JP2017081863A - 固形医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】２−［４−（｛５−［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（以下、化合物Ａと称す）又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる、安定な固形医薬組成物を提供する。【解決手段】前記固形医薬組成物は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを含有する。【選択図】なし

Description

本発明は、２−［４−（｛５−［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる、安定な固形医薬組成物に関する。

２−［４−（｛５−［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（以下、化合物Ａと称することがある）は、以下の化学構造式で表され、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害作用を有し、ＦＧＦＲ１、２及び／又は３が関連する各種癌、例えば、肺癌やホルモン療法抵抗性の乳癌、胃癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮体癌、膀胱癌及びグリオブラストーマ等の予防及び／又は治療剤として有用であることが知られている（特許文献１）。

薬効成分を製剤化する際には、目的とする薬理効果を発現し、かつ安定性に優れた製剤を提供することが望まれる。ところが、薬効成分自体は安定に存在しても医薬品添加物との配合変化により、製剤化すると薬物が分解する等不安定となることがある。また、製剤化には、多数の製造工程が含まれていることから、不安定となった原因を突き止めるのは容易ではない。
したがって、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる、安定な製剤を提供するには、今なお改善の余地がある。

国際公開第２０１３／１２９３６９号

本発明の課題は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる、安定な固形医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、化合物Ａの安定性に着目して検討を行ったところ、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む固形医薬組成物が、安定であることを確認して本発明を完成させるに至った。

本発明は、
［１］２−［４−（｛５−［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール又はその製薬学的に許容される塩、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを含有してなる安定な固形医薬組成物、
［２］固形医薬組成物が錠剤である、［１］の固形医薬組成物、
に関する。

本発明によれば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる、安定な固形医薬組成物を提供することができる。

本明細書において、「安定」とは、例えば、熱、光、温度、及び／又は湿度に対して安定であることを意味する。

化合物Ａは、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。

化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、肺癌、ホルモン療法抵抗性の乳癌、胃癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮体癌、膀胱癌及びグリオブラストーマ等の予防及び／又は治療剤として有用である。

通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２回〜４回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

本発明の固形医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等いずれの製剤であってもよいが、好ましくは錠剤である。

本発明の固形医薬組成物には、本発明の所望の効果を達成できる範囲において所望により、各種医薬品添加物を適宜使用して、製剤化することができる。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤、流動化剤などを挙げることができる。

これらの医薬品添加物は、１種又は２種以上組合せて、適宜適量を添加することができる。医薬品添加物の配合量については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用することが可能である。

本発明の固形医薬組成物は、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の造粒、乾燥、混合、成形（打錠）、フィルムコーティング等の工程を含む公知の方法により製造することが可能である。
本発明の固形医薬組成物の製造方法について、以下に説明する。

造粒工程
造粒する方法としては、通常製薬学的に造粒できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、流動層造粒機、溶融攪拌造粒機、高速攪拌造粒機、解砕（粉砕）造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、噴霧造粒機、乾式造粒機、二軸エクストルーダーなどを挙げることができ、ある態様として流動層造粒機、高速攪拌造粒機であり、ある態様として流動層造粒機である。

乾燥工程
乾燥する方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層乾燥機などを挙げることができる。
所望により、乾燥後に篩、コーミルなどで篩過、整粒することができる。

混合工程
混合する方法としては、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、Ｖ型混合機、リボン型混合機、コンテナミキサー、高速攪拌混合機などを挙げることができる。

成形（打錠）工程
成形する方法としては、通常製薬学的に成形できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機、オイルプレスなどを挙げることができる。
成形工程では、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する造粒品、又は造粒品に滑沢剤等の各種医薬品添加物を混合した混合品（圧縮形成前混合品、特には打錠前混合品）を圧縮成形して、錠剤とする方法、あるいは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩と適当な医薬品添加物を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法などを用いることができる。

フィルムコーティング工程
フィルムコーティングする方法としては、通常製薬学的にフィルムコーティングする方法であれば、特に制限されない。
装置としては、例えば、パンコーティング機、流動層コーティング機などを挙げることができる。

フィルムコーティング基剤及び着色剤は、１種又は２種以上組合わせて、適宜適量を添加することができる。

所望により、フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、パンコーティング機、流動層コーティング機などを挙げることができる。乾燥条件としては、例えば、製剤の安定性を考慮して適宜設定されれば、特に制限されない。

化合物Ａは国際公開第２０１３／１２９３６９号に記載の製法又はそれに準じて製造されたものを用いた。
以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。

《実施例１及び２》
表１の処方表に従い実施例の錠剤を製造した。

本発明によれば、２−［４−（｛５−［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる、安定な固形医薬組成物を提供することができる。

以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (2)

1. ２−［４−（｛５−［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール又はその製薬学的に許容される塩、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを含有してなる、安定な固形医薬組成物。
2. 固形医薬組成物が錠剤である、請求項１に記載の固形医薬組成物。