JP2017088603A - 膣炎の治療 - Google Patents

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Abstract

【課題】膣真菌症、細菌性腟症及び他の形態の膣炎(膣の炎症)の治療の提供。【解決手段】哺乳動物およびヒトの膣疾患、例えば細菌性膣症、外陰膣カンジダ症およびトリコモナス症の治療において使用するための、および健康な膣細菌叢を回復するための、0.2〜10μmの粒度を有するクリノプチロライトを含む組成物。使用される組成物は、好ましくは、以下の投与形態で局所的に使用される:フォーム、坐剤、膣錠剤、膣坐剤、ゲル剤、エアゾール剤、散剤、洗浄、灌注、クリーム剤/軟膏、懸濁剤。【選択図】図1

Description

本発明は、請求項1に従う、膣真菌症(Vaginalmykosen)、細菌性腟症(bakteriellen Vaginosen)および他の形態の膣炎(膣の炎症)の治療に関する。
WO00/64586(特許文献1)から、鉱物材料を粉砕するための装置およびそれに関連する方法が公知であり、それらに関して引き続き、それらを成功裏に使用できる病気がぞんざいに列挙されているが、そこでは抜けている病気がほとんどない。発癌性の病気、肝臓疾患、糖尿病、多発性硬化症に関する試験に対していくつかの参照がなされているが、実施した組織に関する何らかの示唆、または何らかの詳細はない。更に記載された用途分野は、食品の、化粧品の、農薬の、タバコの製造および建設産業における材料である。記載された装置は、全ての粒子の98%超を4.3μm未満に微細化することができ、ここで全粒子の28%超が0.5μmより小さい。これらの記載は、上記用途の記載とは関係がない。
同一の発明者によるWO2007/054085(特許文献2)は、抗ウイルス剤としての、特にインフルエンザ、風邪、咳、麻疹、おたふく風邪、風疹、伝染性紅斑、三日熱、水痘、Pfeiffer腺熱、SARS、サイトメガロウイルス、下痢、肝炎、小児麻痺、口唇ヘルペス、イボ、狂犬病、ラッサ熱、エボラ、マールブルグ熱、ハンタウイルス熱、FSME、RSSE、跳躍病脳炎、ポワッサン脳炎、キャサヌール森林熱、オムスク出血熱、コロラドダニ熱、黄熱、デング熱、日本脳炎、西ナイル熱、チクングニア熱、オニョンニョン熱、リフトバレー熱、サシチョウバエ熱、ロスリバー熱、シンドビス熱、マヤロ熱、マレー渓谷脳炎、セントルイス脳炎、ロシオ脳炎、カリフォルニア脳炎、ブニヤムウェラ熱、オロプーシェ熱、AIDS、陰部ヘルペスおよび/または単純ヘルペスの治療に使用するための、プロポリスおよび/またはコロストラムを含む、100ナノメートル(0.1μmに相当)未満に微細化したクリノプチロライトを開示している。また、AIDSの一連の「治療」において生じる臨床的症状として、他の中でも特に、膣カンジダ症が挙げられている。臨床試験には言及されておらず、これらは全て純粋な希望的観測である。
本願の発明者のWO2008/003101(特許文献3)は、重金属からのクリノプチロライトの精製のための方法を開示している。
WO2010/057849(特許文献4)は、アミンの濃度を減少させる、粉砕されたクリノプチロライトの適用による創傷治癒の改善を記載している。個々の使用に関する詳細な言及なしに、2〜16μmの粒度が記載されており、これらはまた、特定のゼータ電位および特定の比表面積を有していなければならないが、測定方法は述べられていない。例として、専ら、人工的に製造されたアミン含有水溶液を用いるin vitro試験が記載されている。
EP 956 858(特許文献5)から、膣感染症の治療においてプロバイオティクス細菌が有用であることが公知である。
一般に以下のことが見られる:
通常の(健康な)場合、性が成熟した女性の膣細菌叢(vaginale Microbiom)は、大部分が種々のラクトバチラス類(民族性に応じて、ラクトバチラス・クリスパタス、L.ガセリ、L.iners、L.ジェンセニイ)から構成され、これは特に、最適なpHを保ち、病原体の増殖を抑制する。種々の環境因子の影響下では、自然の膣内フローラは攻撃され、不均衡(ディスバイオシス)のために病原性細菌の蔓延が生じ得る。
WO00/64586 WO2007/054085 WO2008/003101 WO2010/057849 EP 956 858
本発明の目的および課題は、一方で病原性細菌とできるだけ有効に戦い、他方で有用なラクトバチラス類をできるだけ保護する治療を示すことである。
本発明のこの課題は、請求項1に記載の特徴により解決され;すなわち、0.2〜10μmの粒度を有するクリノプチロライトが、哺乳動物およびヒトの、膣疾患、例えば細菌性膣症、外陰膣カンジダ症(Vulvovaginaler Candidose)およびトリコモナス症の治療のために、および健康な膣細菌叢の回復のために、局所的に(外用的に)使用される。これが可能であるかまたは要求される管轄に関しては、本発明は、0.2〜10μmの粒度を有するクリノプチロライトを、始めに記載した疾患(単数または複数)の治療のための医薬の製造に使用することから構成される。
好ましくは、クリノプチロライトは重金属を含まず、特に好ましくはEP2040837または対応のUS 8,173,101に記載の方法に相当する方法により重金属を含まない。これが可能である管轄に関しては、参照することによりこれらの文献の開示は本願の部分をなすものである。
本発明の物質の有効性が、種々の異なる微生物株での下記の試験および実験から示される。上記物質が代表的なカンジダ属において、および膣フローラの選択された細菌性の病原体において、増殖抑制作用を有するが、健康な膣フローラの代表的なものではむしろ増殖が促進されることが示される。
粒度と有効性の間の関連性を具体的に示すために、有効性を証明する試験の最後に、対応の比較試験を加える。
[n]で記載された参照は、明細書の最後に挙げられた文献を参照する。結果を種々の表およびグラフにおいて図の形態で表す。
図1は、Sab−ブロスにおける、ゼオライトあり/なしでのカンジダ・アルビカンスの増殖を示す。 図2は、Sabouraudブロスにおけるカンジダ・アルビカンスの増殖に対するゼオライトの影響を示す。 図3は、300分のインキュベーション後のカンジダ・アルビカンス培養液の細菌数に対するゼオライトの影響を示す。 図4は、Sabouraudブロスにおけるカンジダ・アルビカンスの増殖に対するゼオライトの影響を示す(Vialightアッセイ)。 図5は、Sabouraudブロスにおけるカンジダ・パラプシローシスの増殖に対するゼオライトの影響を示す。 図6は、Sabouraudブロスにおけるカンジダ・パラプシローシスの増殖に対するゼオライトの作用を示す。 図7は、15時間のインキュベーション後の、Vialightアッセイによるガードネレラ・バジナリス生存性測定の増殖に対するゼオライトの影響を示す。 図8は、15時間のインキュベーション後の、VialightアッセイによるG.バジナリス生存性測定の増殖に対するゼオライトの影響を示す。 図9は、L.クリスパタスの増殖に対するゼオライトの影響を示す−6または24時間のインキュベーション後のATP測定。 図10は、コロニーのカウントにより算出された、24時間のインキュベーション後のL.クリスパタス培養液の細胞数を示す。 図11は、24時間のインキュベーション後のL.クリスパタスの培地および培養液のpH値を示す。 図12は、3時間以内のMRSブロスにおけるL.ジェンセニイの増殖に対するゼオライトの影響を示す。 図13は、4および7時間以内のMRSブロスにおけるL.ジェンセニイの増殖に対するゼオライトの影響を示す。 図14は、MRSブロスにおけるラクトバチラス・カゼイの増殖に対するゼオライトの影響を示す −レサズリンアッセイ。 図15は、MRSブロスにおけるラクトバチラス・カゼイの増殖に対するゼオライトの影響を示す −Vialightアッセイ。 図16は、6時間のインキュベーション後の種々の培養液および共培養液のラクテート含有量を示す。 図17は、種々の24時間培養液および共培養液のラクテート含有量を示す。 図18〜20は、種々の培養液を用いたアガープレートを示す。 図18〜20は、種々の培養液を用いたアガープレートを示す。 図18〜20は、種々の培養液を用いたアガープレートを示す。 図21〜23は、比較試験で使用された粒度分布を示す。 図21〜23は、比較試験で使用された粒度分布を示す。 図21〜23は、比較試験で使用された粒度分布を示す。 図24および25は、粒度分布に依存したC.アルビカンスの増殖を示す −レサズリン測定。 図24および25は、粒度分布に依存したC.アルビカンスの増殖を示す −レサズリン測定。 図26〜28は、C.グラブラータに関して同じものを示す。 図26〜28は、C.グラブラータに関して同じものを示す。 図26〜28は、C.グラブラータに関して同じものを示す。 図29は、粒度分布に依存したC.グラブラータの増殖を示す −Vialightアッセイ。
疾患およびそれらの治療:
膣真菌症:
膣真菌症は、細菌性膣症の次に、膣の感染の2番目に多い原因である。
確認されている感染に関して主要な原因となっているものは、カンジダ属の酵母であり、膣の真菌感染全体の85〜90%に関してカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)が原因である。
膣真菌症を促す危険因子は以下である:
妊娠
抗生物質の摂取
糖尿病
免疫抑制剤
癌療法の薬剤
コルチゾン含有薬剤
ストレスまたは精神的負荷
従来技術において推奨される治療は、ポリエン類(ナイスタチン)、イミダゾール類(ブトコナゾール、クロトリマゾール等)またはシクロピロクスオラミンのような種々の抗真菌剤の局所的な適用である。これらは、数多くの異なる調合物、例えば膣錠、膣坐剤(Ovula)または膣クリームで膣内投与される。治療期間は、1〜7日であることができる。さらなる可能性は、活性トリアゾール成分(フルコナゾール、イトラコナゾール)の単回適用である。抗真菌剤療法と並行して、プロバイオティクス(例えばGynoflor、Multi−Gyn Flora plusおよびその他多数)の局所投与は、健康な膣のフローラの再形成および環境pH値の低下を支持することができる。これらの製品(膣錠、膣坐剤、ジェル、クリーム等)は、特に、生存可能なラクトバチラス(Lactobacilli)(いわゆる、「デーデルライン桿菌」)またはその溶解産物、ならびにエストロゲン誘導体として「健康な」粘膜環境の構築を促進するエストリオール、およびラクトバチラスのための栄養素としてのラクトース(乳糖)を含むことができる。
局所的免疫不全の場合、治療の終了直後にもう再発が起こる。この慢性的に再発するカンジダ・アルビカンス外陰部膣炎に対して、代替がなければ、再発を防ぐために局所または経口の維持療法が推奨される。ここで、初期治療として、7〜14日間、上記のような局所用製品が適用され、それと並行して最初の週に3x200mgのフルコナゾールが経口で投与される。これに続いて、維持療法が、150mgのフルコナゾールの毎週投与からなる。
明細書、特許請求の範囲および図面における全ての濃度表示は、特段の指示がない限り、mg/mlとして、または%M/V[kg/リットル]としてみなされるべきである。
本発明においては、0.2〜10μmの粒度を有するクリノプチロライトを、1mg/ml〜10mg/ml(Mがkg、Vがリットルで表される場合に、0.1%M/V〜1%M/Vに対応する)の濃度で局所的に適用し、カンジダ・アルビカンスに関して以下の作用を有する:
1.試験:
カンジダ・アルビカンス(DSM Nr.1386)[4]を、ごく普通に多くの場合に使用される方法に従って、酵母グルコースクロラムフェニコール(YGC)寒天上で培養し、その後液体培地(Sabouraudブロス)に移した。
トーマ血球計算盤を用いて細胞数を決定した後に、それぞれ1x10個細胞/mlの12個の試験液(培養液)を調製し、ここで、4つの培養液にはゼオライト粉末を添加せず(コントロール)、4つの培養液には1mg/mlの量でゼオライト粉末を添加し、別の4つの培養液には10mg/mlの量でゼオライト粉末を添加した。試験培養液を37℃において好気条件下で振とうしながらインキュベートした。ブランク値の決定のために、全ての培地について細菌なしでも試験を行った。
6時間の期間にわたって、1時間毎に、培養液のアリコートを生存性試験(レサズリンアッセイ)[7]を用いる物質代謝活性の測定のために取り出した。
結果を図1に図示するが、ここからすぐに有効性がわかる。曲線上から下へ:0%;0.1%および1%ゼオライト。
2.試験:
上記の実験を以下の2点を変更して繰り返した:
−試験期間を7時間に延ばした
−培養液のアリコートを、5時間のインキュベーション後に、実際の細胞数の測定のために希釈し、Sabouraud寒天上に播種し、インキュベーション後にコロニー数の計測により評価を行った。
図2は、レサズリンアッセイの結果を示す;図1におけるような曲線。上述の増殖実験の結果を確認することができた。図3に、試験群の実験的に計測した細菌数をグラフで示す(左から:0%、0.1%および1%ゼオライト)。
3.試験:
実験のさらなる繰り返しにおいて、上記試験結果を裏付けるために、代わりの物質代謝活性測定(Vialightアッセイ)[8]を選択した。図4(柱;それぞれ左から0、0.1%および1%ゼオライト)は、3、4および5時間インキュベーション後の試験群を示す。見て分かるとおり、ここでもなお、本発明の物質を用いて、ブロス培養液におけるカンジダ・アルビカンスの物質代謝活性の低下を達成することができる。
続いて、本発明の物質の作用を、10mg/mlおよび50mg/mlの濃度で、カンジダ・パラプシローシス(社内単離;S0811−01)[9]に関して試験した:
カンジダ・パラプシローシスを、ごく普通に多くの場合に使用される方法に従って、まずYGC寒天上で培養し、それに引き続いて液体培地(Sabouraudブロス)に移してインキュベートした。
血球計算盤を用いて細胞数を決定した後に、それぞれ1x10個酵母細胞/mlの9個の試験液(酵母培養液)を調製し、ここで、3つの培養液にはゼオライト粉末を添加せず(コントロール)、3つの培養液には10mg/mlの量でゼオライト粉末を添加し(1%M/V)、別の3つの培養液には50mg/mlの量でゼオライト粉末を添加した(5%M/V)。試験培養液を30℃において振とうしながらインキュベートした:
3x12ml Sabouraudブロス
3x12ml Sabouraudブロス、1%ゼオライト
3x12ml Sabouraudブロスおよび5%ゼオライト。
ブランク値の決定のために、全ての培地のアリコートについて細菌なしでもインキュベートし、試験を行った。
60分後、120分後およびそれから全てについてさらに30分後、それぞれの試験培養液の物質代謝活性を、生存性試験(レサズリンアッセイ)により間接的に決定した。同一条件の3つの液の測定値を平均し、標準偏差を含めて図5に示す(曲線;上から:0mg/ml、10mg/mlおよび50mg/ml)。
見て分かるように、本発明物質の2つの使用した用量は、試験細菌の明確な増殖抑制をもたらす。
4.試験:
カンジダ・パラプシローシスに対する1mg/mlおよび0.2mg/mlの濃度の本発明物質の作用:
カンジダ・パラプシローシスを、ごく普通に多くの場合に使用される方法に従って、まずYGC寒天上で培養し、それに引き続いて液体培地(Sabouraudブロス)に移してインキュベートした。
ノイバウエル血球計算盤を用いて細胞数を決定した後に、それぞれ1x10個酵母細胞/mlの9個の試験液(酵母培養液)を調製し、ここで、3つの培養液にはゼオライト粉末を添加せず(コントロール)、3つの培養液には1mg/mlの量でゼオライト粉末を添加し(0.1%M/V)、別の3つの培養液には0.2mg/mlの量でゼオライト粉末を添加した(0.02%M/V)。試験培養液を30℃において振とうしながらインキュベートした:
3x12ml Sabouraudブロス
3x12ml Sabouraudブロス、0.1%ゼオライト
3x12ml Sabouraudブロスおよび0.02%ゼオライト。
ブランク値の決定のために、全ての培地のアリコートについて細菌なしでもインキュベートし、試験を行った。
60分後、120分後およびそれから全てについてさらに30分後、それぞれの試験培養液の物質代謝活性を、生存性試験(レサズリンアッセイ)により間接的に決定した。同一条件の3つの液の測定値を平均し、標準偏差を含めて図6に示す(曲線;上から:0%、0.02%および0.1%ゼオライト)。
使用した最も低い濃度(0.02%)(図6の真ん中の線)においてさえ、本発明の物質は、カンジダ・パラプシローシスに対して増殖を遅らせるように作用する。
細菌性腟症
細菌性腟症は、膣炎の最も頻度の高い形態を示す。
これは、健康なH産生膣フローラ(主にラクトバチラスの種々の代表的なもの)が、ディスバイオシスの中で主に好気性細菌によって置き換わられた時に起こる。これらには、主にガードネレラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)およびアトポビウム・ヴァギナ(Atopobium vaginae)が含まれるが、メガスフェラ(Megasphaera)、ジアリスタ(Dialister)、モビルンカス(Mobiluncus)、プレボテラ(Prevotella)属および他の属の代表的なものも含まれる。
細菌性膣症を促進する危険因子は特に以下である:
より低い社会経済学的状態(→ストレス)
頻繁な膣洗浄
喫煙
頻繁に相手が変わる避妊なしでの性交
子宮における避妊具
より高い用量の殺精子剤ノノキシノール−9の頻繁な使用
推奨治療法:
妊娠外に、メトロニダゾールで7日間治療する(2x500mg/日)。別の手段は、2%膣クリームの形態のメトロニダゾールまたはクリンダマイシンの局所投与からなる(期間:7日間)。7日間にわたる1日2回の500mgメトロニダゾールの局所投与のための膣錠の使用もまた可能である。さらに、クリンダマイシンの膣内使用のための膣坐剤もある(1日1回100mg、3日間)。
しかしながら、上記治療法において、付着した細菌性バイオフィルムは除去されず、従って治癒率は3ヶ月後に60〜70%のみであり、6ヶ月後はさらにそれ以下である。特に膣のpH値を低下させ、健康な膣フローラを促進するプロバイオティクスの使用により、BVの再発率を、約半分減少させることができる([2]:S1−Therapie der Vaginalmykose(膣真菌症のS1療法)参照)。
ガードネレラ・バジナリスの下記の試験および実験から、本発明の物質の有効性が示される:
5.試験:
ガードネレラ・バジナリスに対する1mg/ml(0.1%M/V)および10mg/ml(1%M/V)の濃度の本発明物質の作用:
ガードネレラ・バジナリス(DSM No.4944)[5]を、ごく普通に多くの場合に使用される方法に従ってCasman寒天上で培養し、引き続き液体培地(TSB+5% ウマ血清)に移した。
トーマ血球計算盤を用いて細胞数を決定した後に、それぞれ1x10個細胞/mlの12個の試験液(培養液)を調製し、ここで、4つの培養液にはゼオライト粉末を添加せず(コントロール)、4つの培養液には1mg/mlの量でゼオライト粉末を添加し、別の4つの培養液には10mg/mlの量でゼオライト粉末を添加した。試験培養液を37℃において振とうしながら嫌気的条件下で15時間インキュベートした。
ブランク値の決定のために、全ての培地について細菌なしでも試験を行った。
その後、培養液のアリコートを取り、生存性試験(Vialightアッセイ)により物質代謝活性を決定した。
図7(バー;左から0、0.1%および1%ゼオライト)において、結果をグラフで示す。
6.試験:
さらに少ない開始細胞数(5x10細胞/ml)を用いて増殖試験を繰り返し、比較結果を示した。図8参照(バー;左から0%、0.1%および1%ゼオライト)。
ラクトバチラス属の細菌で実施した下記の試験および実験から、健康な膣フローラの増殖の本発明物質による促進が示される:
7.試験:
ラクトバチラス・クリスパタス(Lactobacillus crispatus)(DSM No.20584)[6]を、ごく普通に多くの場合に使用される方法に従ってMan Rogosa Sharp(MRS)寒天上で嫌気的に培養し、引き続き液体培地(MRSブロス)に移した。
トーマ血球計算盤を用いて細胞数を決定した後に、それぞれ1x10個細胞/mlの12個の試験液(培養液)を調製し、ここで、4つの培養液にはゼオライト粉末を添加せず(コントロール)、4つの培養液には1mg/ml(0.1%M/V)の量でゼオライト粉末を添加し、別の4つの培養液には10mg/ml(1%M/V)の量でゼオライト粉末を添加した。試験培養液を37℃において振とうしながら嫌気的条件下でインキュベートした。
ブランク値の決定のために、全ての培地について細菌なしでも試験を行った。
6時間および24時間後、培養液のアリコートを取り、生存性試験(Vialightアッセイ)により物質代謝活性を決定した。図9参照(バー;左から0、0.1%および1%ゼオライト)。24時間後、さらに培養液のアリコートを希釈し、MRS寒天上に播種し(図10参照:バー;左から0、0.1%および1%ゼオライト);試験液のpH値を試験の終わりにpH電極により測定した。図11参照(バー;それぞれ左:培地、右:培養液;それぞれ左から0%、0.1%および1%ゼオライト)。
コロニー数の計測の結果(図10)により、生存性測定の確認を行った。図11は、24時間インキュベーション後の培養液のpH値を示す。本発明物質を添加したか否かに拘らず、全ての場合に、細菌は環境のpH値を3.8未満に低下させた。
8.試験:
ラクトバチラス・ジェンセニイ(Lactobacillus jensenii)(DSM No.20557)[12]を、ごく普通に多くの場合に使用される方法に従ってMan Rogosa Sharp(MRS)寒天上で嫌気的に培養し、引き続き液体培地(MRSブロス)に移した。
トーマ血球計算盤を用いて細胞数を決定した後に、それぞれ5x10個細胞/mlの12個の試験液(培養液)を調製し、ここで、4つの培養液にはゼオライト粉末を添加せず(コントロール)、4つの培養液には1mg/ml(0.1%M/V)の量でゼオライト粉末を添加し、別の4つの培養液には10mg/ml(1%M/V)の量でゼオライト粉末を添加した。試験培養液を37℃において振とうしながら嫌気的条件下でインキュベートした。
ブランク値の決定のために、全ての培地について細菌なしでも試験を行った。
3時間後、培養液のアリコートを取り、生存性試験(Vialightアッセイ)により物質代謝活性を決定した。図12に、実験の結果をグラフで示す。本発明の物質でのインキュベーションにより、物質代謝能力の上昇が示される。
9.試験:
増殖実験を、インキュベーション期間を延ばして繰り返した。物質代謝活性の測定(Vialightアッセイ)を、上記と同様の方法において4および7時間後に実施した。図13に、測定結果の評価をグラフで示す。本発明物質のL.ジェンセニイに対する増殖促進効果は、試験8における3時間後よりもさらに明確に見られる。
10.試験:
ラクトバチラス・カゼイ(Lactobacillus casei)(DSM No.20011)[11]を、ごく普通に多くの場合に使用される方法に従ってMan Rogosa Sharp(MRS)寒天上で嫌気的に培養し、引き続き液体培地(MRSブロス)に移した。
トーマ血球計算盤を用いて細胞数を決定した後に、それぞれ5x10個細胞/mlの12個の試験液(培養液)を調製し、ここで、4つの培養液にはゼオライト粉末を添加せず(コントロール)、4つの培養液には1mg/ml(0.1%M/V)の量でゼオライト粉末を添加し、別の4つの培養液には10mg/ml(1%M/V)の量でゼオライト粉末を添加した。試験培養液を37℃において振とうしながら嫌気的条件下でインキュベートした。
ブランク値の決定のために、全ての培地について細菌なしでも試験を行った。
1、3および5時間後、培養液のアリコートを取り、生存性試験(レサズリンアッセイおよびVialightアッセイ)により物質代謝活性を決定した(図14および図15参照;2つのバー、左から0、0.1%および1%ゼオライト)。
図14および15における結果は、驚くべきことに、試験期間内において、試験用細菌の物質代謝活性に対して本発明の物質が全く作用を有しないことを示す。レサズリンアッセイでも、ATPアッセイでも、試験の大部分において個々の条件の間で有意な差を測定することはできなかった。
本発明の物質が、明確かつ完全に特異的に健康な膣フローラに関連する種L.クリスパタスおよびL.ジェンセニイの増殖を促進し、しかしながら同時に膣フローラに関連しない種L.カゼイの増殖には影響を及ぼさないことは驚くべきことである。
以下の研究および実験は、本発明の物質が膣内ラクトバチラス株と組み合わされて健康な膣環境の再生を促進するか、または膣の病気の主要な病原体であるガードネレラ・バジナリスに増殖抑制的に作用することを証明している。
11.試験:
ラクトバチラス・クリスパタス(DSM No.20584)[6]およびガードネレラ・バジナリス(DSM No.4944)[5]を、ごく普通に多くの場合に使用される方法に従って、最初に純粋培養において培養した。
トーマ血球計算盤を用いて培養前の細胞数を決定した後に、それぞれ5x10個細胞/mlで12個の試験液(培養液または共培養液)を混合培地(TSB+HSおよびMRS、7+3の比で)中に調製した:
1x10ml培地(7mlTSB+5%ウマ血清および3mlMRSブロス)
1xG.バジナリス
1xG.バジナリス+0.5%ゼオライト
1xL.クリスパタス
1xL.クリスパタス+0.5%ゼオライト
1xL.クリスパタス+G.バジナリス(5:1)A
1xL.クリスパタス+G.バジナリス+0.5%ゼオライト(5:1)A
1xL.クリスパタス+G.バジナリス(5:1)B
1xL.クリスパタス+G.バジナリス+0.5%ゼオライト(5:1)B
1xL.クリスパタス+G.バジナリス(10:1)A
1xL.クリスパタス+G.バジナリス+0.5%ゼオライト(10:1)A
1xL.クリスパタス+G.バジナリス(10:1)B
1xL.クリスパタス+G.バジナリス+0.5%ゼオライト(10:1)B
試験液を、37℃で嫌気性条件下、オービタルシェーカーでインキュベートした。6時間および24時間後、培養液のアリコートを遠心分離し(5分、15000g)、上清を80℃で15分間水浴中において不活性化し、酵素的な乳酸定量化[13]に付した。膣内ラクトバチラスにより産生された乳酸は、健康な膣環境の主要因子の1つを示す。
6時間のインキュベーション後の測定結果を図16にグラフで示す。共培養液の値をそれぞれグラフのために平均した。
図16から、共培養への本発明の物質の添加がL.クリスパタスの乳酸産生を促進することが明らかである。
24時間のインキュベーション時間後の飽和した培養において、全ての共培養が、L.クリスパタス純粋培養とほぼ同様に高いラクテート含有量を有し(図17参照)、これはこの細菌が環境決定因子であったことを示す。
12.試験:
ラクトバチラス・クリスパタス(DSM No.20584)[6]およびL.ジェンセニイ(DSM No.20557)[12]を、ごく普通に多くの場合に使用される方法に従って、液体培地において嫌気的に培養した。栄養培地として本発明の物質(10mg/ml)を添加しない、および当該物質を添加したMRSブロスを使用し、これらを実験の前に同一の培地中で予め馴化した。飽和した培養液のアリコートを遠心分離し、上清を下記のようにガードネレラ・バジナリスに対するそれらの増殖抑制作用に関して試験した。
G.バジナリスを、TSB+5%ウマ血清において一晩培養し、BHI+5%ウマ血清寒天プレート上に密に播種した。引き続き、滅菌したピペットチップを用いて、それぞれ3つの穴をプレートに打ち抜いた。寒天プレートのこれらのブランクに、ラクトバチラス培養液の上清をピペッティングした。ポジティブコントロールとして、抗生物質(ペニシリン/ストレプトマイシン)のミックスを使用し、ネガティブコントロールとして培地(遠心分離したMRSブロス)を使用した。G.バジナリス叢の成長(Rasenwachstum)が認められるまで、プレートを嫌気的に37℃でインキュベートした。空気中の湿度を高めるために、湿った布をインキュベーション容器に追加した。
評価において、培養上清を有するブランクの周りに丸くみられる抑制領域の形態で、ガードネレラ・バジナリスの増殖の抑制が明らかとなった。この効果は、2つのラクトバチラス試験株の場合に、本発明物質の添加を伴う上清でも、伴わない上清でも確認することができるが、L.クリスパタスの場合にL.ジェンセニイの場合よりも強力に際立っている。以下の図(図18、19および20)は、一例として、試験評価の時点での寒天プレートを示す。ガードネレラ・バジナリスの密な細菌叢が、ラクトバチラス培養液(およびポジティブコントロールとして伴う抗生物質)の上清の周りに丸く残る。
まとめると、一方では、潜在的に病原性である膣内細菌の増殖の抑制または当該増殖への負の影響を本発明の物質によって示すことができることを確認できる。他方では、健康な膣細菌叢の関連細菌の増殖は妨げられずに、それどころか促進されることを、はっきりと示すことができる。同時に健康な膣細菌叢の傾向的かつ特異的な促進を伴う、病原性膣内細菌に対する本発明物質のこの増殖抑制作用は、驚くべきことであり、新規であるとみなすことができる。
本発明におけるゼオライト粉末の粒度分布の作用に関して、下記の比較試験のために3つの異なるバッチを調製した。ここで、図21に相当する分布を「超微細ゼオライト粉末」、図22に相当する分布を「標準ゼオライト粉末」、図23に相当する分布を「粗ゼオライト粉末」と呼ぶ。これに関する表のデータは、以下の通りである:
従って、「超微細ゼオライト粉末」は、より低い本発明の範囲に相当し、「標準ゼオライト粉末」は、より高い本発明の範囲に相当し、「粗ゼオライト粉末」は、その質量の約50%が本発明の範囲の外側(上側)にある。
試験手順は以下のとおりである:
カンジダ・アルビカンスを、ごく普通に多くの場合に使用される方法に従って、液体培地(Sabouraudブロス)で培養した。トーマ血球計算盤を用いて細胞数を決定した後に、それぞれ1x10個細胞/mlの12個の試験液(培養液)を調製し、ここで、3つの培養液にはゼオライト粉末を添加せず(コントロール)、3つの培養液には10mg/mlの量で標準のサイズ分布のゼオライト粉末を添加し、別の3つの培養液には10mg/mlの量で超微細ゼオライト粉末を添加し、さらに3つの培養液には10mg/mlの量で粗ゼオライト粉末を添加した。試験培養液を37℃において好気条件下で振とうしながらインキュベートした。
ブランク値の決定のために、全ての培地について細菌なしでも試験を行った。
7時間の期間にわたって、1時間ごとに、生存性試験(レサズリンアッセイ)による物質代謝活性の測定のために、培養液のアリコートを採取した。レサズリンアッセイは、物質の細胞毒性の測定のために生物医学的研究において頻繁に使用される試験である。酸化還元指示薬であるレサズリンを培養サンプルに添加すると、細胞の物質代謝において生成するNADHにより、蛍光性のレゾルフィンに還元され、その濃度を蛍光光度法により測定する[7]。
図24に結果をグラフで示す。試験細菌の増殖に対するゼオライト粉末の作用が、粒子サイズに強く依存することが明らかに認められる。従って、超微細ゼオライト粉末(点線曲線、右側のグラフ領域の一番下)および標準ゼオライト粉末(短い破線の曲線、超微細ゼオライト曲線のすぐ上)を有する試験液は、粗い粒度フラクション(長い破線の曲線、同様にその上)よりも、有意に強い物質代謝の抑制を示す。ここで、コントロール群に相当する一番上の曲線は、より著しく速く指数関数的増殖相(より強力に際立ってもいる)に到達する。
図25は、5、6および7時間のインキュベーション後の測定値を棒グラフの形態で示す。ここで、それぞれ左から右へ、粗ゼオライト粉末、標準ゼオライト粉末、超微細ゼオライト粉末およびコントロール群が配置される。見て明らかなように、粗い粒度フラクション(一番左)の値が、ゼオライトなしのコントロールの値(一番右)に最も近い。
使用したゼオライト粒度の異なる作用を、カンジダ属の他の膣内病原体に関しても示すことができるかどうかを調べるために、以下の実験を外陰膣カンジダ症の別の細菌であるカンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)[ATCC 2001]で実施した:
試験手順は以下の通りであった:
カンジダ・グラブラータを、ごく普通に多くの場合に使用される方法に従って、液体培地(Sabouraudブロス)で培養した。トーマ血球計算盤を用いて細胞数を決定した後に、それぞれ6x10個細胞/mlの12個の試験液(培養液)を調製し、ここで、3つの培養液にはゼオライト粉末を添加せず(コントロール)、3つの培養液には10mg/mlの量で標準のサイズ分布のゼオライト粉末を添加し、別の3つの培養液には10mg/mlの量で超微細ゼオライト粉末を添加し、さらに3つの培養液には10mg/mlの量で粗ゼオライト粉末を添加した。試験培養液を37℃において好気条件下で振とうしながらインキュベートした(110rpm)。
ブランク値の決定のために、全ての培地について細菌なしでも試験を行った。
7時間の期間にわたって、1時間ごとに、生存性試験(レサズリンアッセイ)による物質代謝活性の測定のために、培養液のアリコートを上述のように採取した。
図26に結果をグラフで示す。C.グラブラータに関しても、ゼオライト粉末の増殖抑制作用が、粒度に強く影響されることが明らかに認められる。再度、超微細ゼオライト粉末(点線曲線、右側において下から2番目)および標準ゼオライト粉末(短い破線の曲線、右側において一番下)を有する試験液は、粗い粒度フラクション(長い破線の曲線、上から2番目の曲線)よりも、物質代謝パフォーマンスの非常に強い抑制を示す。
結果をより良好に説明するために、図27に、5および6時間のインキュベーション後の測定値を棒グラフの形態で示す。粗い粒度フラクション(グラフの一番右のバー)の値が、ゼオライトなしのコントロールの値(グラフの一番左のバー)に最も近い。標準ゼオライト群を内側の左に、超微細ゼオライト群を内側の右に示す。
上記の調査結果を確認するために、上記のような増殖試験を実施し、ただし今回は播種細胞の数を約1x10個細胞/mlに減少し、そのために一方でインキュベーション時間を16hに延ばした。図28から明らかなように、前述のものと非常に良好に一致する結果が得られた。
実験的に測定されたデータをさらにまた確認するために、上記のような増殖試験を実施し、ただし今回は使用ゼオライト粉末の作用濃度を50mg/mlに増加させ、Vialightアッセイで、物質代謝活性の測定のための第2の方法を使用した。この試験は、細胞の物質代謝において生成するアデノシン三リン酸(ATP)の生物発光の測定による定量化に基づき、ATPの分解の際に、酵素ルシフェラーゼにより発光する。[8]
図29の増殖曲線に基づいてわかるように、標準製品を用いたこれらの試験条件下でも(一番下の短い破線の曲線)、粗ゼオライト粉末(上から2番目の長い破線の曲線)を用いた場合よりも明らかに強力な増殖抑制効果が達成される。
まとめると、使用した「粗ゼオライト粉末」も本発明のサイズ範囲からの顕著なフラクションを有し、従って、本発明の上部に非常に良好な有効性の境界線があることが考えられる。「超微細ゼオライト粉末」の有効性は、粒子の微細性によりおそらくゼオライトの構造が損傷を受けるかまたは部分的に損傷を受ける、下部の境界線を明らかにする。
粒度の測定は決定的ではなく、それは好ましくはMalvern Instruments GmbH製のMastersizer 2000を用いて行われる。この装置は、レーザービームの回折の原理に従って光学的なベースに基づいて操作される。ここで、分散し連続的に動く粒子サンプルを通過するレーザービームの散乱光の強度を測定する。比較により、測定した粒度が実際に存在するものと一致することが示された。
しかしながら、評価されるべき組成物に存在するが、上記のおよび特許請求の範囲に記載の粒度範囲内にない粒子は、存在しないとみなされ、考慮に入れられない。
本発明の物質はいずれの薬学的に問題のない組成物において使用することができ、例えば、特に1種または複数種の以下の添加物質を使用することができる:薬学的に許容可能な担体材料;生存可能な微生物および/またはその抽出物;健康な膣細菌叢のための栄養素(例えば乳酸など);健康な膣細菌叢のために膣内環境に有利に影響を及ぼす物質、例えばエストラジオール、有機酸など。
適用は特に、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、坐剤、膣錠剤、膣坐剤(Ovuli)、坐薬(Suppositorien)、フォーム、エアゾール剤、散剤、洗浄(Spuelungen)、灌注(Intimbaedern)、懸濁剤等の形態で行うことができる。
両方の形態において、使用可能な材料および方法は、従来技術から知られており、治療されるべき疾患(適用)のおよび本発明の常識に基づいて薬学者により問題なく選択され、実施されることができる。
参照:
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[2] AWMF online: S1−Leitlinie: Bakterielle Vaginose (BV) in Gynaekologie und Geburtshilfe; AWMF − Leitlinien−Register Nr. 015/28; aktueller Stand: 07/2013.
[3] AWMF online: S2k−Leitlinie: Vulvovaginalkandidose; AWMF−Register Nr. 015/072; Stand 12/2013.
[4] Candida albicans DSM Nr. 1386
https://www.dsmz.de/catalogues/details/culture/DSM−1386.html?tx_dsmzresources_pi5%5BreturnPid%5D=304
[5] Gardnerella vaginalis DSM Nr. 4944
https://www.dsmz.de/catalogues/details/culture/DSM−4944.html?tx_dsmzresources_pi5%5BreturnPid%5D=304
[6] Lactobacillus crispatus DSM Nr. 20584
https://www.dsmz.de/catalogues/details/culture/DSM−20584.html?tx_dsmzresources_pi5%5BreturnPid%5D=304
[7] Rampersad, S., N. (2012) Multiple Applications of Alarm Blue as an Indicator of Metabolic Function and Cellular Health in Cell Viability Bioassays; Review, Sensors 2012, 12, 12347−12360.
[8] VialightTM MDA plus - High sensitivity microbial detection kit with extended signal stability; Lonza LT07−122.
[9] Protokoll zur mikrobiologischen Untersuchung S0811−01
[10] Protokoll zur mikrobiologischen Untersuchung S0903−19
[11] Lactobacillus casei DSM Nr. 20011
https://www.dsmz.de/catalogues/details/culture/DSM−20011.html?tx_dsmzresources_pi5%5BreturnPid%5D=304
[12] Lactobacillus jensenii DSM Nr. 20557
https://www.dsmz.de/catalogues/details/culture/DSM−20557.html?tx_dsmzresources_pi5%5BreturnPid%5D=304
[13] EnzytecTM D/L Milchsaeure Art.Nr. E1255 − Gebrauchsanleitung; r−Biopharm.
[14] Candida glabrata ATCC Nr. 2001
https://www.atcc.org/〜/ps/2001.ashx

Claims (4)

  1. 哺乳動物およびヒトの膣疾患、例えば細菌性膣症、外陰膣カンジダ症およびトリコモナス症の治療において使用するための、および健康な膣細菌叢を回復するための、0.2〜10μmの粒度を有するクリノプチロライト。
  2. 重金属を含まないことを特徴とする、請求項1に記載のクリノプチロライト。
  3. 1種または複数種の以下の添加物質:
    −薬学的に許容可能な担体材料、
    −生存可能な微生物および/またはその抽出物、
    −健康な膣細菌叢のための栄養素(例えば乳酸など)、
    −健康な膣細菌叢のために膣内環境に有利に影響を及ぼす物質(例えばエストラジオール、有機酸など)、
    と使用することを特徴とする、請求項1または2に記載のクリノプチロライト。
  4. 以下の投与形態:
    フォーム、坐剤、膣錠剤、膣坐剤、ゲル剤、エアゾール剤、散剤、洗浄、灌注、クリーム剤/軟膏、懸濁剤、
    のうちの1つで局所的に使用されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1つに記載のクリノプチロライト。
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