JP2017128518A - Sms2阻害活性を有するセラミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)式(I):
(式中、
R1は、置換もしくは非置換のヒドロキシメチルまたはメチルであり、
R2は、水素原子またはR5−C(=O)−であり、
R5は、C3〜13アルキル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニルメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニルメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニルメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニルメチル、または置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルビニルであり、
ここで、置換基群Aとは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、置換基群Bで置換されたフェニル、置換基群Bで置換されていてもよい多環式の芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい非芳香族複素環式基、およびジアルキルアミノスルホニルからなる群であり、
ここで、置換基群Bとは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、およびスルファモイルからなる群であり、
R3は水素原子、メチル、アセチル、ベンジル、またはハロゲノベンジルであり、
R4はC13〜C20アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Lは−CH2−CH2−または−CH=CH−である、
ただし、
1)R2が水素原子の時、R1は置換もしくは非置換のヒドロキシメチルであり、
2)R3が水素原子の時、R1はメチルであり、
3)Lが−CH2−CH2−の時、R3はメチル、アセチル、ベンジルまたはハロゲノベンジルであり、かつR1はメチルであり、ならびに、
4)以下の化合物を除く。
)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(2)R1が置換もしくは非置換のヒドロキシメチルである、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3)R2がR5−C(=O)−である、上記(1)または(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4)R5がC3〜13アルキル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニルメチル、または置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルビニルである、上記(3)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5)R5が置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシメチル、または置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニルメチルである、上記(3)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6)R3がメチル、ベンジル、またはハロゲノベンジルである、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7)R3がハロゲノベンジルである、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8)R4がC13アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基である、上記(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9)Lが−CH=CH−である、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10)上記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(11)SMS2阻害作用を有する、上記(10)記載の医薬組成物。
(12)上記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、SMS2の関与する疾患の治療または予防方法。
(13)SMS2の関与する疾患の治療または予防剤を製造するための、上記(1)〜10のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
(14)SMS2の関与する疾患を治療または予防するための、上記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15)上記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
(16)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、またはチンキ剤である、上記(15)記載の医薬組成物。
(17)糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤、または徐放性カプセル剤である、上記(15)記載の医薬組成物。
(18)上記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(19)経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、または膣内投与のための、上記(18)記載の医薬組成物。
(20)注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記(18)または(19)記載の医薬組成物。
(21)上記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
(22)上記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩と、ニューロペプチドY5受容体阻害剤、メラノコルチン受容体阻害剤、またはアシルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤との組み合わせからなる医薬組成物。
(23)上記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、ニューロペプチドY5受容体阻害剤、メラノコルチン受容体阻害剤、またはアシルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤との併用療法のための医薬組成物。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「アルキル」の好ましい態様としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルが挙げられる。
例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。特に、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が好ましい。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
「多環式の芳香族炭素環式基」とは、2環以上の環状芳香族炭化水素基を意味する。好ましい態様としては、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数8〜20が好ましく、より好ましくは炭素数8〜16である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、炭素数3〜6の「シクロアルキル」、炭素数5または6の「シクロアルキル」が好ましい。
単環の芳香族複素環式基としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。2環の芳香族複素環式基としては、8〜10員が好ましく、より好ましくは9員または10員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、8〜20員が好ましく、より好ましくは8〜10員である。たとえば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
置換基群E:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、非置換もしくは置換基群Fから選択される1または2つの基で置換されたアミノ、非置換もしくは置換基群Fから選択される1または2つの基で置換されたカルバモイル、非置換もしくは置換基群Fから選択される1または2つの基で置換されたスルファモイル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環式基、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環式基、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環式基、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環式基、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環オキシ、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環オキシ、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環オキシ、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環オキシ、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環カルボニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環カルボニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環カルボニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環カルボニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環オキシカルボニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環オキシカルボニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環オキシカルボニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環オキシカルボニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環スルホニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環スルホニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環スルホニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環スルホニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環スルファニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環スルファニル、非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環スルファニル、および非置換もしくは置換基群Dから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環スルファニル。
置換基群D:ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、非置換もしくは置換基群Fから選択される1または2つの基で置換されたアミノ、イミノ、非置換もしくは置換基群Fから選択される1または2つの基で置換されたカルバモイル、非置換もしくは置換基群Fから選択される1または2つの基で置換されたスルファモイル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環式基、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環式基、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環式基、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環式基、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環オキシ、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環オキシ、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環オキシ、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環オキシ、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環カルボニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環カルボニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環カルボニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環カルボニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環オキシカルボニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環オキシカルボニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環オキシカルボニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環オキシカルボニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環アルキル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環アルキル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環アルキル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環アルキルオキシ、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキルオキシ、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環アルキルオキシ、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環アルキルオキシ、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環スルファニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環スルファニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環スルファニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環スルファニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環スルホニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環スルホニル、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環スルホニル、および非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環スルホニル。
R1の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のヒドロキシメチルである。さらに好ましくは、非置換のヒドロキシメチルである。
R1の「置換もしくは非置換のヒドロキシメチル」における好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、非芳香族炭素環オキシ等が挙げられる。
「置換もしくは非置換のヒドロキシメチル」の好ましい態様としては、非置換のヒドロキシメチル、または、ハロゲン;シアノ;アルキルオキシ;およびハロアルキルオキシから選択される1以上の基で置換されたヒドロキシメチルである。より好ましい態様としては、非置換のヒドロキシメチルである。
R2の好ましい態様としては、R5−C(=O)‐である。
R5は、C3〜13アルキル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニルメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニルメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニルメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニルメチル、または置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルビニルが挙げられる。
R5の好ましい態様としては、C3〜13アルキル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニルメチル、または置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルビニルであり、より好ましくは、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニルメチル、または置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルビニルであり、さらに好ましくは、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシメチル、または置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニルメチルである。
置換基群Aは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、置換基群Bで置換されたフェニル、置換基群Bで置換されていてもよい多環式の芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい非芳香族複素環式基、およびジアルキルアミノスルホニルからなる群が挙げられる。
置換基群Aの好ましい態様としては、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、アルキルオキシ、置換基群Bで置換されたフェニル、およびジアルキルアミノスルホニルからなる群である。
置換基群Bは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、およびスルファモイルからなる群が挙げられる。
置換基群Bの好ましい態様としては、ハロゲンおよびニトロからなる群である。
R3の好ましい態様は、メチル、ベンジル、またはハロゲノベンジルであり、より好ましくはメチルまたはハロゲノベンジルである。さらに好ましくは、メチルまたはフルオロベンジルである。
R4の好ましい態様は、C13アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基である。より好ましくは、C13アルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。さらに好ましくは、C13アルキル、非置換もしくは置換基群Gから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環式基、または非置換もしくは置換基群Gから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環式基である。
置換基群Gは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環式基、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環式基、非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環式基、および非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環式基からなる群である。
置換基群Gの好ましい態様としては、ハロゲン、アルキル、および非置換もしくは置換基群Eから選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環式基からなる群である。さらに好ましくは、アルキルおよび非置換の芳香族炭素環式基からなる群である。
Lの好ましい態様としては、−CH=CH−である。
(実施形態1)
R1が置換もしくは非置換のヒドロキシメチルであり、
R2がR5−C(=O)‐であり、
R5がC3〜13アルキル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニルメチル、または置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルビニルであり、
R3がメチル、アセチル、またはフルオロベンジルであり、
R4はC13アルキル、または非置換もしくは置換基群Gから選択される芳香族炭素環式基であり、
Lは−CH=CH−である。
(実施形態2)
R1が置換もしくは非置換のヒドロキシメチルであり、
R2が水素原子であり、
R3がアセチルであり、
R4はC13アルキル、または非置換もしくは置換基群Gから選択される芳香族炭素環式基であり、
Lは−CH2=CH2−である。
(実施形態3)
R1がメチルであり、
R2がR5−C(=O)‐であり、
R5がC3〜13アルキルであり、
R3が水素原子、メチル、またはアセチルであり、
R4はC13アルキル、または非置換もしくは置換基群Gから選択される芳香族炭素環式基であり、
Lは−CH2−CH2−または−CH=CH−である。
(実施形態4)
R1が置換もしくは非置換のヒドロキシメチルであり、
R2がR5−C(=O)‐であり、
R5がC3〜13アルキル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていても良い芳香族炭素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシメチル、または置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニルメチルであり、
R3がメチルまたはフルオロベンジルであり、
R4はC13アルキル、または非置換もしくは置換基群Gから選択される芳香族炭素環式基であり、
Lは−CH=CH−である。
有機塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等)およびアミノ酸との塩、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等)、および有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4等) に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)貧血誘発作用等の毒性が低い。
d)代謝安定性が高い。
e)水溶性が高い。
f)脳移行性が高い。
g)消化管障害(例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等)を起こさない。
Me:メチル
Et:エチル
Bu:ブチル
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
pFBn:p−フルオロベンジル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
TBDPS:tert−ブチルジフェニルシリル
Ac:アセチル
AcOEt:酢酸エチル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
第1工程 化合物1の合成
L-アラニンメチルエステル塩酸塩(2.0 g, 14.3 mmol)をエタノール(10 ml)およびテトラヒドロフラン(10 ml)の混合溶液に溶解させ、室温でトリエチルアミン(2.0 mL, 14.3 mmol)をゆっくり加えて10分間攪拌した。反応液を濃縮し、粗精製物であるアミン体を得た。アミン体をアセトニトリル(20 mL)に溶解させ、-4℃に冷却後、4-ジメチルアミノピリジン(350 mg, 2.8 mmol)を加え、アセトニトリル(5 mL)に溶解させた二炭酸ジ-tert-ブチル(4.69 g, 21.5 mmol)を加えて6時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去し、化合物1(2.91g、収率100%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ:1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 4.32 (t, J =7.7 Hz, 1H), 5.15 (brs, 1H).
メチルホスホン酸ジメチル(5.33g, 42.9 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下-98℃に冷却後、n-ブチルリチウム(1.59Mヘキサン溶液、27.0 mL, 42.9 mmol)をゆっくり滴下し、同温にて30分間撹拌した。反応液に化合物1(2.91 g, 14.3 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を滴下し、同温にて8時間撹拌した。反応液に2mol/Lクエン酸水溶液(50 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=1.5:2:0.5)で精製し、化合物2(2.72 g、収率64%)を黄色固体として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ:1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 1H), 3.72 (s, 9H), 3.76 (s, 1H), 3.78 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.81 (s, J = 2.4 Hz, 3H), 4.32 - 4.37 (brm, 1H), 5.69 (brd, J = 5.5 Hz, 1H).
化合物2(2.7 g, 9.1 mmol)と非特許文献(M.Frigerio et. Al., J.Org.Chem. 1999, 64, 4537-4538)記載の方法で合成したテトラデカナール(3.88 g, 18.3 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解させ、塩化リチウム(581 mg, 13.7 mmol)およびDIEA(2.4 mL, 13.7 mmol)を加え室温にて12時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20:1)で精製し、化合物3(3.14g、収率90%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ:0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (brs, 20H), 1.30 - 1.33 (brm, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.60 - 1.63 (brm, 2H), 2.21 - 2.26 (m, 2H), 2.41 (dt, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.60 (m, 1H), 5.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.16 (brd, J = 15.8 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 13.5, 15.5, 13.5 Hz, 1H).
アルゴン雰囲気下、-50℃に冷却した水素化リチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウム(4.75 g, 18.7 mmol)にゆっくりとエタノール(40 mL)を加えた。-80℃に冷却後、化合物3(3.14 g, 8.4 mmol)のエタノール(10 mL)溶液をゆっくり加え、同温で2時間、室温で2時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製し、化合物4(2.57 g、収率80%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ:0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.20 - 1.29 (brs, 20H), 1.32 - 1.36 (brm, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.02 - 2.06 (m, 2H), 3.63 (t, J =6.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.84 (brm, 1H), 4.08 - 4.13 (brm, 1H), 4.68 (brs, 1H), 5.43 (dd, J =6.5, 8.1 Hz, 1H), 5.70 (ddd, J =15.0, 15.7, 13.8 Hz, 1H).
化合物4(200 mg, 0.5 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(13 mg, 0.1 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解させ、室温にて無水酢酸(59 μL, 0.6 mmol)をゆっくり加えて3時間撹拌した。反応液にメタノール(2 mL)および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後し化合物5(113 mg、収率51%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ:0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.09 (d, J =6.7 Hz, 3H), 1.22 - 1.28 (brs, 20H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.01 - 2.06 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 3.90 (brs, 1H), 4.54 (brd, J =9.9 Hz, 1H), 5.20 (dd, J =4.2, 4.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J =7.3, 6.7 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J =15.3, 15.2, 14.5 Hz, 1H).
化合物5(113 mg, 2.6 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解させ、TFA(2 mL)を加えて室温で20分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去し、化合物6(収率75%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ:0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 - 1.28 (brs, 20H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 2.01 - 2.06 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 3.90 (brs, 2H), 4.54 (brd, J = 9.9 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 4.2, 4.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 15.3, 15.2, 14.5 Hz, 1H).
化合物4(200 mg, 0.5 mmol)をテトラヒドロフラン(1.5 mL)およびDMF(1.5 mL)の混合溶液に溶解させ、60%水素化ナトリウム(40 mg, 1.0 mmol)を加えて室温で5分撹拌した。ヨウ化メチル(93 μL, 1.5 mmol)を加えて室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後し、化合物7(93 g、47%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ:0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.07 - 1.30 (brs, 20H), 1.32 - 1.36 (brm, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.50 - 3.57 (br, 1H), 3.65 - 3.76 (br, 1H), 4.80 - 4.84 (br, 1H), 5.27 (dd, J =7.7, 8.1 Hz, 1H), 5.68 (ddd, J =14.7, 15.4, 14.3 Hz, 1H).
化合物7(93 mg, 0.23 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、TFA(2 mL)を加えて室温で20分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去し、化合物8(収率75%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ:0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J =6.6 Hz, 3H), 1.26 (brs, 20H), 1.35 - 1.40 (brm, 2H), 2.09 (q, J =6.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.68 (dd, J =3.7, 3.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.24 (m, 1H), 5.32 (dd, J =8.1, 7.8 Hz, 1H), 5.76 (ddd, J =14.9, 15.7, 14.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J =9.1 Hz, 2H).
第9工程 化合物I−1〜I−7の合成
化合物6あるいは8(0.033 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(9 mg、0.067 mmol,)、炭素鎖が3、5,7、または13のアルキルカルボニルクロリド(0.05 mmol)を加えて室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製し、収率60−70%で化合物I-1〜I-7を油状物として得た。
化合物I−1
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ:0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (brs, 20H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.63 - 1.70 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.03 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.34 (m, 2H), 4.19 - 4.23 (m, 1H), 5.20 - 5.24 (m, 1H), 5.34 - 5.39 (m, 1H), 5.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.71 - 5.78 (m, 1H).
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.28 (brs, 15H), 1.30 - 1.38 (m, 10H), 1.58 - 1.67 (m, 2H), 2.00 - 2.05 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.26 (m, 1H), 5.19 - 5.22 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.4, 6.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.72 - 5.78 (m, 1H).
化合物I−3
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (brs, 28H), 1.27 - 1.37 (m, 2H), 1.59 - 1.65 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.01 - 2.06 (m, 2H), 2.30 - 2.35 (m, 2H), 4.18 - 4.22 (m, 1H), 5.21 - 5.23 (m, 1H), 5.34 - 5.39 (m, 1H), 5.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.71 - 5.77 (m, 1H).
化合物I−4
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (brs, 40H), 1.32 - 1.38 (m, 2H), 1.59 - 1.65 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.03 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.18 - 4.22 (m, 1H), 5.21 - 5.23 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 16.7, 15.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 15.3, 14.7, 14.5 Hz, 1H).
化合物I−5
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.26 (brs, 20H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.62 - 1.69 (m, 2H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 2.14 (t, J =7.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.58 (dd, J =3.4, 3.4 Hz, 1H), 4.03 - 4.07 (m, 1H), 5.25 - 5.30 (m, 1H), 5.67 - 5.73 (m, 1H), 5.77 (d, J =8.8 Hz, 1H).
化合物I−6
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J =7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J =7.1 Hz, 3H), 1.26 (brs, 20H), 1.31 - 1.32 (m, 4H), 1.32 - 1.39 (m, 2H), 1.59 - 1.66 (m, 2H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 2.15 (t, J =8.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.56 (dd, J =3.4, 3.4 Hz, 1H), 4.02 - 4.07 (m, 1H), 5.25 - 5.30 (m, 1H), 5.67 - 5.73 (m, 1H), 5.74 (d, J =9.4 Hz, 1H).
化合物I−7
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (brs, 28H), 1.58 - 1.67 (m, 2H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 2.17 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 5H), 3.58 (dd, J = 3.4, 3.4 Hz, 1H), 4.03 - 4.07 (m, 1H), 5.25 - 5.30 (m, 1H), 5.66 - 5.73 (m, 1H), 5.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
窒素雰囲気下、パラジウム炭素 (39 mg)をメタノール(3 mL)に懸濁させ、化合物6(115 mg, 0.29 mmol)のメタノール(2 mL)溶液を加えた。水素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒溜去して還元体(107 mg)を油状物として得た。
還元体(93 mg)をジクロロメタン(4 mL)に溶解させ、TFA(2 mL)を加えて室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去し、アミン体(70 mg)を油状物として得た。
アミン体(70 mg, 0.023 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(64 mg、0.46 mmol)、オクタノイルクロリド(60 μL、0.35 mmol)を加えて室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製し、I−8(49 mg、3工程収率50%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.05 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.12 - 1.17 (brm, 2H), 1.26 (brs, 26H), 1.58 - 1.66 (m, 4H), 2.05 (q, J =6.5 Hz, 2H), 2.17 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.34 (t, J =7.7 Hz, 4H), 3.16 - 3.19 (br, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.73 - 3.77 (br, 1H), 4.76 - 4.79 (br, 1H).
化合物4(50 mg, 0.13 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解させ、TFA(2 mL)を加えて室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去し、アミン体(38 mg)を油状物として得た。
アミン体(38 mg、0.13 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(37 mg、0.27 mmol)、ブチリルクロリド(20 μL 0.2 mmol)を加えて室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製し、I−9(34 mg、2工程収率71%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.27 (brs, 20H), 1.30 - 1.40 (brm, 2H), 1.60 - 1.67 (brm, 3H), 2.06 (q, J =6.7 Hz, 2H), 2.36 (t, J =7.5 Hz, 2H), 4.08 - 4.14 (m, 1H), 4.22 - 4.24 (m, 1H), 5.43 - 5.48 (m, 1H), 5.76 - 5.82 (m, 1H), 6.55 - 6.60 (br, 1H).
第12工程 化合物9の合成
N−Boc−L−セリンメチルエステル(5.27 g, 24.1 mmol)およびイミダゾール(4.1 g, 60.2 mmol)をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解させ、t−ブチルジフェニルシリルクロリド(7.4 mL, 28.9 mmol)をゆっくり加えて室温で20分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去し、化合物9(11.02 g、収率100%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 1.03 (s, 9H), 1.07 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 2.5, 10.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.41 (brm, 1H), 5.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 6H), 7.58 - 7.61 (m, 4H).
メチルホスホン酸ジメチル(4.06 g, 32.7 mmol)をテトラヒドロフラン(65 mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下-78℃に冷却後、1.59mol/L n-ブチルリチウム(ヘキサン溶液20.5 mL, 32.7 mmol,)をゆっくり滴下し、同温にて30分間撹拌させた。反応液に化合物9(5.0 g, 10.9 mmol,)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を滴下し、同温にて12時間、0℃で1時間撹拌した。反応液に2mol/Lクエン酸水溶液(60 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、化合物10(4.8 g、収率80%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 1.03 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 3.07 (dd, J = 14.7, 14.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.7, 15.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.91 (dd, J = 3.9, 11.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 3.9, 10.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.52 (brm, 1H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.46 (m, 6H), 7.58 - 7.62 (m, 4H).
化合物10(3.6 g, 6.55 mmol)と非特許文献(M.Frigerio et. Al., J.Org.Chem. 1999, 64, 4537-4538)記載の方法で合成したテトラデカナール(1.67 g, 7.9 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶解させ、塩化リチウム(416 mg, 9.8 mmol)およびDIEA(1.7 mL, 9.8 mmol)を加え室温にて12時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60:1)で精製し、化合物11(3.91g、収率94%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 1.26 (brs, 20H), 1.36 - 1.46 (brm, 2H), 1.46 (s, 9H), 2.19 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.90 - 3.97 (m, 2H), 4.60 - 4.64 (m, 1H), 5.60 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J =15.9 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J =13.8, 15.6, 13.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 6H), 7.57 - 7.60 (m, 4H).
アルゴン雰囲気下、-50℃に冷却した水素化リチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウム(1.36 g, 5.4 mmol)にゆっくりとエタノール(40 mL)を加えた。-80℃に冷却後、化合物11(2.2 g, 2.4 mmol)のエタノール(10 mL)溶液をゆっくり加え2時間撹拌後、さらに室温で2時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製し、化合物12(1.14 g、収率74%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.28 (brs, 20), 1.33 - 1.40 (brm, 2H), 1.46 (s, 9H), 2.04 (q, J =7.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.70 (br, 1H), 3.77 (brd, J =11.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J =3.7, 3.7 Hz, 1H), 4.26 (brt, J =5.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J =8.1 Hz, 1H), 5.49 (dd, J =6.1, 6.1 Hz, 1H), 5.80 (ddd, J =14.2, 15.4, 14.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 6H), 7.66 (t, J =7.6 Hz, 4H), 7.73 (d, J =8.1 Hz, 1H).
化合物12(2.1 g, 3.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(80 mg, 0.66 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解させ、室温にて無水酢酸(690 μL, 7.2 mmol)をゆっくり加えて3時間撹拌した。反応液にメタノール(10 mL)および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後し、化合物13(2.1g、収率94%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.29 (brs, 20H), 1.35 - 1.41 (brm, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.02 - 2.08 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 3.21 (brd, J =7.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.70 (br, 1H), 3.75 - 3.84 (brm, 1H), 4.24 - 4.30 (brm, 1H), 5.22 (brd, J =8.6 Hz, 1H), 5.50 (dd, J =5.9, 5.9 Hz, 1H), 5.80 (ddd, J =14.0, 15.4, 13.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 4H), 7.44 - 7.47 (m, 2H), 7.65 - 7.69 (m, 4H).
化合物13(2.1 g, 3.1 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、1mol/L TBAF(テトラヒドロフラン溶液3.4 mL, 3.4 mmol)を加えて室温で20分間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製し、アルコール体を得た。アルコール体をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、TFA(5 mL)を加えて室温で20分間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去し、化合物II−1(804mg、2工程収率76%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.89 (t, J = 6.9 Hz), 3H), 1.28 (brs, 20H), 1.35 - 1.40 (brm, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 2.90 - 3.19 (br, 1H), 3.70 (dd, J = 3.3, 10.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.95 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 1H), 5.79 (ddd, J = 14.0, 14.1, 13.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
化合物12(1.0 g, 1.56 mmol)をテトラヒドロフラン(8.0 mL)およびDMF(8.0 mL)の混合溶媒に溶解させ、60%水素化ナトリウム(124 mg, 3.1 mmol)を加えて室温で5分間撹拌した。ヨウ化メチル(291μL, 4.7 mmol)を加えて室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製し、化合物14(459mg、収率45%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.20 - 1.29 (brs, 20H), 1.32 - 1.37 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.98 - 2.05 (brm, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.66 (t, J =8.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.73 (brm, 2H), 3.88 - 3.92 (brm, 1H), 4.78 (brd, J =8.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J =8.3, 8.3 Hz, 1H), 5.66 (ddd, J =14.9, 15.4, 13.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 6H), 7.62 - 7.69 (m, 4H).
化合物14(457 mg, 0.7 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解させ、1mol/L TBAF(テトラヒドロフラン溶液0.84 mL, 0.84 mmol)を加えて室温で20分間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製し、アルコール体を得た。
アルコール体をジクロロメタン(6 mL)に溶解させ、TFA(3 mL)を加えて室温で20分間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去し、化合物15(155mg, 2工程収率71%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (brs, 20H), 1.36 - 1.41 (brm, 2H), 2.08 (q, J =7.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.94 (br, 1H), 3.22 (brs, 1H), 3.26 (brs, 3H), 3.39 (brs, 1H), 3.54 (brt, J =7.4 Hz, 1H), 3.57 - 3.62 (brm, 1H), 3.66 - 3.73 (brm, 2H), 5.26 - 5.31 (brm, 1H), 5.71 - 5.77 (brm, 1H).
化合物12(1.0 g, 1.56 mmol)をテトラヒドロフラン(8.0 mL)およびDMF(8.0 mL)の混合溶媒に溶解させ、60%水素化ナトリウム(124 mg, 3.1 mmol)を加えて室温で5分間撹拌した。4−フルオロベンジルブロミド(389μL, 3.1 mmol)を加えて室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製し、化合物16(697mg、収率60%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.30 (brs, 20H), 1.36 - 1.42 (brm, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.05 (brq, J =7.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.77 (brm, 1H), 3.92 (t, J =8.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J =3.5, 9.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J =11.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.76 (brd, J =9.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J =8.3, 8.6 Hz, 1H), 5.66 - 5.73 (m, 1H), 6.97 (t, J =8.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J =8.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 8H), 7.64 (t, J =8.3 Hz, 2H).
化合物16(697 mg, 0.93 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解させ、1mol/LTBAF(テトラヒドロフラン溶液1.1 mL, 1.1 mmol)を加えて室温で20分間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製し、アルコール体を得た。
アルコール体をジクロロメタン(6 mL)に溶解させ、TFA(3 mL)を加えて室温で20分間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去し、化合物17(288mg, 2工程収率76%)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.87 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.25 (brs, 20H), 1.35 - 1.39 (brs, 2H), 1.95 - 2.10 (brm, 2H), 3.37 (brs, 1H), 3.75 (br, 2H), 3.99 (br, 2H), 4.28 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.30 (m, 1H), 5.78 - 5.84 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.85 - 7.95 (br, 2H).
炭素鎖が3、7、11または13のアルキルカルボン酸(0.032 mmol)をDMF(300 μL)に溶解させ、HBTU (0.032 mmol)、DIPA (0.032 mmol)を加えて室温で5分間撹拌した。反応液に化合物15もしくは化合物17(0.032 mmol)のDMF(300 μL)溶解を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製し、収率60−80%で化合物II−2〜II−5、II−14またはII−15を油状物として得た。
化合物II−2
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.26 (brs, 20H), 1.35 - 1.40 (brm, 2H), 1.63 - 1.70 (m, 2H), 2.04 (q, J = 7.4 Hz), 2H), 2.29 - 2.34 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 3.0, 11.5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 3.7, 7.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.93 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 3.4, 11.3 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J = 14.7, 15.4, 14.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
化合物II−3
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26 (brs, 28H), 1.35 - 1.40 (brm, 2H), 1.46 - 1.71 (m, 2H), 2.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 3.0, 11.5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 3.7, 7.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.93 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 3.4, 11.3 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J = 14.7, 15.4, 14.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
化合物II−4
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.26 (brs, 32H), 1.35 - 1.40 (m, 2H), 1.58 - 1.67 (m, 2H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 2.17 (t, J =7.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J =7.4 Hz, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.60 (dd, J =3.7, 11.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.94 (m, 1H), 3.98 (dd, J =3.4, 11.6 Hz, 1H), 4.01 - 4.04 (m, 1H), 5.39 - 5.44 (m, 1H), 5.75 - 5.81 (m, 1H), 6.13 (d, J =7.9 Hz, 1H).
化合物II−5
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.26 (brs, 36H), 1.35 - 1.40 (m, 2H), 1.58 - 1.67 (m, 2H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 2.17 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 3.7, 11.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.94 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 4.01 - 4.04 (m, 1H), 5.39 - 5.44 (m, 1H), 5.75 - 5.81 (m, 1H), 6.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
化合物II−14
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26 (brs, 20H), 1.35 - 1.41 (m, 2H), 1.58 - 1.65 (m, 4H), 1.59 - 1.68 (br, 1H), 2.07 - 2.11 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 3.7, 11.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.94 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 3.4, 11.4 Hz, 1H), 4.02 - 4.04 (m, 1H), 4.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 7.9, 7.7 Hz, 1H), 5.76 - 5.80 (m, 1H), 6.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.26 (m, 2H).
化合物II−15
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.26 (brs, 30H), 1.35 - 1.40 (m, 2H), 1.55 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.79 (br, 1H), 2.06 - 2.18 (m, 2H), 3.60 (dd, J =3.7, 11.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.94 (m, 1H), 3.98 (dd, J =3.4, 11.6 Hz, 1H), 4.01 - 4.04 (m, 1H), 4.24 (d, J =11.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J =11.9 Hz, 1H), 5.39 - 5.44 (m, 1H), 5.75 - 5.81 (m, 1H), 6.13 (d, J =7.9 Hz), 1H), 7.03 (t, J =8.8 Hz, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 2H).
化合物15あるいは化合物17(0.033 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(9 mg、0.067 mmol)およびアシルクロリド(0.05 mmol)を加えて室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製し、化合物を収率60−70%で油状物として得た。
化合物II−6
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25 (brs, 20H), 1.31 - 1.37 (brm, 2H), 2.02 (q, J =6.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J =9.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.52 - 3.56 (m, 1H), 3.72 - 3.76 (m, 2H), 3.85 - 3.92 (m, 3H), 5.27 (dd, J =7.7, 7.7 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J =15.4, 14.7, 14.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J =4.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.56 ( d, J =5.0 Hz, 2H).
化合物II−7
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (brs, 20H), 1.34 - 1.40 (brm, 2H), 2.10 (q, J =8.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J =9.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.69 - 3.73 (brm, 1H), 3.98 (dd, J =3.6, 7.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.14 (m, 1H), 5.42 (dd, J =7.9, 8.9 Hz, 1H), 5.82 (ddd, J =15.1, 14.8, 13.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J =2.2 Hz, 1H), 6.97 (brd, J =8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J =2.2, 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.62 (brd, J =2.2 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H).
化合物II−8
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (brs, 20H), 1.38 - 1.40 (brm, 2H), 2.07 - 2.11 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.68 - 3.74 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 3.9, 3.9 Hz, 1H), 4.00 - 4.04 (m, 1H), 4.05 - 4.08 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 5.82 (ddd, J = 15.3, 15.0, 13.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.75 (m, 2H).
化合物II−9
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.26 (brs, 20H), 1.35 - 1.40 (brm, 2H), 2.10 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.68 - 3.71 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 3.3, 7.6 Hz, 1H), 4.08 - 4.12 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.42 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1H), 5.82 (ddd, J = 15.5, 14.9, 13.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
化合物II−10
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (brs, 20H), 1.35 - 1.39 (brm, 2H), 2.11 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (brd, J = 10.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.69 - 3.71 (brm, 1H), 4.00 (dd, J = 3.2, 3.5 Hz, 1H), 4.13 (brd, J = 10.2 Hz, 2H), 5.42 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 5.84 (ddd, J = 15.4, 13.7, 13.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.5, 8.1 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
化合物II−11
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (brs, 20H), 1.34 - 1.39 (brm, 2H), 2.07 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.60 - 3.67 (brm, 1H), 3.82 (dd, J = 4.0, 7.9 Hz, 1H), 3.96 - 4.00 (m, 2H), 4.49 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 5.33 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 5.76 (ddd, J = 14.7, 15.3, 13.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.91 (m, 2H), 6.99 - 7.02 (m, 2H).
化合物II−12
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (brs, 20H), 1.36 - 1.42 (brm, 2H), 2.10 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 3.3, 11.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 3.6, 11.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.10 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 2.6, 11.7 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 7.8, 8.7 Hz, 1H), 5.85 (ddd, J = 14.9, 15.2, 14.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
化合物II−13
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 9H), 1.26 (brs, 20H), 1.38 - 1.40 (brm, 2H), 2.10 (q (7.4 Hz), 2H), 2.89 - 2.92 (brm, 1H), 3.09 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.66 - 3.73 (brm, 1H), 4.00 (dd, J = 3.0, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (brd, J = 9.8 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 5.84 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 4H).
化合物II−16
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (brs, 20H), 1.31 - 1.37 (brm, 2H), 2.04 (q, J =6.9 Hz, 2H), 3.53 - 3.60 (br, 1H), 3.70 (d, J =15.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J =15.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.92 (m, 1H), 3.94 (d, J =3.6 Hz, 0.5H), 4.00 (dd, J =4.0, 3.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J =11.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 0.5H), 4.46 (d, J =11.8 Hz, 1H), 5.36 (dd, J =7.9, 7.9 Hz, 1H), 5.68 - 5.74 (m, 1H), 6.93 (t, J =4.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J =8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.13 (m, 2H), 7.82 (d, J =8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.46 (d, J =4.9 Hz, 2H).
化合物II−17
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (brs, 20H), 1.51 - 1.57 (br, 2H), 1.98 - 2.03 (m, 2H), 2.08 - 2.13 (m, 2H), 3.69 - 3.73 (brm, 1H), 4.04 - 4.08 (m, 1H), 4.11 - 4.16 (m, 1H), 4.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 5.80 - 5.86 (m, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.53 (dt, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H).
化合物II−18
1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (brs, 20H), 1.35 - 1.41 (m, 2H), 2.10 (q, J =6.9 Hz, 2H), 3.67 - 3.72 (m, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 2H), 4.11 - 4.13 (brm, 1H), 4.16 (brdd, J =3.2, 7.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J =11.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J =11.9 Hz, 1H), 5.48 (dd, J =7.8, 7.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.81 - 5.87 (m, 1H), 6.82 (d, J =7.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J =8.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 2H), 7.46 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J =8.2 Hz, 2H).
(SMS酵素の調製法)
マウスSMS2、 マウスSMS1、ヒトSMS2を発現しているZS細胞をPBSで洗浄後、PBSで懸濁液を調製した。超音波処理後、20 mM Tris緩衝液(pH 7.5)に懸濁し、各酵素溶液を調製した。
(SMS阻害剤の評価法)
阻害剤を、20 mM Tris緩衝液(pH 7.5)、1 mM EDTA、プロテアーゼインヒビター、酵素で構成される反応溶液中で37℃、30分間プレインキュベーション後、基質NBD標識セラミド(最終濃度 0.05μM)を添加した(全量で100μl)。37℃で3時間反応後、CHCl3/MeOH (2/1, v/v)抽出し、有機溶媒相中のNBD標識セラミドとNBD標識スフィンゴミエリンをHPLCを用いて測定した。
阻害剤を含まない時をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻害曲線から阻害剤の各SMS に対する50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
化合物I−5:マウスSMS2=80μM、マウスSMS1=110μM
化合物II−1:マウスSMS2=11μM、マウスSMS1=40μM
化合物II−2:マウスSMS2=7μM、マウスSMS1=14μM
化合物II−3:マウスSMS2=1.9μM、マウスSMS1=4.2μM
化合物II−6:マウスSMS2=1.3μM、マウスSMS1=12μM
化合物II−7:マウスSMS2=2.3μM、マウスSMS1=28μM
化合物II−8:マウスSMS2=0.02μM、マウスSMS1=3.3μM、ヒトSMS2=0.13μM
化合物II−9:マウスSMS2=0.25μM、マウスSMS1≧300μM、ヒトSMS2=1.9μM
化合物II−10:マウスSMS2=0.17μM、マウスSMS1=12μM、ヒトSMS2=0.9μM
化合物II−11:マウスSMS2=0.45μM、マウスSMS1=7μM、ヒトSMS2=2.8μM
化合物II−12:マウスSMS2=0.6μM、マウスSMS1=80μM
化合物II−13:マウスSMS2=0.09μM、マウスSMS1=35μM
化合物II−14:マウスSMS2=2.3μM、マウスSMS1=17μM
化合物II−15:マウスSMS2=6.8μM、マウスSMS1≧100μM
化合物II−16:マウスSMS2=1.5μM、マウスSMS1=3.4μM
化合物II−17:マウスSMS2=0.09μM、マウスSMS1=3.1μM
化合物II−18:マウスSMS2=12μM、マウスSMS1=27μM
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価する。
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価:トリス塩酸バッファー(pH7.4)中にNADPH(終濃度1mM,酸化的代謝の場合)、肝ミクロソーム(終濃度0.5 mg protein/mL)および被検化合物(終濃度2μM)を添加し、37℃で0分および30分間反応する。グルクロン酸抱合の場合は、NADPHに代えてUDPGA(終濃度5mM)を添加する。反応液の倍量のアセトニトリル/メタノール=1/1(v/v)を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をHPLCで測定する。0分および30分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認する。
適当な容器に検体を適量入れ、JP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP−2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP−2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとした)を200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し37℃で1時間振とうすす。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行う。
試験例5:BA試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用する。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出する。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1 錠剤
本発明化合物 15mg
デンプン 15mg
乳糖 15mg
結晶性セルロース 19mg
ポリビニルアルコール 3mg
蒸留水 30mL
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
上記成分をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
Claims (11)
- 式(I):
(式中、
R1は、置換もしくは非置換のヒドロキシメチルまたはメチルであり、
R2は、水素原子またはR5−C(=O)−であり、
R5は、C3〜13アルキル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニルメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニルメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニルメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニルメチル、または置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルビニルであり、
ここで、置換基群Aとは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、置換基群Bで置換されたフェニル、置換基群Bで置換されていてもよい多環式の芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい非芳香族複素環式基、およびジアルキルアミノスルホニルからなる群であり、
ここで、置換基群Bとは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、およびスルファモイルからなる群であり、
R3は水素原子、メチル、アセチル、ベンジル、またはハロゲノベンジルであり、
R4はC13〜C20アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Lは−CH2−CH2−または−CH=CH−である、
ただし、
1)R2が水素原子の時、R1は置換もしくは非置換のヒドロキシメチルであり、
2)R3が水素原子の時、R1はメチルであり、
3)Lが−CH2−CH2−の時、R3はメチル、アセチル、ベンジルまたはハロゲノベンジルであり、かつR1はメチルであり、ならびに、
4)以下の化合物を除く。
)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。 - R1が置換もしくは非置換のヒドロキシメチルである、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R2がR5−C(=O)−である、請求項1または2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R5がC3〜13アルキル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシメチル、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニルメチル、または置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルビニルである、請求項3記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R5が置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、
置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシメチル、または置換基群Aから選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニルメチルである、請求項3記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - R3がメチル、ベンジル、またはハロゲノベンジルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R3がハロゲノベンジルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4がC13アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式基、または置換もしくは非置換の複素環式基である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Lが−CH=CH−である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- SMS2阻害作用を有する、請求項10記載の医薬組成物。
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