JP2017057143A - Composition for improving depression - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抑うつ状態の改善剤として使用することができる素材の組合せによる組成物に関する。本発明の組成物は、抑うつ気分、抑うつ状態の改善に有用である。 The present invention relates to a composition comprising a combination of materials that can be used as an agent for improving depression. The composition of the present invention is useful for improving depressed mood and depression.
「憂うつである」「気分が落ち込んでいる」などと表現される症状を抑うつ気分といい、抑うつ状態とは抑うつ気分が強い状態である。このような抑うつ状態がある程度以上の重症化状態がうつ病と呼ばれている。厚生労働省が実施している患者調査によれば、うつ病を含む気分障害の日本における患者数は１９９６年には４３．３万人、１９９９年には４４．１万人とほぼ横ばいであったが、２００２年には７１．１万人、２００５年には９２．４万人、２００８年には１０４．１万人と、著しく増加している。一方、うつ病のメカニズムや発症原因には未だ不明な点が多く、画一的且つ確実な治療方法は未だ確立されていない。現存する様々な治療法のなかでも、最も効果的であると考えられているのが薬物療法であり、これまで数多くの薬剤に関する研究がなされてきた。 Symptoms expressed as “depressed” or “depressed” are called depressed mood, and a depressed state is a state of strong depression. Such a depressive state that is more than a certain degree of severity is called depression. According to a patient survey conducted by the Ministry of Health, Labor and Welfare, the number of patients with mood disorders including depression in Japan was almost unchanged at 433,000 in 1996 and 441,000 in 1999. However, the number has increased significantly to 711,000 in 2002, 924,000 in 2005, and 10.41 million in 2008. On the other hand, there are still many unclear points regarding the mechanism and cause of depression, and a uniform and reliable treatment method has not yet been established. Among various existing therapies, pharmacotherapy is considered to be the most effective, and many studies on drugs have been conducted so far.
うつ病では、シナプス間隙におけるセロトニン、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）といったモノアミン系の神経伝達物質の濃度が減少するという知見に基づいて、最初に登場したのが三環系及び四環系の抗うつ剤である。しかし、これらの薬剤は、抗コリン作用、抗α１作用なども併せ持っており、そのために、抗コリン作用による口渇、便秘、目のかすみ、排尿困難のような副作用が生じることが知られている。その後、これらの副作用を軽減する目的で、モノアミン酸化阻害剤が開発されたが、場合によって急激な血圧上昇といった副作用が出る場合があり注意を要する。その後、さらに選択的セロトニン再取り込み阻害剤や選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が開発された。この薬剤は、現時点において有効性が高く、副作用が少ないという特長を有するが、再発の問題等の課題を抱えている。従って、うつ病を効果的に根本的に治療できる医薬に対する必要性は、現在も継続的に存在しており、その必要性は今後さらに高まることが予測される。 In depression, tricyclic and tetracyclic antidepressants were first introduced based on the finding that the concentration of monoamine neurotransmitters such as serotonin and noradrenaline (norepinephrine) in the synaptic cleft decreased. . However, these agents, anticholinergics, and also combines such as anti alpha 1 effects, in order that, dry mouth due to anticholinergic, constipation, blurred vision, it is known that side effects such as difficulty urinating occurs Yes. Later, monoamine oxidation inhibitors were developed for the purpose of reducing these side effects, but there are cases where side effects such as rapid blood pressure increase may occur. Later, selective serotonin reuptake inhibitors and selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors were further developed. Although this drug has the features of high efficacy and few side effects at present, it has problems such as recurrence problems. Accordingly, there is a continuing need for a medicine that can effectively and fundamentally treat depression, and the need is expected to increase further in the future.
一方、病気になる前に対処するという未病の概念が近年盛んになっている。日本未病学会によれば、未病とは健康状態の範囲であるが病気に著しく近い身体又は心の状態のことをさす。うつ病になる前に、抑うつ気分、または抑うつ状態があり、症状は段階的に進行する。その観点から、抑うつ気分および抑うつ状態において使用可能な、副作用がなく安全でかつ有効な薬剤の開発が待たれている。 On the other hand, the concept of non-disease to deal with before getting sick has become popular in recent years. According to the Japanese Society for Non-Disease, non-disease refers to a state of the body or mind that is within a range of health conditions but is very close to the disease. Before becoming depressed, there is a feeling of depression, or depression, and the symptoms progress in stages. From this point of view, the development of a safe and effective drug that can be used in depressed mood and depression without side effects is awaited.
ラクトフェリンは、１９３９年に牛乳中に発見された鉄結合性のタンパク質であり、その後、ウシ以外の多くの哺乳動物の乳汁中に含まれていることが判明した。ラクトフェリンは、ヒトでは母乳、特に初乳に多く含まれるが、成人においても涙、唾液、膵液その他の外分泌液や好中球に含まれている鉄結合性の生理活性タンパク質である。ラクトフェリンは、様々な生理活性を示す多機能タンパク質であり、これまでに抗菌および抗ウィルス作用、抗炎症および抗アレルギー作用、免疫調節作用、抗がんおよび抗転移作用、ならびに脂肪燃焼作用などが報告されている。 Lactoferrin is an iron-binding protein discovered in milk in 1939 and has since been found to be contained in the milk of many mammals other than cows. Lactoferrin is an iron-binding physiologically active protein that is abundant in human milk, particularly colostrum in humans, but is also contained in tears, saliva, pancreatic juice and other exocrine fluids and neutrophils in adults. Lactoferrin is a multifunctional protein that exhibits various physiological activities, and has so far reported antibacterial and antiviral effects, anti-inflammatory and antiallergic effects, immunomodulatory effects, anticancer and antimetastatic effects, and fat burning effects Has been.
ラクトフェリンの抗ストレス作用については、生後１０日齢ラットへのウシラクトフェリン投与により、母親から引き離されたストレスに伴う不安関連行動が有意に軽減されることが報告されている（非特許文献１）。また、ラクトフェリンは、抑うつ評価法として開発されたマウスの反復強制水泳試験において、対照群と比較して無動時間が有意に短縮されたことからその抗うつ作用が確認されている（非特許文献２）。 Regarding the anti-stress effect of lactoferrin, it has been reported that anxiety-related behavior associated with stress separated from a mother is significantly reduced by administration of bovine lactoferrin to 10-day-old rats (Non-patent Document 1). In addition, lactoferrin has been confirmed to have an antidepressant effect in the repeated forced swimming test of mice developed as a method for evaluating depression, since the immobility time was significantly shortened compared to the control group (Non-Patent Document). 2).
一方、Ｓ−アデノシルメチオニンは、１９５１年に発見された生体内に存在する天然物で、変形性関節炎やうつ病の治療薬として使われている。ヨーロッパでは１９７４年から医薬品として、またアメリカ合衆国では、１９９９年からサプリメントとして使用されている。Ｓ−アデノシルメチオニンはメチル供与体として生体内で働き、脳内のホルモン、神経伝達物質、核酸、タンパク質やリン脂質などの生合成において重要な役割を果たしている。最近、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を有効成分とする睡眠の質改善剤が提案されている（特許文献１）。 On the other hand, S-adenosylmethionine is a natural product that was found in 1951 and is used as a therapeutic agent for osteoarthritis and depression. It has been used as a medicine since 1974 in Europe and as a supplement since 1999 in the United States. S-adenosylmethionine works in vivo as a methyl donor and plays an important role in the biosynthesis of hormones, neurotransmitters, nucleic acids, proteins, phospholipids and the like in the brain. Recently, a sleep quality improving agent comprising an S-adenosylmethionine-containing yeast as an active ingredient has been proposed (Patent Document 1).
また、Ｓ−アデノシルメチオニン、ラクトフェリンおよびリボヌクレアーゼからなる睡眠改善剤が提案されている（特許文献２）。 Moreover, a sleep improving agent composed of S-adenosylmethionine, lactoferrin and ribonuclease has been proposed (Patent Document 2).
うつ病の治療薬は各種存在するが、安全で有効な薬剤は少ない。一方、気分障害患者数は、年々増加傾向を示している。うつ病になる前の抑うつ気分、抑うつ状態で使える、有効で安全で副作用の少ない薬剤の必要性は非常に高い。 Although there are various treatments for depression, there are few safe and effective drugs. On the other hand, the number of mood disorders has been increasing year by year. There is a great need for drugs that are effective, safe and have few side effects that can be used in depressed mood before depression.
本発明は、抑うつ状態の改善剤として使用することができる素材の組合せによる新規組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、抑うつ状態の改善剤として使用することができる素材の組合せによる新規組成物によって、抑うつ気分、抑うつ状態を改善する方法を提供することを目的とする。 An object of this invention is to provide the novel composition by the combination of the raw material which can be used as an improving agent of a depression state. Another object of the present invention is to provide a method for improving the mood of depression and depression by a novel composition comprising a combination of materials that can be used as an agent for improving depression.
本発明者らは、ラクトフェリンとＳ−アデノシルメチオニンを同時に摂取した場合に、それぞれを単独で摂取した時には認められない顕著な抑うつ活性を示すことを発見した。 The present inventors have discovered that when lactoferrin and S-adenosylmethionine are ingested at the same time, they exhibit significant depressive activity that is not observed when each is ingested alone.
すなわち、本発明は、以下の発明を提供する。 That is, the present invention provides the following inventions.
［１］ラクトフェリン、およびＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する、うつ状態改善用組成物。 [1] A composition for improving depression, comprising lactoferrin and S-adenosylmethionine or a salt thereof.
［２］Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩として、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を含有する、［１］記載のうつ状態改善用組成物。 [2] The composition for improving depression according to [1], comprising S-adenosylmethionine-containing yeast as S-adenosylmethionine or a salt thereof.
［３］うつ状態を改善する方法であって、［１］または［２］に記載の組成物を対象に摂取させることを含む、前記方法（ヒトに対する医療行為を除く）。 [3] A method for improving depression, the method comprising excluding a subject from the composition according to [1] or [2] (excluding medical practice for humans).
本発明により、安全で有効なうつ病の治療薬、特には抑うつ気分、または抑うつ状態の段階での服用、および副作用が少なく長期間の服用に適したうつ状態改善薬、およびうつ病の治療薬または予防薬が提供される。 According to the present invention, a safe and effective therapeutic agent for depression, particularly a depression-improving drug suitable for long-term use with few side effects and taking in the depressed mood or depressed state, and a therapeutic agent for depression Or prophylactic drugs are provided.
本発明の組成物は、ラクトフェリン、およびＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩を有効成分とする。 The composition of the present invention contains lactoferrin and S-adenosylmethionine or a salt thereof as active ingredients.
本明細書でいう「ラクトフェリン」には、哺乳動物の乳汁等から抽出される生体由来のラクトフェリンおよび遺伝子工学によりつくられる遺伝子組換えラクトフェリンが含まれる。 As used herein, “lactoferrin” includes lactoferrin derived from living organisms extracted from milk of mammals and the like and genetically modified lactoferrin produced by genetic engineering.
本発明の組成物には、経口投与した場合に、抗不安作用・抗うつ作用を発揮する限り、いかなるラクトフェリンをも用いることができる。ラクトフェリンは分子量が８万程度の高分子であり２個の３価鉄イオンとキレートをつくる性質があるが、本明細書でいう「ラクトフェリン」には、鉄イオンフリーの型から完全に鉄イオンが飽和された型の全てが含まれ、また由来を問わず、ヒト、ウシ、組み換え型等、あらゆるラクトフェリンが含まれる。 Any lactoferrin can be used in the composition of the present invention as long as it exhibits an anxiolytic action and antidepressant action when orally administered. Lactoferrin is a polymer with a molecular weight of about 80,000 and has a property of chelating with two trivalent iron ions. However, in this specification, “lactoferrin” is completely free of iron ions from the iron ion-free type. All saturated types are included, and all lactoferrin, including human, bovine, recombinant, etc., regardless of origin.
本発明の組成物は、ラクトフェリンの１種類のみを含んでいても、または２種類以上を含んでいてもよい。 The composition of the present invention may contain only one type of lactoferrin, or may contain two or more types.
また本発明のもう一つの組成物であるＳ−アデノシルメチオニンまたはその塩は、アデノシンとメチオニンから生体内で合成される物質で、一般的に工業的生産は酵母から抽出することにより行われているが、遊離体は不安定性であるため、安定である塩の形態、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩として一般的に流通している。また、精製を行わずに、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母というかたちでも流通している。本発明のためには、いずれの形態のＳ−アデノシルメチオニンも好適に使用することが可能である。 S-adenosylmethionine or a salt thereof, which is another composition of the present invention, is a substance synthesized in vivo from adenosine and methionine, and industrial production is generally performed by extraction from yeast. However, since the educt is unstable, it is generally distributed as a stable salt form, for example, p-toluenesulfonate. In addition, it is also distributed in the form of S-adenosylmethionine-containing yeast without purification. Any form of S-adenosylmethionine can be suitably used for the present invention.
Ｓ−アデノシルメチオニンの塩は、経口摂取に適した塩、または医薬として許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、硫酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、１，４−ブタンジスルホン酸塩、１，５−ペンタンスルホン酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、などが挙げられる。 The salt of S-adenosylmethionine is not particularly limited as long as it is a salt suitable for oral intake or a pharmaceutically acceptable salt. For example, hydrochloride, sulfate, p-toluenesulfonate (tosylate) , Sulfuric acid / p-toluenesulfonate, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, 1,4-butanedisulfonate, 1,5-pentanesulfonate, phosphate, chloride, bromide, etc. Can be mentioned.
Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母は、Ｓ−アデノシルメチオニンを少なくとも１重量％以上、例えば、５重量％以上、または１０重量％以上含む乾燥酵母を使用することができる。酵母の例としては、清酒用酵母、野生株、または、特表２００８−５４１７７３号公報に記載の酵母ＧＮＬ−２４／４９７（ＤＢＶＰＧ８Ｐ）、などの変異株などが挙げられ、例えばサッカロマイセス属に属する酵母、サッカロマイセス・セルビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）などが酵母として好ましい。 As the S-adenosylmethionine-containing yeast, a dry yeast containing S-adenosylmethionine at least 1% by weight or more, for example, 5% by weight or more, or 10% by weight or more can be used. Examples of yeasts include sake yeast, wild strains, and mutant strains such as yeast GNL-24 / 497 (DBVPG8P) described in JP-T-2008-541773, for example, yeast belonging to the genus Saccharomyces. Saccharomyces cerevisiae and the like are preferable as yeast.
本発明の組成物は経口投与されるものである。その形態は、医薬組成物であってもよく、食品、飲料、ドリンク剤の形態であってもよい。本発明の組成物は、経口投与に便利な剤形、例えば粉末剤、散剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤の形態であることが好ましい。 The composition of the present invention is to be administered orally. The form may be a pharmaceutical composition or may be in the form of a food, beverage or drink. The composition of the present invention is preferably in a dosage form convenient for oral administration, such as a powder, powder, granule, tablet or capsule.
本発明の組成物を製剤化する際に用いる賦形剤としては、乳糖、蔗糖、グルコース、ソルビトール、ラクチトールなどの単糖または二糖類、コーンスターチ、ポテトスターチのような澱粉類、結晶セルロース、無機物としては軽質シリカゲル、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素などがある。ただし、還元性の単糖類および二糖類は、有効成分のラクトフェリン群タンパク質（またはラクトフェリン群タンパク質の酵素分解物）のε-アミノ基とアミノカルボニル反応をおこし、変性させるおそれがある。特に、水分や鉄イオンの存在下では、急速なアミノカルボニル反応が進行するおそれがある。 Excipients used in formulating the composition of the present invention include lactose, sucrose, glucose, sorbitol, lactitol and other monosaccharides or disaccharides, corn starch, potato starch such as potato starch, crystalline cellulose, and inorganic substances. Includes light silica gel, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, calcium hydrogen phosphate, and silicon dioxide. However, reducing monosaccharides and disaccharides may be denatured by causing an aminocarbonyl reaction with the ε-amino group of the active ingredient lactoferrin group protein (or the enzymatic degradation product of the lactoferrin group protein). In particular, in the presence of moisture or iron ions, a rapid aminocarbonyl reaction may proceed.
本発明の組成物を製剤化する際に用いる賦形剤としては、崩壊剤としては澱粉類、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩、ポリビニルピロリドンなどがある。滑沢剤としては蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどを使用することができる。 Examples of excipients used in formulating the composition of the present invention include starches, carboxymethylcellulose (CMC), hydroxypropylcellulose (HPC), carboxymethylcellulose sodium salt, and polyvinylpyrrolidone. As the lubricant, sucrose fatty acid ester, calcium stearate, magnesium stearate and the like can be used.
本発明の組成物は、単独で投与しても、他の薬剤と併用してもよい。また、本発明の組成物を食品や飼料中に添加して投与することもできる。 The composition of the present invention may be administered alone or in combination with other drugs. Further, the composition of the present invention can be added to foods and feeds for administration.
ラクトフェリンは高温・多湿では不安定であるため、本発明の組成物は、乾燥状態で製剤化することが好ましい。詳細には、ラクトフェリンのアミノ基と賦形剤等に存在する還元基との間ではアミノ−カルボニル反応が生じうる。これはさらに多段階を経て、不可逆的に反応物の重合による褐色色素の形成に至る（褐変反応）。酸化を触媒する物質の存在や、高温は、この反応を促進する。すなわち、ラクトフェリンを製剤化する際、水が存在するとラクトフェリンに含まれるＦｅ３＋などの影響で、アミノ−カルボニル反応が促進されうる。また打錠による発熱もまた、この反応を一層促進する。よって、薬理効果の維持された安定なラクトフェリン製剤を得るためには、製剤化はできるだけ乾燥状態で行うのがよい。 Since lactoferrin is unstable at high temperature and high humidity, the composition of the present invention is preferably formulated in a dry state. Specifically, an amino-carbonyl reaction can occur between the amino group of lactoferrin and the reducing group present in the excipient or the like. This further goes through a multi-stage process, and irreversibly leads to the formation of brown pigments by polymerization of the reaction product (browning reaction). The presence of substances that catalyze oxidation and high temperatures promote this reaction. That is, when formulating lactoferrin, the presence of water can accelerate the amino-carbonyl reaction due to the influence of Fe 3+ contained in lactoferrin. Also, the exotherm caused by tableting further promotes this reaction. Therefore, in order to obtain a stable lactoferrin formulation with a maintained pharmacological effect, the formulation should be performed in the dry state as much as possible.
ラクトフェリン粉末は通常、非常に比重が軽いためにそのまま打錠できないことから、より薬理効果の維持された安定な製剤である本発明の組成物を得るには、例えば、有効成分と賦形剤、結合剤、崩壊剤を混合し、混合物をスラグマシンで強圧成形し薄い大きな平たい円盤をつくり、それを砕いて篩過し、一定の大きさの顆粒をそろえる。そして錠剤とする場合には、顆粒に滑沢剤を加えて打錠し、錠剤を所望によりコーティング皮膜で覆って製品化するのがよい。また、カプセル剤とする場合には、顆粒の一定量をカプセルに充填して、カプセル剤とするのがよい。 Since lactoferrin powder is usually very light in specific gravity and cannot be compressed as it is, in order to obtain a composition of the present invention which is a stable preparation with a more maintained pharmacological effect, for example, an active ingredient and an excipient, A binder and a disintegrant are mixed, and the mixture is pressure-molded with a slag machine to form a thin large flat disk, which is crushed and sieved to prepare granules of a certain size. And when it is set as a tablet, it is good to add a lubricant to a granule and to tablet, and to cover a tablet with a coating film if desired, and to commercialize. Moreover, when it is set as a capsule, it is good to fill a fixed quantity of granule with a capsule, and to make a capsule.
本発明の組成物は、腸溶性の製剤とするところが好ましい。ラクトフェリンは、胃酸酸性の状態で、胃内のタンパク分解酵素であるペプシンによって分解されることが知られている。また、Ｓ−アデノシルメチオニンは、胃酸酸性状態で分解することが知られている。すなわち、本組成物を有効に作用させるためには、腸溶性の製剤とすることに特に技術的意義を有する。 The composition of the present invention is preferably an enteric preparation. Lactoferrin is known to be degraded by pepsin, a proteolytic enzyme in the stomach, in an acidic state of gastric acid. In addition, S-adenosylmethionine is known to degrade in the acid state of stomach acid. That is, in order to make this composition act effectively, it has a technical significance especially in preparing an enteric preparation.
腸溶性とするには、胃液に対しては抵抗性があり、小腸内で溶解する基剤、例えばシェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー、水に不溶のエチルセルロースおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーからなる群より選択される基剤を主成分とする皮膜で腸溶性のカプセルを調製して有効成分を含む顆粒を充填するか、または有効成分を含む顆粒に滑沢剤を加えて打錠して得た錠剤を前記の皮膜でコーティングするとよい。 Enteric is resistant to gastric juices and soluble in the small intestine, eg shellac, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer, insoluble in water An enteric capsule is prepared with a film mainly composed of a base selected from the group consisting of ethylcellulose and aminoalkyl methacrylate copolymers and filled with granules containing the active ingredient, or slipped onto the granules containing the active ingredient. Tablets obtained by tableting with a bulking agent may be coated with the above film.
製造された組成物が、腸溶性であるか否かは、塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸及び水を加えて溶かし、１０００ｍｌとした第一液（ｐＨ１．２，日本薬局方・一般試験法４１）及び０．２Ｍリン酸２水素カリウム試液２５０ｍｌに０．２Ｎ水酸化ナトリウム試液１１８ｍｌ及び水を加えて１０００ｍｌとした第二液（ｐＨ６．８）を用いて崩壊性を試験することにより、確認することができる。第一液に１２０分間浸しても崩壊せず、第二液中では６０分間浸すと崩壊する錠剤または顆粒は、胃では溶解せず、十二指腸に流入して始めて崩壊し、有効成分が溶出されるものであり、腸溶性であると判断することができる。 Whether the produced composition is enteric or not is determined by adding hydrochloric acid and water to 2.0 g of sodium chloride to dissolve it to make 1000 ml (pH 1.2, Japanese Pharmacopoeia / General Test Method 41). Confirm by testing disintegration using 250 ml of 0.2 M potassium dihydrogen phosphate reagent solution and 118 ml of 0.2N sodium hydroxide reagent solution and water to make 1000 ml by adding water (pH 6.8). Can do. Tablets or granules that do not disintegrate even if immersed in the first liquid for 120 minutes and disintegrate in the second liquid after being immersed for 60 minutes do not dissolve in the stomach, disintegrate only after flowing into the duodenum, and the active ingredient is eluted. It can be determined that it is enteric.
本発明の組成物は、抑うつ状態を改善する効果を発揮しうる。そのため、本発明の組成物は、抑うつ状態の処置のために用いることができる。 The composition of this invention can exhibit the effect which improves a depression state. Therefore, the composition of the present invention can be used for the treatment of depression.
本発明の組成物は、一般的には、有効成分として一日当たりラクトフェリンとして約０．１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約２，０００ｍｇを、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇを、一度にまたは分割して、またＳ−アデノシルメチオニンとして、一日当たり約０．１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１，０００ｍｇを、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約４００ｍｇを、食前、食事後、食間および/または就寝前等に投与することができる。投与量は、個別に、投与される患者の年齢、体重、および投与目的に応じて定めることもできる。 The compositions of the present invention generally have from about 0.1 mg to about 5,000 mg, preferably from about 0.5 mg to about 2,000 mg, most preferably from about 10 mg to about 1 as lactoferrin per day as the active ingredient. 1,000 mg at a time or in portions or as S-adenosylmethionine, from about 0.1 mg to about 2,000 mg per day, preferably from about 0.5 mg to about 1,000 mg, most preferably from about 10 mg to About 400 mg can be administered before meals, after meals, between meals and / or before going to bed. The dosage can also be determined individually depending on the age, weight and purpose of administration of the patient being administered.
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
＜製造例１＞ 錠剤の製作方法
ラクトフェリン（森永乳業社製、３３０ｇ）、Ｓ−アデノシルメチオニン８％含有酵母（スーパーエッセ、オムニカ社製、１，１３０ｇ）、結晶セルロース（セオラスＵＦ−Ｆ７１１、旭化成社製、３００ｇ、およびＳＴ−１００、旭化成社製、１５５ｇ）、ステアリン酸カルシウム（旭化成社製、４０ｇ）、二酸化ケイ素（サイロページ７２０、富士ゲル販売社製、３８ｇ）を混合し、一錠中にラクトフェリン５０ｍｇ、Ｓ−アデノシルメチオニン８％含有酵母１７０ｍｇ（Ｓ−アデノシルメチオニンとして１３．６ｍｇ）を含む直径９ｍｍの錠剤に加圧成形した。この錠剤にシェラックを特許第４５９２０４１号明細書に記載の方法で噴霧し、対錠剤重量比で８％の腸溶性コーティングを施した錠剤を作成した。
<Production Example 1> Tablet production method Lactoferrin (manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd., 330 g), yeast containing 8% S-adenosylmethionine (Super Esse, manufactured by Omnica Co., Ltd., 1,130 g), crystalline cellulose (Theoras UF-F711, Asahi Kasei) 300 g, ST-100, manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., 155 g), calcium stearate (manufactured by Asahi Kasei Co., 40 g), silicon dioxide (silo page 720, manufactured by Fuji Gel Sales Co., Ltd., 38 g), and mixed in one tablet. Lactoferrin 50 mg and S-adenosylmethionine 8% yeast containing 170 mg (13.6 mg as S-adenosylmethionine) were press-molded into 9 mm diameter tablets. Shellac was sprayed on the tablets by the method described in Japanese Patent No. 4592041, and tablets with an enteric coating of 8% by weight to the tablets were prepared.
＜実施例１＞ 社会的敗北モデルの実験
雄性のＣ５７ＢＬ／６ＪＪｍｓＳｌｃマウスを、より大型のマウスと同じケージに入れ１０分間接触させた。これを別の大型マウスとの組み合わせで合計３回繰り返した。その３０分後にラクトフェリンを３００ｍｇ／ｋｇ投与した群、Ｓ−アデノシルメチオニン８％含有酵母を５００ｍｇ／ｋｇを投与した群、ラクトフェリン３００ｍｇ／ｋｇおよびＳ−アデノシルメチオニン８％含有酵母を５００ｍｇ／ｋｇ投与した群および水道水だけを与えた群（対照群）を作成した。実験は１群５〜７匹とした。ラクトフェリンは水道水に溶解、またＳ−アデノシルメチオニン８％含有酵母は水道水に懸濁してＣ５７ＢＬ／６ＪＪｍｓＳｌｃマウスに経口投与した。この処置を毎日一回行い、６日間継続した。
Example 1 Social Defeat Model Experimental Male C57BL / 6JJmsSlc mice were placed in the same cage as larger mice and contacted for 10 minutes. This was repeated a total of 3 times in combination with another large mouse. 30 minutes later, a group administered with 300 mg / kg lactoferrin, a group administered with 500 mg / kg yeast containing 8% S-adenosylmethionine, and administered 500 mg / kg yeast containing 300 mg / kg lactoferrin and 8% S-adenosylmethionine And a group to which only tap water was given (control group) were prepared. The experiment was 5 to 7 animals per group. Lactoferrin was dissolved in tap water, and yeast containing 8% S-adenosylmethionine was suspended in tap water and orally administered to C57BL / 6JJmsSlc mice. This treatment was performed once daily and continued for 6 days.
６日目の投与後、大きな箱の中で、このようにストレスを与えたマウスを一定時間行動させてその軌跡を追跡した。箱の一か所に大型のマウスをセットし、その近くまで接近するかどうかを行動軌跡によって測定し、実験マウスのストレスの度合いの判定を行った。その結果、ラクトフェリンのみを与えた群、Ｓ−アデノシルメチオニン８％含有酵母のみを与えた群では対照群との間に行動の軌跡のパターンに差異は認められなかった。一方、ラクトフェリンおよびＳ−アデノシルメチオニン８％含有酵母を同時に与えた群では、大型マウスに接近する行動が有意に高かった。この結果は、ラクトフェリンおよびＳ−アデノシルメチオニン８％含有酵母を同時に与えることにより、マウスのストレスすなわち不安の程度が緩和していることを示していた。 After administration on the 6th day, the mouse thus stressed was allowed to act for a certain period of time in a large box, and its trajectory was followed. A large mouse was set in one place of the box, and whether or not it approached it was measured by the action trajectory, and the degree of stress of the experimental mouse was determined. As a result, there was no difference in behavioral trajectory pattern between the group given only lactoferrin and the group given only yeast containing 8% S-adenosylmethionine compared to the control group. On the other hand, in the group to which lactoferrin and yeast containing 8% of S-adenosylmethionine were simultaneously given, the behavior of approaching large mice was significantly high. This result showed that the stress or anxiety level of the mice was alleviated by simultaneously giving lactoferrin and yeast containing 8% S-adenosylmethionine.
＜実施例２＞ ヒト摂取試験
製造例１で作成したラクトフェリンおよびＳ−アデノシルメチオニン８％含有酵母の錠剤を、一日３錠就寝前に摂取した。１０日間の投与を行いＶＡＳ評価を行った結果、ストレス感の低減および睡眠の質の改善が認められた。
<Example 2> Human ingestion test 3 tablets of yeast containing lactoferrin and S-adenosylmethionine 8% prepared in Production Example 1 were ingested daily before going to bed. As a result of VAS evaluation after administration for 10 days, a reduction in stress and an improvement in sleep quality were observed.
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