JP2010523577A - 抗菌薬耐性株を含む細胞外微生物により引き起こされる感染症をガリウム化合物を用いて予防または治療する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ガリウムを含む化合物を患者に全身的に投与することにより、細菌および真菌などの細胞外微生物により引き起こされる感染症を予防または治療する方法に関する。本発明が対象とする微生物としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（MRSA）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）（VRE）、大腸菌（E.coli）Ｏ１５７：ＩＩ７、フルオロキノロン耐性チフス菌（Salmonella typhi）などが挙げられる。さらに、本方法において、ガリウム化合物は、多剤耐性病原体を発生させる危険が低い感染症の治療用の１以上の従来の抗菌薬と併用投与することができる。本発明の方法は、これまでに達成することが困難であった潰瘍を引き起こすヘリコバクター・ピロリなどの微生物の完全な根絶にも適用できる。

Description

１． 序言
これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２００７年４月２日に出願した米国仮出願第６０／９０９６５８号の優先権を米国特許法第１２０条に従って主張するＰＣＴ国際特許出願である。

本発明は、細菌および真菌を含む様々な細胞外微生物により引き起こされる感染症をガリウム化合物を用いて予防または治療する方法に関する。特に、本発明は、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与など、その全身的な投与による感染症の予防または治療におけるガリウム化合物の医薬的な使用に関する。本発明により予防可能または治療可能である感染症は、従来の抗生物質および／または薬物に耐性であることが知られている微生物により引き起こされるものを含む。

２． 発明の背景
従来の抗生物質および他の抗菌薬に対して耐性であるますます多くの極めて有害な病原性微生物が出現していることは、世界的に公衆衛生上大きい問題になっている。ヒトおよび家畜における抗生物質の過剰処方／過剰使用が様々な微生物の抗生物質耐性株の急速な発生の一因となっていた。例えば、治療しなければ致命的な予後をきたす、心臓、骨、肺および血流に広がり得る院内感染性（hospital-acquired）（「院内(nosocomial)」）の感染の一般的な原因であることが知られている黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）は、１９４０年代の初頭にペニシリンによって十分に制圧された。しかし、１９６０年代の後期までに８０％超の黄色ブドウ球菌がペニシリンに対して耐性となり、１９７２年までに２％の黄色ブドウ球菌がメシチリン耐性であることが認められた。メシチリン耐性菌の割合は２００２年までに５７．１％まで上昇し続けた（２００３年８月の疾病対策センター（Centers for Disease Control）（「ＣＤＣ」）米国院内感染サーベイランスシステム（National Nosocomial Infections Surveillance System）に基づく２００４年７月の米国感染症学会（「ＩＤＳＡ」）による「Ｂａｄ Ｂｕｇｓ、Ｎｏ Ｄｒｕｇｓ」）。

同様に、心内膜炎ならびに尿路および創傷の感染および菌血症を含む他の院内感染の重大な原因であり、バンコマイシンに対して耐性（ＶＲＥ）である腸球菌の割合は、１９８０年代の後半以降増加し、２００２年には集中治療室からの供試腸球菌サンプルの２７％超がバンコマイシンに対して耐性であった（ＩＤＳＡ、２００４年、前出による）。抗生物質耐性を発生したことを知られている他の細菌としては、メチシリン耐性、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属（「ＣＮＳ」）、セフタジジム耐性緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アンピシリン耐性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、セフタジジム耐性肺炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などがある。さらに、例えば、２００１年から２００３年までにジョージア州、カリフォルニア州およびテキサス州の刑務所で合計１２０００例の市中感染メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染が認められた（２００４年、ＩＤＳＡ、前出）ことによって明らかなように、薬剤耐性は、院内感染にもはや限定されずに、市中感染に広がっている。

抗生物質耐性微生物は、社会に多大な経済的負担をもたらす。薬剤耐性微生物によって引き起こされる感染症は、より長期の入院、代替薬のためのより高い費用、より多くの欠勤日などを必要とし、しばしば死をもたらす。医学研究所（Institute of Medicine）（「ＩＯＭ」）による報告書（１９９８年、Antimicrobial Resistance: Issues and Options）によれば、ＭＲＳＡにより引き起こされる感染症は１症例当たり平均３１４００ドルの治療費がかかる。薬剤耐性微生物の米国社会への総負担費用は、年間少なくとも４０億ドル〜５０億ドルであると言われている。

抗菌薬耐性を制御するための新薬が緊急に必要であるにもかかわらず、主として慢性疾患の治療に関連する収益性がより高いという理由から、製薬分野における製品開発の焦点は、急性細菌感染などの急性疾患ではなく、慢性疾患にますます移行しているので、新抗生物質の開発は近年かなり遅くなっている（２００４年３月、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）による、Innovation/Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products、および２００３年１２月、Sellers L.J.による、「Big Pharma bails on anti-infectives research」、Pharmaceutical Executive 22）。ＩＯＭおよびＦＤＡによれば、過去３０年間に２つの新規なクラスの抗生物質のみが開発された。すなわち、２０００年にオキサゾリジノン、２００３年にリポペプチドが開発され、オキサゾリジノンに対する耐性が既に報告されている。

ガリウムは、核医学の分野で新生物および炎症の診断に多年にわたり用いられてきたＩＩＩａ族の半金属元素である。ガリウムは、癌（Adamsonら、１９７５年、Cancer Chemothe. Rept、５９巻、５９９〜６１０頁；Fosterら、１９８６年、Cancer Treat Rep、７０巻、１３１１〜１３１９頁）；Chitambarら、１９９７年、Am J Clin Oncol、２０巻、１７３〜１７８頁）、症候性癌関連高カルシウム血症（Warrellら、１９８９年、「Gallium in the treatment of hypercalcemia and bone metastasis」中、Important Advances in Oncology、２０５〜２２０頁、J.B. Lippincott、Philadelphia；Bockmanら、１９９４年、Semin Arthritis Rheum、２３巻、２６８〜２６９頁）、骨吸収（Warrellら、１９８４年、J Clin Invest、７３巻、１４８７〜１４９０頁；Warrellら、１９８９年、前出）、自己免疫疾患および同種移植片拒絶（Matkovicら、１９９１年、Curr Ther Res、５０巻、２５５〜２６７頁；Whitacreら、１９９２年、J Newuro immunol、３９巻、１７５〜１８２頁；Orosz C.G.ら、１９９６年、Transplantation、６１巻、７８３〜７９１頁；Lobanoff M.C.ら、１９９７年、Exp Eye Res、６５巻、７９７〜８０１頁）、創傷治癒および組織修復の刺激（Bockmanら、米国特許第５５５６６４５号；Bockmanら、米国特許第６２８７６０６号）ならびに梅毒などの特定の感染（Levaditi C.ら、１９３１年、C R Hebd Seances Acad Sci Ser D Sci Nat、１９２巻、１１４２〜１１４３頁）、それぞれ結核、ヒストプラスマ症およびリーシュマニア症などの細胞内の細菌、真菌または寄生虫感染（Olakanmiら、１９９７年、J. Invest. Med.、４５巻、２３４Ａ頁；Schlesingerら、米国特許第６２０３８２２号；Bernsteinら、国際特許出願国際公開第０３／０５３３４７号）、緑膿菌感染（Schlesingerら、米国特許第６２０３８２２号）ならびにトリパノソーマ症（Levaditi Cら、前出）の治療においてある程度の有効性も示されている。

骨吸収および高カルシウム血症に対するガリウムの活性の正確なメカニズムはよく知られていないが、癌細胞に対する抗増殖特性および抗菌活性は、癌細胞または微生物による取込みに対する第二鉄イオン（すなわち、Ｆｅ^３＋）とのその競合に起因する可能性があると言われている（Bernstein、１９９８年、Pharmacol Reviews、５０巻（４号）、６６５〜６８２頁）。鉄は、多くの病原体を含むほとんどの生存微生物における必須元素であり、ＤＮＡ合成および様々な酸化還元反応に必要である（Byersら、１９９８年、Metal Ions Bio syst、３５巻、３７〜６６頁；Guerinotら、１９９４年、Annu Rev Microbiol、４８巻、７４３〜７７２頁；Howard、１９９９年、Clin Micobiol Reviews、１２巻（３号）、３９４〜４０４頁）。Ｇａ^３＋は、Ｆｅ^３＋と同様な溶液化学的性質および配位化学的性質を有することが知られており（Shannon、１９７６年、Acta Crystallographica、Ａ３２、７５１〜７６７頁；Huheeyら、１９９３年、In Inorganic Chemistry: Principles of Structure and Reactivity I、第４版、Harper Collins、NY；Hancockら、１９８０年、In Org Chem、１９巻、２７０９〜２７１４頁）、鉄輸送タンパク質であるトランスフェリンに結合することによって生体内でＦｅ^３＋と非常に類似した挙動を示す（Clausenら、１９７４年、Cancer Res、３４巻、１９３１〜１９３７頁；Vallabhajosulaら、１９８０年、J Nucl Med、２１巻、６５０〜６５６頁）。ガリウムは微生物の鉄輸送メカニズムにより微生物に侵入し、それらのＤＮＡおよびタンパク質合成を妨げると推測されている。

米国特許第５９９７９１２号は、ガリウム化合物を静脈内、経口またはエアゾールにより投与することによって緑膿菌の増殖を阻害する方法を開示しており、米国特許出願公開第２００６／００１８９４５号は、ガリウム化合物を用いてバイオフィルム成長形成を予防または阻害する方法を開示している。

米国特許第６２０３８２２号および国際特許出願公開第０３／０５３３４７号は、細胞内細菌、特にミコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の種に感染した患者を、このクラスの細菌に感染した患者にガリウム化合物を静脈内または経口投与することによって治療する方法を開示している（Olakanmiら、２０００年、Infection and Immunity、６８巻（１０号）、５６１９〜５６２７頁も参照）。これらの生物は、大量の鉄を貯蔵し、トランスフェリン受容体を過剰発現することが知られているマクロファージを主として感染させる。非経口または経口投与したガリウム化合物は、トランスフェリン受容体を介してマクロファージにより容易に取り込まれ、次いで、これらの細胞内で感染生物により取り込まれ、それにより、その生物の代謝を妨げる。

細胞内生物以外の微生物に対するガリウムの抗菌活性は、これまではさほど探究されていない。

さらに、増え続ける多抗生物質耐性微生物に対するガリウム化合物の使用は探究されていない。

３． 発明の要旨
本発明は、ガリウム化合物が、従来の抗生物質および／または薬物に対して耐性であることが知られているものを含む様々な病原性細胞外微生物の増殖を制御するのに有効であるという本発明者らの知見に基づいている。

したがって、本発明は、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物をそれを必要とする被験体に全身的に投与する工程を含む、細胞外微生物によって引き起こされる感染症を予防および／または治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、そのような細胞外微生物は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびレジオネラ属菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）を除くが、他の鉄依存性細胞外病原性微生物を含む。そのような微生物は、哺乳類および鳥類、特にヒトを含む宿主生物を感染させる、細菌または真菌であってよい。それらの微生物としては、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、コクシエラ属（Ｃｏｘｉｌｌａ）、エールリヒア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、トロフェリマ属（Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、アルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、カプノシトファガ属（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）、エリジペロスリックス属（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）などの属内の細菌、ならびにカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、イヌ小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ）、スポロトリクス・シェンキィ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、でん風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒ）、でん風（Ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、エクソフィアラ・ウェルネキ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｗｅｒｎｅｃｋｉｉ）、トリコスポロン・ベイゲリ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｂｅｉｇｅｌｉｉ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、ブラストミセス・デルマティティディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、エピデルモフィトン属菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｐ．）、フザリウム属菌（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、接合菌類亜種（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）、クモノスカビ属菌（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐｐ．）、ケカビ属菌（Ｍｕｃｏｒ ｓｐｐ．）などの真菌が挙げられるが、これらに限定されない。

他の好ましい実施形態において、本発明が対象とする微生物は、ガリウム化合物以外の少なくとも１つの抗生物質または抗菌化合物に対して耐性である。特定の実施形態において、そのような薬剤耐性微生物としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、アンピシリン耐性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（例えば、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７）、フルオロキノロン耐性チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、セフタジジム耐性肺炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フルオロキノロン耐性淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）などが挙げられるが、これらに限定されない。

他の態様において、本発明は、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物および少なくとも１つの追加の抗菌薬をそれを必要とする被験体に全身的に併用投与する工程を含む、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびレジオネラ属菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）以外の細胞外微生物によって引き起こされる感染症を予防および／または治療する方法を提供する。そのような追加の抗菌薬としては、従来の抗生物質などの抗菌薬、抗真菌薬および抗菌活性を有する他の天然由来の薬剤または合成薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。

３．１． 定義
本明細書で用いる「被験体」という用語は、家禽（例えば、ニワトリ、シチメンチョウなど）、ならびに非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）および霊長類（例えば、サルおよびヒト）、最も好ましくはヒトなどの哺乳類を含む動物を意味する。

本明細書で用いる「全身（性）」または「全身的に」は、主として心臓および血管を含む心血管系ならびにリンパ節、リンパ管を含むリンパ系などの循環系を介して被験体の全身に化合物が分布するような方法で、ガリウム化合物を被験体に投与することを意味する。したがって、ガリウム化合物の全身的な投与としては、経口投与ならびに静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内への投与を含む非経口投与ならびに坐剤などがある。特定の状況において、全身的な投与は、循環系に通ることなく、化合物が原因となる生物と直接接触するという利点も提供し得る。例えば、経口投与するガリウム化合物は、全身分布によるだけではなく、消化管を感染させる微生物との直接的接触によっても、その効果を発揮する。

本明細書で用いる「予防上有効な量」という用語は、病原性微生物に関連する疾患または障害を予防するのに十分なガリウム化合物の量を意味する。予防上有効な量は、被験体における病原性微生物の増殖を予防もしくは抑制するのに十分か、または病原性微生物を死滅させるのに十分なガリウム化合物の量を意味し得る。

本明細書で用いる「治療上有効な量」という用語は、被験体において病原性微生物により引き起こされる疾患または障害を治療、管理または改善するのに十分なガリウム化合物の量を意味する。治療上有効な量は、被験体の罹患部位におけるまたは血流中の病原性微生物の数を減少させ、病原性微生物の増殖を抑制し（すなわち、静止（stasis））、または病原性微生物を死滅させるのに十分なガリウム化合物の量を意味し得る。さらに、ガリウム化合物の治療上有効な量は、疾患または障害の治療、管理または改善に治療ベネフィットをもたらす、単独、あるいは他の療法および／または他の薬物との併用でのガリウム化合物の量を意味する。

４． 発明の詳細な説明
４．１．鉄輸送およびガリウム
少数の例外（例えば、乳酸桿菌属菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）−Archibald、１９８３年、FEMS Microbiol Lett、１９巻、２９〜３２頁；Weinberg、１９９７年、Perspectives in Biology and Medicine、４０巻（４号）、５７８〜５８３頁を参照；およびボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）−Poseyら、２０００年、Science、２８８巻、１６５１〜１６５３頁を参照）を除くほとんどの微生物は、それらの生存のために鉄を必要とする（Weinberg、１９７８年、Microbiol Rev、４２巻、４５〜６６頁；Neilands、１９７２年、Struct Bond、１１巻、１４５〜１７０頁）。鉄は最も豊富な金属の１つであるという事実にもかかわらず、好気的環境において不溶性化合物（酸化物−水酸化物）として存在するため、微生物へのその利用可能性は限られている（Guerinot、１９９４年、前出；Spiroら、１９６６年、J Am Chem Soc、８８巻、２７２１〜２７２５頁；Vander Helmら、１９９４年、In Metal ions in fungi、１１巻、３９〜９８頁、Marcel Dekker, Inc. New York、NY）。したがって、細菌および真菌などの微生物は、環境中で鉄の利用可能性が限られていることに対して、鉄を捕捉するための様々なメカニズムを発達させている（Howard、１９９９年、前出）。

１つのそのようなメカニズムは、シデロフォア（siderophore）と呼ばれる強力な鉄キレート化合物の合成である。微生物は、環境中でＦｅ^３＋に結合し、特殊な輸送システムを介して微生物の細胞内に輸送される（そこでＦｅ^３＋がＦｅ^２＋として放出され、次いで貯蔵される）シデロフォアを産生する。既知のシデロフォアとしては、ロドトルリン酸（rhodotorulic acid）、コプロゲン(coprogen)、フェリクロムおよびフサリニン(fusarinine)などのヒドロキサメート；ポリカルボキシレート；フェノレート−カテコレート(catecholate)およびデスフェリオキサミン(desferioxamine)などがある（Howard、１９９９年、前出）。他のメカニズムとしては、シデロフォアまたは宿主鉄輸送体（例えば、トランスフェリンおよびラクトフェリン）と錯体形成した鉄の直接的内在化、膜結合レダクターゼメカニズムおよび受容体媒介性メカニズムならびに膜媒介性直接輸送メカニズムなどがある（Howard、１９９９年、前出；Crosa、１９９７年、Microbiol Mol Biol Rev、６１巻、３１９〜３３６頁；Payne、１９９４年、Methods Enzymol、２３５巻、３２９〜３４４頁）。これらのメカニズムによる鉄の利用可能性は微生物の毒性と密接に関連づけられ（Litwinら、１９９３年、Clin Microbiol Reviews、６巻（２号）、１３７〜１４９頁）、各生物は、その増殖および生存を支えるために鉄に乏しい環境から鉄を得るための複数の代替メカニズムを有することがある（例えば、Spataforaら、２００１年、Microbiology、１４７巻、１５９９〜１６１０頁を参照）。

ガリウムイオン（Ｇａ^３＋）と第二鉄イオン（Ｆｅ^３＋）とは、特にタンパク質およびキレート化剤とそれらとの結合に関して強い生化学的類似性を有することが報告されている。これらの類似性は、それらのイオン半径および結合に対するイオン（静電）結合対共有結合の寄与の程度が同等であることに主として起因している（レビューについては、Bernstein、１９９８年、前出を参照）。これらの類似性のため、Ｇａ^３＋は様々な生物学的過程においてＦｅ^３＋を模擬することができる。例えば、Ｇａ^３＋は、トランスフェリンに結合し（例えば、Clausenら、１９７４年、Cancer Res、３４巻、１９３１〜１９３７頁；Vallabhajosulaら、１９８０年、J Nucl Med、２１巻、６５０〜６５６頁を参照）、トランスフェリン媒介性エンドサイトーシスにより細胞内に輸送される（Chitambar、１９８７年、Cancer Res、４７巻、３９２９〜３９３４頁）。

理論により束縛されることを意図することなく、Ｇａ^３＋はシデノフォアに競合的に結合することができ、微生物により容易に取り込まれ、そこで、ＤＮＡおよびタンパク質合成を妨害し、または細菌タンパク質に結合し、微生物の増殖を妨げることができ、それにより、最終的に生物の静止または死をもたらすと考えられる。あるいは、Ｇａ^３＋が微生物の膜レダクターゼを占有し、Ｆｅ^３＋がレダクターゼに結合してＦｅ^３＋より生物学的利用能が高いＦｅ^２＋に還元されることを妨げ得る可能性がある。ガリウムの取込みは、即時に微生物を死滅させるものではなく、むしろ初期の静止（すなわち、微生物の成長または増殖が阻害されている状態）をもたらすので、耐性微生物を発生させる危険は低い。さらに、鉄は病原性微生物にとって生存のための必須元素であり、鉄とガリウムとの生化学的類似性は非常に大きいので、微生物が鉄とガリウムを区別することができるメカニズムを発現させることができ、ガリウムに対して耐性になるということはさらに可能性が低い。ガリウムはまた、微生物のトキシン酵素の産生を妨げることにより、微生物がトキシンを産生するのを予防する可能性がある。

本発明は、ガリウム化合物のこれらの特性を利用し、ガリウム以外の少なくとも１つの抗菌薬に対して耐性であるものを含むそのような病原体によって引き起こされる感染症を予防または治療する方法を提供する。

４．２．ガリウム化合物
本発明に用いるのに適するガリウム化合物は、医薬的に許容でき、鳥類および哺乳類への使用などの動物への使用、特にヒトへの使用で安全であるあらゆるガリウム含有化合物を含む。ガリウム化合物は、ヒトにおける診断および治療に用いられており、ヒトへの使用で安全であることが知られている（Fosterら、１９８６年、前出；Toddら、１９９１年、Drugs、４２巻、２６１〜２７３頁；Johnkoffら、１９９３年、Br J Cancer、６７巻、６９３〜７００頁を参照）。

本発明における使用に適する医薬的に許容できるガリウム化合物としては、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート（gallium maltolate）、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウム、酸化ガリウムおよび様々な適用分野で有効なレベルの元素ガリウムを安全に供給することができる他の任意のガリウム化合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ガリウムピロン、ガリウムピリドンおよびガリウムオキシムなどのガリウム複合体、ならびにトランスフェリンおよびラクトフェリンなどのタンパク質に結合したガリウム、またはヒドロキサメート、ポリカルボキシレートなどのシデロフォアならびにフェノレート−カテコレート、デスフェリオキサミンおよびシステイン、α−ケト酸、ヒドロキシ酸およびピリドキサルイソニコチニルヒドラゾンクラスなどの他の鉄キレート化剤に結合したガリウム（Richardsonら、１９９７年、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、４１巻（９号）、２０６１〜２０６３頁）なども、本発明における使用に適している。

４．３．ガリウム化合物の医薬的な使用
本発明は、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物をそれを必要とする被験体に全身的に投与することにより感染症を予防または治療する方法に関する。

本発明により治療できる感染症の例は、治療を受ける被験体がガリウム化合物の全身的な投与から利益を得ることができるものであり、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）等などのブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）の種；エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）等などのエンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）の種；チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）等などのサルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）の種；大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）等などのエシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）の種；肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）等などの連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）の種；ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）等などのヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）の種；カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）等などのカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）の種、ならびにエルジニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）属、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、コクシエラ属（Ｃｏｘｉｌｌａ）、エールリヒア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、トロフェリマ属（Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、アルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、カプノシトファガ属（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エリジペロスリックス属（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）等の属の種の細胞外微生物により引き起こされるものを含むが、これらに限定されない。本発明により治療できる感染症の例はまた、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、イヌ小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ）、スポロトリクス・シェンキィ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、でん風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒ）、でん風（Ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、エクソフィアラ・ウェルネキ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｗｅｒｎｅｃｋｉｉ）、トリコスポロン・ベイゲリ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｂｅｉｇｅｌｉｉ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、ブラストミセス・デルマティティディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、エピデルモフィトン属菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｐ．）、フザリウム属菌（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、接合菌類亜種（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）、クモノスカビ属菌（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐｐ．）、ケカビ属菌（Ｍｕｃｏｒ ｓｐｐ．）などの真菌により引き起こされる感染症を含む。

ガリウム化合物は、ガリウム化合物の全身分布または送達をもたらし、経口投与ならびに静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与等などの非経口投与を含むあらゆる方法により投与することができる。特定の感染症において、ガリウム化合物の経口投与は、罹患領域へのガリウム化合物の全身分布／送達だけではなく、消化管内などの罹患領域において化合物と原因となる微生物との直接接触ももたらす。したがって、ガリウム化合物の経口投与は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、ウェルチ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）などを含むが、これらに限定されない様々な微生物により引き起こされる消化管感染を予防または治療するのに特に有用である。胃および十二指腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、ならびに胃癌を引き起こすヘリコバクター・ピロリも本発明の方法の適した標的である。

さらに、本発明の方法は、ガリウム化合物以外の少なくとも１つの抗菌薬に対して耐性である微生物によって引き起こされる感染症の予防または治療に適用することができる。本明細書で用いる「抗菌薬（antimicrobial agent）」という用語は、微生物を死滅させるまたはその増殖を直接もしくは間接的に阻害する任意の天然または合成由来の薬物を意味し、従来の抗生物質ならびにスルホンアミド、イソニアジド、エタンブトール、ＡＺＴ、合成ペプチド抗生物質等などの合成化学療法薬を含む。したがって、特定の実施形態において、本発明により予防できるまたは治療できる感染症は、上記の微生物、特に、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、肺炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）などの抗菌薬耐性菌株によって引き起こされる。より具体的には、そのような抗菌薬耐性生物としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、アンピシリン耐性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（例えば、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７）、フルオロキノロン耐性チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、セフタジジム耐性肺炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フルオロキノロン耐性淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）などがある。本発明の方法は、ガリウム以外の抗菌薬に対して耐性になった他のあらゆる病原性微生物に、それらが増殖および生存に関して鉄に依存している限り、適用することができる。

本発明に用いるガリウム化合物は、１以上の医薬的に許容できる担体または賦形剤を用いて従来の方法で製剤化することができる。本明細書で用いる場合、「医薬的に許容できる担体または賦形剤」という語句は、薬剤の投与と適合性のある、いずれかおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを含むことを意図する。医薬的に活性な物質用の様々な医薬的に許容できる担体または賦形剤の使用は、当技術分野で周知である。ガリウム化合物に関しては、硝酸ガリウムの注射製剤（Ｇａｎｉｔｅ^ＴＭ）がGeneta Inc（Berkeley Heights、NJ）から商業的に入手可能である。Ｇａｎｉｔｅ^ＴＭは、Ｇａ（ＮＯ_３）・９Ｈ_２Ｏおよびクエン酸ナトリウム脱水物の水溶液である。Titan Pharmaceuticals Inc.（San Francisco、CA）により開発されたガリウムマルトレートの経口製剤は、転移性前立腺癌および不応性多発性骨髄腫を有する患者における第ＩＩ相臨床試験が現在実施されている。

ガリウム化合物の治療上有効な量（すなわち、投薬量）は、治療する感染症の性質および重症度、原因微生物の種類、罹患領域の場所、投与方法、被験体の年齢および免疫学的背景、用いるガリウム化合物の種類、ならびに当業者に明らかな他の因子によって異なり得る。一般的に、ガリウム化合物の治療上有効な量は、少なくとも約１μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約５００μＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、約５００ｍＭまでの身体の罹患領域におけるまたは血漿中のガリウム濃度を与える量であってよい。ガリウムの毒性は低いため、５００ｍＭを超えるが、何らかの毒性をもたらす量より少ない量まで、自由に量を増加させてよい。参考のために、健常成人は少なくとも７日間にわたる少なくとも約２００ｍｇ／ｍ^２／日硝酸ガリウム静脈内注入に耐えることができることが報告されている（米国特許第６２０３８２２号、前出を参照）。また、単剤としての２４時間当たり１００ｍｇ〜１４００ｍｇの経口投与は、卵巣癌患者および肺癌患者における重大な毒性をもたらさなかった（Colleryら、２００２年、「Gallium in cancer treatment」、Oncology/Hematology、４２巻、２８３〜２９６頁）。したがって、本発明の方法について、少なくとも約１０ｍｇ／ｍ^２／日、少なくとも約５０ｍｇ／ｍ^２／日、少なくとも約１００ｍｇ／ｍ^２／日、少なくとも約２００ｍｇ／ｍ^２／日、少なくとも約３００ｍｇ／ｍ^２／日、少なくとも約５００ｍｇ／ｍ^２／日、少なくとも約６００ｍｇ／ｍ^２／日、少なくとも約７００ｍｇ／ｍ^２／日、または少なくとも約８００ｍｇ／ｍ^２／日の投薬量での、しかし、毒性をもたらす投薬量より少ない量のでのガリウム化合物の投与が意図される。

ガリウム化合物の予防上有効な量は、病原性微生物に関連する疾患または障害を防ぐのに十分な量であってよく、罹患領域の場所、該領域における病原性生物の種類および数、用いるガリウム化合物の種類、ならびに適用の方法および当業者に明らかな他の因子によって異なり得る。一般的に、ガリウム化合物の予防上有効な量は、少なくとも約０．１μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約５００μＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭまでの身体の罹患領域におけるまたは血漿中のガリウム濃度を与える量であってよい。予防の目的のためのガリウム化合物の量は、２００ｍＭを超えるが、何らかの毒性をもたらす量より少ない量まで自由に増加させてよい。

他の態様において、本発明は、個別にまたは集合的に予防上または治療上有効な量のガリウム化合物および少なくとも１つの追加の抗菌薬をそれを必要とする被験体に併用投与することを含む、細胞外微生物によって引き起こされる感染症を予防および／または治療する方法を提供する。本明細書で用いる「併用投与（co-administration）」または「併用投与すること（co-administering）」という用語は、同じ投与方法または異なる投与方法の組合せ（例えば、ガリウム化合物の静脈内投与と追加の抗菌薬の経口投与、またはその逆）により、任意の順序で逐次的にまたは同時のいずれかで、ガリウム化合物および少なくとも１つの追加の抗菌薬を投与することを意味する。１以上の追加の抗菌薬とガリウム化合物とのそのような併用投与は、薬物が重複のない完全に異なるメカニズムにより原因となる生物を攻撃するため、および／または生物における抗菌薬耐性の発生が異なる抗菌薬に対する異なるメカニズムに関連し、それにより、薬物自体または宿主自身の免疫系による作用との組合せによりその生物のほぼ完全な根絶をもたらし、原因となる生物が薬物に対する耐性を発生する機会を減少または排除するため、特に有用である。さらに、ガリウムの毒性が低いため、ガリウムの投薬量を増加させることにより、併用療法で、追加の抗菌薬の投薬量を、後者を単独で用いる場合に必要である量よりも少ない量に減少し、それにより後者の有害効果を低減させることができる。さらに、ガリウム化合物と追加の抗菌薬との併用投与は、相乗効果をもたらすことができるので、それぞれを単独で用いる場合に必要な投薬量より少ない量とすることができる。

ガリウム化合物と併用投与することができる追加の抗菌薬は、原因となる生物の種類によって、抗菌薬または抗真菌薬であってよい。抗菌薬の例としては、アンピシリン（amipicillin）、フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、チカルシリン、ピペラシリン、カルバペネム、メシリナムなどを含むペニシリンのクラスのもの；セファロスポリンおよびセファマイシンを含むセフェム；スルホンアミド；アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パラモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシンなどを含むアミノグリコシド；クロラムフェニコール；クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン（meclocycline）、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリンなどを含むテトラサイクリン；エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、イクタサマイシン（iktasamycin）、オレアンドマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、タイロシン（tylosin/tylocine）、テリスロマイシン、セスロマイシン（cethromycin）、アンサマイシンなどを含むマクロライド；リンコマイシン、クリンダマイシンなどを含むリンコサミド（lincosamide）；ミカマイシン（mikamycin）、プリスチナマイシン（pristinamycin）、エストレオマイシン（oestreomycin）、バージニアマイシンなどを含むストレプトグラミン；アカンスロマイシン（acanthomycin）、アクタプラニン（actaplanin）、アボパルシン（avoparcin）、バルヒマイシン（balhimycin）、ブレオマイシンＢ（銅ブレオマイシン）、クロロオリエンチシン（chloroorienticin）、クロロポリスポリン（chloropolysporin）、デメチルバンコマイシン、エンデュラシジン（enduracidin）、ガラカルジン（galacardin）、グアニジルフンギン（guanidylfungin）、ハチマイシン（hachimycin）、デメチルバンコマイシン、Ｎ−ノナノイル−テイコプラニン、フレオマイシン、プラトマイシン（platomycin）、リストセチン、スタフィロシジン（staphylocidin）、タリソマイシン（talisomycin）、テイコプラニン、バンコマイシン、ビクトマイシン（victomycin）、キシロカンジン（xylocandin）、ゾルバマイシン（zorbamycin）などを含むグリコペプチド；リファンピシン、リファブチン、リファペンチンなどを含むリファマイシン；メトロニダゾール、ニトロチアゾールなどを含むニトロイミダゾール；ナリジクス酸、シノキサシン、フルメキン、オキサリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン（lomefloxacin）、ナジフロキサシン（nadifloxacin）、ノルフロキサシン（norfloxacin）、オフロキサシン、ペフロキサシン（pefloxacin）、ルフロキサシン、バロフロキサシン（balofloxacin）、グレパフロキサシン（grepafloxacin）、レボフロキサシン、メシル酸パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン（temafloxacin）、トスフロキサシン、クリナフロキサシン（clinafloxacin）、ゲミフロキサシン（gemifloxacin）、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン（trovafloxacin）などを含むキノロン；トリメトプリムを含むジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬；リネゾリド（linezolid）、エペレゾリド（eperezolid）などを含むオキサゾリジノン；グラミシジン、ポリミキシン、スルファクチン（surfactin）などを含むリポペプチド；ならびにそれらの類似体、塩および誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。抗真菌薬の例としては、アンホテリシン、ナイスタチン、ピマリシンなどのポリエン；フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコ（ketoco）などのアゾール系薬物；ナフチフィン、テルビナフィン、アモロルフィン（amorolfine）などのアリルアミンおよびモルホリン系薬物；５−フルオロシトシンなどの代謝拮抗抗真菌薬；ならびにそれらの類似体、塩および誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

任意の所与の感染においてどの抗菌薬をガリウム化合物と組み合わせて用いるべきであるかは、当業者に知られている様々な単純かつ常用の方法により決定することができる。例えば、患者から単離した感染性微生物を、標準化ディスク拡散法（例えば、Ｋｉｒｂｙ−Ｂａｕｅｒディスク拡散法）を用いて様々な抗菌薬に対するその感受性について試験することができる。簡単に述べると、この方法において、適切な寒天プレートに試験生物を均一に接種し、所定の濃度の各種抗生物質を含浸したペーパーディスクを寒天表面にのせる。インキュベーションの後に、生物の成長が阻害されているディスクの周囲の円形ゾーンの直径を測定する。阻害ゾーンの直径は、ディスク中の抗生物質の量および抗生物質に対する生物の感受性の関数である。生物が感受性を示す抗生物質をガリウム化合物との併用治療に用いることができる。抗生物質感受性試験の他の例としては、所与の生物に対する所与の抗菌薬の最小阻止濃度（ＭＩＣ）および最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を判定するためのブロスチューブ希釈法が挙げられるが、これに限定されない。これらの方法は、６．１項（後出）で述べる。

したがって、特定の実施形態において、ＭＲＳＡにより引き起こされる感染は、それを必要とする対象へのガリウム化合物とバンコマイシンまたはリネゾリド（例えば、Pfizer、NYによるＺｙｖｏｘ^ＴＭ）との併用投与により治療することができる。バンコマイシンおよびＺｙｖｏｘ^ＴＭは、それぞれＭＲＳＡ感染を治療するためのえり抜きの抗生物質として現在用いられている。同様に、他の特定の実施形態において、ＶＲＥにより引き起こされる感染は、ガリウム化合物とリネゾリドとの併用投与により治療することができる。さらに他の特定の実施形態において、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）により引き起こされる感染または疾患／障害（例えば、消化性潰瘍、胃炎、十二指腸炎、胃癌など）は、ガリウム化合物と、クラリスロマイシン、アモキシシリンおよび／またはメトロニダゾールとの併用投与により治療することができる。ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）の成長を直接または間接的に阻害または抑制する他の薬剤もガリウム化合物と併用投与することができる。そのような薬剤としては、消化性潰瘍の３剤療法（triple therapy）においてクラリスロマイシンおよびアモキシシリンとともに現在用いられているオメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬；およびフルオロファミド（fluorofamide）、アセトヒドロキサム酸、特定の２価金属イオン（Ｚｎ、Ｃｕ、ＣｏおよびＭｎなどを含む）などのウレアーゼ阻害薬；ならびに胃の内面を被覆することにより胃の内面を保護するだけではなく、ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）の成長も抑制するビスマス化合物（例えば、次サリチル酸ビスマス）（S. Wagnerら、１９９２年、「Bismuth subsalicylate in the treatment of H2 blocker resistant duodenal ulcers: role of Helicobacter pylori」、Gut、３３巻、１７９〜１８３頁）などの他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。

他の態様において、本発明は、ガリウム化合物および１以上の追加の抗菌薬を含む１以上のバイアルを含むキットを提供する。

５． 実施例
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために記載するが、本発明の範囲を決して限定するものではない。

５．１．生体外での試験：ガリウムに対する微生物の感受性
実施例 １
ガリウムに対する様々な微生物の感受性は、硝酸ガリウムを用いて各微生物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）および最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を判定することにより試験した。一般的に、ＭＩＣは、（ｉ）それぞれが標準的な数の微生物を含む一連のブロスをガリウム化合物の連続希釈溶液と混合し、（ｉｉ）インキュベーションの後に、微生物の成長を阻害するガリウム化合物の最低濃度であるＭＩＣを決定する。ＭＩＣが低いほど、その生物の感受性は高い。ＭＢＣは、ＭＩＣ試験からの各サンプルの一部を、ガリウム化合物を含まない適切な寒天プレート上で継代培養することによって求める。インキュベーションの後に、成長が認められないガリウム化合物の最低濃度であるＭＢＣを決定する。

具体的には、この実験において、２ｇの硝酸ガリウム粉末を１０ｍｌのろ過滅菌済み脱イオン水に溶解し、得られた２０％（重量／容積）（すなわち、２００ｍｇ／ｍｌ）溶液をもう一度ろ過滅菌した。１０％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％、０．００５％および０．００１％の硝酸ガリウム溶液を調製したカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の試験を除いて、ほとんどの生物の試験用に０．１５６％（すなわち、１．５６ｍｇ／ｍｌ）までの２倍連続希釈物を滅菌脱イオン水を用いて調製した。

表１にＭＩＣおよびＭＢＣについて試験した微生物の一覧を示す。すべての生物をアメリカンタイプカルチャーコレクション（America Type Culture Collection）（ＡＴＣＣ）（Manassas、VA）から入手した。各微生物を種培養（表１を参照）から採取し、適切な種類のブロスに接種して０．５マクファーランド（McFarland）濁度標準を得た。次いで、微生物の標準懸濁液をブロスで１：１００に希釈し、試験に用いた。

各微生物を以下のように９６ウエルプレートにおける微量液体希釈法（すなわち、０．１ｍｌの硝酸ガリウム溶液を０．１ｍｌの微生物懸濁液と混合）または試験管中の大量液体希釈法（すなわち、１ｍｌの硝酸ガリウム溶液を１ｍｌの微生物懸濁液と混合）のいずれかにより２回ずつ試験した。
微量液体希釈法：カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、大腸菌（Escherichia coli）Ｏ１５７：Ｈ７およびカンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）
大量液体希釈法：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）（ＶＲＥ）およびチフス菌（Salmonella typhi）

微生物の成長は、サンプル中の濁度の目視観察により判定した。

以下の対照を試験サンプルとともにインキュベートした。
生存度対照：脱イオン水と、試験微生物を接種したが硝酸ガリウムを含まない適切なブロスとの等量混合物、および
無菌性対照：脱イオン水と微生物または硝酸ガリウムのいずれかを含まない適切なブロスとの等量混合物

各微生物の純度は、適切に希釈した微生物の懸濁液を適切な寒天プレート上で画線培養して分離コロニーを得て、コロニーの形態を観察することにより確認した。

ＭＩＣ試験に用いた懸濁液中の微生物の濃度は、懸濁液の連続希釈物を適切な寒天プレート上に接種し、コロニーの数を数えることにより判定した。

ＭＢＣを求めるために、ＭＩＣに用いた１０μｌの各サンプルを適切な寒天プレート上に接種し、インキュベートした。成長を示さなかった硝酸ガリウムの最低濃度をＭＢＣと決定した。

結果を下の表２に示す。

５．２．生体内での試験：動物モデルにおける硝酸ガリウムの効果
実施例 ２
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）
成体ＢＡＬＢｃマウスに１×１０^６ＣＦＵ／マウスの黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡ株（例えば、ＡＴＣＣ３３５９２）を腹腔内注射により接種する。細菌の注射後（接種の約８時間後）に、各マウスに次のうちの１つを単回静脈内注射する：０．９％生理食塩水（対照）、すべて０．９％生理食塩水に溶解した３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇもしくは６０ｍｇ／ｋｇの硝酸ガリウム、２００ｍｇ／ｋｇのバンコマイシン、または４５ｍｇ／ｋｇの硝酸ガリウムおよび２００ｍｇ／ｋｇのバンコマイシン。最初に、６群のそれぞれに５匹のマウスが存在する。接種後、マウスを病的状態について１日２回モニターする。体温を１日２回測定し、体温が４℃またはそれ以上低下したマウスは瀕死であるとみなし、安楽死させる。体重を試験期間中１日１回測定する。５日目に、残りのすべての動物を安楽死させる。脾臓、リンパ節および腎臓を採取し、細菌の定量のために滅菌ＰＢＳ中でホモジナイズし、連続希釈する。

実施例 ３
バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）（ＶＲＥ）
成体ＣＦ１マウスをケージに個別に収容し、糞１ｇ当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）の天然腸球菌および可能なＶＲＥの総数を各マウスのベースラインとして決定する。１日目に、各マウスにミュラーヒントンブロス（ＭＨＢ）中０．５ｍｌ（約１０^９ＣＦＵ／ｍｌ）のＶＲＥ（例えば、ＡＴＣＣ５１５７５）懸濁液またはＭＨＢのみ（対照）をステンレススチール製栄養補給チューブを用いて胃管強制投与により投与する。その後規定の間隔（例えば、１日、７日、１４日等）で、各マウスから２つの新鮮な糞ペレットを採取し、重さを量り、ＭＨＢ中で乳化し、標準的な連続希釈および平板培養法により、糞１ｇ当たりのＶＲＥ、腸球菌およびグラム陰性腸桿菌（enteric bacilli）のＣＦＵ数を判定する。例えば、総腸球菌数は胆汁エスクリン寒天を用いて、腸桿菌の数はマッコンキー（ＭａｃＣｏｎｋｅｙ）寒天を用いて、ＶＲＥの数はバンコマイシン（５０μｇ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、ポリミキシン（１００μｇ／ｍｌ）およびニスタチン（２μｇ／ｍｌ）を含むミュラーヒントンＩＩ寒天を用いて測定することができる（M.S. Whitmanら、１９９６年、「Gastrointestinal tract colonization with vancomycin-resistant Enterococcus faecium in an animal model」、Antimicrobial Agent and Chemotherapy、４０巻（６号）、１５２６〜１５３０頁）。マウスの群（１群当たり少なくとも５匹）を、マウスへの接種の２４時間後から１０日後まで、滅菌済み飲料水（対照）、または１００μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌもしくは３００μｇ／ｍｌのクエン酸ガリウム、２５０μｇ／ｍｌのバンコマイシン、２５０μｇ／ｍｌのリネゾイド、または２００μｇ／ｍｌのクエン酸ガリウムおよび２５０μｇ／ｍｌのリネゾイドを含有する飲料水の毎日の投与に割り付ける。糞中のＶＲＥおよび総腸球菌の数を接種してから４０日後まで規定の間隔で各群ごとに判定し、ベースライン数と比較する。

実施例 ４
ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにマウス適合ヘリコバクター・ピロリＳＳ１株（Lee A, O'Roukeら、１９７７年、「A standardized mouse model of Helicobacter pylori infection: introducing Sydney strain」、Gastroenterology、１１２巻、１３８６〜９７頁）を適切な媒体（例えば、ブルセラブロス）中細菌懸濁液（約１〜２×１０^９細菌／ｍｌ）０．１ｍｌの胃内送達により接種する。対照マウスには細菌を含まない媒体０．１ｍｌを投与する。細菌のコロニー形成が確立した状態になるまで、マウスを１〜３週間放置する。マウスの群（１群当たり少なくとも５匹）を、毎日、１４日間にわたる滅菌済み生理食塩水（対照）、あるいは生理食塩水中１５ｍｇ／ｋｇのオメプラゾールを含むまたは含まない６０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇもしくは１００ｍｇ／ｋｇのガリウムマルトレートの胃内強制投与に割り付ける。処置の終了の２４時間後にマウスを安楽死させる。胃組織の縦方向の切片を摘出し、ホルマリン溶液で固定し、パラフィンに包埋し、８μに切断して組織学的切片を作製する。切片をギムザ染色で準備し、胃粘膜のヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）のコロニー形成について顕微鏡的に検査する。胃組織の第２の縦方向の切片を摘出し、重量を測定し、１ｍｌのブルセラブロス中でホモジナイズする。ホモジネートをリン酸緩衝生理食塩水で希釈し、一部を２つずつ選択培地（例えば、５％脱線維素ヒツジ血液、１００μｇ／ｍｌバンコマイシン、３．３μｇ／ｍｌポリミキシンＢ、２００ｇ／ｍｌバシトラシン、１０．７μｇ／ｍｌナリジクス酸および５０μｇ／ｍｌアンホテリシンＢを補充した血液寒天）上で平板培養する（J.I. Keenaら、２００４年、「The effect of Helicobacter pylori infection and dietary iron deficiency on host iron homeostasis: A study in mice」、Helicobacter、９巻（６号）、６４３〜６５０頁を参照）。ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）の成長は、グラム染色、形態およびウレアーゼ産生に基づいて確認する。組織１ｇ当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を判定し、群間で比較する。

６． 同等物
本発明に関連する当業者は、常用の実験のみを用いて本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対する多くの同等物を認識し、またはそれらを確認することができる。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。

本明細書において言及したすべての刊行物、特許および公開された特許出願は、参照により本明細書に組み込まれている。

本明細書における参考文献の引用または考察は、そのようなものが本発明に対する先行技術であることを認めることと解釈してはならない。

Claims (19)

1. 細胞外微生物によって引き起こされる感染症を予防または治療する方法であって、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物をそれを必要とする被験体に全身的に投与する工程を含み、前記細胞外微生物は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびレジオネラ属菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）を除く、前記方法。
2. 細胞外微生物が、細菌属のブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、コクシエラ属（Ｃｏｘｉｌｌａ）、エールリヒア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、トロフェリマ属（Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、アルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、カプノシトファガ属（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）、エリジペロスリックス属（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）およびエルジニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）属、ならびに真菌属のカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）からなる群より選択される属の種である、請求項１に記載の方法。
3. 前記種が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）およびカンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記細胞外微生物が少なくとも１つの抗生物質に対して耐性である株である、請求項１に記載の方法。
5. 前記株が、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｏ１５７：Ｈ７、フルオロキノロン耐性チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、セフタジジム耐性肺炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびフルオロキノロン耐性淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
6. 前記ガリウム化合物が、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記ガリウム化合物が経口投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記ガリウム化合物が、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内または坐剤により投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
9. 予防上または治療上有効な量の少なくとも１つの追加の抗菌薬を全身的に併用投与する工程をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
10. ＭＲＳＡによって引き起こされる感染症を予防または治療する方法であって、個別にまたは集合的に、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物および少なくとも１つの追加の抗菌薬をそれを必要とする被験体に全身的に併用投与する工程を含む、前記方法。
11. 前記追加の抗菌薬がバンコマイシンおよび／またはリネゾリドである、請求項１０に記載の方法。
12. ＶＲＥによって引き起こされる感染症を予防または治療する方法であって、個別にまたは集合的に、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物および少なくとも１つの追加の抗菌薬をそれを必要とする被験体に全身的に併用投与する工程を含む、前記方法。
13. 前記追加の抗菌薬がリネゾリドである、請求項１２に記載の方法。
14. ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）によって引き起こされる消化性潰瘍、胃炎または十二指腸炎を予防または治療する方法であって、予防上または治療上有効な量のガリウム化合物をそれを必要とする被験体に投与する工程を含む、前記方法。
15. 前記ガリウム化合物が経口投与される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記ガリウム化合物が、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
17. 予防上または治療上有効な量の少なくとも１つの追加の抗菌薬を全身的に併用投与する工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
18. 前記追加の抗菌薬が、クラリスロマイシン、アモキシシリン、メトロニダゾール、オメプラゾールおよび次サリチル酸ビスマスからなる群より選択される１以上の薬剤である、請求項１７に記載の方法。
19. ガリウム化合物および少なくとも１つの追加の抗菌薬を含む１以上の容器を含むキット。