JP2017095512A - カテプシンｋ阻害組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】他の療法よりもすぐれた治療上の利点、利便性、患者のコンプライアンスおよび患者の満足度を有する、骨吸収の異常が関与する障害の治療のための組成物の提供。【解決手段】破骨細胞によって媒介される骨吸収に関与するカテプシンＫ阻害剤の提供。週一回、隔週一回、月二回又は月一回の投薬間隔を有する連続スケジュールに従って式（Ｉ）で表されるカテプシンＫ阻害剤又は医薬的に許容されるその塩或いはそれらの混合物を含む経口医薬組成物を用いて要治療哺乳動物の骨吸収を阻害する方法。【選択図】なし

Description

ヒトおよび他の哺乳類の様々な障害には骨吸収の異常が関与または付随している。このよ
うな障害は非限定的に、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、ページェット病、
骨交代の異常亢進、歯周病、歯の欠落、骨折、リウマトイド関節炎、骨関節炎、プロテー
ゼ周囲骨溶解、骨形成不全症、悪性高カルシウム血症、多発性骨髄腫および転移性骨疾患
を含む。これらの障害のうちで最も多く見られるものの１つは骨粗鬆症であり、閉経女性
に最も頻繁に現れる。骨粗鬆症は骨質量の減少および骨組織の微細構造的崩壊を特徴とす
る全身骨格疾患であり、その結果として骨が脆くなり折れ易くなる。骨粗鬆症による骨折
は高齢者の罹病および死亡の主要な原因である。女性の５０％および男性の１／３が骨粗
鬆症による骨折を経験している。かなりの割合の高齢者では既に骨密度が低下しており、
骨折の危険性が高い。骨粗鬆症および骨吸収に付随する他の状態の予防および治療の必要
度はいずれも高い。骨粗鬆症および骨減量に付随する他の障害は一般に慢性状態なので、
適正療法は典型的には長期間治療を要すると考えられている。

Ｅ−６４（トランス−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド−（４−グアニジノ）ブ
タン）が骨吸収の阻害に有効であることが知られている。Ｄｅｌａｉｓｓｅ，ＪＭら，１
９８７，Ｂｏｎｅ ８：３０５−３１３参照。該文献の記載内容全部が参照によって本発
明に組み込まれるものとする。最近では、カテプシンＫが破骨細胞中でクローニングされ
特異的に発現されることが知見された。Ｔｅｚｕｋａ，Ｋら，１９９４，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃ
ｈｅｍ ２６９：１１０６−１１０９；Ｓｈｉ，ＧＰら，１９９５，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ
３５７：１２９−１３４；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ ａｎｄ Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ，１９９５，Ｂ
ｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｈｏｐｐｅ Ｓｅｙｌｅｒ ３７６：３７９−３８４；Ｂｒｏｍｍｅ，
Ｄら，１９９６，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：２１２６−２１３２；Ｄｒａｋｅ，Ｆ
Ｈら，１９９６，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：１２５１１−１２５１６参照。これら
の文献の記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるものとする。クローニングに
伴って、骨吸収の減少を伴う大理石症表現型を特徴とする常染色体劣性障害である多発異
骨症がカテプシンＫ遺伝子に存在する突然変異であることが認められた。カテプシンＫ遺
伝子中で同定されたすべての突然変異がコラゲナーゼ活性を除去することはこれまでにわ
かっている。Ｇｅｌｂ，ＢＤら，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７３：１２３６−１２３
８；Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＭＲら，１９９６，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ ６：ｌ０５０−１０５５
；Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓら，１９９９ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３，７３１−７３８
参照。これらの文献の記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるものとする。従
って、カテプシンＫは破骨細胞によって媒介される骨吸収に関与すると考えられる。

骨の主要コラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンはカテプシンＫの好適な基質である。Ｋａ
ｆｉｅｎａｈ，Ｗ，ら，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ３３１：７２７−７３２参照。該
文献の記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるものとする。カテプシンＫに対
するアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ実験は、ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ骨吸収の減少を示し、その理由はカテプシンＫのｍＲＮＡの翻訳遅滞にあると考えられ
る。Ｉｎｕｉ，Ｔ，ら，１９９７，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７２：８１０９−８１１２
参照。該文献の記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるものとする。カテプシ
ンＫの結晶構造は解明されている。ＭｃＧｒａｔｈ，ＭＥ，ら，１９９７，Ｎａｔ Ｓｔ
ｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ ４：１０５−１０９；Ｚｈａｏ，Ｂ，ら，１９９７，Ｎａｔ Ｓｔｒ
ｕｃｔ Ｂｉｏｌ ４：１０９−１１参照。これらの文献の記載内容全部が参照によって本
発明に組み込まれるものとする。また、選択的ペプチドに基づくカテプシンＫインヒビタ
ーも開発された。Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，ら，１９９６，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ３１５：８５−
８９；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ＳＫ，ら，１９９７，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ
ＳＡ ９４：１４２４９−１４２５４参照。これらの文献の記載内容全部が参照によって
本発明に組み込まれるものとする。従って、カテプシンＫのインヒビターは骨吸収を減少
させる。このようなインヒビターは骨粗鬆症のような骨吸収が関与する障害の治療に有用
であろう。

週間および月間投与のカテプシンＫインヒビター組成物は他の療法よりもすぐれた治療上
の利点を有しており、また、利便性、患者のコンプライアンスおよび患者の満足度を増進
するであろう。

本発明は、週一回、隔週一回、月二回または月一回という投薬間隔を有する連続スケジュ
ールに従って骨吸収を阻害するように構成されたカテプシンＫインヒビターまたは医薬的
に許容されるその塩またはそれらの混合物を含む経口医薬組成物に関する。

本発明は、週一回、隔週一回、月二回または月一回の投薬間隔を有する連続スケジュール
に従ってその必要がある哺乳動物の骨吸収を阻害する経口単位用量の形態で、一回用量が
約２．００−８０．０μＭ／時のＡＵＣ_{０−１６８}および約１０ｎＭ−約２００ｎＭのＣ
_ｍｉｎを特徴とする医薬を製造するためのカテプシンＫインヒビターまたは医薬的に許容
されるその塩またはそれらの混合物の使用に関する。本発明はまた、週一回、隔週一回、
月二回または月一回の投薬間隔を有する連続スケジュールに従って経口単位用量の形態で
一回用量が約２．００−８０．０μＭ／時のＡＵＣ_{０−１６８}および約１０ｎＭ−約２０
０ｎＭのＣ_ｍｉｎであることを特徴とするカテプシンＫインヒビターまたは医薬的に許容
されるその塩またはそれらの混合物を投与することによってその必要がある哺乳動物の骨
吸収を阻害する方法に関する。

本発明の１つの実施態様では、哺乳動物、より特定的にはヒトが上部胃腸障害に罹患して
いるかまたは罹患し易いと診断されている。この実施態様の１つのクラスでは、上部胃腸
障害が胃腸逆流症（ＧＥＲＤ）、食道炎、消化不良（胸焼け）または潰瘍である。

本発明の１つの実施態様では、本発明は、週一回、隔週一回、月二回または月一回の投薬
間隔を有する連続スケジュールに従ってその必要がある哺乳動物の骨吸収を阻害する経口
単位用量の形態の医薬を製造するための、約２．５ｍｇ−約２５０ｍｇの式Ｉ：

［式中、Ｒ^１は２−７個のハロで置換されたＣ^１−３アルキルであり、
Ｒ^２は水素またはハロであり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｄはアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基のおの
おのは単環式または二環式でよく、場合によってはその炭素またはヘテロ原子がメチル、
Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロまたはＳＯ_２Ｒ^４から独立に選択された１−４個の置換基で
置換されており、
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルキニル、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロ
アリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）
（Ｒ^６）、−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）ＯＨ、−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＳＯ_ｍＲ
^４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ^７）であり；こ
こに、前記アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘ
テロシクリル基は場合によってはその炭素またはヘテロ原子がＣ_１−６アルキルまたはハ
ロから独立に選択された１−５個の置換基で置換されており、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロ
アルキル（Ｃ_１−４）アルキルまたはヘテロシクリル（Ｃ_１−４）アルキルであり；これ
らは場合によっては、ハロ、アルコキシまたは−ＳＯ_２Ｒ^７から独立に選択された１、２
または３個の置換基で置換されており、
Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^６は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルであるか；
あるいはＲ^５とＲ^６とがそれらの間の炭素または窒素原子と共に３−６員の環を形成して
おり、
Ｒ^７は水素、または、ハロまたはシアノから独立に選択された１、２または３個の置換基
で場合によっては置換されたＣ_１−６アルキルであり、
ｍは０−２の整数である］
のカテプシンＫインヒビター、またはその塩、立体異性体、Ｎ−オキシド誘導体またはそ
れらの混合物の使用に関する。

本発明の１つの実施態様では、本発明は、週一回、隔週一回、月二回または月一回の投薬
間隔を有する連続スケジュールに従ってその必要がある哺乳動物の骨吸収を阻害する経口
単位用量の形態の医薬を製造するための、約２．５ｍｇ−約２５０ｍｇの式ＩＩ：

［式中、Ｒ^１はハロであり、
Ｒ^２はハロであり、
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリ
ールまたはヘテロアリールである］のカテプシンＫインヒビター、またはその塩、立体異
性体、Ｎ−オキシド誘導体またはそれらの混合物の使用に関する。

本発明の１つの実施態様では、本発明は、週一回、隔週一回、月二回または月一回の投薬
間隔を有する連続スケジュールに従って経口単位用量の形態で一回用量が約２．００−８
０．０μＭ／時のＡＵＣ_{０−１６８}および約１０ｎＭ−約２００ｎＭのＣ_ｍｉｎであるこ
とを特徴とする式ＩまたはＩＩで示されるカテプシンＫインヒビターまたは医薬的に許容
されるその塩またはそれらの混合物を投与することによってその必要がある哺乳動物の骨
吸収を阻害する方法に関する。

この実施態様の１つのクラスでは、本発明は、
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（ｌＳ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］
エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（ｌＳ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−［２’−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル
］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）ビフェニル−４−イル］−２，２
，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ
−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンア
ミド；
Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニ
ル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピ
ル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−２’−
フルオロビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ^１−（１−シ
アノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ）−２
，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリ
フルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｓ）−２
，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリ
フルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−｛４−［５−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル
］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（１−シアノシ
クロプロピル）ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フル
オロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^２−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３
−クロロピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−
（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^２−［（１Ｓ）−１−（５−｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］フェ
ニル｝ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−（１−シアノ
シクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝
エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル
］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［
４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイ
シンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサン
カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シ
クロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジクロロ−２−［４−［
４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シク
ロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジクロロ−２−［４−［
４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
およびその塩から成るグループから選択された約２．５ｍｇ−約２５０ｍｇの化合物を含
む経口医薬組成物の使用に関する。

本発明の別の実施態様では、本発明は上記化合物から選択されたカテプシンＫインヒビタ
ーを投与することによってその必要がある哺乳動物の骨吸収を阻害する方法に関する。

本発明のこの実施態様の１つのクラスでは、カテプシンＫインヒビターが、Ｎ^１−（１−
シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ
−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ
−ロイシンアミドである。

上記化合物の製造方法は、国際公開ＷＯ０３／０７５８３６、公開日２００３年９月１８
日、および、ＷＯ２００５／０００８００、公開日２００５年１月６日、に記載されてい
る。

本発明の１つの実施態様で、本発明は、約２．５ｍｇ−約２５０ｍｇのカテプシンＫイン
ヒビターと、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン
受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼのインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼのインヒビター、インテグリン受容体アンタゴニスト、骨芽細胞同化促進剤
、カルシウム、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ類似体、非ステロイド系抗炎症薬、選択的シ
クロオキシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキン−１βのインヒビター、ＬＯＸ
／ＣＯＸインヒビター、ＲＡＮＫＬインヒビターおよび医薬的に許容されるその塩および
それらの混合物から成るグループから選択された別の薬剤とを含む経口医薬組成物の使用
に関する。この実施態様の１つのサブクラスで、ビタミンＤの量は、２，８００ＩＵ、５
，６００ＩＵ、７，０００ＩＵ、８，４００ＩＵ、１１，２００ＩＵ、１４，０００ＩＵ
、１６，８００ＩＵまたは１９，６００ＩＵである。この実施態様の別のサブクラスで、
週一回投与されるビタミンＤの量は、２，８００ＩＵ、５，６００ＩＵ、７，０００ＩＵ
、８，４００ＩＵまたは１１，２００ＩＵである。この実施態様の別のサブクラスで、月
一回投与されるビタミンＤの量は、１１，２００ＩＵ、１４，０００ＩＵ、１５，４００
ＩＵ、１６，８００ＩＵまたは１９，６００ＩＵである。

本文中に記載された化合物の置換基および置換パターンは、化学的および代謝的に安定で
あり、入手容易な出発材料から当業界で公知の技術や後述する方法によって容易に合成で
きる化合物を得るために平均的な当業者によって選択できることは理解されよう。置換基
自体が２つ以上の基で置換されているとき、これらの複数の基は安定構造が得られるなら
ば同一炭素に存在しても異なる炭素に存在してもよいことは理解されよう。“場合によっ
ては１つ以上の置換基で置換された”という表現は、“場合によっては少なくとも１つの
置換基で置換された”という表現と等価であると解釈されるべきであり、このような場合
の好ましい実施態様は０−３個の置換基を有するであろう。

本文中に使用した“アルキル”という用語は他の指定がなければ、１−１０個の炭素原子
を有している分枝状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、“Ｃ_１−
Ｃ_１０アルキル”中のＣ_１−Ｃ_１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０
個の炭素を線状、分枝状または環状配置で有している基を含むと定義される。例えば“Ｃ
_１−Ｃ_１０アルキル”は具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。

“アルコキシ”または“アルキルオキシ”は他の指示がなければ、アルキル基が酸素ブリ
ッジを介して結合した上記に定義のアルキル基を表す。アルコキシの例は、メトキシ、エ
トキシなどである。

“シクロアルキル”または“炭素環”という用語は他の指示がなければ、全炭素原子数が
３−８個またはこの範囲内のいずれかの個数である環状アルカン環を意味する（すなわち
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルま
たはシクロオクチル）。

“アルキニル”という用語は他の指定がなければ、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合
を含む炭素原子数２−１０個の直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを表す。３個まで
の炭素−炭素三重結合が存在し得る。従って、“Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル”は、２−６個の
炭素原子を有しているアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基はエチニル、プロピ
ニルおよびブチニルを含む。アルキニル基の直鎖状、分枝状または環状部分は三重結合を
含むことができ、置換アルキニル基という指示があるときは置換されていてもよい。

いくつかの場合に、置換基は（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリールのような０を含む炭素
範囲で定義され得る。アリールがフェニルであるとき、この定義はフェニル自体と、−Ｃ
Ｈ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈなどを含むで
あろう。

本文中に使用した“アリール”は、各環の原子数が１２個以下の安定な単環式または二環
式炭素部分を意味しており、少なくとも１つの環が芳香族である。このようなアリール基
の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナ
ントリル、アントリルまたはアセナフチルである。アリールの好ましい例はフェニルであ
る。アリール置換基が二環式で１つの環が非芳香族の場合、結合が芳香環を介することは
理解されよう。

本文中に使用した“ヘテロアリール”という用語は、各環の原子数が１０個以下の安定な
単環式、二環式または三環式基を表し、少なくとも１つの環が非芳香族であり、Ｏ、Ｎお
よびＳから成るグループから選択された１−４個のヘテロ原子を有している。この定義の
範囲内のヘテロアリール基の非限定例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
フラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキ
サゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、イン
ドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキ
ノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキ
サゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダ
ジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ
ル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル
、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジ
ヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒド
ロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリ
ニル、イソキノリニル、オキサゾリルおよびテトラヒドロキノリンである。ヘテロアリー
ル置換基が二環式で１つの環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含有しない場合、結
合が芳香環またはヘテロ原子含有環を介していることは理解されよう。ヘテロアリールが
窒素原子を含有するとき、対応するそのＮ−オキシドもこの定義に包含されることは理解
されよう。

当業者には理解されるであろうが、本文中に使用した“ハロ”または“ハロゲン”はクロ
ロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含意する。“ケト”という用語は、カルボニル（Ｃ
＝Ｏ）を意味する。

“ハロアルキル”という用語は他の指定がなければ、１−５個、好ましくは１−３個のハ
ロゲンで置換された上記に定義のアルキルラジカルを意味する。その代表的非限定例は、
トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどである。

“アリールアルキル”という用語は、上記に定義のアルキルを含むアルキル部分と上記に
定義のアリールを含むアリール部分とを有していることを意味する。アリールアルキルの
非限定例は、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニル
プロピル、フルオロフェニルエチルおよびクロロフェニルエチルである。アルキルアリー
ルの非限定例は、トルイル、エチルフェニルおよびプロピルフェニルである。

本文中に使用した“ヘテロアリールアルキル”という用語は、上記に定義のヘテロアリー
ルを含むヘテロアリール部分とアルキル部分とを有している系を意味する。ヘテロアリー
ルアルキルの非限定例は、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル、ピリジ
ルメチル、ピリジルエチルおよびイミダゾイルメチルである。

“シクロアルキルアルキル”という用語は、上記に定義のアルキルを含むアルキル部分と
上記に定義のシクロアルキルを含むシクロアルキル部分とを有している。シクロアルキル
アルキルの非限定例は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチル、シクロプロピルエチルなどである。

本文中に使用した“ヘテロシクリルアルキル”という用語は、上記に定義のヘテロシクリ
ルを含むヘテロシクリル部分とアルキル部分とを有している系を意味する。ヘテロシクリ
ルアルキルの非限定例は、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、および、モルホリニルである。

本文中に使用した“複素環”または“ヘテロシクリル”という用語は他の指定がなければ
、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から成るグループから選択された１−４個のヘテロ原子
を含む５−から１０−員環の非芳香環を意味する。従って“ヘテロシクリル”の非限定例
は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テ
トラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなどである。複
素環が窒素を含むとき、その対応するＮ−オキシドもこの定義に包含されることは理解さ
れよう。

本文中に記載のカテプシンＫインヒビターはまた、式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体お
よび保護誘導体を含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能窒素原子を有しているとき、窒
素原子は当業界で公知の方法によってＮ−オキシドに変換できる。また、式Ｉの化合物が
ヒドロキシ、カルボキシ、チオールのような基または（１つの以上の）窒素原子を含有す
る何らかの基を含むとき、これらの基は適当な保護基によって保護できる。適当な保護基
の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１
９８１に見出される。該文献はその記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるも
のとする。

置換基の名称に“アルキル”または“アリール”または双方の接頭根が存在するとき（例
えば、アリールＣ_０−８アルキル）、これらの“アルキル”および“アリール”は上記の
定義と同義であると解釈されたい。指定した炭素原子数（例えばＣ_１−１０）は独立に、
アルキルまたは環状アルキル部分の炭素原子数、または、アルキルが接頭根として含まれ
ているより大きい置換基のアルキル部分を表す。

本文中に記載のカテプシンＫインヒビターは、錠剤、カプセル（おのおのが持続放出また
は適時放出配合物を含む）、丸剤、粉末、顆粒、液剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ
、エマルションのような経口剤形で投与できる。

本文中に記載のカテプシンＫインヒビターを使用する投薬用法は、患者のタイプ、種、年
齢、体重、性別および医学的状態、治療される状態の重篤度、投与経路、患者の腎機能お
よび肝機能、使用される特定化合物またはその塩、などの様々な要因に従って選択される
。平均的な内科医、獣医または臨床医は、状態の予防、阻止または進行阻止に必要な薬物
の有効量を容易に決定し処方できる。

本発明はまた、医薬的に許容される担体または希釈剤を使用または不使用で治療有効量の
本文中に記載のカテプシンＫインヒビターを投与するための骨粗鬆症または他の骨障害の
治療に有用な医薬組成物を包含する。本発明の適当な組成物は、本発明の化合物と薬理学
的に許容される担体とを含む水溶液を含む。本発明の１つの実施態様は、以下から選択さ
れたカテプシンＫインヒビターを約２．５ｍｇ−約２００ｍｇの量で含有する医薬組成物
を含む：
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（ｌＳ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］
エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（ｌＳ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−［２’−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル
］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）ビフェニル−４−イル］−２，２
，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ
−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンア
ミド；
Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニ
ル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピ
ル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−２’−
フルオロビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ^１−（１−シ
アノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ）−２
，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリ
フルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｓ）−２
，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリ
フルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−｛４−［５−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル
］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（１−シアノシ
クロプロピル）ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フル
オロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^２−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３
−クロロピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−
（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^２−［（１Ｓ）−１−（５−｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］フェ
ニル｝ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−（１−シアノ
シクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝
エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル
］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［
４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイ
シンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサン
カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シ
クロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジクロロ−２−［４−［
４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シク
ロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジクロロ−２−［４−［
４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミドまたはそれらの塩。

この実施態様の１つのクラスでは、カテプシンＫインヒビターが、Ｎ^１−（１−シアノシ
クロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［
４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシ
ンアミドまたはその塩である。

１つの代表的な用途では、カテプシン依存的状態の治療を受けている哺乳動物に適正量の
化合物を投与する。表示された効果に使用するときの本発明の経口投薬量は、一週に体重
１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／週）−約１０ｍｇ／ｋｇ／週、好ましくは０
．１−１０ｍｇ／ｋｇ／週、最も好ましくは０．１−５ｍｇ／ｋｇ／週の範囲であろう。
経口投与の場合、治療される患者への投薬量を症状に応じて調整できるように組成物が２
．５ｍｇ、３．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、
５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提
供されるのが好ましい。医薬は典型的には約２．５ｍｇ−約２００ｍｇの有効成分、具体
的には２．５ｍｇ、３．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４
０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇの有効成分を含有している。
カテプシンＫインヒビターは週一回用量の投与が有利であろう。あるいは、カテプシンＫ
インヒビターを隔週一回、月二回または月一回用量で投与してもよい。

本発明の化合物は単独で、または好ましくは、医薬的に許容される担体または希釈剤およ
び場合によっては医薬組成物に公知のミョウバンのようなアジュバントと共に、標準的投
薬方法に従って哺乳動物好ましくはヒトに投与し得る。化合物は経口投与できる。

経口使用錠剤の場合、常用の担体はラクトースおよびコーンスターチであり、通常はステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤を添加する。カプセル形態の経口投与の場合、有用
な希釈剤はラクトースおよび乾燥コンスターチを含む。本発明の治療用化合物を経口使用
する場合、選択された化合物を例えば錠剤もしくはカプセルの形態または水溶液もしくは
懸濁液として投与し得る。錠剤またはカプセルの形態で経口投与するためには、活性薬物
成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール
などのような医薬的に許容される経口無毒の不活性担体に組合せる。液体形態の経口投与
のためには、経口薬物成分を、エタノール、グリセロール、水、ポリエチレングリコール
などのような医薬的に許容される経口無毒の不活性担体に組合せる。さらに、所望または
所要の場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も混合物に組込むことができる
。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースのよう
な天然糖類、トウモロコシ甘味料、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナ
トリウムのような天然または合成のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレング
リコール、ワックスなどを含む。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸
ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は非限定的にデンプン、メチルセルロー
ス、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。経口使用のために水性懸濁液が必
要なときは、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。所望の場合、甘味料および／
または着香料をある程度添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内に使用する
ためには、通常は有効成分の滅菌溶液を調製し、溶液のｐＨを適正に調節し、緩衝する。
静脈内使用の場合には、調製物が等張性になるように溶質の全濃度をコントロールしなけ
ればならない。

本文中に記載のカテプシンＫインヒビターはまた小粒単層小胞、大粒単層小胞および多層
小胞のようなリポソームデリバリーシステムの形態で投与できる。リポソームは、コレス
テロール、ステアリ−ルアミンまたはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から
形成できる。

本文中に記載のカテプシンＫインヒビターはまた、化合物分子を結合させる独立担体とし
てモノクローナル抗体を使用することによって送達できる。本文中に記載のカテプシンＫ
インヒビターはまた、ターゲット指向性薬物担体となる可溶性ポリマーに結合されてもよ
い。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ
プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェ
ノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含む。
さらに、本文中に記載のカテプシンＫインヒビターは薬物の調節放出を行うために有用な
生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリ
コール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオ
ルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒ
ドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合されてもよい。

本発明はまた、週一回、隔週一回、月二回または月一回の投薬周期を有するカテプシンＫ
インイビターの連続投与スケジュールに適応してカテプシンＫインヒビター、医薬的に許
容されるその塩またはそれらの混合物を含む医薬組成物の複数の単位用量を含むキットを
包含する。

１つの実施態様で、カテプシンＫインヒビターは、Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）
−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチル
スルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドである
。

本発明の別の実施態様では、キットが週一回投与用である。本発明の１つのクラスでは、
単位用量が２．５ｍｇ−約２００ｍｇのカテプシンＫインヒビターを含む。本発明の１つ
のサブクラスでは、単位用量が、２．５ｍｇ、３．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ
、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの
カテプシンＫインヒビターを含む。本発明の別のクラスでは、キットが週二回投与に適応
する。本発明の１つのクラスでは、単位用量が２．５ｍｇ−５０ｍｇのカテプシンＫイン
ヒビターを含む。本発明の１つのサブクラスでは、単位用量が２．５ｍｇ−２５ｍｇのカ
テプシンＫインヒビターを含む。本発明の別のクラスでは、キットが隔週一回または月二
回投与に適応する。本発明の１つのクラスでは、単位用量が２．５ｍｇ−５０ｍｇのカテ
プシンＫインヒビターを含む。本発明の１つのサブクラスでは、単位用量が２．５ｍｇ−
２５ｍｇのカテプシンＫインヒビターを含む。

本発明の１つの実施態様で、キットはブリスターパックである。本発明の１つのクラスで
は、キットがさらに、治療スケジュールの投薬予定日を指示する記憶補助手段を含む。本
発明の１つのサブクラスでは記憶補助手段が差込みカレンダーである。

本発明の１つの実施態様で、キットは毎週の同じ曜日に投与されるように構成されている
。本発明の１つのクラスでキットは週一回投与を毎日曜日に行うように構成されている。

本発明の別の実施態様は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれ
かを哺乳動物に投与する要治療哺乳動物の骨減量の阻害方法である。本発明の別の実施態
様は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与
する要治療哺乳動物の骨減量の抑制方法である。骨吸収を阻害するカテプシンＫインヒビ
ターの有効性は文献において知られている。Ｓｔｒｏｕｐ，ＧＢ，Ｌａｒｋ，ＭＷ，Ｖｅ
ｂｅｒ，ＤＦ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｒｙａ，Ａ，Ｂｌａｋｅ，Ｓ，Ｄａｒｅ，ＬＣ，
Ｅｒｈａｒｄ， ＫＦ，Ｈｏｆｆｍａｎ，ＳＪ，Ｊａｍｅｓ，ＩＥ，Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ
Ｗ，Ｒｕ，Ｙ，Ｖａｓｋｏ−Ｍｏｓｅｒ，ＪＡ，Ｓｍｉｔｈ，ＢＲ，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，
Ｔ ａｎｄ Ｇｏｗｅｎ，Ｍ，“Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ａ ｎｏｎｈｕｍａｎ
ｐｒｉｍａｔｅ”，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１６：１７３９−１７４６；
２００１；および、Ｖｏｔｔａ，ＢＪ，Ｌｅｖｙ，ＭＡ，Ｂａｄｇｅｒ，Ａ，Ｄｏｄｄｓ
，ＲＡ，Ｊａｍｅｓ，ＩＥ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ，Ｂｏｓｓａｒｄ，ＭＪ，Ｃａｒｒ，
Ｔ，Ｃｏｎｎｏｒ，ＪＲ，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，ＴＡ，Ｓｚｅｗｃｚｕｋ，Ｌ，Ｄｒａｋｅ
，ＦＨ，Ｖｅｂｅｒ，Ｄ，ａｎｄ Ｇｏｗｅｎ，Ｍ，“Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔ ｂｏｎｅ ｒｅｓ
ｏｒｐｔｉｏｎ ｂｏｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ”，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍ
ｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１２：１３９６−１４０６；１９９７参照。

本発明の別の実施態様は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれ
かを哺乳動物に投与する要治療哺乳動物の骨粗鬆症の治療または予防方法である。骨粗鬆
症を治療または予防するカテプシンＫインヒビターの有効性は文献において知られている
。Ｓａｆｔｉｇ，Ｐ，Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｗｅｈｍｅｙｅｒ，Ｏ， Ｊｏｎｅｓ，Ｓ，Ｂ
ｏｙｄｅ，Ａ，Ｒｏｍｍｅｒｓｋｉｒｃｈ，Ｗ，Ｍｏｒｉｔｚ，ＪＤ，Ｓｃｈｕ，Ｐ，ａ
ｎｄ Ｖｏｎｆｉｇｕｒａ，Ｋ，“Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｂｏｎｅ ｒ
ｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｓｉｓ ｉｎ ｃａｔｈｅｐ
ｓｉｎ Ｋ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ ９５：１３４５３−１３４５８；１９９８参照。

本発明の別の実施態様は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれ
かを哺乳動物に投与する要治療哺乳動物のリウマトイド関節炎状態の治療または予防方法
である。関節周囲骨の進行性破壊がリウマトイド関節炎（ＲＡ）患者の関節機能不全およ
び不能の主因であることは知られている。Ｇｏｌｄｒｉｎｇ ＳＲ，“Ｐａｔｈｏｇｅｎ
ｅｓｉｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｅｒｏｓｉｏｎｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔ
ｉｓ”，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２；１４：４０６−１０参照
。ＲＡ患者の関節組織の分析から、カテプシンＫ陽性破骨細胞がリウマトイド滑液病変に
付随する巣状骨吸収を媒介する細胞型であることが判明した。Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ
，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ， ｒａｖａｌ
ｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ
ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ａｎｄ Ｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ
Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ”，Ａ
ｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ２００２；４６：６６３−７４参照。さらに、
全身に広がる骨減量が重篤なＲＡに付随する罹病の主因である。腰および脊椎の骨折頻度
は慢性ＲＡ患者で実質的に増加している。Ｇｏｕｌｄ Ａ，Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｐ，Ｄｅ
ｖｌｉｎ Ｊら，“Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｓ ｔｈｅ ｐｒ
ｉｎｃｉｐａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｏｓｔ
ｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ｊ．Ｒｈｅｕ
ｍａｔｏｌ．１９９８；２５：１２８２−９参照。関節下骨吸収および全身性骨減量の治
療または予防にカテプシンＫインヒビターを使用することはリウマトイド関節炎の進行に
対する合理的な薬理学的介入方法である。

本発明の別の実施態様は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれ
かを哺乳動物に投与する要治療哺乳動物の骨関節炎の治療または予防方法である。骨関節
炎（ＯＡ）に関節軟骨表面の糜爛、関節周囲軟骨内骨化／骨増殖および軟骨下骨硬化と嚢
胞形成のような関節の明らかな変化が伴うことは文献において知られている。Ｏｅｔｔｍ
ｅｉｅｒ Ｒ，Ａｂｅｎｄｒｏｔｈ，Ｋ，“Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｂｏ
ｎｅ：ｏｓｔｅｏｌｏｇｉｃ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ ｈｉｐ”，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌ．１９８９；１８：１６５−７４参照。
最近では、軟骨下骨硬化がＯＡの発症および進行の有力な原因であると示唆されている。
硬化した軟骨下骨は関節が反復的な衝撃負荷に応じるときに関節を介して力を減衰および
分散させる能力が低下し、関節軟骨表面にかかる機械的ストレスを増加させる。これが軟
骨の摩耗および原線維化を加速する。Ｒａｄｉｎ，ＥＬ ａｎｄ Ｒｏｓｅ ＲＭ，“Ｒｏ
ｌｅ ｏｆ ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ｂｏｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ａｎ
ｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｄａｍａｇｅ”，Ｃｌｉｎ．Ｏｒ
ｔｈｏｐ．１９８６；２１３：３４−４０参照。カテプシンＫインヒビターのような抗吸
収剤によって過度の軟骨下骨吸収を阻害すると軟骨下骨交代が阻害され、これはＯＡ進行
に逆らう有利な効果を与えるであろう。

上記仮説に加えて最近にはカテプシンＫタンパク質発現がＯＡ患者に由来の滑膜および関
節軟骨標本から得られた滑液線維芽細胞、マクロファージ様細胞および軟骨細胞中で同定
された。Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，
Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏ
ｍｍｅ，Ｄ，“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ａｎｄ Ｓ ｅｘｐｒ
ｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈ
ｒｉｔｉｃ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ”，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ２００２；
４６：６６３−７４；および、Ｄｏｄｄ，ＲＡ，Ｃｏｎｎｏｒ，ＪＲ，Ｄｒａｋｅ，ＦＨ
，Ｇｏｗｅｎ，Ｍ，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｍｅｓｓｅｎ
ｇｅｒ ＲＮＡ ｉｎ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ
ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ”，
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ １９９９；４２：１５８８−９３；および、
Ｋｏｎｔｔｉｎｅｎ，ＹＴ，Ｍａｎｄｅｌｉｎ，Ｊ，Ｌｉ，Ｔ−Ｆ，ＳａＩｏ，Ｊ，Ｌａ
ｓｓｕｓ，Ｊら，“Ａｃｉｄｉｃ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｃ
ａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｐｅｒ
ｆｉｃｉａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｈｙａｌｉｎｅ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｉｎ ｏｓｔｅ
ｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ２００２；４６：
９５３−６０参照。これらの最近の研究は、骨関節炎の進行に伴う関節軟骨中のＩＩ型コ
ラーゲンの破壊にカテプシンＫが関与することを示唆した。従って、本発明に記載のカテ
プシンＫインヒビターが骨関節炎の治療または予防に与える効果は異なる２つのメカニズ
ムから成り、第一のメカニズムは破骨細胞駆動軟骨下骨交代の阻害に役立ち、第二のメカ
ニズムはＯＡ患者の滑膜および軟骨のＩＩ型コラーゲン変性の直接阻害に役立つ。

本発明の別の実施態様は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれ
かを哺乳動物に投与する要治療哺乳動物の癌の治療方法である。カテプシンＫがヒト乳癌
、前立腺癌および脊索腫で発現されマトリックス変性能力を有することは文献において知
られている。Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ ＡＪ，Ｂｉｌｂｅ Ｇ，Ｂｏｗｌｅｒ
ＷＢ，Ｆａｒｌｅｙ Ｄ，Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ Ｂ，Ｋｏｋｕｂｏ Ｔ，Ｉｎａｏｋａ Ｔ，
Ｓｌｏａｎｅ Ｊ，Ｅｖａｎｓ ＤＢ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ＪＡ，“Ｔｈｅ ｏｓｔｅｏｃ
ｌａｓｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｓ ｅｘ
ｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ”，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ １９９７ Ｄｅｃ ｌ；５７（２３）：５３８６−９０；Ｂｒｕｂａｋｅｒ ＫＤ，
Ｖｅｓｓｅｌｌａ ＲＬ，Ｔｒｕｅ ＬＤ，Ｔｈｏｍａｓ Ｒ，Ｃｏｒｅｙ Ｅ“Ｃａｔｈｅ
ｐｓｉｎ Ｋ ｍＲＮＡ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｏｓｔ
ａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ”，Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ ２０
０３ １８，２２２−３０；およびＨａｅｃｋｅｌ Ｃ，Ｋｒｕｅｇｅｒ Ｓ，Ｋｕｅｓｔ
ｅｒ Ｄ Ｏｓｔｅｒｔａｇ Ｈ，Ｓａｍｉｉ Ｍ，Ｂｕｅｈｌｉｎｇ Ｆ，Ｂｒｏｅｍｍｅ
Ｄ，Ｃｚｅｒｎｉａｋ Ｂ，Ｒｏｅｓｓｎｅｒ Ａ，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｔ
ｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｎ ｃｈｏｒｄｏｍａ”，Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ ２０００ ＪｕＩ；３
１（７）：８３４−４０参照。

本発明の別の実施態様は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれ
かを哺乳動物に投与する要治療哺乳動物のアテローム性動脈硬化症の治療方法である。カ
テプシンＫがヒトアテローマで発現されること、および、有意なエラスターゼ活性を有し
ていることは文献において知られている。Ｓｕｋｈｏｖａ ＧＫ，Ｓｈｉ ＧＰ，Ｓｉｍｏ
ｎ ＤＩ，Ｃｈａｐｍａｎ ＨＡ，Ｌｉｂｂｙ Ｐ，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
ｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃ ｃａｔｈｅｐｓｉｎｓ Ｓ ａｎｄ Ｋ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｔｈ
ｅｒｏｍａ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ
ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ”，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９８ Ａｕ
ｇ １０２，５７６−８３参照。

本発明の別の実施態様は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれ
かを哺乳動物に投与する治療を要する哺乳動物の肥満症および肥満関連状態の治療方法で
ある。いくつかの肥満マウスモデルの脂肪組織でカテプシンＫ ｍＲＮＡが増加している
ことは文献において知られている。痩身および肥満のヒト男性で脂肪組織のカテプシンＫ
遺伝子発現とボディ・マス・インデックスとの間に有意な相関関係が観察されている。Ｃ
ｈｉｅｌｌｉｎｉ Ｃ，Ｃｏｓｔａ Ｍ，Ｎｏｖｅｌｌｉ ＳＥ，Ａｍｒｉ ＥＺ，Ｂｅｎｚ
ｉ Ｌ，Ｂｅｒｔａｃｃａ Ａ，Ｃｏｈｅｎ Ｐ，Ｄｅｌ Ｐｒａｔｏ Ｓ，Ｆｒｉｅｄｍａ
ｎ ＪＭ，Ｍａｆｆｅｉ Ｍ，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ
Ｋ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ ｉｎ ｗｈｉｔｅ ａｄ
ｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ”，Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００３，１９５，３０９−２
１参照。これらのデータは、カテプシンＫと脂肪生成組織と肥満との間に関係が存在する
ことを示す。

本発明の別の実施態様は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれ
かを哺乳動物に投与する要治療哺乳動物の慢性閉塞性肺疾患の治療方法である。カテプシ
ンＫが肺線維症に１つの役割を果たすことは文献において知られている。Ｂｕｈｌｉｎｇ
，Ｆら，“Ｐｉｖｏｔａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｉｎ ｌｕｎｇ ｆｉ
ｂｒｏｓｉｓ”， Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２００４ Ｊｕｎ；１６４（６）：２２０３−
１６参照。

本発明の別の実施態様は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれ
かを哺乳動物に投与する要治療哺乳動物の寄生虫感染症の治療方法である。哺乳類のカテ
プシンが寄生虫の生命サイクルに重要な役割を果たすパパイン様システインプロテアーゼ
に近縁であることは文献において知られている。このような寄生虫はマラリア、アメリカ
トリパノゾーマ症、アフリカトリパノゾーマ症、リーシュマニア症、ジアルディア症、ト
リコモナス症、アメーバー症、住血吸虫症、ファスキオラ症、肺吸虫および腸回虫などの
病気に関与する。Ｌｅｃａｉｌｌｅ Ｆ，Ｋａｌｅｔａ Ｊ，Ｂｒｏｍｍｅ Ｄ，“ｕｍａ
ｎ ａｎｄ ｐａｒａｓｉｔｉｃ ｐａｐａｉｎ−ｌｉｋｅ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｐｒｏｔｅ
ａｓｅｓ：ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅ ｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｄｅｓｉ
ｇｎ”，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ ２００２ １０２，４４５９−８８参照。

本発明の別の実施態様は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれ
かを哺乳動物に投与する要治療哺乳動物の重篤な急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）の治療方法
である。

本発明の別の実施態様は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれ
かを哺乳動物に投与する要治療哺乳動物の転移性骨疾患の治療方法である。破骨細胞が骨
吸収の原因であり転移性腫瘍によって誘発された骨破壊および高カルシウム血症が破骨細
胞によって行われることは文献において知られている。従って、破骨細胞の阻害によって
骨破壊および骨転移を防止できる。Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｔ ａｎｄ Ｓｕｄａ，Ｔ，“Ｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ”
，Ｋｅｉｏ Ｊ Ｍｅｄ ２００３ Ｍａｒ；５２（１）：１−７参照。

本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾
患、神経痛、侵害受容器疼痛、癌、非限定的に若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱
症、グレイブス病、重症筋無力症、全身性ループスエリテマトーデス、リウマトイド関節
炎および橋本甲状腺炎を含むいくつかの自己免疫疾患；非限定的に喘息を含むアレルギー
性疾患；および、非限定的に臓器移植または組織移植片に対する拒絶を含む同種免疫応答
のような哺乳動物のカテプシンＳ関連疾患を治療するための、治療有効量の上記化合物の
いずれかまたは医薬組成物のいずれかの哺乳動物への投与である。カテプシンＳ活性が上
記の疾患状態に関連することは文献において知られている。Ｍｕｎｇｅｒ ＪＳ，Ｈａａ
ｓｓ Ｃ，Ｌｅｍｅｒｅ ＣＡ，Ｓｈｉ ＧＰ，Ｗｏｎｇ ＷＳ，Ｔｅｐｌｏｗ ＤＢ，Ｓｅ
ｌｋｏｅ ＤＪ，Ｃｈａｐｍａｎ ＨＡ，“Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏ
ｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｏ Ａ ｂｅｔａ ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ：ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ”，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ Ｊ １９９５ ３１１，２９９−３０５；Ｓｕｋｈｏｖａ ＧＫ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｐ
ａｎ ＪＨ，Ｗａｄａ Ｙ，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ， ａｉｔｏ Ｍ， ｏｄａｍａ Ｔ，Ｔｓ
ｉｍｉｋａｓ Ｓ，Ｗｉｔｚｔｕｍ ＪＬ，Ｌｕ ＭＬ，Ｓａｋａｒａ Ｙ，Ｃｈｉｎ ＭＴ
，Ｌｉｂｂｙ Ｐ，Ｓｈｉ ＧＰ，“Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ
ｒｅｄｕｃｅｓ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ＬＤＬ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅ
ｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ”，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００３ １１１，８９７−９
０６；Ｚｈｅｎｇ Ｔ，Ｚｈｕ Ｚ，Ｗａｎｇ Ｚ，Ｈｏｍｅｒ ＲＪ，Ｍａ Ｂ，Ｒｉｅｓ
ｅ ＲＪ Ｊｒ，Ｃｈａｐｍａｎ ＨＡ Ｊｒ，Ｓｈａｐｉｒｏ ＳＤ，Ｅｌｉａｓ ＪＡ“Ｉ
ｎｄｕｃｉｂｌｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＩＬ− １３ ｔｏ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｌｕ
ｎｇ ｃａｕｓｅｓ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ− ａｎｄ ｃａ
ｔｈｅｐｓｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ”，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓ
ｔ ２０００ １０６，１０８１−９３；Ｓｈｉ ＧＰ，Ｓｕｋｈｏｖａ ＧＫ，Ｋｕｚｕｙ
ａ Ｍ，Ｙｅ Ｑ，Ｄｕ Ｊ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｐａｎ ＪＨ，Ｌｕ ＭＬ，Ｃｈｅｎｇ ＸＷ
，Ｉｇｕｃｈｉ Ａ，Ｐｅｒｒｅｙ Ｓ，Ｌｅｅ ＡＭ，Ｃｈａｐｍａｎ ＨＡ，Ｌｉｂｂｙ
Ｐ，“Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｃａｔ
ｈｅｐｓｉｎ Ｓ ｉｍｐａｉｒｓ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｇｒｏｗｔｈ”， Ｃｉｒｃ
Ｒｅｓ ２００３ ９２，４９３−５００；および、Ｎａｋａｇａｗａ ＴＹ，Ｂｒｉｓｓ
ｅｔｔｅ ＷＨ，Ｌｉｒａ ＰＤ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ＲＪ，Ｐｅｔｒｕｓｈｏｖａ Ｎ，
Ｓｔｏｃｋ Ｊ，ＭｃＮｅｉｓｈ ＪＤ，Ｅａｓｔｍａｎ ＳＥ，Ｈｏｗａｒｄ ＥＤ，Ｃｌ
ａｒｋｅ ＳＲ，Ｒｏｓｌｏｎｉｅｃ ＥＦ，Ｅｌｌｉｏｔｔ ＥＡ，Ｒｕｄｅｎｓｋｙ Ａ
Ｙ，“Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ ｃｈａｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎ
ｄ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ ｃｏｌｌ
ａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｓ ｎｕｌｌ
ｍｉｃｅ”，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９ １０，２０７−１７参照。

本発明の実例は、その必要がある哺乳動物の骨粗鬆症の治療および／または予防用医薬の
製造における上記化合物のいずれかの使用である。本発明のまた別の実例は、骨減量、骨
吸収、骨折、転移性骨疾患および／またはカテプシン機能関連障害の治療および／または
予防用医薬の製造における上記化合物のいずれかの使用である。

本文中に記載のカテプシンＫインヒビターは、非限定的に骨粗鬆症、グルココルチコイド
誘発骨粗鬆症、ページェット病、骨交代の異常亢進、歯周病、歯の欠落、骨折、リウマト
イド関節炎、骨関節炎、プロテーゼ周囲骨溶解、骨形成不全症、肥満症、アテローム性動
脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、悪性の高カルシウム血症、または多発性骨髄腫を含むカテ
プシン媒介状態の治療に有用な他の薬物と併用できる。このような組合せの構成成分の各
々は治療期間中の異なる時期に別々に投与してもよくまたは個別形態もしくは合一形態で
同時に投与してもよい。従って本発明はこのような同時的または代替的治療計画をすべて
包含すると理解されるべきであり、“投与する”という用語もそれに応じて解釈される。
本発明の化合物とカテプシン媒介状態の治療に有用な他の薬剤との組合せの範囲が原則と
して、エストロゲン機能関連障害の治療に有用ないかなる医薬組成物との組合せも包含す
ることは理解されよう。

従って本発明の範囲は、本文中に記載のカテプシンＫインヒビターと、有機ビスホスホネ
ート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細
胞プロトンＡＴＰアーゼのインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビター、
インテグリン受容体アンタゴニスト、ＰＴＨのような骨芽細胞同化促進剤、非ステロイド
系抗炎症薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキン−１βの
インヒビター、ＬＯＸ／ＣＯＸインヒビター、ＲＡＮＫＬインヒビターおよび医薬的に許
容されるその塩およびそれらの混合物から選択された第二薬剤との併用を包含する。本発
明の範囲はまた、本文中に記載のカテプシンＫインヒビターと、有機ビスホスホネート、
エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロ
トンＡＴＰアーゼのインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビター、インテ
グリン受容体アンタゴニスト、ＰＴＨのような骨芽細胞同化促進剤、非ステロイド系抗炎
症薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキン−１βのインヒ
ビター、ＬＯＸ／ＣＯＸインヒビター、ＲＡＮＫＬインヒビターおよび医薬的に許容され
るその塩およびそれらの混合物から選択された第二薬剤との併用による骨吸収阻害方法を
包含する。

本発明の化合物はまた、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、ページェット病、
骨交代の異常亢進、歯周病、歯の欠落、骨折、リウマトイド関節炎、骨関節炎、プロテー
ゼ周囲骨溶解、骨形成不全症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性閉塞性肺疾患、転
移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症または多発性骨髄腫の治療または予防に有用な既知
の薬物との組合せに有用である。本発明に開示されたカテプシンＫインヒビターと骨粗鬆
症または他の骨障害の治療または予防に有用な他の薬剤との組合せは本発明の範囲内であ
る。平均的な当業者は、薬剤のどのような組合せが有効であるかを薬剤および関連疾患の
個々の特徴に基づいて判断できるであろう。このような薬剤は以下を含む：有機ビスホス
ホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破
骨細胞プロトンＡＴＰアーゼのインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビタ
ー、インテグリン受容体アンタゴニスト、ＰＴＨのような骨芽細胞同化促進剤、カルシウ
ム、ビタミンＤまたは合成ビタミンＤ類似体、非ステロイド系抗炎症薬、選択的シクロオ
キシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキン−１βのインヒビター、ＬＯＸ／ＣＯ
Ｘインヒビター、ＲＡＮＫＬインヒビターおよび医薬的に許容されるその塩およびそれら
の混合物。好ましい組合せは本発明の化合物と有機ビスホスホネートである。別の好まし
い組合せは、本発明の化合物とエストロゲン受容体モジュレーターである。別の好ましい
組合せは、本発明の化合物とアンドロゲン受容体モジュレーターである。別の好ましい組
合せは、本発明の化合物と骨芽細胞同化促進剤である。

“有機ビスホスホネート”は非限定的に、化学式

の化合物を含む。式中の、ｎは０−７の整数であり、ＡおよびＸは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハ
ロゲン、ＮＨ_２、ＳＨ、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_３０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_３０分枝状またはシ
クロアルキル、２または３個のＮを含む二環式環構造、Ｃ_１−Ｃ_３０置換アルキル、Ｃ_１
−Ｃ_１０アルキル置換ＮＨ_２、Ｃ_３−Ｃ_１０分枝状またはシクロアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ
_１−Ｃ_１０ジアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル置換
チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル置換フェニル、ピリジル
、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニルおよびベンジルから成る
グループから、ｎが０であるときにＡおよびＸの双方がＨまたはＯＨとならないように選
択されるか、あるいは、ＡとＸとはそれらが結合した１つ以上の炭素原子と共にＣ_３−Ｃ
_１０環を形成している。

上記化学式中のアルキル基は、化学式に十分な数の原子が選択されている限り、直鎖状、
分枝状または環状のいずれでもよい。Ｃ_１−Ｃ_３０置換アルキルは様々な置換基を含むこ
とができ、その非限定例はフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル
、ＮＨ_２，Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルまたはジアルキル置換ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨおよびＣ_１−
Ｃ_１０アルコキシから成るグループから選択される。

上記化学式はまた、Ａおよび／またはＸ置換基に複合炭素環、芳香族およびヘテロ原子構
造を包含し、その非限定例はナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびク
ロロフェニルチオを含む。

ビスホスホネートの医薬的に許容される塩および誘導体も本発明に有用である。塩の非限
定例は、アルカリ金属、アルカリ性金属、アンモニウム、モノ−、ジ−、トリ−またはテ
トラ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル置換アンモニウムから成るグループから選択された塩を含
む。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウ
ム塩から成るグループから選択された塩を含む。ナトリウム塩がより好ましい。誘導体の
非限定例は、エステル、水和物およびアミドから成るグループから選択された誘導体を含
む。

本発明の治療薬に関して本文中に使用した“ビスホスホネート”および“ビスホスホネー
ト類”という用語は、ジホスホネート、ビホスホン酸およびジホスフィン酸やこれらの物
質の塩および誘導体も含意する。ビスホスホネートまたはビスホスホネート類に関して使
用した特定の命名法は、特に指示されていなければ本発明の範囲を限定しない。平均的な
当業者は混成命名法を現用しているので、本発明においてビスホスホネート化合物の具体
的な重量またはパーセンテージを示したとき、これらの値は本文中に他の指示がないなら
ば酸活性重量を基準とする。例えば、“アレンドロネート、医薬的に許容されるその塩お
よびそれらの混合物から成るグループから選択されたアレンドロン酸活性重量基準で約５
ｍｇの骨吸収阻害性ビスホスホネート”という表現は、選択されたビスホスホネート化合
物の量が５ｍｇのアレンドロン酸に基づいて計算されていることを意味する。

本発明に有用なビスホスホネートの非限定例を以下に挙げる：
アレンドロン酸としても知られたアレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン−１，１−ビスホスホン酸，アレンドロネートナトリウムまたはアレンドロネートモ
ノナトリウム三水和物、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン
酸モノナトリウム三水和物。

アレンドロネートは米国特許４，９２２，００７，Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉら，１９９
０年５月１日許諾；５，０１９，６５１，Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉら，１９９１年５月
２８日許諾；５，５１０，５１７，Ｄａｕｅｒら，１９９６年４月２３日許諾；５，６４
８，４９１，Ｄａｕｅｒら，１９９７年７月１５日許諾、に記載されている。これらの特
許はいずれもその全体が参照によって本発明に組み込まれるものとする。

シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸，ＹＭ １７５，Ｙａｍａｎｏ
ｕｃｈｉ（インカドロネート、以前はシマドロネートとして知られた）は米国特許４，９
７０，３３５，Ｉｓｏｍｕｒａら，１９９０年１１月１３日許諾、に記載されている。該
特許はその全体が参照によって本発明に組み込まれるものとする。

１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）および二ナトリウム
塩（クロドロネート、Ｐｒｏｃｔｅｒ ａｎｄ Ｇａｍｂｌｅ）はベルギー特許６７２，２
０５（１９６６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ３２，４１１１（１９６７）に記載され
ている。双方の文献はその全体が参照によって本発明に組み込まれるものとする。

１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（
ＥＢ−１０５３）
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）
１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビス
ホスホン酸は，ＢＭ−２１０９５５、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバン
ドロネート）としても知られており、米国特許Ｎｏ．４，９２７，８１４，１９９０年５
月２２日許諾、に記載されている。該特許はその全体が参照によって本発明に組み込まれ
るものとする。

１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イエチリデン（ミノドロ
ネート）
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート）
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパ
ドロネート）
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート）は
米国特許Ｎｏ．４，７６１，４０６に記載されている。該特許はその全体が参照によって
本発明に組み込まれるものとする。

１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセ
ドロネート）
（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジホスホン酸（チルドロネート）は米国特
許４，８７６，２４８，Ｂｒｅｌｉｅｒｅら，１９８９年１０月２４日許諾、に記載され
ている。該特許はその全体が参照によって本発明に組み込まれるものとする。

１−ヒドロキシ−２−（ｌＨ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホス
ホン酸（ゾレドロネート）。

ビスホスホネート類の非限定例は、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート
、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネ
ート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロ
ネートおよびゾレンドロネート、医薬的に許容されるそれらの塩およびエステルである。
特に好ましいビスホスホネートはアレンドロネート、特にアレンドロン酸のナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウム塩である。好ましいビスホスホ
ネートの実例はアレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロン酸の水和ナトリウム塩
である。塩は整数モル数の水または非整数モル数の水で水和できる。ビスホスホネートの
さらに好ましい例は、特に水和塩がアレンドロネートモノナトリウム三水和物のときのア
レンドロン酸の水和ナトリウム塩である。

２種類以上のビスホスホネート活性物質の混合物を使用できることが認識されている。

有機ビスホスホネートの正確な投与量は、投与スケジュール、選択された特定のビスホス
ホネート、哺乳動物またはヒトの年齢、体格、性別および状態、治療される障害の種類お
よび重篤度、関係のある他の医学的および身体的要因に伴って変更されるであろう。従っ
て、正確な医薬的有効量を予め特定することはできないが、介護者または臨床医が容易に
決定できる。適正量は動物モデルおよびヒトの臨床試験から常套的な実験によって決定で
きる。一般に、ビスホスホネートの適正量は、骨吸収阻害効果を得るように選択される。
すなわち、骨吸収阻害量のビスホスホネートが投与される。ヒトの場合、ビスホスホネー
トの有効経口用量は典型的には、約１．５−約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１
０−約２０００μｇ／ｋｇ体重である。アレンドロネートモノナトリウム三水和物の場合
、ヒトに投与される常用の用量は一般に約２ｍｇ／日−約４０ｍｇ／日、好ましくは約５
ｍｇ／日−約４０ｍｇ／日の範囲である。現在米国で認可されているアレンドロネートモ
ノナトリウム三水和物の投与量は、骨粗鬆症予防に５ｍｇ／日、骨粗鬆症治療に１０ｍｇ
／日、ページェット病治療に４０ｍｇ／日である。

代替的投薬用法では、ビスホスホネートを一日一回以外の間隔、例えば、週一回投与、週
二回投与、隔週一回投与、月二回投与などの間隔で投与できる。週一回投与の用法では、
アレンドロネートモノナトリウム三水和物を３５ｍｇ／週または７０ｍｇ／週の薬用量で
投与する。

“選択的エストロゲン受容体モジュレーター”は、メカニズムにかかわりなく受容体への
エストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を表す。エストロゲン受容体モジュレー
ターの非限定例は、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェ
ン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシ
フェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−
［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニ
ル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４
−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６である。

“エストロゲン受容体ベータモジュレーター”は、エステロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）
を選択的にアゴナイズまたはアンタゴナイズする化合物である。アゴニスト性ＥＲβはＥ
Ｒβ媒介イベントを介してトリプトファンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＴＰＨ、セロトニン
合成のキー酵素）の転写を増進する。エストロゲン受容体ベータアゴニストの例は、ＰＣ
Ｔ国際公開ＷＯ０１／８２９２３，公開日２００１年１１月８日，およびＷＯ０２／４１
８３５，公開日２００２年５月２０日、に見出される。双方の特許は全体が参照によって
本発明に組み込まれるものとする。

“アンドロゲン受容体モジュレーター”は、メカニズムにかかわりなく受容体へのアンド
ロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を表す。アンドロゲン受容体モジュレーターの
例は、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタ
ミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセテートである。

“破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼのインヒビター”は、破骨細胞の先端膜に見出され骨吸
収プロセスに重要な役割を果たすと報告されているプロトンＡＴＰアーゼのインヒビター
を表す。このプロトンポンプは、骨粗鬆症および類縁の代謝疾患の治療および予防に役立
つであろう骨吸収インヒビターを設計するための魅力的なターゲットである。Ｆａｒｉｎ
ａ，Ｃら，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｓｔｅｏｃｌａ
ｓｔ ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｏｎ ＡＴＰａｓｅ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｂｏｎｅ ａｎｔ
ｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ”，ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）参
照。この文献は全体が参照によって本発明に組み込まれるものとする。

“ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター”は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを表す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有
する化合物は当業界で公知のアッセイを使用して容易に同定できる。例えば、米国特許４
，２３１，９３８，６欄およびＷＯ８４／０２１３１，３０−３３頁に記載または引用さ
れたアッセイを参照するとよい。本文中に使用した“ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒ
ビター”および“ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビター”という用語は同じ意味を
有している。

使用できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの非限定例は、ロバスタチン（ＭＥ
ＶＡＣＯＲ^（Ｒ）；米国特許Ｎｏｓ．４，２３１，９３８，４，２９４，９２６および４
，３１９，０３９参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ^（Ｒ）；米国特許Ｎｏｓ．４，４
４４，７８４，４，８２０，８５０および４，９１６，２３９参照）、プラバスタチン（
ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ^（Ｒ）；米国特許Ｎｏｓ．４，３４６，２２７，４，５３７，８５９
，４，４１０，６２９，５，０３０，４４７および５，１８０，５８９参照）、フルバス
タチン（ＬＥＳＣＯＬ^（Ｒ）；米国特許Ｎｏｓ．５，３５４，７７２，４，９１１，１６
５，４，９２９，４３７，５，１８９，１６４，５，１１８，８５３，５，２９０，９４
６および５，３５６，８９６参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ^（Ｒ）；米国特
許Ｎｏｓ．５，２７３，９９５，４，６８１，８９３，５，４８９，６９１および５，３
４２，９５２参照）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ^（Ｒ）と
しても知られる；米国特許Ｎｏ．５，１７７，０８０参照）である。本発明の方法に使用
し得るこれらのおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの構造式は、Ｍ．
Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９６）
の８７頁、および、米国特許Ｎｏｓ．４，７８２，０８４および４，８８５，３１４に記
載されている。本文中に使用したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターという用語は
、医薬的に許容されるすべてのラクトンおよび開酸形態（すなわち、ラクトン環が開いて
遊離酸を形成する場合）、ならびに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合
物の塩およびエステル形態を包含する。従って、このような塩、エステル、開酸およびラ
クトン形態の使用は本発明の範囲内である。ラクトン部分およびその対応する開酸形態の
代表を以下に構造ＩおよびＩＩとして示す：

開酸形態が存在できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでは、塩およびエステル
形態が好ましくは開酸から形成され、このような形態がすべて本文中に使用した“ＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼインヒビター”という用語の意味に内包される。好ましくは、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターがロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され
、最も好ましくはシンバスタチンである。本文中で、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒ
ビターに関する“医薬的に許容される塩”という用語は、本発明に使用される化合物の無
毒性塩を意味する。これらは一般に、遊離酸を有機または無機の適当な塩基と反応させる
ことによって製造される。特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リ
チウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから形成
された塩、ならびに、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、
アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ
カイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−ク
ロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルア
ミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから形
成された塩がある。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの塩形態の別の例は非限定
的に、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水
素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブ
ラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシラート、エストール酸塩、エシ
ラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアル
サニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキ
シナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩
、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムコ無酸塩、
ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パント
テン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩
、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエ
チヨージドおよび吉草酸塩である。

記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物のエステル誘導体は、温血動物の
血流に吸収されたときに開裂して薬物形態を放出し薬物に改善治療効果を発揮させるプロ
ドラッグとして作用し得る。

上記に使用した“インテグリン受容体アンタゴニスト”は、αｖβ３インテグリンへの生
理的リガンドの結合に選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、αｖβ５インテグリン
への生理的リガンドの結合に選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、αｖβ３インテ
グリンおよびαｖβ５インテグリのン双方への生理的リガンドの結合に選択的に拮抗、阻
害または対抗する化合物、血管内皮細胞に発現された（１種類以上の）特定のインテグリ
ンの活性に拮抗、阻害または対抗する化合物を表す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ
８、α１β１、α２βｌ、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニ
ストを表す。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、αｌβｌ、α
２βｌ、α５βｌ、α６βｌおよびα６β４インテグリンの組合せアンタゴニストを表す
。Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅと共同研究者らはＰＮＡＳ ＵＳＡ ９６：１５９１−１５９６（１９
９９）に、自発的腫瘍転移の根絶に抗脈管形成性αｖインテグリンアンタゴニストと腫瘍
特異的抗体サイトカイン（インターロイキン−２）融合タンパク質との相乗効果が観察さ
れたと記載している。これらの結果は、この組合せが癌および転移性腫瘍増殖の治療に有
効である可能性を示唆した。αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは、現用のすべ
ての薬物とは異なる新規なメカニズムを介して骨吸収を阻害する。インテグリンは細胞−
細胞および細胞−マトリックスの相互作用を媒介するヘテロダイマー型トランスメンブラ
ン付着受容体である。αおよびβインテグリンサブユニットは非共有結合的に相互作用し
二価カチオン依存的に細胞外マトリックスリガンドに結合する。破骨細胞に最も多量に存
在するインテグリンはαｖβ３（＞１０^７／破骨細胞）であり、これは細胞の移動および
分極に重要な細胞骨格編制に律速的な役割を果たすと考えられる。αｖβ３のアンタゴニ
スト効果は、骨吸収の阻害、再発狭窄症の阻害、黄斑変性の阻害、関節炎の阻害、ならび
に、癌および転移性成長の阻害から選択される。

“骨芽細胞同化促進剤”は、ＰＴＨのような骨を構築する薬剤を表す。上皮小体ホルモン
（ＰＴＨ）またはそのアミノ末端フラグメントおよび類似体の間欠的投与は、動物および
ヒトの骨減量を予防、阻止、部分的に回復すること、また、骨形成を刺激することが示さ
れた。詳細についてはＤｅｍｐｓｔｅｒ，ＤＷら，“Ａｎａｂｏｌｉｃ ａｃｔｉｏｎｓ
ｏｆ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｏｎ ｂｏｎｅ”， Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ
１４：６９０−７０９（１９９３）を参照するとよい。いくつかの研究が骨形成の刺激
およびそれによる骨質量および強度の増加における上皮小体ホルモンの臨床効果を証明し
た。結果はＮｅｅｒ，ＲＭら，Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ３４４ １４３４−１４４１（
２００１）によって報告された。

さらに、ＰＴＨｒＰ−（１−３６）のような上皮小体ホルモン類縁タンパク質フラグメン
トまたは類似体は強力な高カルシウム尿防止効果を示し［Ｓｙｅｄ ＭＡら，“Ｐａｒａ
ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ−（ｌ−３６） ｓｔ
ｉｍｕｌａｔｅｓ ｒｅｎａｌ ｔｕｂｕｌａｒ ｃａｌｃｉｕｍ ｒｅ−ａｂｓｏｒｐｔｉ
ｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍｏｒａｌ ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅ
ｍｉａ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ”，ＪＣＥＭ ８６：１５２５−１５３１（２００１
）参照］、また、骨粗鬆症治療用同化促進剤として効力を有するであろう。

“ビタミンＤ”は非限定的に、ビタミンＤ_３（コレカルシフェロール）およびビタミンＤ
_２（エルゴカルシフェロール）を含み、これらは、ビタミンＤ：１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ；２５−ヒドロキシビタミンＤおよび１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤのヒドロ
キシル化した生物活性代謝産物の生物不活性前駆体であり天然に産生する。ビタミンＤ_２
およびビタミンＤ_３は人体に同じ生物効果を有している。ビタミンＤ_２またはＤ_３のいず
れかが循環に入ると、シトクロムＰ_４５０−ビタミンＤ−２５−ヒドロキシラーゼによっ
てヒドロキシル化されて２５−ヒドロキシビタミンＤとなる。２５−ヒドロキシビタミン
Ｄの代謝産物は生物不活性であり、腎臓でシトクロムＰ４５０−モノオキシゲナーゼ、２
５（ＯＨ）Ｄ−１α−ヒドロキシラーゼによってさらにヒドロキシル化されて、１，２５
−ジヒドロキシビタミンＤとなる。血清カルシウムが減少すると、上皮小体ホルモン（Ｐ
ＴＨ）の産生が増加し、カルシウムホメオスタシスが調節され、２５−ヒドロキシビタミ
ンＤから１，２５−ジヒドロキシビタミンＤへの変換が増進されて血清カルシウムレベル
が上がる。

１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、カルシウムおよび骨の代謝に対するビタミンＤの
効果の原因であると考えられている。１，２５−ジヒドロキシ代謝産物は、カルシウム吸
収および骨格一体性を維持するために必要な活性ホルモンである。カルシウムホメオスタ
シスは、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤが単球幹細胞を破骨細胞に分化させカルシウ
ムを正常範囲に維持することによって維持され、その結果、骨表面へのカルシウムヒドロ
キシアパタイトの沈着による骨ミネラル化が生じる。Ｈｏｌｉｃｋ，ＭＦ，“Ｖｉｔａｍ
ｉｎ Ｄ ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”ＤｅＧｒｏｏｔ Ｌ，ｅｓｓｅｒ Ｈ，Ｂｕｒｇｅｒ ＨＧ，
ら，＿ｅｄｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３^ｒｄｅｄ．，９９０−１０１３（１９９
５）参照。しかしながら１α２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３のレベルが上がると血液中
のカルシウム濃度が増加し骨代謝によるカルシウム濃度の異常コントロールが生じて高カ
ルシウム血症になる。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３はまた骨代謝における破骨
細胞活性を間接的に調節しており、そのレベルが上がると骨粗鬆症における過度の骨吸収
を増進すると予測される。

本発明の１つの実施態様においては、骨吸収阻害効果を与えるカテプシンＫインヒビター
の能力を妨害することなく投薬期間中に適正なビタミンＤ栄養素を供給するようにビタミ
ンＤ化合物が適切な量で選択される。カテプシンＫインヒビターとビタミンＤ化合物とを
含む本発明の経口組成物では、ビタミンＤ化合物の量が約１００ＩＵ−約６０，０００Ｉ
Ｕである。本発明の実施態様におけるビタミンＤ化合物の経口量の非限定例は、２，８０
０ＩＵ、５，６００ＩＵ、７，０００ＩＵ、８，４００ＩＵ、１１，２００ＩＵ、１４，
０００ＩＵ、１６，８００ＩＵまたは１９，６００ＩＵという薬用量を含む。週一回投与
するビタミンＤの経口量の非限定例は、２，８００ＩＵ、５，６００ＩＵ、７，０００Ｉ
Ｕ、８，４００ＩＵおよび１１，２００ＩＵである。月一回投与するビタミンＤの経口量
の非限定例は、１１，２００ＩＵ、１４，０００ＩＵ、１５，４００ＩＵ、１６，８００
ＩＵおよび１９，６００ＩＵである。

“合成ビタミン類似体”はビタミンＤ同様に作用する非天然産生の化合物を含む。

“カルシウム”は非限定的に、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムまたは元素カルシウ
ムを含有する他の何らかの化合物を含む。カルシウムはヒトの健康に必須であり、骨格の
構造的一体性に必要である。血中カルシウムのイオン化分画は生理的に重要であり、上皮
小体ホルモン（ＰＴＨ）および１，２５ジヒドロキシビタミンＤによって厳密に維持され
ている。すなわち、血中カルシウムの減少（またはカルシウム摂取量の単なる不足）は骨
格の健康に不利に作用するような影響をＰＴＨおよび１，２５ジヒドロキシビタミンＤレ
ベルに与え易い。従って、追加カルシウムの補給がＰＴＨレベルを低下させ、骨格の貯蔵
カルシウムの取崩しを抑制し、そうすることによって骨格の健康に有益な効果を与える。
本発明の実施態様のカルシウムの経口量の非限定例は、１日あたり１２００−１５００ｍ
ｇの元素カルシウムという薬用量の分割投与である。

“非ステロイド系抗炎症薬”またはＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１
およびＣＯＸ−２を介してアラキドン酸からプロ炎症性プロスタグランジンへの代謝を阻
害する。ＮＳＡＩＤの非限定例は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロ
フェナク、エトドラック、フェノポルフェン、フルビプロフェン、インドメタシン、ケト
プロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム
、スリンダク、トルメチン、ジフルニサール、メクロフェナメートおよびフェニルブタゾ
ンを含む。

“選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター”またはＣＯＸ−２インヒビターは、身
体の疼痛および炎症の原因となるＣＯＸ−２補酵素を阻害する一種の非ステロイド系抗炎
症薬（ＮＳＡＩＤ）である。ＣＯＸ−２インヒビターの非限定例は、セレコキシブ、エト
リコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびルミラコキシブを含
む。

“インターロイキン−１ベータまたはＩＬ−１βのインヒビター”は、単球、マクロファ
ージのような細胞や、Ｔ−リンパ球を活性化してマイトジェンまたは抗原に対するＴ−リ
ンパ球の応答を増強する他の細胞によって産生される可溶性因子であるＩＬ−１のインヒ
ビターを表す。ＩＬ−１Ｂインビターの非限定例は、ジアセレインおよびラインを含む。

“ＬＯＸ／ＣＯＸインヒビター”は、アラキドン酸経路に関与する３つの主要酵素、すな
わち、５−ＬＯＸ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の１つまたは全部に対するインヒビター
を表す。ＬＯＸ／ＣＯＸインヒビターの非限定例はリコフェロンである。

“ＲＡＮＫＬインヒビター”は、従来は、破骨細胞分化因子（ＯＤＦ）、オステオプロテ
ゲリンリガンド（ＯＰＧＬ）およびＴＮＦ−類縁活性化誘導サイトカイン（ＴＲＡＮＣＥ
）と呼ばれていた受容体アクチベーターＮＦ−ｋＢリガンド（ＲＡＮＫＬ）のインヒビタ
ーを表す。ＲＡＮＫＬは破骨細胞の形成および成熟のキー刺激物質である。ＲＡＮＫＬイ
ンビターの非限定例はＡＭＧ−１６２である。

固定用量として配合される場合、このような一体型製品は本発明の化合物を以下に記載の
薬用量範囲で使用し、（１種以上の）他の医薬活性薬物をその認可された薬用量範囲で含
む。あるいは、一体型配合物が適当でない場合には本発明の化合物を医薬的に許容される
公知の薬物と順次に使用する。

“ＡＵＣ”または“曲線下面積”は所与の時間的期間の血漿濃度−時間曲線によって形成
される面積を意味しており、所与の時間的期間の血漿の全薬物接触量を表す。ＡＵＣ_{０−
２４}は、化合物の投与後の最初の２４時間の濃度−時間曲線下面積を表す。ＡＵＣ_{０−１
６８}は、薬物の投与後の最初の１６８時間（１週間）の濃度−時間曲線下面積を表す。

“Ｃ_ｍｉｎ”という用語は、所与の時間的期間に血漿を循環する薬物の最小濃度を表す。
最小濃度の時期は一般的に次回の薬物投与の直前である。

本文中に使用した“週一回”および“週一回投薬”という用語は、単位薬用量、例えばカ
テプシンＫインヒビターの単位薬用量が週一回、すなわち７日間に一回、好ましくは各週
の同じ曜日に投与されることを表す。週一回投薬用法では、単位薬用量を一般にはほぼ７
日毎に投与する。週一回投薬用法の非限定例は毎日曜日のカテプシンＫインヒビターの単
位薬用量の投与を含む。週一回投与の単位薬用量を２日連続で投与することは一般には勧
められないが、週一回投薬用法は、２つの日が異なる２つの週に含まれるときに２日連続
で単位薬用量を投与する投薬用法を含み得る。

“隔週”投薬は、単位薬用量のカテプシンＫインヒビターを二週間に一回、すなわち、１
４日間に一回、好ましくは隔週の同じ曜日に投与することを意味する。隔週投薬用法では
、各単位薬用量を一般にほぼ１４日毎に投与する。隔週（ｔｗｉｃｅ−ｗｅｅｋｌｙ）投
薬用法の非限定例は隔週日曜日の単位薬用量のカテプシンＫインヒビターの投与を含む。
単位薬用量を２日連続で投与しないのが好ましいが、隔週投薬用法は、２つの日が異なる
２週間期に含まれるときに２日連続で単位薬用量を投与する投薬用法を含み得る。

“月二回”投薬は、単位薬用量のカテプシンＫインヒビターを１暦月期間中に２回、すな
わち２度投与することを意味する。月二回用法では各月の２つの同じ日付けに投薬を行う
のが好ましい。月二回投薬用法では、一般には各単位薬用量を１４−１６日毎に投与する
。月二回投薬用法の非限定例は、月の初日またはほぼ初日と１５日またはほぼ１５日すな
わち月の中日との投薬を含む。単位薬用量を同日または２日連続で投与しないのが好まし
いが、月二回投薬用法は、１つの月間または異なる月間内に２日連続で投与する投薬用法
を含み得る。本発明では月二回用法を隔週投薬用法とは区別して考えており、隔週投薬用
法に含めない。その理由は、２つの用法が異なる周期をもち、長期間では薬用量の投与回
数が異なるからである。例えば、月二回用法では一年間で合計約２４の薬用量が投与され
るが（１年に１２の暦月があるので）、隔週投薬用法では合計約２６の薬用量が投与され
る（１年が約５２週なので）。

“月一回”という用語は、約４週、約３０日または１暦年の１／１２に相当する時間の単
位という普遍的な意味で使用されている。

“胃腸上部障害”という用語は、胃腸（ＧＩ）管上部に関連する障害を意味しており、非
限定的に胃腸逆流症（ＧＥＲＤ）、食道炎、消化不良（胸焼け）および潰瘍を含む。

本発明の化合物に関する“投与”という用語およびその変形（例えば、化合物を“投与す
る”）は、化合物または化合物のプロドラッグを要治療動物の系に導入することを意味す
る。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１種類以上の他の有効薬物（例えば、細胞
障害薬など）と組合せて提供されるとき、“投与”およびその変形のおのおのは化合物ま
たはそのプロドラッグと他の薬物との同時的および順次的導入を含むと理解されたい。本
発明は本発明化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッ
グは必要な化合物に容易にｉｎ ｖｉｖｏ変換され得る本発明化合物の官能誘導体である
。従って本発明の治療方法で、“投与する”という用語は、詳細に開示した化合物または
詳細に開示しなかったが患者に投与後に特定した化合物にｉｎ ｖｉｖｏ変換できる化合
物による記載の様々な状態の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調
製に関する慣用の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｂ
ｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。該文献は参照に
よって全体が本発明に組み込まれるものとする。これらの化合物の代謝産物は本発明の化
合物を生物媒体に導入したときに産生された活性種を含む。

本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、お
よび、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる何らかの生成物
を含む。

本文中に使用した“単位用量”という用語は一度に全部が投与される一回分の単一用量を
意味する。

本文中に使用した“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内で研究者
、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物的または医学的応答を誘発する活性化合物
または医薬の量を意味する。

本文中に使用した“治療する”または疾患の“治療”という用語は、疾患の予防、すなわ
ち、疾患に接触したかまたは疾患体質であるが該疾患の病歴がなく症状を示すこともない
哺乳動物で疾患の臨床症状を進行させないこと、疾患の阻害、すなわち、疾患またはその
臨床症状の進行を停止または減退させること、または、疾患の軽減、すなわち、疾患また
はその臨床症状を退行させることを意味する。

本文中に使用した“骨吸収”という用語は、破骨細胞が骨を劣化させるプロセスを表す。

本発明のこれらのおよびその他の特徴は本文中の教示から明らかであろう。

以下の実施例は本発明を例示する目的で与えられており、本発明の範囲の制限であると解
釈されてはならない。

医薬組成物
以下の医薬組成物では、Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛
（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−
ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドをカテプシンＫインヒビターの一
例として使用できる。

Claims (42)

1. 週一回、隔週一回、月二回または月一回の投薬間隔を有する連続スケジュールに従ってそ
   の必要がある哺乳動物の骨吸収を阻害する経口単位用量の形態で、一回用量が約２．００
   −８０．０μＭ／時のＡＵＣ_{０−１６８}および約１０ｎＭ−約２００ｎＭのＣ_ｍｉｎであ
   ることを特徴とする医薬を製造するためのカテプシンＫインヒビターまたは医薬的に許容
   されるその塩またはそれらの混合物の使用。
2. 週一回、隔週一回、月二回または月一回の投薬間隔を有する連続スケジュールに従ってそ
   の必要がある哺乳動物の骨吸収を阻害する経口単位用量の形態の医薬を製造するための、
   約２．５ｍｇ−約２００ｍｇの式Ｉ：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１は２−７個のハロで置換されたＣ_１−３アルキルであり、
   Ｒ^２は水素またはハロであり、
   ＸはＮまたはＣＨであり、
   Ｄはアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基のおの
   おのは単環式または二環式でよく、場合によってはその炭素またはヘテロ原子がメチル、
   Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロまたはＳＯ_２Ｒ^４から独立に選択された１−４個の置換基で
   置換されており、
   Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルキニル、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロ
   アリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）
   （Ｒ^６）、−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）ＯＨ、−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＳＯ_ｍＲ
   ^４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ^７）であり；こ
   こに、前記アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘ
   テロシクリル基は場合によってはその炭素またはヘテロ原子がＣ_１−６アルキルまたはハ
   ロから独立に選択された１−５個の置換基で置換されており、
   Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリ
   ール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロ
   アルキル（Ｃ_１−４）アルキルまたはヘテロシクリル（Ｃ_１−４）アルキルであり；これ
   らは場合によっては、ハロ、アルコキシまたは−ＳＯ_２Ｒ^７から独立に選択された１、２
   または３個の置換基で置換されており、
   Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルであり、
   Ｒ^６は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルであるか；
   あるいはＲ^５とＲ^６とがそれらの間の炭素または窒素原子と共に３−６員の環を形成して
   おり、
   Ｒ^７は水素、または、ハロまたはシアノから独立に選択された１、２または３個の置換基
   で場合によっては置換されたＣ_１−６アルキルであり、
   ｍは０−２の整数である］
   のカテプシンＫインヒビター、またはその塩、立体異性体、Ｎ−オキシド誘導体またはそ
   れらの混合物の使用。
3. カテプシンＫインヒビターが、
   Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−
   トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］
   エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
   Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−
   トリフルオロ−１−［２’−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル
   ］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
   Ｎ^２−｛（ＩＳ）−１−［４’−（アミノスルホニル）ビフェニル−４−イル］−２，２
   ，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ
   −ロイシンアミド；
   Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−［（１Ｓ）−２，２，２−
   トリフルオロ−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンア
   ミド；
   Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニ
   ル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピ
   ル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
   Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
   トリフルオロ−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イ
   ル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
   Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−２’−
   フルオロビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ^１−（１−シ
   アノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
   Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ）−２
   ，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリ
   フルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
   Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
   トリフルオロ−１−｛４−［５−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル
   ］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
   Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（１−シアノシ
   クロプロピル）ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フル
   オロ−Ｌ−ロイシンアミド；
   Ｎ^２−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３
   −クロロピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−
   （１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
   Ｎ^２−［（１Ｓ）−１−（５−｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］フェ
   ニル｝ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−（１−シアノ
   シクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
   Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
   トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝
   エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
   Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−
   トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル
   ］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
   Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［
   ４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイ
   シンアミド；またはその塩である請求項２に記載の使用。
4. カテプシンＫインヒビターが、
   Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−
   トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］
   エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドである請求項３に記載の使用。
5. 有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュ
   レーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼのインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
   のインヒビター、インテグリン受容体アンタゴニスト、骨芽細胞同化促進剤、カルシウム
   、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ類似体、非ステロイド系抗炎症薬、選択的シクロオキシゲ
   ナーゼ−２インヒビター、インターロイキン−１βのインヒビター、ＬＯＸ／ＣＯＸイン
   ヒビター、ＲＡＮＫＬインヒビターおよび医薬的に許容されるその塩およびそれらの混合
   物から成るグループから選択された薬剤をさらに含む請求項４に記載の使用。
6. 前記薬剤がビタミンＤである請求項５に記載の使用。
7. ビタミンＤの量が、２，４００ＩＵ、５，６００ＩＵ、７，０００ＩＵ、８，４００ＩＵ
   、１１，２００ＩＵ、１４，０００ＩＵ、１５，４００ＩＵ、１６，８００ＩＵまたは１
   ９，６００ＩＵである請求項６に記載の使用。
8. 経口単位用量が錠剤である請求項２に記載の使用。
9. 経口単位用量がカプセルである請求項２に記載の使用。
10. 経口単位用量が液体である請求項２に記載の使用。
11. 哺乳動物が上部胃腸障害に罹患しているかまたは罹患し易いと診断されている請求項４に
    記載の使用。
12. 上部胃腸障害が胃腸逆流症、食道炎、消化不良または潰瘍である請求項１１に記載の使用
    。
13. 骨粗鬆症を治療するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
14. Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（ｌＳ）−２，２，２−
    トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］
    エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（ｌＳ）−２，２，２−
    トリフルオロ−１−［２’−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル
    ］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（アミノスルホニル）ビフェニル−４−イル］−２，２
    ，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ
    −ロイシンアミド；
    Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
    トリフルオロ−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンア
    ミド；
    Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］ビフェニ
    ル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピ
    ル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
    トリフルオロ−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イ
    ル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−２’−
    フルオロビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ^１−（１−シ
    アノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ）−２
    ，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリ
    フルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｓ）−２
    ，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリ
    フルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
    トリフルオロ−１−｛４−［５−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル
    ］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−１−［４’−（１−シアノシ
    クロプロピル）ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フル
    オロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^２−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−３
    −クロロピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−
    （１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^２−［（１Ｓ）−１−（５−｛４−［１−（アミノカルボニル）シクロプロピル］フェ
    ニル｝ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−（１−シアノ
    シクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−
    トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝
    エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−
    トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルフィニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル
    ］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−［
    ４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイ
    シンアミド；
    （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−
    ［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサン
    カルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−
    ［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シ
    クロヘキサンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジクロロ−２−［４−［
    ４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シク
    ロヘキサンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−
    ［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１
    Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジクロロ−２−［４−［
    ４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ
    −ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
    から選択された約２．５ｍｇ−約２００ｍｇのカテプシンＫインヒビターまたはその塩を
    含む医薬組成物。
15. カテプシンＫインヒビターが、Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ
    ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，
    １’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドまたはその塩である請求項
    １４に記載の医薬組成物。
16. 経口用である請求項１５に記載の組成物。
17. 単一用量である請求項１５または１６に記載の組成物。
18. 週一回の用量である請求項１５、１６または１７に記載の組成物。
19. カテプシンＫインヒビターが、Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ
    ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，
    １’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドである請求項１から１８の
    いずれかに記載の組成物。
20. 錠剤である請求項１から１９のいずれかに記載の組成物。
21. カプセルである請求項１から２０のいずれかに記載の組成物。
22. 粉末である請求項１から２１のいずれかに記載の組成物。
23. 液体である請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
24. カテプシンＫインヒビター、医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物を含む医薬
    組成物を複数の単位用量で含み週一回、隔週一回、週二回（ｔｗｉｃｅ ｗｅｅｋｌｙ）
    または月一回の投与周期を有しているカテプシンＫインヒビターの連続投与スケジュール
    に適応したキット。
25. 週一回投与用の請求項２４に記載のキット。
26. 単位用量が約２．５ｍｇ−約１００ｍｇのカテプシンＫインヒビターを含む請求項２５に
    記載のキット。
27. 単位用量が、２．５ｍｇ、３．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍ
    ｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇまたは１００ｍｇのカテプシンＫインヒビターを含む
    請求項２６に記載のキット。
28. 週二回投与（ｔｗｉｃｅ−ｗｅｅｋｌｙ ｄｏｓｉｎｇ）に適応した請求項２４に記載の
    キット。
29. 単位用量が約２．５ｍｇ−約５０ｍｇのカテプシンＫインヒビターを含む請求項２８に記
    載のキット。
30. 単位用量が約２．５ｍｇ−約２５ｍｇのカテプシンＫインヒビターを含む請求項２７に記
    載のキット。
31. 隔週一回または月二回投与に適応した請求項２４に記載のキット。
32. 単位用量が約２．５ｍｇ−約２００ｍｇのカテプシンＫインヒビターを含む請求項３１に
    記載のキット。
33. 単位用量が約２．５ｍｇ−約１００ｍｇのカテプシンＫインヒビターを含む請求項３２に
    記載のキット。
34. カテプシンＫインヒビターが、Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ
    ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，
    １’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドである請求項１から３３の
    いずれか一項に記載のキット。
35. 医薬組成物が錠剤またはカプセルの形態である請求項１から３４のいずれか一項に記載の
    キット。
36. 医薬組成物が錠剤の形態である請求項３４に記載のキット。
37. 所期の使用順序の投薬を指示するカードを含む請求項１から３６のいずれか一項に記載の
    キット。
38. ブリスターパックである請求項１から３７のいずれか一項に記載のキット。
39. さらに、治療スケジュールの投薬日程を指定する記憶補助手段を含む請求項１から３８の
    いずれか一項に記載のキット。
40. 記憶補助手段が差込みカレンダーである請求項３９に記載のキット。
41. 各週の同じ曜日の投与に適応した請求項１から４０のいずれか一項に記載のキット。
42. 毎週日曜日の投与に適応した請求項４１に記載のキット。