索条件入力部２１は、上述したＵを入力するＵ入力部２１ｄと、上述したＶを入力するＶ入力部２１ｅとを備えていてもよい。上述したように、Ｖは評価値算出部５が評価値算出部５において接合体要素を選択する個数である。また、Ｕは最小識別誤差選択部７が識別誤差の最小のＳＮＰの組合せを選択する処理を行う回数である。

図１２は本実施形態によるバイオマーカー探索装置１の処理手順を示すフローチャートである。まず、探索情報登録ＤＢ２０から、探索範囲内のＳＮＰ系列データと検体の形質情報とを取得する（ステップＳ１１）。以下では、探索範囲内ＳＮＰ系列データを接合タイプ行列と呼び、検体の形質情報を形質ベクトルと呼び、検体の疾病有無情報を疾病有無ベクトルと呼ぶ場合もある。

図９に示すように、接合タイプ行列の行方向は検体数分の行を有し、列方向は一つのＳＮＰに対して３種類の接合体（メジャーホモ接合体、ヘテロ接合体、マイナーホモ接合体）を有し、列方向の総数は、３×ＳＮＰ数である。形質ベクトルの行方向は検体数分の行を有し、列方向は疾病数分の列を有する。

接合タイプ行列は、一つのＳＮＰに対して、３つの要素を有する。例えば、メジャーホモ接合体では｛１，０，０｝、ヘテロホモ接合体では｛０，１，０｝、マイナーホモ接合体では｛０，０，１｝で表現する。接合タイプ行列は、列方向にＳＮＰ数だけ並んでおり、行方向に検体数だけ並んでいる。

接合タイプ行列と疾病有無ベクトルは、探索情報登録ＤＢ２０に登録されており、ステップＳ１１では、この探索情報登録ＤＢ２０から探索範囲内のＳＮＰ系列データと検体の形質情報とを取得する。

図２は疾病有無ベクトルと接合タイプ行列の一例を示す図である。疾病有無ベクトルは、図３のＳＮＰ形質ＤＢ１１内の形質を表す複数列分のうち１列を指定する。あるいは、複数列分の形質情報から、積または和演算を行って得た値を０と１に置換してもよい。

このように、図１２のステップＳ１１では、図９や図２の表データを用いて、探索範囲内の接合タイプ行列と形質ベクトルを取得する。

次に、ユーザが特定ＳＮＰ指定部２にて指定した特定のＳＮＰと、ユーザが検索条件入力部２１にて入力した各種検索条件とを取得する（ステップＳ１２）。ここで取得する検索条件は、例えば、検索条件入力部２１にて入力したＳＮＰ組合せの個数（ＳＮＰ組合せ行列の行数）Ｋと、特定のＳＮＰの評価値を補正するための第１補正定数と、特定のＳＮＰを含むＳＮＰの組合せに対応する識別誤差を補正するための第２補正定数と、評価値算出部５が評価値を算出する回数Ｖと、最小識別誤差選択部７が識別誤差の最小のＳＮＰの組合せを選択する処理を行う回数Ｕとを含む。

次に、行列初期化部８にてＳＮＰ組合せ行列を初期化する（ステップＳ１３）。ＳＮＰ組合せ行列の各要素を０または１に初期化する。初期化の際に、ＳＮＰ組合せ行列の各接合体要素を０または１のいずれに設定するかは任意である。

図３はＳＮＰ組合せ行列の一例を示す図である。図３はＫ＝２の例を示している。図１２のステップＳ１３では、ＳＮＰ組合せ行列の各要素を、図３のＳＮＰ組合せ行列には、２×１５＝３０個の接合体要素が含まれている。このように、１つのＳＮＰには３種類の接合体があるため３つの接合体要素を有し、各接合体要素は０か１を取り得る。最終的にＳＮＰ組合せ行列の各行がＳＮＰの組合せに相当する。

次に、反復回数を計測する変数ｕを０に初期化する（ステップＳ１４）。続いて、ＳＮＰ組合せ行列に含まれる複数の接合体要素の中からｖ番目に選択する接合体要素を表すための変数ｖを０に初期化する（ステップＳ１５）。

次に、ＳＮＰ組合せ行列内の複数の接合体要素から、相互情報量に基づいてｖ番目の接合体要素を取得する（ステップＳ１６）。次に、以下の手順に従って、評価値であるスコアを計算する（ステップＳ１７）。ステップＳ１７の処理は、評価値算出部５内の最大接合体要素選択部９にて行われる。

ステップＳ１７の計算にあたって、ｖ−１個目までの接合体要素の選択が完了して、ｖ個目の要素を選択することを考える。ＳＮＰ組合せ行列のｋ番目の組合せのｉ番目の接合体要素の評価値であるスコアをＳ(ｋ，ｉ)とする。まず、ｖ−１個の要素からなる既に選択された接合体要素の集合をＲとする。そのうち、既に選択済の接合体要素の一つは、ＳＮＰ組合せ行列におけるｌ（エル）番目のＳＮＰ組合せのｊ番目の要素とする。ＳＮＰ組合せ行列におけるｋ番目ＳＮＰ組合せのｉ番目の要素と、ＳＮＰ組合せ行列におけるｌ（エル）番目のＳＮＰ組合せのｊ番目の要素との冗長度を示す修正付き相互情報量ＲＩは、以下の（１）式で定義する。

ここで、Ｔ_lはＳＮＰ組合せ行列のｌ番目のＳＮＰ組合せを除くＫ−１個のＳＮＰ組合せによって陰性と識別される（陰性と識別されない）検体の集合である。また、Ｔ_k,lは、Ｔ_lとＴ_kの共通部分の検体からなる集合である。

また、Ｉ(Ｘ_Ｔk,l，ｊ，Ｘ_Ｔk,l，ｉ)は、Ｔ_k,lに属する検体に関するｊ番目の接合体要素とｉ番目の接合体要素の相互情報量である。また、このとき、Ｓ(ｋ，ｉ)は、以下の（２）式で計算される。ただし、Ｉ(Ｙ_T，Ｘ_Ｔk,i)はＴ_kに属する検体に関してi番目の接合体要素と疾病の有無に関する相互情報量である。

次に、ＳＮＰ組合せ行列内の全接合体要素の中から、最大のスコアを持つ接合体要素を選択する（ステップＳ１８）。ステップＳ１８の処理は、評価値算出部５内の最大接合体要素選択部９にて行われる。

図１３はステップＳ１８で変数ｖがＶに達したと判定された場合のＳＮＰ組合せ行列のスコアの一例を示す図である。図１３の例では、スコアが０．９であるｋ＝２でSNP-00003-YYの接合体要素が選択される。

ここで、特定ＳＮＰ指定部２で利用者が予め特定したＳＮＰについては、Ｓ（ｋ，ｉ）＋εとスコアの値をε（ε＞０）だけ高くし、スコアの値を意図的に高くして選ばれやすくしてもよい。

このように、変数ｖの値ごとに、ステップＳ１７，Ｓ１８の処理を行って、（２）式のスコアが最大の接合体要素を一つ選択する。ステップＳ１８の処理は、評価値算出部５内の複数接合体要素選択部１０にて行われる。

次に、変数ｖが所定の制限数Ｖに達したか否かを判定する（ステップＳ１９）。まだ達していなければ、変数ｖを１インクリメントして（ステップＳ２０）、ステップＳ１６〜Ｓ１９の処理を繰り返す。

変数ｖが所定の制限数Ｖに達した段階では、Ｖ個の接合体要素が選抜されたことになる。そこで、これらＳＮＰ組合せ行列のＶ個の接合体要素がそれぞれ０もしくは１をとる２^Ｖ個の組合せのそれぞれ毎に識別誤差を算出し(ステップ２１)、その中から識別誤差が最小となる組合せを探索し、ＳＮＰ組合せ行列を更新する（ステップＳ２２）。ただしＳＮＰ組合せ行列のＶ個以外の接合体要素に関しては現時点で値に基づいて識別誤差の計算を行う。ステップＳ２１の処理は、識別誤差算出部６にて行われる。ステップＳ２２の処理は、最小識別誤差選択部７にて行われる。

識別誤差を計算するにあたって、対象とする検体の疾病の有無を識別する必要がある。図４は対象の検体の疾病の有無を識別するフローチャートである。まず、識別対象の検体のＩＤを取得し（ステップＳ３１）、次に、疾病の有無を識別するのに利用する変数Ｚを０に初期化する（ステップＳ３２）。次に、ＳＮＰ組合せ行列の行数を指定する変数ｋを１に初期化する（ステップＳ３３）。次に、ステップＳ３１で取得したＩＤの検体が、ＳＮＰ組合せ行列が示すｋ番目のＳＮＰ組合せに含まれる各ＳＮＰの接合体をすべて有するか否かを判定する（ステップＳ３４）。ステップＳ３４でＹＥＳと判定されると、変数Ｚを１だけインクリメントする（ステップＳ３５）。

ステップＳ３４でＮＯと判定された場合、またはステップＳ３５の処理が終了した場合は、変数ｋがＳＮＰ組合せ行列の行数Ｋに１を加えた値に達したか否かを判定する（ステップＳ３６）。ステップＳ３６でＮＯと判定された場合は、変数ｋを１だけインクリメントし（ステップＳ３７）、ステップＳ３４以降の処理を繰り返す。

ステップＳ３６がＹＥＳの場合は、変数Ｚが１以上であれば、ステップＳ３１で取得したＩＤの検体は疾病ありと識別し、変数Ｚ＝０であれば、疾病なしと識別する（ステップＳ３８）。

識別誤差は、陽性と識別された検体が実際は陰性である検体数と、陰性と識別された検体が実際は陽性である検体数との和である。ただし、ユーザが指定した特定のＳＮＰを含む場合は、識別誤差をα（０＜α＜１）倍に減算し、識別誤差を小さくすることで、特定のＳＮＰが選ばれやすくする。

図１４は２^Ｖ通りの組合せのうちの３つ（以下、組合せｃ１〜ｃ３）の識別誤差をそれぞれ示す図である。図１４の組合せｃ１の識別誤差は４、図１４の組合せｃ２の識別誤差は３、図１４の組合せｃ３の識別誤差は２である。よって、図１２のステップＳ１９では、識別誤差が２の図１４の組合せｃ３における接合体要素が最終的に選択されて、これら接合体要素を含む新たなＳＮＰ組合せ行列が生成される。例えば、図１４のｃ３のＳＮＰ組合せ行列の場合（SNP-00001がＸＸかつSNP-00002がYY）またはSNP-00003がYYならば、その検体は陽性であると識別する。

図１５はＳＮＰ組合せ行列の更新手順の一例を示すフローチャートである。まず、現時点でのＳＮＰ組合せ行列を取得し（ステップＳ４１）、評価値算出部５で算出されたＶ個の接合体要素を取得する（ステップＳ４２）。

次に、変数ｉを０に初期化する（ステップＳ４３）。次に、Ｖ個の接合体要素のそれぞれを１にするか０にするかのすべての組合せである２^Ｖ個の組合せの中からｉ番目の組合せにＳＮＰ組合せ行列を更新する（ステップＳ４４）。次に、ステップＳ４４で選択したＳＮＰ組合せ行列について、図１２のステップＳ２１の処理を行って、識別誤差を算出する（ステップＳ４５）。

次に、変数ｉが２^Ｖに達したか否かを判定する（ステップＳ４６）。ステップＳ４６がＮＯであれば、変数ｉを１だけインクリメントして（ステップＳ４７）、ステップＳ４４以降の処理を繰り返す。ステップＳ４６がＹＥＳであれば、識別誤差の２^Ｖ個の組合せの中から最小の組合せにＳＮＰ組合せ行列を更新する（ステップＳ４８）。

図１２のステップＳ２２の処理が終了すると、次に変数ｕが所定の制限回数Ｕに達したか否かを判定する（ステップＳ２３）。まだ制限回数Ｕに達していなければ、変数ｕを１だけインクリメントして（ステップＳ２４）、ステップＳ２２で生成された新たなＳＮＰ組合せ行列を用いて、ステップＳ１５以降の処理を繰り返す。

このように、図１２の処理では、ＳＮＰ組合せ行列を更新しながら、Ｕ回にわたって、接合体要素を更新する処理が行われる。

ステップＳ２０で変数ｕが制限回数Ｕに達したと判定されると、最終的にステップＳ２２で探索された接合体要素の組合せをバイオマーカー候補として出力する（ステップＳ２５）。

図１６はステップＳ２２の出力形態の一例を示す図である。図１６のウインドウｗ１１（第１ウインドウ）は、特定ＳＮＰ指定部２にて指定される特定のＳＮＰを指定する。ウインドウｗ１２（第２ウインドウ）は、指定された特定のＳＮＰすべてを列記する。ウインドウｗ１３（第３ウインドウ）は、特定の疾病の種類を指定する。ウインドウＷ１４（第４ウインドウ）は、バイオマーカー候補内の各ＳＮＰを表示する。ユーザは、ウインドウｗ１４のバイオマーカー候補を確認した上で、ウインドウｗ１１にて特定のＳＮＰの指定をやり直して、resubmitボタンｂ２を押下して、再度図１２のバイオマーカー候補探索を行うことも可能である。

ステップＳ２２の出力形態は、図１６に示した画面表示例に限定されるものではない。例えば、図１７は各ＳＮＰの組合せの識別精度を示すオッズ値または−ｌｏｇ(Ｐ値)をプロットした図である。横軸は特定のＳＮＰを含む個数、縦軸はオッズ値または−ｌｏｇ(Ｐ値)である。図１７の破線は利用可否識別閾値である。この利用可否識別閾値は、検索条件入力部２１にてユーザが入力した域値と、オッズ値または−ｌｏｇ(Ｐ値)の平均値または標準偏差値とを合算して生成されるものである。バイオマーカー候補のうち、ユーザが指定した特定のＳＮＰを一つでも含む場合に、特定のＳＮＰを利用可能として表示し、それ以外は、特定ＳＮＰ利用不可２３とエラー表示する。

図１７の結果を受けて、ユーザは、図１６を用いて、特定のＳＮＰや検索条件などの検索条件を変更するなどして、バイオマーカー候補の再探索を行うことができる。

このように、本実施形態では、ゲノム内の複数のＳＮＰから、特定の疾病に関連があると推測される特定のＳＮＰを予め入力し、入力された特定のＳＮＰと検体の形質情報とに基づいて、特定の疾病に関連があると推測されるＳＮＰを１つ以上含むバイオマーカー候補を探索する。これにより、医師の知見により、特定のＳＮＰが特定の疾病に関連があるという情報がわかっている場合には、その情報を考慮に入れて、バイオマーカー候補を探索できる。

また、本実施形態によれば、２以上のＳＮＰを含むバイオマーカー候補を探索できるため、複数のＳＮＰの組合せにより生じる疾病についても、そのＳＮＰの組合せを精度よく探索できる。

さらに、本実施形態によれば、接合体要素の中から評価値が最大の接合体要素を選択する処理をＶ回行い、選択されたＶ個の接合体要素のそれぞれをＳＮＰとして選択するか否かの２^Ｖ通りについて識別誤差を算出し、識別誤差が最小のＳＮＰの組合せを最終的なバイオマーカー候補として選択するため、膨大なＳＮＰの情報から該当するＳＮＰの組合せを漏れなく、かつ短時間で選択することができる。

上述した実施形態で説明したバイオマーカー探索装置の少なくとも一部は、ハードウェアで構成してもよいし、ソフトウェアで構成してもよい。ソフトウェアで構成する場合には、バイオマーカー探索装置の少なくとも一部の機能を実現するプログラムをフレキシブルディスクやＣＤ−ＲＯＭ等の記録媒体に収納し、コンピュータに読み込ませて実行させてもよい。記録媒体は、磁気ディスクや光ディスク等の着脱可能なものに限定されず、ハードディスク装置やメモリなどの固定型の記録媒体でもよい。

また、バイオマーカー探索装置の少なくとも一部の機能を実現するプログラムを、インターネット等の通信回線（無線通信も含む）を介して頒布してもよい。さらに、同プログラムを暗号化したり、変調をかけたり、圧縮した状態で、インターネット等の有線回線や無線回線を介して、あるいは記録媒体に収納して頒布してもよい。

本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。

１ バイオマーカー探索装置、２ 特定ＳＮＰ指定部、３ 候補探索部、４ 候補出力部、５ 評価値算出部、６ 識別誤差算出部、７ 最小識別誤差選択部、１１ ＳＮＰ形質ＤＢ、１２ 検体情報入力部、１３ 検体情報登録ＤＢ、１４ ＳＮＰ情報登録ＤＢ、８ 行列初期化部、９ 最大接合体要素選択部、１０ 複数接合体要素選択部、１１ ＳＮＰ形質ＤＢ、１２ 建託情報入力部、１３ 検体情報登録ＤＢ、１４ ＳＮＰ情報登録ＤＢ、１５ 特定ＳＮＰ登録ＤＢ、１６ 関連ＳＮＰ登録ＤＢ、１７ 探索範囲ＳＮＰ選択部、１８ 選択ＳＮＰ登録ＤＢ、１９ 探索情報照合部、２０ 探索情報登録ＤＢ、２１ 検索条件入力部、２２ バイオマーカー候補登録ＤＢ

Claims (15)

1. ゲノム内の複数のＳＮＰ（Single-Nucleotide Polymorphisms：一塩基多型）の中から、特定の疾病に関連があると推測される特定のＳＮＰを指定する特定ＳＮＰ指定部と、
   前記特定のＳＮＰおよび検体の形質情報に基づいて、前記特定の疾病に関連があると推測されるＳＮＰを２つ以上含むバイオマーカー候補を探索する候補探索部と、
   前記バイオマーカー候補を出力する候補出力部と、を備えるバイオマーカー探索装置。
2. 前記候補探索部は、
   複数のＳＮＰのそれぞれが前記バイオマーカー候補となりうる可能性の高さを示す評価値をＳＮＰごとに算出する処理をＶ（Ｖは２以上の整数）回行う評価値算出部と、
   前記評価値算出部による各回の前記評価値の最大値に対応するＳＮＰを前記Ｖ個集めた中での任意のＳＮＰの組合せについて、前記特定の疾病との関連性の高さを示す識別誤差を算出する識別誤差算出部と、
   前記識別誤差が最小のＳＮＰの組合せを選択する最小識別誤差選択部と、を備え、
   前記評価値算出部および前記識別誤差算出部は、前記最小識別誤差選択部により選択されたＳＮＰの組合せを用いて、Ｕ（Ｕは２以上の整数）回の処理をそれぞれ繰り返し、
   前記候補出力部は、前記Ｕ回の処理後に前記最小識別誤差選択部により選択された前記ＳＮＰの組合せを前記バイオマーカー候補とする請求項１に記載のバイオマーカー探索装置。
3. 前記Ｖの値および前記Ｕの値を入力する検索条件入力部を備える請求項２に記載のバイオマーカー探索装置。
4. 前記特定のＳＮＰの前記評価値を補正する第１補正定数を入力する第１補正定数入力部を備え、
   前記評価値算出部は、前記第１補正定数に基づいて、前記特定のＳＮＰの前記評価値を算出する請求項２または３に記載のバイオマーカー探索装置。
5. 前記特定のＳＮＰを含むＳＮＰの組合せに対応する前記識別誤差を補正する第２補正定数を入力する第２補正定数入力部を備え、
   前記識別誤差算出部は、前記第２補正定数に基づいて、前記特定のＳＮＰを含むＳＮＰの組合せに対応する前記識別誤差を算出する請求項２乃至４のいずれか１項に記載のバイオマーカー探索装置。
6. 前記候補探索部は、前記バイオマーカー候補となりうるＳＮＰの組合せ数を行数とし、前記バイオマーカー候補となりうる複数のＳＮＰについての接合体要素数を列数とするＳＮＰ組合せ行列を初期化する行列初期化部を有し、
   前記評価値算出部は、
   前記ＳＮＰ組合せ行列内の各接合体要素を取得して前記評価値を算出して、前記評価値が最大の接合体要素を選択する最大接合体要素選択部と、
   前記最大接合体要素選択部の処理を前記Ｖ回繰り返して、前記処理の各回ごとにそれぞれ相違する接合体要素を総計前記Ｖ個選択する複数接合体要素選択部と、を有し、
   前記識別誤差算出部は、前記複数接合体要素選択部にて選択された前記Ｖ個の接合体要素のそれぞれをＳＮＰとして選択するか否かのすべての組合せについて、前記識別誤差を算出する請求項２乃至５のいずれか１項に記載のバイオマーカー探索装置。
7. 前記最大接合体要素選択部は、前記ＳＮＰ組合せ行列内のｋ（ｋは１以上の整数）行目の各接合体要素について、前記ＳＮＰ組合せ行列内の前記ｋ行以外の他の行の各接合体要素との相互情報に基づいて、前記評価値を算出する請求項６に記載のバイオマーカー探索装置。
8. 前記検体に関する属性情報を入力する検体情報入力部を備え、
   前記候補探索部は、前記属性情報に基づいて、共通の属性を有する前記検体について、前記バイオマーカー候補を探索する請求項１乃至７のいずれか１項に記載のバイオマーカー探索装置。
9. 前記ゲノム内の複数のＳＮＰの中から前記バイオマーカー候補を探索するＳＮＰの範囲を指定する情報を取得する探索範囲取得部を備え、
   前記候補探索部は、前記探索範囲取得部で取得された情報に基づいて、前記バイオマーカー候補を探索する請求項１乃至８のいずれか１項に記載のバイオマーカー探索装置。
10. 前記候補出力部は、前記バイオマーカー候補内の各ＳＮＰについて、前記バイオマーカー候補に含まれる前記特定のＳＮＰの数と対応するＳＮＰの有意度を表す値との対応関係を二次元平面上に表示する請求項１乃至９のいずれか１項に記載のバイオマーカー探索装置。
11. 前記有意度を表す値は、Ｐ値およびオッズ比の少なくとも一方を含む請求項１０に記載のバイオマーカー探索装置。
12. 前記特定ＳＮＰ指定部にて指定される前記特定のＳＮＰを指定する第１ウインドウと、
    指定された前記特定のＳＮＰすべてを列記する第２ウインドウと、
    前記特定の疾病の種類を指定する第３ウインドウと、
    前記候補探索部の条件を指定する第４ウインドウと、
    を表示装置の表示画面内に表示させる表示制御部を備える請求項１乃至１１のいずれか１項に記載のバイオマーカー探索装置。
13. 前記特定ＳＮＰ指定部にて指定される前記特定のＳＮＰを指定する第１ウインドウと、
    指定された前記特定のＳＮＰすべてを列記する第２ウインドウと、
    前記特定の疾病の種類を指定する第３ウインドウと、
    前記バイオマーカー候補内の各ＳＮＰを表示する第４ウインドウと、を表示装置の表示画面内に表示させる表示制御部を備え、
    前記表示制御部は、前記第１ウインドウ内で指定した前記特定のＳＮＰのうち、前記バイオマーカー候補に含まれるＳＮＰをハイライト表示する請求項１乃至１２のいずれか１項に記載のバイオマーカー探索装置。
14. ゲノム内の複数のＳＮＰ（Single-Nucleotide Polymorphisms：一塩基多型）の中から、特定の疾病に関連があると推測される特定のＳＮＰを指定し、
    前記特定のＳＮＰおよび検体の形質情報に基づいて、前記特定の疾病に関連があると推測されるＳＮＰを２つ以上含むバイオマーカー候補を探索し、
    前記バイオマーカー候補を出力するバイオマーカー探索方法。
15. ゲノム内の複数のＳＮＰ（Single-Nucleotide Polymorphisms：一塩基多型）の中から、特定の疾病に関連があると推測される特定のＳＮＰを指定する手順と、
    前記特定のＳＮＰおよび検体の形質情報に基づいて、前記特定の疾病に関連があると推測されるＳＮＰを２つ以上含むバイオマーカー候補を探索する手順と、
    前記バイオマーカー候補を出力する手順と、をコンピュータに実行させるためのプログラム。