JP2017114887A - 抗菌薬耐性株を含む細胞外微生物により引き起こされる感染症をガリウム化合物を用いて予防または治療する方法 - Google Patents

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Daniel P Perl
モアレム，シャロン
Sharon Moalem
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Abstract

【課題】細菌及び真菌などの細胞外微生物により引き起こされる感染症を予防又は治療する方法の提供。
【解決手段】有効な量のガリウム化合物を被験体に全身的に投与する細胞外微生物によって引き起こされる感染症の予防及び／又は治療方法。対象とする微生物としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（VRE）、大腸菌Ｏ１５７：ＩＩ７、フルオロキノロン耐性チフス菌等が挙げられる。更に、該ガリウム化合物は、多剤耐性病原体を発生させる危険が低い感染症の治療用の１以上の従来の抗菌薬と併用投与することができる。
【効果】前記方法は、これまでに達成することが困難であった潰瘍を引き起こすヘリコバクター・ピロリなどの根絶にも適用できる。
【選択図】なし

Description

１． 序言
これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２００７年４月２日に出
願した米国仮出願第６０／９０９６５８号の優先権を米国特許法第１２０条に従って主張
するＰＣＴ国際特許出願である。
本発明は、細菌および真菌を含む様々な細胞外微生物により引き起こされる感染症をガ
リウム化合物を用いて予防または治療する方法に関する。特に、本発明は、経口投与、静
脈内投与、筋肉内投与、皮下投与など、その全身的な投与による感染症の予防または治療
におけるガリウム化合物の医薬的な使用に関する。本発明により予防可能または治療可能
である感染症は、従来の抗生物質および／または薬物に耐性であることが知られている微
生物により引き起こされるものを含む。
２． 発明の背景
従来の抗生物質および他の抗菌薬に対して耐性であるますます多くの極めて有害な病原
性微生物が出現していることは、世界的に公衆衛生上大きい問題になっている。ヒトおよ
び家畜における抗生物質の過剰処方／過剰使用が様々な微生物の抗生物質耐性株の急速な
発生の一因となっていた。例えば、治療しなければ致命的な予後をきたす、心臓、骨、肺
および血流に広がり得る院内感染性（hospital-acquired）（「院内(nosocomial)」）の
感染の一般的な原因であることが知られている黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）は、１９４０年代の初頭にペニシリンによって十分に制圧された
。しかし、１９６０年代の後期までに８０％超の黄色ブドウ球菌がペニシリンに対して耐
性となり、１９７２年までに２％の黄色ブドウ球菌がメシチリン耐性であることが認めら
れた。メシチリン耐性菌の割合は２００２年までに５７．１％まで上昇し続けた（２００
３年８月の疾病対策センター（Centers for Disease Control）（「ＣＤＣ」）米国院内
感染サーベイランスシステム（National Nosocomial Infections Surveillance System）
に基づく２００４年７月の米国感染症学会（「ＩＤＳＡ」）による「Ｂａｄ Ｂｕｇｓ、
Ｎｏ Ｄｒｕｇｓ」）。
同様に、心内膜炎ならびに尿路および創傷の感染および菌血症を含む他の院内感染の重
大な原因であり、バンコマイシンに対して耐性（ＶＲＥ）である腸球菌の割合は、１９８
０年代の後半以降増加し、２００２年には集中治療室からの供試腸球菌サンプルの２７％
超がバンコマイシンに対して耐性であった（ＩＤＳＡ、２００４年、前出による）。抗生
物質耐性を発生したことを知られている他の細菌としては、メチシリン耐性、コアグラー
ゼ陰性ブドウ球菌属（「ＣＮＳ」）、セフタジジム耐性緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アンピシリン耐性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌ
ｉ）、セフタジジム耐性肺炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ペ
ニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）など
がある。さらに、例えば、２００１年から２００３年までにジョージア州、カリフォルニ
ア州およびテキサス州の刑務所で合計１２０００例の市中感染メチシリン耐性黄色ブドウ
球菌（ＭＲＳＡ）感染が認められた（２００４年、ＩＤＳＡ、前出）ことによって明らか
なように、薬剤耐性は、院内感染にもはや限定されずに、市中感染に広がっている。
抗生物質耐性微生物は、社会に多大な経済的負担をもたらす。薬剤耐性微生物によって
引き起こされる感染症は、より長期の入院、代替薬のためのより高い費用、より多くの欠
勤日などを必要とし、しばしば死をもたらす。医学研究所（Institute of Medicine）（
「ＩＯＭ」）による報告書（１９９８年、Antimicrobial Resistance: Issues and Optio
ns）によれば、ＭＲＳＡにより引き起こされる感染症は１症例当たり平均３１４００ドル
の治療費がかかる。薬剤耐性微生物の米国社会への総負担費用は、年間少なくとも４０億
ドル〜５０億ドルであると言われている。
抗菌薬耐性を制御するための新薬が緊急に必要であるにもかかわらず、主として慢性疾
患の治療に関連する収益性がより高いという理由から、製薬分野における製品開発の焦点
は、急性細菌感染などの急性疾患ではなく、慢性疾患にますます移行しているので、新抗
生物質の開発は近年かなり遅くなっている（２００４年３月、米国食品医薬品局（「ＦＤ
Ａ」）による、Innovation/Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical P
ath to New Medical Products、および２００３年１２月、Sellers L.J.による、「Big P
harma bails on anti-infectives research」、Pharmaceutical Executive 22）。ＩＯＭ
およびＦＤＡによれば、過去３０年間に２つの新規なクラスの抗生物質のみが開発された
。すなわち、２０００年にオキサゾリジノン、２００３年にリポペプチドが開発され、オ
キサゾリジノンに対する耐性が既に報告されている。
ガリウムは、核医学の分野で新生物および炎症の診断に多年にわたり用いられてきたＩ
ＩＩａ族の半金属元素である。ガリウムは、癌（Adamsonら、１９７５年、Cancer Chemot
he. Rept、５９巻、５９９〜６１０頁；Fosterら、１９８６年、Cancer Treat Rep、７０
巻、１３１１〜１３１９頁）；Chitambarら、１９９７年、Am J Clin Oncol、２０巻、１
７３〜１７８頁）、症候性癌関連高カルシウム血症（Warrellら、１９８９年、「Gallium
in the treatment of hypercalcemia and bone metastasis」中、Important Advances i
n Oncology、２０５〜２２０頁、J.B. Lippincott、Philadelphia；Bockmanら、１９９４
年、Semin Arthritis Rheum、２３巻、２６８〜２６９頁）、骨吸収（Warrellら、１９８
４年、J Clin Invest、７３巻、１４８７〜１４９０頁；Warrellら、１９８９年、前出）
、自己免疫疾患および同種移植片拒絶（Matkovicら、１９９１年、Curr Ther Res、５０
巻、２５５〜２６７頁；Whitacreら、１９９２年、J Newuro immunol、３９巻、１７５〜
１８２頁；Orosz C.G.ら、１９９６年、Transplantation、６１巻、７８３〜７９１頁；L
obanoff M.C.ら、１９９７年、Exp Eye Res、６５巻、７９７〜８０１頁）、創傷治癒お
よび組織修復の刺激（Bockmanら、米国特許第５５５６６４５号；Bockmanら、米国特許第
６２８７６０６号）ならびに梅毒などの特定の感染（Levaditi C.ら、１９３１年、C R H
ebd Seances Acad Sci Ser D Sci Nat、１９２巻、１１４２〜１１４３頁）、それぞれ結
核、ヒストプラスマ症およびリーシュマニア症などの細胞内の細菌、真菌または寄生虫感
染（Olakanmiら、１９９７年、J. Invest. Med.、４５巻、２３４Ａ頁；Schlesingerら、
米国特許第６２０３８２２号；Bernsteinら、国際特許出願国際公開第０３／０５３３４
７号）、緑膿菌感染（Schlesingerら、米国特許第６２０３８２２号）ならびにトリパノ
ソーマ症（Levaditi Cら、前出）の治療においてある程度の有効性も示されている。
骨吸収および高カルシウム血症に対するガリウムの活性の正確なメカニズムはよく知ら
れていないが、癌細胞に対する抗増殖特性および抗菌活性は、癌細胞または微生物による
取込みに対する第二鉄イオン（すなわち、Ｆｅ３＋）とのその競合に起因する可能性があ
ると言われている（Bernstein、１９９８年、Pharmacol Reviews、５０巻（４号）、６６
５〜６８２頁）。鉄は、多くの病原体を含むほとんどの生存微生物における必須元素であ
り、ＤＮＡ合成および様々な酸化還元反応に必要である（Byersら、１９９８年、Metal I
ons Bio syst、３５巻、３７〜６６頁；Guerinotら、１９９４年、Annu Rev Microbiol、
４８巻、７４３〜７７２頁；Howard、１９９９年、Clin Micobiol Reviews、１２巻（３
号）、３９４〜４０４頁）。Ｇａ３＋は、Ｆｅ３＋と同様な溶液化学的性質および配位化
学的性質を有することが知られており（Shannon、１９７６年、Acta Crystallographica
、Ａ３２、７５１〜７６７頁；Huheeyら、１９９３年、In Inorganic Chemistry: Princi
ples of Structure and Reactivity I、第４版、Harper Collins、NY；Hancockら、１９
８０年、In Org Chem、１９巻、２７０９〜２７１４頁）、鉄輸送タンパク質であるトラ
ンスフェリンに結合することによって生体内でＦｅ３＋と非常に類似した挙動を示す（Cl
ausenら、１９７４年、Cancer Res、３４巻、１９３１〜１９３７頁；Vallabhajosulaら
、１９８０年、J Nucl Med、２１巻、６５０〜６５６頁）。ガリウムは微生物の鉄輸送メ
カニズムにより微生物に侵入し、それらのＤＮＡおよびタンパク質合成を妨げると推測さ
れている。
米国特許第５９９７９１２号は、ガリウム化合物を静脈内、経口またはエアゾールによ
り投与することによって緑膿菌の増殖を阻害する方法を開示しており、米国特許出願公開
第２００６／００１８９４５号は、ガリウム化合物を用いてバイオフィルム成長形成を予
防または阻害する方法を開示している。
米国特許第６２０３８２２号および国際特許出願公開第０３／０５３３４７号は、細胞
内細菌、特にミコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の種に感染した患者を
、このクラスの細菌に感染した患者にガリウム化合物を静脈内または経口投与することに
よって治療する方法を開示している（Olakanmiら、２０００年、Infection and Immunity
、６８巻（１０号）、５６１９〜５６２７頁も参照）。これらの生物は、大量の鉄を貯蔵
し、トランスフェリン受容体を過剰発現することが知られているマクロファージを主とし
て感染させる。非経口または経口投与したガリウム化合物は、トランスフェリン受容体を
介してマクロファージにより容易に取り込まれ、次いで、これらの細胞内で感染生物によ
り取り込まれ、それにより、その生物の代謝を妨げる。
細胞内生物以外の微生物に対するガリウムの抗菌活性は、これまではさほど探究されて
いない。
さらに、増え続ける多抗生物質耐性微生物に対するガリウム化合物の使用は探究されて
いない。
３． 発明の要旨
本発明は、ガリウム化合物が、従来の抗生物質および／または薬物に対して耐性である
ことが知られているものを含む様々な病原性細胞外微生物の増殖を制御するのに有効であ
るという本発明者らの知見に基づいている。
したがって、本発明は、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物をそれを必要と
する被験体に全身的に投与する工程を含む、細胞外微生物によって引き起こされる感染症
を予防および／または治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、そのような
細胞外微生物は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびレジ
オネラ属菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）を除くが、他の鉄依存性細胞外病原性微
生物を含む。そのような微生物は、哺乳類および鳥類、特にヒトを含む宿主生物を感染さ
せる、細菌または真菌であってよい。それらの微生物としては、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、エシェリ
キア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カン
ピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ
）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）
、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎ
ｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、コクシエラ属（Ｃｏｘ
ｉｌｌａ）、エールリヒア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓ
ｅｌｌａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅ
ｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、クレブ
シエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）
、トロフェリマ属（Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａ
ｃｔｅｒ）、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、アルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉ
ｇｅｎｅｓ）、カプノシトファガ属（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）、エリジペロスリ
ックス属（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エル
ジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）などの属内の細菌、ならびにカンジダ・アルビカンス（Ｃ
ａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、イヌ小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉ
ｓ）、スポロトリクス・シェンキィ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、紅
色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈ
ｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、でん風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒ
ｆｕｒ）、でん風（Ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、エクソフィアラ・
ウェルネキ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｗｅｒｎｅｃｋｉｉ）、トリコスポロン・ベイゲリ（
Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｂｅｉｇｅｌｉｉ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃ
ｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、ブラストミセス・デルマティティディス（Ｂｌ
ａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、エピデルモフィトン属菌（Ｅｐｉｄｅｒ
ｍｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｐ．）、フザリウム属菌（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、接合
菌類亜種（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）、クモノスカビ属菌（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓ
ｐｐ．）、ケカビ属菌（Ｍｕｃｏｒ ｓｐｐ．）などの真菌が挙げられるが、これらに限
定されない。
他の好ましい実施形態において、本発明が対象とする微生物は、ガリウム化合物以外の
少なくとも１つの抗生物質または抗菌化合物に対して耐性である。特定の実施形態におい
て、そのような薬剤耐性微生物としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）
、アンピシリン耐性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（例えば、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７）、フルオ
ロキノロン耐性チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、セフタジジム耐性肺炎
杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フルオロキノロン耐性淋菌（Ｎ
ｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）などが挙げられるが、これらに限定されな
い。
他の態様において、本発明は、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物および少
なくとも１つの追加の抗菌薬をそれを必要とする被験体に全身的に併用投与する工程を含
む、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびレジオネラ属菌（
Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）以外の細胞外微生物によって引き起こされる感染症を
予防および／または治療する方法を提供する。そのような追加の抗菌薬としては、従来の
抗生物質などの抗菌薬、抗真菌薬および抗菌活性を有する他の天然由来の薬剤または合成
薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
３．１． 定義
本明細書で用いる「被験体」という用語は、家禽（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ
など）、ならびに非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）およ
び霊長類（例えば、サルおよびヒト）、最も好ましくはヒトなどの哺乳類を含む動物を意
味する。
本明細書で用いる「全身（性）」または「全身的に」は、主として心臓および血管を含
む心血管系ならびにリンパ節、リンパ管を含むリンパ系などの循環系を介して被験体の全
身に化合物が分布するような方法で、ガリウム化合物を被験体に投与することを意味する
。したがって、ガリウム化合物の全身的な投与としては、経口投与ならびに静脈内、筋肉
内、皮下および腹腔内への投与を含む非経口投与ならびに坐剤などがある。特定の状況に
おいて、全身的な投与は、循環系に通ることなく、化合物が原因となる生物と直接接触す
るという利点も提供し得る。例えば、経口投与するガリウム化合物は、全身分布によるだ
けではなく、消化管を感染させる微生物との直接的接触によっても、その効果を発揮する
。
本明細書で用いる「予防上有効な量」という用語は、病原性微生物に関連する疾患また
は障害を予防するのに十分なガリウム化合物の量を意味する。予防上有効な量は、被験体
における病原性微生物の増殖を予防もしくは抑制するのに十分か、または病原性微生物を
死滅させるのに十分なガリウム化合物の量を意味し得る。
本明細書で用いる「治療上有効な量」という用語は、被験体において病原性微生物によ
り引き起こされる疾患または障害を治療、管理または改善するのに十分なガリウム化合物
の量を意味する。治療上有効な量は、被験体の罹患部位におけるまたは血流中の病原性微
生物の数を減少させ、病原性微生物の増殖を抑制し（すなわち、静止（stasis））、また
は病原性微生物を死滅させるのに十分なガリウム化合物の量を意味し得る。さらに、ガリ
ウム化合物の治療上有効な量は、疾患または障害の治療、管理または改善に治療ベネフィ
ットをもたらす、単独、あるいは他の療法および／または他の薬物との併用でのガリウム
化合物の量を意味する。
４． 発明の詳細な説明
４．１．鉄輸送およびガリウム
少数の例外（例えば、乳酸桿菌属菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）−Arch
ibald、１９８３年、FEMS Microbiol Lett、１９巻、２９〜３２頁；Weinberg、１９９７
年、Perspectives in Biology and Medicine、４０巻（４号）、５７８〜５８３頁を参照
；およびボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）−
Poseyら、２０００年、Science、２８８巻、１６５１〜１６５３頁を参照）を除くほとん
どの微生物は、それらの生存のために鉄を必要とする（Weinberg、１９７８年、Microbio
l Rev、４２巻、４５〜６６頁；Neilands、１９７２年、Struct Bond、１１巻、１４５〜
１７０頁）。鉄は最も豊富な金属の１つであるという事実にもかかわらず、好気的環境に
おいて不溶性化合物（酸化物−水酸化物）として存在するため、微生物へのその利用可能
性は限られている（Guerinot、１９９４年、前出；Spiroら、１９６６年、J Am Chem Soc
、８８巻、２７２１〜２７２５頁；Vander Helmら、１９９４年、In Metal ions in fung
i、１１巻、３９〜９８頁、Marcel Dekker, Inc. New York、NY）。したがって、細菌お
よび真菌などの微生物は、環境中で鉄の利用可能性が限られていることに対して、鉄を捕
捉するための様々なメカニズムを発達させている（Howard、１９９９年、前出）。
１つのそのようなメカニズムは、シデロフォア（siderophore）と呼ばれる強力な鉄キ
レート化合物の合成である。微生物は、環境中でＦｅ３＋に結合し、特殊な輸送システム
を介して微生物の細胞内に輸送される（そこでＦｅ３＋がＦｅ２＋として放出され、次い
で貯蔵される）シデロフォアを産生する。既知のシデロフォアとしては、ロドトルリン酸
（rhodotorulic acid）、コプロゲン(coprogen)、フェリクロムおよびフサリニン(fusari
nine)などのヒドロキサメート；ポリカルボキシレート；フェノレート−カテコレート(ca
techolate)およびデスフェリオキサミン(desferioxamine)などがある（Howard、１９９９
年、前出）。他のメカニズムとしては、シデロフォアまたは宿主鉄輸送体（例えば、トラ
ンスフェリンおよびラクトフェリン）と錯体形成した鉄の直接的内在化、膜結合レダクタ
ーゼメカニズムおよび受容体媒介性メカニズムならびに膜媒介性直接輸送メカニズムなど
がある（Howard、１９９９年、前出；Crosa、１９９７年、Microbiol Mol Biol Rev、６
１巻、３１９〜３３６頁；Payne、１９９４年、Methods Enzymol、２３５巻、３２９〜３
４４頁）。これらのメカニズムによる鉄の利用可能性は微生物の毒性と密接に関連づけら
れ（Litwinら、１９９３年、Clin Microbiol Reviews、６巻（２号）、１３７〜１４９頁
）、各生物は、その増殖および生存を支えるために鉄に乏しい環境から鉄を得るための複
数の代替メカニズムを有することがある（例えば、Spataforaら、２００１年、Microbiol
ogy、１４７巻、１５９９〜１６１０頁を参照）。
ガリウムイオン（Ｇａ３＋）と第二鉄イオン（Ｆｅ３＋）とは、特にタンパク質および
キレート化剤とそれらとの結合に関して強い生化学的類似性を有することが報告されてい
る。これらの類似性は、それらのイオン半径および結合に対するイオン（静電）結合対共
有結合の寄与の程度が同等であることに主として起因している（レビューについては、Be
rnstein、１９９８年、前出を参照）。これらの類似性のため、Ｇａ３＋は様々な生物学
的過程においてＦｅ３＋を模擬することができる。例えば、Ｇａ３＋は、トランスフェリ
ンに結合し（例えば、Clausenら、１９７４年、Cancer Res、３４巻、１９３１〜１９３
７頁；Vallabhajosulaら、１９８０年、J Nucl Med、２１巻、６５０〜６５６頁を参照）
、トランスフェリン媒介性エンドサイトーシスにより細胞内に輸送される（Chitambar、
１９８７年、Cancer Res、４７巻、３９２９〜３９３４頁）。
理論により束縛されることを意図することなく、Ｇａ３＋はシデノフォアに競合的に結
合することができ、微生物により容易に取り込まれ、そこで、ＤＮＡおよびタンパク質合
成を妨害し、または細菌タンパク質に結合し、微生物の増殖を妨げることができ、それに
より、最終的に生物の静止または死をもたらすと考えられる。あるいは、Ｇａ３＋が微生
物の膜レダクターゼを占有し、Ｆｅ３＋がレダクターゼに結合してＦｅ３＋より生物学的
利用能が高いＦｅ２＋に還元されることを妨げ得る可能性がある。ガリウムの取込みは、
即時に微生物を死滅させるものではなく、むしろ初期の静止（すなわち、微生物の成長ま
たは増殖が阻害されている状態）をもたらすので、耐性微生物を発生させる危険は低い。
さらに、鉄は病原性微生物にとって生存のための必須元素であり、鉄とガリウムとの生化
学的類似性は非常に大きいので、微生物が鉄とガリウムを区別することができるメカニズ
ムを発現させることができ、ガリウムに対して耐性になるということはさらに可能性が低
い。ガリウムはまた、微生物のトキシン酵素の産生を妨げることにより、微生物がトキシ
ンを産生するのを予防する可能性がある。
本発明は、ガリウム化合物のこれらの特性を利用し、ガリウム以外の少なくとも１つの
抗菌薬に対して耐性であるものを含むそのような病原体によって引き起こされる感染症を
予防または治療する方法を提供する。
４．２．ガリウム化合物
本発明に用いるのに適するガリウム化合物は、医薬的に許容でき、鳥類および哺乳類へ
の使用などの動物への使用、特にヒトへの使用で安全であるあらゆるガリウム含有化合物
を含む。ガリウム化合物は、ヒトにおける診断および治療に用いられており、ヒトへの使
用で安全であることが知られている（Fosterら、１９８６年、前出；Toddら、１９９１年
、Drugs、４２巻、２６１〜２７３頁；Johnkoffら、１９９３年、Br J Cancer、６７巻、
６９３〜７００頁を参照）。
本発明における使用に適する医薬的に許容できるガリウム化合物としては、硝酸ガリウ
ム、ガリウムマルトレート（gallium maltolate）、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム
、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガ
リウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウム、酸化ガリウムおよび様々な適用分野で有効
なレベルの元素ガリウムを安全に供給することができる他の任意のガリウム化合物が挙げ
られるが、これらに限定されない。さらに、ガリウムピロン、ガリウムピリドンおよびガ
リウムオキシムなどのガリウム複合体、ならびにトランスフェリンおよびラクトフェリン
などのタンパク質に結合したガリウム、またはヒドロキサメート、ポリカルボキシレート
などのシデロフォアならびにフェノレート−カテコレート、デスフェリオキサミンおよび
システイン、α−ケト酸、ヒドロキシ酸およびピリドキサルイソニコチニルヒドラゾンク
ラスなどの他の鉄キレート化剤に結合したガリウム（Richardsonら、１９９７年、Antimi
crobial Agents and Chemotherapy、４１巻（９号）、２０６１〜２０６３頁）なども、
本発明における使用に適している。
４．３．ガリウム化合物の医薬的な使用
本発明は、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物をそれを必要とする被験体に
全身的に投与することにより感染症を予防または治療する方法に関する。
本発明により治療できる感染症の例は、治療を受ける被験体がガリウム化合物の全身的
な投与から利益を得ることができるものであり、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｉｓ）等などのブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）の種；エンテ
ロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコ
ッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）等などのエンテロコ
ッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）の種；チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐ
ｈｉ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネ
ラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）等などのサルモネラ属（Ｓ
ａｌｍｏｎｅｌｌａ）の種；大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）等などのエシ
ェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）の種；肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅ
ｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａ
ｌａｃｔｉａｅ）等などの連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）の種；ヘリコバク
ター・ピロリ（Helicobacter pylori）等などのヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃ
ｔｅｒ）の種；カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕ
ｎｉ）等などのカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）の種、ならびにエル
ジニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）属、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、コクシエラ属（
Ｃｏｘｉｌｌａ）、エールリヒア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎ
ｃｉｓｅｌｌａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅ
ｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、
クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔ
ｅｒ）、トロフェリマ属（Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔ
ｏｂａｃｔｅｒ）、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、アルカリゲネス属（Ａｌｃ
ａｌｉｇｅｎｅｓ）、カプノシトファガ属（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）、バシラス
属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、コリネバク
テリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エリジペロスリックス属（Ｅｒｙｓｉ
ｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）等の属の種の細胞外微生物に
より引き起こされるものを含むが、これらに限定されない。本発明により治療できる感染
症の例はまた、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、イヌ小
胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ）、スポロトリクス・シェンキィ（Ｓｐｏ
ｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕ
ｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）
、でん風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒ）、でん風（Ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ
ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、エクソフィアラ・ウェルネキ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｗｅｒｎ
ｅｃｋｉｉ）、トリコスポロン・ベイゲリ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｂｅｉｇｅｌｉ
ｉ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、ブ
ラストミセス・デルマティティディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄ
ｉｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ
）、エピデルモフィトン属菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｐ．）、フザリウム
属菌（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、接合菌類亜種（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）
、クモノスカビ属菌（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐｐ．）、ケカビ属菌（Ｍｕｃｏｒ ｓｐｐ
．）などの真菌により引き起こされる感染症を含む。
ガリウム化合物は、ガリウム化合物の全身分布または送達をもたらし、経口投与ならび
に静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与等などの非経口投与を含むあらゆる方
法により投与することができる。特定の感染症において、ガリウム化合物の経口投与は、
罹患領域へのガリウム化合物の全身分布／送達だけではなく、消化管内などの罹患領域に
おいて化合物と原因となる微生物との直接接触ももたらす。したがって、ガリウム化合物
の経口投与は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、エン
テロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロ
コッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、チフス菌（Ｓａ
ｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ
ｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）
、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａ
ｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓ
ｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、ウェルチ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒ
ｆｒｉｎｇｅｎｓ）などを含むが、これらに限定されない様々な微生物により引き起こさ
れる消化管感染を予防または治療するのに特に有用である。胃および十二指腸潰瘍、胃炎
、十二指腸炎、ならびに胃癌を引き起こすヘリコバクター・ピロリも本発明の方法の適し
た標的である。
さらに、本発明の方法は、ガリウム化合物以外の少なくとも１つの抗菌薬に対して耐性
である微生物によって引き起こされる感染症の予防または治療に適用することができる。
本明細書で用いる「抗菌薬（antimicrobial agent）」という用語は、微生物を死滅させ
るまたはその増殖を直接もしくは間接的に阻害する任意の天然または合成由来の薬物を意
味し、従来の抗生物質ならびにスルホンアミド、イソニアジド、エタンブトール、ＡＺＴ
、合成ペプチド抗生物質等などの合成化学療法薬を含む。したがって、特定の実施形態に
おいて、本発明により予防できるまたは治療できる感染症は、上記の微生物、特に、黄色
ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス・フェ
シウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス・フェカリス
（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、チフス菌
（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌ
ｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、肺炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、カンジダ・アルビカン
ス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）などの抗菌薬耐性菌株によって引き起こされる
。より具体的には、そのような抗菌薬耐性生物としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸
球菌（ＶＲＥ）、アンピシリン耐性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（例えば、大腸菌Ｏ１５７：
Ｈ７）、フルオロキノロン耐性チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、セフタ
ジジム耐性肺炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フルオロキノロ
ン耐性淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）などがある。本発明の方法
は、ガリウム以外の抗菌薬に対して耐性になった他のあらゆる病原性微生物に、それらが
増殖および生存に関して鉄に依存している限り、適用することができる。
本発明に用いるガリウム化合物は、１以上の医薬的に許容できる担体または賦形剤を用
いて従来の方法で製剤化することができる。本明細書で用いる場合、「医薬的に許容でき
る担体または賦形剤」という語句は、薬剤の投与と適合性のある、いずれかおよびすべて
の溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを含むことを意図する。医
薬的に活性な物質用の様々な医薬的に許容できる担体または賦形剤の使用は、当技術分野
で周知である。ガリウム化合物に関しては、硝酸ガリウムの注射製剤（ＧａｎｉｔｅＴＭ
）がGeneta Inc（Berkeley Heights、NJ）から商業的に入手可能である。ＧａｎｉｔｅＴ
Ｍは、Ｇａ（ＮＯ３）・９Ｈ２Ｏおよびクエン酸ナトリウム脱水物の水溶液である。Tita
n Pharmaceuticals Inc.（San Francisco、CA）により開発されたガリウムマルトレート
の経口製剤は、転移性前立腺癌および不応性多発性骨髄腫を有する患者における第ＩＩ相
臨床試験が現在実施されている。
ガリウム化合物の治療上有効な量（すなわち、投薬量）は、治療する感染症の性質およ
び重症度、原因微生物の種類、罹患領域の場所、投与方法、被験体の年齢および免疫学的
背景、用いるガリウム化合物の種類、ならびに当業者に明らかな他の因子によって異なり
得る。一般的に、ガリウム化合物の治療上有効な量は、少なくとも約１μＭ、少なくとも
約５０μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約５００μＭ、少なくとも約１ｍＭ、
少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約
２００ｍＭ、約５００ｍＭまでの身体の罹患領域におけるまたは血漿中のガリウム濃度を
与える量であってよい。ガリウムの毒性は低いため、５００ｍＭを超えるが、何らかの毒
性をもたらす量より少ない量まで、自由に量を増加させてよい。参考のために、健常成人
は少なくとも７日間にわたる少なくとも約２００ｍｇ／ｍ２／日硝酸ガリウム静脈内注入
に耐えることができることが報告されている（米国特許第６２０３８２２号、前出を参照
）。また、単剤としての２４時間当たり１００ｍｇ〜１４００ｍｇの経口投与は、卵巣癌
患者および肺癌患者における重大な毒性をもたらさなかった（Colleryら、２００２年、
「Gallium in cancer treatment」、Oncology/Hematology、４２巻、２８３〜２９６頁）
。したがって、本発明の方法について、少なくとも約１０ｍｇ／ｍ２／日、少なくとも約
５０ｍｇ／ｍ２／日、少なくとも約１００ｍｇ／ｍ２／日、少なくとも約２００ｍｇ／ｍ
２／日、少なくとも約３００ｍｇ／ｍ２／日、少なくとも約５００ｍｇ／ｍ２／日、少な
くとも約６００ｍｇ／ｍ２／日、少なくとも約７００ｍｇ／ｍ２／日、または少なくとも
約８００ｍｇ／ｍ２／日の投薬量での、しかし、毒性をもたらす投薬量より少ない量ので
のガリウム化合物の投与が意図される。
ガリウム化合物の予防上有効な量は、病原性微生物に関連する疾患または障害を防ぐの
に十分な量であってよく、罹患領域の場所、該領域における病原性生物の種類および数、
用いるガリウム化合物の種類、ならびに適用の方法および当業者に明らかな他の因子によ
って異なり得る。一般的に、ガリウム化合物の予防上有効な量は、少なくとも約０．１μ
Ｍ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約５００μＭ、少なく
とも約１ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ
、少なくとも約２００ｍＭまでの身体の罹患領域におけるまたは血漿中のガリウム濃度を
与える量であってよい。予防の目的のためのガリウム化合物の量は、２００ｍＭを超える
が、何らかの毒性をもたらす量より少ない量まで自由に増加させてよい。
他の態様において、本発明は、個別にまたは集合的に予防上または治療上有効な量のガ
リウム化合物および少なくとも１つの追加の抗菌薬をそれを必要とする被験体に併用投与
することを含む、細胞外微生物によって引き起こされる感染症を予防および／または治療
する方法を提供する。本明細書で用いる「併用投与（co-administration）」または「併
用投与すること（co-administering）」という用語は、同じ投与方法または異なる投与方
法の組合せ（例えば、ガリウム化合物の静脈内投与と追加の抗菌薬の経口投与、またはそ
の逆）により、任意の順序で逐次的にまたは同時のいずれかで、ガリウム化合物および少
なくとも１つの追加の抗菌薬を投与することを意味する。１以上の追加の抗菌薬とガリウ
ム化合物とのそのような併用投与は、薬物が重複のない完全に異なるメカニズムにより原
因となる生物を攻撃するため、および／または生物における抗菌薬耐性の発生が異なる抗
菌薬に対する異なるメカニズムに関連し、それにより、薬物自体または宿主自身の免疫系
による作用との組合せによりその生物のほぼ完全な根絶をもたらし、原因となる生物が薬
物に対する耐性を発生する機会を減少または排除するため、特に有用である。さらに、ガ
リウムの毒性が低いため、ガリウムの投薬量を増加させることにより、併用療法で、追加
の抗菌薬の投薬量を、後者を単独で用いる場合に必要である量よりも少ない量に減少し、
それにより後者の有害効果を低減させることができる。さらに、ガリウム化合物と追加の
抗菌薬との併用投与は、相乗効果をもたらすことができるので、それぞれを単独で用いる
場合に必要な投薬量より少ない量とすることができる。
ガリウム化合物と併用投与することができる追加の抗菌薬は、原因となる生物の種類に
よって、抗菌薬または抗真菌薬であってよい。抗菌薬の例としては、アンピシリン（amip
icillin）、フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、チカルシリン、ピペ
ラシリン、カルバペネム、メシリナムなどを含むペニシリンのクラスのもの；セファロス
ポリンおよびセファマイシンを含むセフェム；スルホンアミド；アミカシン、ゲンタマイ
シン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パラモマイシン、ストレプトマイ
シン、トブラマイシン、アプラマイシンなどを含むアミノグリコシド；クロラムフェニコ
ール；クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシ
サイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン（meclocycline）、メタサイクリン、ミ
ノサイクリン、ロリテトラサイクリンなどを含むテトラサイクリン；エリスロマイシン、
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、カル
ボマイシンＡ、ジョサマイシン、イクタサマイシン（iktasamycin）、オレアンドマイシ
ン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、タイロシン（tylosin/tylocine）、テリス
ロマイシン、セスロマイシン（cethromycin）、アンサマイシンなどを含むマクロライド
；リンコマイシン、クリンダマイシンなどを含むリンコサミド（lincosamide）；ミカマ
イシン（mikamycin）、プリスチナマイシン（pristinamycin）、エストレオマイシン（oe
streomycin）、バージニアマイシンなどを含むストレプトグラミン；アカンスロマイシン
（acanthomycin）、アクタプラニン（actaplanin）、アボパルシン（avoparcin）、バル
ヒマイシン（balhimycin）、ブレオマイシンＢ（銅ブレオマイシン）、クロロオリエンチ
シン（chloroorienticin）、クロロポリスポリン（chloropolysporin）、デメチルバンコ
マイシン、エンデュラシジン（enduracidin）、ガラカルジン（galacardin）、グアニジ
ルフンギン（guanidylfungin）、ハチマイシン（hachimycin）、デメチルバンコマイシン
、Ｎ−ノナノイル−テイコプラニン、フレオマイシン、プラトマイシン（platomycin）、
リストセチン、スタフィロシジン（staphylocidin）、タリソマイシン（talisomycin）、
テイコプラニン、バンコマイシン、ビクトマイシン（victomycin）、キシロカンジン（xy
locandin）、ゾルバマイシン（zorbamycin）などを含むグリコペプチド；リファンピシン
、リファブチン、リファペンチンなどを含むリファマイシン；メトロニダゾール、ニトロ
チアゾールなどを含むニトロイミダゾール；ナリジクス酸、シノキサシン、フルメキン、
オキサリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキ
サシン、ロメフロキサシン（lomefloxacin）、ナジフロキサシン（nadifloxacin）、ノル
フロキサシン（norfloxacin）、オフロキサシン、ペフロキサシン（pefloxacin）、ルフ
ロキサシン、バロフロキサシン（balofloxacin）、グレパフロキサシン（grepafloxacin
）、レボフロキサシン、メシル酸パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサ
シン（temafloxacin）、トスフロキサシン、クリナフロキサシン（clinafloxacin）、ゲ
ミフロキサシン（gemifloxacin）、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、シタフロキ
サシン、トロバフロキサシン（trovafloxacin）などを含むキノロン；トリメトプリムを
含むジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬；リネゾリド（linezolid）、エペレゾリド（epere
zolid）などを含むオキサゾリジノン；グラミシジン、ポリミキシン、スルファクチン（s
urfactin）などを含むリポペプチド；ならびにそれらの類似体、塩および誘導体が挙げら
れるが、これらに限定されない。抗真菌薬の例としては、アンホテリシン、ナイスタチン
、ピマリシンなどのポリエン；フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコ（ketoco）な
どのアゾール系薬物；ナフチフィン、テルビナフィン、アモロルフィン（amorolfine）な
どのアリルアミンおよびモルホリン系薬物；５−フルオロシトシンなどの代謝拮抗抗真菌
薬；ならびにそれらの類似体、塩および誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
任意の所与の感染においてどの抗菌薬をガリウム化合物と組み合わせて用いるべきであ
るかは、当業者に知られている様々な単純かつ常用の方法により決定することができる。
例えば、患者から単離した感染性微生物を、標準化ディスク拡散法（例えば、Ｋｉｒｂｙ
−Ｂａｕｅｒディスク拡散法）を用いて様々な抗菌薬に対するその感受性について試験す
ることができる。簡単に述べると、この方法において、適切な寒天プレートに試験生物を
均一に接種し、所定の濃度の各種抗生物質を含浸したペーパーディスクを寒天表面にのせ
る。インキュベーションの後に、生物の成長が阻害されているディスクの周囲の円形ゾー
ンの直径を測定する。阻害ゾーンの直径は、ディスク中の抗生物質の量および抗生物質に
対する生物の感受性の関数である。生物が感受性を示す抗生物質をガリウム化合物との併
用治療に用いることができる。抗生物質感受性試験の他の例としては、所与の生物に対す
る所与の抗菌薬の最小阻止濃度（ＭＩＣ）および最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を判定するため
のブロスチューブ希釈法が挙げられるが、これに限定されない。これらの方法は、６．１
項（後出）で述べる。
したがって、特定の実施形態において、ＭＲＳＡにより引き起こされる感染は、それを
必要とする対象へのガリウム化合物とバンコマイシンまたはリネゾリド（例えば、Pfizer
、NYによるＺｙｖｏｘＴＭ）との併用投与により治療することができる。バンコマイシン
およびＺｙｖｏｘＴＭは、それぞれＭＲＳＡ感染を治療するためのえり抜きの抗生物質と
して現在用いられている。同様に、他の特定の実施形態において、ＶＲＥにより引き起こ
される感染は、ガリウム化合物とリネゾリドとの併用投与により治療することができる。
さらに他の特定の実施形態において、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）
により引き起こされる感染または疾患／障害（例えば、消化性潰瘍、胃炎、十二指腸炎、
胃癌など）は、ガリウム化合物と、クラリスロマイシン、アモキシシリンおよび／または
メトロニダゾールとの併用投与により治療することができる。ヘリコバクター・ピロリ（
Helicobacter pylori）の成長を直接または間接的に阻害または抑制する他の薬剤もガリ
ウム化合物と併用投与することができる。そのような薬剤としては、消化性潰瘍の３剤療
法（triple therapy）においてクラリスロマイシンおよびアモキシシリンとともに現在用
いられているオメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬；およびフルオロファミド（fl
uorofamide）、アセトヒドロキサム酸、特定の２価金属イオン（Ｚｎ、Ｃｕ、Ｃｏおよび
Ｍｎなどを含む）などのウレアーゼ阻害薬；ならびに胃の内面を被覆することにより胃の
内面を保護するだけではなく、ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）の成長も抑制する
ビスマス化合物（例えば、次サリチル酸ビスマス）（S. Wagnerら、１９９２年、「Bismu
th subsalicylate in the treatment of H2 blocker resistant duodenal ulcers: role
of Helicobacter pylori」、Gut、３３巻、１７９〜１８３頁）などの他の薬剤が挙げら
れるが、これらに限定されない。
他の態様において、本発明は、ガリウム化合物および１以上の追加の抗菌薬を含む１以
上のバイアルを含むキットを提供する。
５． 実施例
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために記載するが、本発明の範囲を決して限
定するものではない。
５．１．生体外での試験：ガリウムに対する微生物の感受性
実施例 １
ガリウムに対する様々な微生物の感受性は、硝酸ガリウムを用いて各微生物の最小阻止
濃度（ＭＩＣ）および最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を判定することにより試験した。一般的に
、ＭＩＣは、（ｉ）それぞれが標準的な数の微生物を含む一連のブロスをガリウム化合物
の連続希釈溶液と混合し、（ｉｉ）インキュベーションの後に、微生物の成長を阻害する
ガリウム化合物の最低濃度であるＭＩＣを決定する。ＭＩＣが低いほど、その生物の感受
性は高い。ＭＢＣは、ＭＩＣ試験からの各サンプルの一部を、ガリウム化合物を含まない
適切な寒天プレート上で継代培養することによって求める。インキュベーションの後に、
成長が認められないガリウム化合物の最低濃度であるＭＢＣを決定する。
具体的には、この実験において、２ｇの硝酸ガリウム粉末を１０ｍｌのろ過滅菌済み脱
イオン水に溶解し、得られた２０％（重量／容積）（すなわち、２００ｍｇ／ｍｌ）溶液
をもう一度ろ過滅菌した。１０％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％
、０．００５％および０．００１％の硝酸ガリウム溶液を調製したカンジダ・アルビカン
ス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の試験を除いて、ほとんどの生物の試験用に０
．１５６％（すなわち、１．５６ｍｇ／ｍｌ）までの２倍連続希釈物を滅菌脱イオン水を
用いて調製した。
表１にＭＩＣおよびＭＢＣについて試験した微生物の一覧を示す。すべての生物をアメ
リカンタイプカルチャーコレクション（America Type Culture Collection）（ＡＴＣＣ
）（Manassas、VA）から入手した。各微生物を種培養（表１を参照）から採取し、適切な
種類のブロスに接種して０．５マクファーランド（McFarland）濁度標準を得た。次いで
、微生物の標準懸濁液をブロスで１：１００に希釈し、試験に用いた。
Figure 2017114887
各微生物を以下のように９６ウエルプレートにおける微量液体希釈法（すなわち、０．
１ｍｌの硝酸ガリウム溶液を０．１ｍｌの微生物懸濁液と混合）または試験管中の大量液
体希釈法（すなわち、１ｍｌの硝酸ガリウム溶液を１ｍｌの微生物懸濁液と混合）のいず
れかにより２回ずつ試験した。
微量液体希釈法：カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、大腸菌（Escherichi
a coli）Ｏ１５７：Ｈ７およびカンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）
大量液体希釈法：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳ
Ａ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）（
ＶＲＥ）およびチフス菌（Salmonella typhi）
微生物の成長は、サンプル中の濁度の目視観察により判定した。
以下の対照を試験サンプルとともにインキュベートした。
生存度対照：脱イオン水と、試験微生物を接種したが硝酸ガリウムを含まない適切なブ
ロスとの等量混合物、および
無菌性対照：脱イオン水と微生物または硝酸ガリウムのいずれかを含まない適切なブロ
スとの等量混合物
各微生物の純度は、適切に希釈した微生物の懸濁液を適切な寒天プレート上で画線培養
して分離コロニーを得て、コロニーの形態を観察することにより確認した。
ＭＩＣ試験に用いた懸濁液中の微生物の濃度は、懸濁液の連続希釈物を適切な寒天プレ
ート上に接種し、コロニーの数を数えることにより判定した。
ＭＢＣを求めるために、ＭＩＣに用いた１０μｌの各サンプルを適切な寒天プレート上
に接種し、インキュベートした。成長を示さなかった硝酸ガリウムの最低濃度をＭＢＣと
決定した。
結果を下の表２に示す。
Figure 2017114887
５．２．生体内での試験：動物モデルにおける硝酸ガリウムの効果
実施例 ２
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲ
ＳＡ）
成体ＢＡＬＢｃマウスに１×１０６ＣＦＵ／マウスの黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡ株（例え
ば、ＡＴＣＣ３３５９２）を腹腔内注射により接種する。細菌の注射後（接種の約８時間
後）に、各マウスに次のうちの１つを単回静脈内注射する：０．９％生理食塩水（対照）
、すべて０．９％生理食塩水に溶解した３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇもしくは６０ｍ
ｇ／ｋｇの硝酸ガリウム、２００ｍｇ／ｋｇのバンコマイシン、または４５ｍｇ／ｋｇの
硝酸ガリウムおよび２００ｍｇ／ｋｇのバンコマイシン。最初に、６群のそれぞれに５匹
のマウスが存在する。接種後、マウスを病的状態について１日２回モニターする。体温を
１日２回測定し、体温が４℃またはそれ以上低下したマウスは瀕死であるとみなし、安楽
死させる。体重を試験期間中１日１回測定する。５日目に、残りのすべての動物を安楽死
させる。脾臓、リンパ節および腎臓を採取し、細菌の定量のために滅菌ＰＢＳ中でホモジ
ナイズし、連続希釈する。
実施例 ３
バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅ
ｃａｌｉｓ）（ＶＲＥ）
成体ＣＦ１マウスをケージに個別に収容し、糞１ｇ当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ
）の天然腸球菌および可能なＶＲＥの総数を各マウスのベースラインとして決定する。１
日目に、各マウスにミュラーヒントンブロス（ＭＨＢ）中０．５ｍｌ（約１０９ＣＦＵ／
ｍｌ）のＶＲＥ（例えば、ＡＴＣＣ５１５７５）懸濁液またはＭＨＢのみ（対照）をステ
ンレススチール製栄養補給チューブを用いて胃管強制投与により投与する。その後規定の
間隔（例えば、１日、７日、１４日等）で、各マウスから２つの新鮮な糞ペレットを採取
し、重さを量り、ＭＨＢ中で乳化し、標準的な連続希釈および平板培養法により、糞１ｇ
当たりのＶＲＥ、腸球菌およびグラム陰性腸桿菌（enteric bacilli）のＣＦＵ数を判定
する。例えば、総腸球菌数は胆汁エスクリン寒天を用いて、腸桿菌の数はマッコンキー（
ＭａｃＣｏｎｋｅｙ）寒天を用いて、ＶＲＥの数はバンコマイシン（５０μｇ／ｍｌ）、
ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、ポリミキシン（１００μｇ／ｍｌ）およびニ
スタチン（２μｇ／ｍｌ）を含むミュラーヒントンＩＩ寒天を用いて測定することができ
る（M.S. Whitmanら、１９９６年、「Gastrointestinal tract colonization with vanco
mycin-resistant Enterococcus faecium in an animal model」、Antimicrobial Agent a
nd Chemotherapy、４０巻（６号）、１５２６〜１５３０頁）。マウスの群（１群当たり
少なくとも５匹）を、マウスへの接種の２４時間後から１０日後まで、滅菌済み飲料水（
対照）、または１００μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌもしくは３００μｇ／ｍｌのクエン
酸ガリウム、２５０μｇ／ｍｌのバンコマイシン、２５０μｇ／ｍｌのリネゾイド、また
は２００μｇ／ｍｌのクエン酸ガリウムおよび２５０μｇ／ｍｌのリネゾイドを含有する
飲料水の毎日の投与に割り付ける。糞中のＶＲＥおよび総腸球菌の数を接種してから４０
日後まで規定の間隔で各群ごとに判定し、ベースライン数と比較する。
実施例 ４
ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにマウス適合ヘリコバクター・ピロリＳＳ１株（Lee A, O'Rouke
ら、１９７７年、「A standardized mouse model of Helicobacter pylori infection: i
ntroducing Sydney strain」、Gastroenterology、１１２巻、１３８６〜９７頁）を適切
な媒体（例えば、ブルセラブロス）中細菌懸濁液（約１〜２×１０９細菌／ｍｌ）０．１
ｍｌの胃内送達により接種する。対照マウスには細菌を含まない媒体０．１ｍｌを投与す
る。細菌のコロニー形成が確立した状態になるまで、マウスを１〜３週間放置する。マウ
スの群（１群当たり少なくとも５匹）を、毎日、１４日間にわたる滅菌済み生理食塩水（
対照）、あるいは生理食塩水中１５ｍｇ／ｋｇのオメプラゾールを含むまたは含まない６
０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇもしくは１００ｍｇ／ｋｇのガリウムマルトレートの胃内
強制投与に割り付ける。処置の終了の２４時間後にマウスを安楽死させる。胃組織の縦方
向の切片を摘出し、ホルマリン溶液で固定し、パラフィンに包埋し、８μに切断して組織
学的切片を作製する。切片をギムザ染色で準備し、胃粘膜のヘリコバクター・ピロリ（He
licobacter pylori）のコロニー形成について顕微鏡的に検査する。胃組織の第２の縦方
向の切片を摘出し、重量を測定し、１ｍｌのブルセラブロス中でホモジナイズする。ホモ
ジネートをリン酸緩衝生理食塩水で希釈し、一部を２つずつ選択培地（例えば、５％脱線
維素ヒツジ血液、１００μｇ／ｍｌバンコマイシン、３．３μｇ／ｍｌポリミキシンＢ、
２００ｇ／ｍｌバシトラシン、１０．７μｇ／ｍｌナリジクス酸および５０μｇ／ｍｌア
ンホテリシンＢを補充した血液寒天）上で平板培養する（J.I. Keenaら、２００４年、「
The effect of Helicobacter pylori infection and dietary iron deficiency on host
iron homeostasis: A study in mice」、Helicobacter、９巻（６号）、６４３〜６５０
頁を参照）。ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）の成長は、グラム染色、
形態およびウレアーゼ産生に基づいて確認する。組織１ｇ当たりのコロニー形成単位（Ｃ
ＦＵ）の数を判定し、群間で比較する。
６． 同等物
本発明に関連する当業者は、常用の実験のみを用いて本明細書に記載した本発明の特定
の実施形態に対する多くの同等物を認識し、またはそれらを確認することができる。その
ような同等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
本明細書において言及したすべての刊行物、特許および公開された特許出願は、参照に
より本明細書に組み込まれている。
本明細書における参考文献の引用または考察は、そのようなものが本発明に対する先行
技術であることを認めることと解釈してはならない。

本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
細胞外微生物によって引き起こされる感染症を予防または治療する方法であって、予防
上または治療上有効な量のガリウム化合物をそれを必要とする被験体に全身的に投与する
工程を含み、前記細胞外微生物は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａ）およびレジオネラ属菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）を除く、前記方法。
［２］
細胞外微生物が、細菌属のブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロ
コッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）
、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂ
ａｃｔｅｒ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃ
ｏｂａｃｔｅｒ）、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔ
ｒｉｄｉｕｍ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クラミジ
ア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、コクシエラ属（Ｃｏｘｉｌｌａ）、エールリヒア属（Ｅｈ
ｒｌｉｃｈｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、パスツレラ属（Ｐａｓ
ｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ
）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａ
ｃｔｅｒ）、トロフェリマ属（Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎ
ｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、アルカリゲネス属（Ａ
ｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、カプノシトファガ属（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）、エリ
ジペロスリックス属（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉ
ａ）およびエルジニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）属、ならびに真菌属のカンジダ属（Ｃａｎｄ
ｉｄａ）からなる群より選択される属の種である、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記種が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブ
ドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカ
ス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・
フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅ
ｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕ
ｍ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）、大腸菌（
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ
）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃ
ｔｉａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）およ
びカンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）からな
る群より選択される、上記［２］に記載の方法。
［４］
前記細胞外微生物が少なくとも１つの抗生物質に対して耐性である株である、上記［１
］に記載の方法。
［５］
前記株が、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｏ１５７：Ｈ７、フルオロキノ
ロン耐性チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、セフタジジム耐性肺炎杆菌（
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびフルオロキノロン耐性淋菌（Ｎｅ
ｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）からなる群より選択される、上記［４］に記
載の方法。
［６］
前記ガリウム化合物が、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リ
ン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリ
ウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群
より選択される、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］
前記ガリウム化合物が経口投与される、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方
法。
［８］
前記ガリウム化合物が、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内または坐剤により投与される、
上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［９］
予防上または治療上有効な量の少なくとも１つの追加の抗菌薬を全身的に併用投与する
工程をさらに含む、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
ＭＲＳＡによって引き起こされる感染症を予防または治療する方法であって、個別にま
たは集合的に、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物および少なくとも１つの追
加の抗菌薬をそれを必要とする被験体に全身的に併用投与する工程を含む、前記方法。
［１１］
前記追加の抗菌薬がバンコマイシンおよび／またはリネゾリドである、上記［１０］に
記載の方法。
［１２］
ＶＲＥによって引き起こされる感染症を予防または治療する方法であって、個別にまた
は集合的に、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物および少なくとも１つの追加
の抗菌薬をそれを必要とする被験体に全身的に併用投与する工程を含む、前記方法。
［１３］
前記追加の抗菌薬がリネゾリドである、上記［１２］に記載の方法。
［１４］
ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）によって引き起
こされる消化性潰瘍、胃炎または十二指腸炎を予防または治療する方法であって、予防上
または治療上有効な量のガリウム化合物をそれを必要とする被験体に投与する工程を含む
、前記方法。
［１５］
前記ガリウム化合物が経口投与される、上記［１４］に記載の方法。
［１６］
前記ガリウム化合物が、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リ
ン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリ
ウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群
より選択される、上記［１５］に記載の方法。
［１７］
予防上または治療上有効な量の少なくとも１つの追加の抗菌薬を全身的に併用投与する
工程をさらに含む、上記［１４］に記載の方法。
［１８］
前記追加の抗菌薬が、クラリスロマイシン、アモキシシリン、メトロニダゾール、オメ
プラゾールおよび次サリチル酸ビスマスからなる群より選択される１以上の薬剤である、
上記［１７］に記載の方法。
［１９］
ガリウム化合物および少なくとも１つの追加の抗菌薬を含む１以上の容器を含むキット
。

Claims (18)

  1. 必要とする被験体に全身的に投与される細胞外微生物によって引き起こされる感染症の予防または治療剤であって、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物を含み、前記ガリウム化合物は、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群より選択され、前記細胞外微生物は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびレジオネラ属菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）を除くものであり、かつ、前記細胞外微生物は少なくとも１つの抗生物質に対して耐性である株である、前記予防または治療剤。
  2. 細胞外微生物が、細菌属のブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、コクシエラ属（Ｃｏｘｉｌｌａ）、エールリヒア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、トロフェリマ属（Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、アルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、カプノシトファガ属（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）、エリジペロスリックス属（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）およびエルジニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）属、ならびに真菌属のカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）からなる群より選択される属の種である、請求項１に記載の予防または治療剤。
  3. 前記種が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）およびカンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）からなる群より選択される、請求項２に記載の予防または治療剤。
  4. 前記株が、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｏ１５７：Ｈ７、フルオロキノロン耐性チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、セフタジジム耐性肺炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびフルオロキノロン耐性淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）からなる群より選択される、請求項１に記載の予防または治療剤。
  5. 前記細胞外微生物が、被験体の血流中の微生物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の予防または治療剤。
  6. 前記ガリウム化合物が経口投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の予防または治療剤。
  7. 前記ガリウム化合物が、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内または坐剤により投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の予防または治療剤。
  8. 全身的に投与される予防上または治療上有効な量の少なくとも１つの追加の抗菌薬をさらに組み合わせる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の予防または治療剤。
  9. 必要とする被験体に全身的に投与されるＭＲＳＡによって引き起こされる感染症の予防または治療剤であって、個別にまたは集合的に、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物および少なくとも１つの追加の抗菌薬を組み合わせて含み、前記ガリウム化合物は、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群より選択される、前記予防または治療剤。
  10. 前記追加の抗菌薬がバンコマイシンおよび／またはリネゾリドである、請求項９に記載の予防または治療剤。
  11. 前記ＭＲＳＡが、被験体の血流中のＭＲＳＡである、請求項９に記載の予防または治療剤。
  12. 必要とする被験体に全身的に投与されるＶＲＥによって引き起こされる感染症の予防または治療剤であって、個別にまたは集合的に、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物および少なくとも１つの追加の抗菌薬を組み合わせて含み、前記ガリウム化合物は、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群より選択される、前記予防または治療剤。
  13. 前記追加の抗菌薬がリネゾリドである、請求項１２に記載の予防または治療剤。
  14. 前記ＶＲＥが、被験体の血流中のＶＲＥである、請求項１２に記載の予防または治療剤。
  15. 必要とする被験体に投与される、少なくとも１つの抗生物質に対して耐性であるヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）によって引き起こされる消化性潰瘍、胃炎または十二指腸炎の予防または治療剤であって、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群より選択される予防上または治療上有効な量のガリウム化合物を含む、前記予防または治療剤。
  16. 前記ガリウム化合物が経口投与される、請求項１５に記載の予防または治療剤。
  17. 全身的に投与される予防上または治療上有効な量の少なくとも１つの追加の抗菌薬さらに組み合わせる、請求項１５に記載の予防または治療剤。
  18. 前記追加の抗菌薬が、クラリスロマイシン、アモキシシリン、メトロニダゾール、オメプラゾールおよび次サリチル酸ビスマスからなる群より選択される１以上の薬剤である、請求項１７に記載の予防または治療剤。
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