【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＩＩ型糖尿病の予防、治療に特に有効な血糖低下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血糖を低下させる薬剤としてα−グルコシダーゼ阻害剤、特にスクラーゼ阻害剤又はマルターゼ阻害剤、食物繊維を中心とする多糖類による腸管からの糖吸収遅延剤又は糖排泄促進作用を有する薬剤が提案されている。これら阻害剤の使用は食後の高血糖を和らげる対症的療法であり、摂取量によっては過低血糖による障害（めまい、意識障害等）を招く場合もある上、高血糖体質を根本から改善するものではなかった。また近年、ＩＩ型糖尿病の治療薬として脂肪細胞、筋肉細胞の細胞膜表面のグルコース受容体を増強、活性化する化学合成物質が利用されている。しかしながら、これらの物質は、肝障害等の重大な副作用が発生する等、長期的な服用に対する懸念が指摘されている。
【０００３】
このため、通常摂取する食物由来の物質であって、生体にとって安全性が高く、インスリン抵抗性を改善し、牽いてはＩＩ型糖尿病の根本的な治療に結びつく血糖低下剤の出現が求められている。
【０００４】
一方、寒天等の紅藻類中に含まれる多糖類アガロースのオリゴ糖（アガロオリゴ糖）には、ＴＮＦ−αの産生抑制作用等があることが知られている（例えば、非特許文献１参照）が、血糖低下作用については全く知られていない。
【０００５】
【非特許文献１】
食品と開発、２００１年、第３６巻、第９号、ｐ．６５−６８
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、生体にとって安全性が高く、インスリン抵抗性を改善させ、特にＩＩ型糖尿病の予防、治療に有用な高血糖抑制作用を有し、ＩＩ型糖尿病の根本的な治療に有用な血糖低下剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、生体にとって安全な天然界に存在する種々の動植物の中から、インスリン抵抗性を改善し、ＩＩ型糖尿病の予防、治療に有用な物質の鋭意探索を続けたところ、今般、意外にもアガロオリゴ糖が自然発症ＩＩ型糖尿病動物モデルにおいて優れた血糖低下作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、アガロオリゴ糖を有効成分とする血糖低下剤を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明で使用するアガロオリゴ糖は、アガロースを、例えば酸で分解して得られるアガロース由来のオリゴ糖であり、Ｄ−ガラクトースと３，６−アンヒドロ−Ｌ−ガラクトースがβ−１，４−ガラクトシド結合した二糖類アガロビオース、このアガロビオースが２個繋ったアガロテトラオース、３個繋ったアガロヘキソース等を含有する。アガロオリゴ糖としては、アガロビオースが１〜１０個、更に１〜５個、特に１〜３個繋ったものの混合物が好ましい。また、アガロビオースが主体となる混合物が好ましい。
紅藻類から得られるアガロースの酸分解に用いる酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、クエン酸、乳酸等の有機酸が挙げられるが、特に塩酸が好ましい。
当該アガロオリゴ糖の市販品としては、ＴａＫａＲａアガオリゴ（タカラバイオ（株））が挙げられる。
【００１０】
本発明の血糖低下剤には、アガロオリゴ糖以外に植物繊維多糖類、糖分解酵素阻害物質及び糖分吸収阻害物質の群から選ばれる一種以上を更に含有すると、血糖低下効果が一層改善され好ましい。
【００１１】
植物繊維多糖類としては、セルロース、ヘミセルロース、グルカン、マンナン、ペクチン、イヌリン等が挙げられ、これらの一種又は二種以上を併用してもよい。
本発明の血糖低下剤中の植物繊維多糖類は、アガロオリゴ糖１重量部に対し、１〜３０重量部、更に２〜１５重量部であるのが好ましい。
【００１２】
糖分解酵素阻害物質としては、バナバ、サラシアレティキュラータ、桑葉等の植物の水、低級アルコール、グリコール等の溶剤抽出物、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース等が挙げられる。これらは一種又は二種以上を併用してもよい。
本発明の血糖低下剤中の糖分解酵素阻害物質は、アガロオリゴ糖１重量部に対し、０．１〜１０重量部、更に０．２〜５重量部であるのが好ましい。
【００１３】
糖分吸収阻害物質としては、ギムネバシルベスタ、ギムネマイノドラム等の植物の水、低級アルコール、グリコール等の溶剤抽出物等が挙げられる。これらは一種又は二種以上を併用してもよい。
本発明の血糖低下剤中の糖分吸収阻害物質は、アガロオリゴ糖１重量部に対し、０．１〜１０重量部、更に０．２〜５重量部であるのが好ましい。
【００１４】
本発明の血糖低下剤は、これら成分の他に、通常使用される賦形剤、安定剤、保存剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を適宜配合して、液剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤等の剤型とすることができる。これらは、経口的又は経腸的に投与することができる。
【００１５】
本発明の血糖低下剤は、年齢、体重、症状等によって用法用量が決定されるが、多くの場合は、アガロオリゴ糖として成人一日あたり０．１５〜５ｇを、分割して食前又は食事中に投与するのが好ましい。
【００１６】
本発明で使用するアガロオリゴ糖は水溶性であって、肥満症、ＩＩ型糖尿病患者用の食品、病人食、更には、これら生活習慣病の予防用の健康食品中に添加すると、容易に長期間にわたって摂取ができ、実効性のある保健食品として有効である。
これらの食品としては上記の経口投与用製剤の形態でもよく、またパン、ビスケット、野菜スープ、ゼリー、ジュース、ヨーグルト、豆腐、みそ汁、飲料等が挙げられる。アガロオリゴ糖のこれらの食品への添加量は、成人が一日に摂取する食品中の総含有量として０．１５〜５ｇになる量であるのが好ましい。
【００１７】
【実施例】
以下に本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１８】
実施例１
アガロオリゴ糖の血糖低下効果を次法により測定した。なお、比較としてアガロオリゴ糖と同様にＴＮＦ−αの産生抑制作用を有することが知られている（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｖｏｌ．１， Ｎｏ．４， ｐ．３８４〜３９７， １９９５年）サリドマイドを用いた。
【００１９】
自然発症糖尿病モデルである５週齢のＫＫ−Ａｙマウスを５日間の検疫期間、３日間の馴化期間の後、異常のないマウスをサリドマイド群６匹、アガロオリゴ糖群６匹に群分けした。実験に使用したマウスの初期血糖範囲は２３８〜２８８ｍｇ／ｄＬであった。３６日間の試験期間中は室温２０〜２５℃、湿度４０〜７０％で、明暗各１２時間、除菌した新鮮空気で１２回／時の換気を維持して飼育された。飼育室の清掃、消毒、給餌給水器等の交換は規定に則って行われた。飲料水は自由に摂取させ、検体は粉末飼料ＣＲＦ−１（オリエンタル酵母工業（株）製）に規定量を秤量し均一に混合し、給餌器より自由に摂取させた。
アガロオリゴ糖としてタカラバイオ（株）製のＴａＫａＲａアガオリゴを使用した。
【００２０】
検体の投与量はサリドマイド群では１日投与量が６ｍｇ／ｋｇになるよう飼料に０．００３６％（ｗ／ｗ）混合し、アガロオリゴ糖群では１日投与量が１５００ｍｇ／ｋｇになるよう飼料に０．９％（ｗ／ｗ）混合した。試験期間中、体重、摂餌量、摂水量は３〜４日毎に測定し、血糖値は群分け日を初日とし１週間毎に６回の測定を行い両群を比較した。表１に両群の血糖値の推移を６匹の平均値で示した。
【００２１】
【表１】
【００２２】
両群の血糖値は２２日目までは殆ど差が見られないが、２９日目には、アガロオリゴ糖群はサリドマイド群に対して約９．０％、３６日目には約１２．３％低下し、その低下の程度は投与後日数が経つ程広がる傾向を示した。一方、サリドマイド群の血糖値の上昇程度は一般的な自然発症糖尿病モデルマウスの血糖値上昇と近似したものであった。
【００２３】
実施例２
アガロオリゴ糖２５０重量部、バナバエキス末（（株）ユース・テクノコーポレーション製）６５重量部、サッカロミセスＣｒ２０００（ＫＥＬＡＴＲＯＮ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ製）４０重量部、亜鉛酵母（ＣＨＥＭＣＯ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ ＩＮＣ．製）４０重量部、ドロマイト（三共フーズ（株）製）１５０重量部を粉末用ミキサーにかけて、混合成分を均一に分散させて散剤を製造した。製造した散剤５４５ｍｇを硬カプセルに充填しカプセル剤を、湿式顆粒法で顆粒剤に、更に打錠して錠剤を製造した。
【００２４】
実施例３
アガロオリゴ糖２５０ｍｇ、イヌリン２ｇ、バナバエキス末６５ｍｇ、サッカロミセスＣｒ２０００ ４０ｍｇ、亜鉛酵母４０ｍｇをミキサーにかけ、混合成分が均一になるよう分散させ、次いでスティック充填して散剤を製造した。
【００２５】
実施例４
アガロオリゴ糖２５０ｍｇ、桑葉エキス（トヨタマ健康食品（株）製）３００ｍｇ、バナバエキス末６５ｍｇ、サッカロミセスＣｒ２０００ ４０ｍｇ、亜鉛酵母４０ｍｇ、デキストリン１２ｍｇをミキサーにかけ、均一に混合した。得られた混合物を打錠し錠剤を製造した。
【００２６】
実施例５
アガロオリゴ糖２５０ｍｇ、Ｌ−アラビノース４００ｍｇ、バナバエキス末６５ｍｇ、サッカロミセスＣｒ２０００ ４０ｍｇ、亜鉛酵母４０ｍｇ、デキストリン１６ｍｇをミキサーにて均一に混合分散させた。得られた混合物を湿式顆粒法で顆粒剤とした。
【００２７】
実施例６
アガロオリゴ糖２５０ｍｇ、ギムネマシルベスタエキス（備前化成（株）製）８０ｍｇ、バナバエキス末６５ｍｇ、サッカロミセスＣｒ２０００ ４０ｍｇ、亜鉛酵母４０ｍｇ、デキストリン１０ｍｇをミキサーにて均一に混合分散させた。得られた混合物を乾式打錠し錠剤とした。
【００２８】
実施例７
アガロオリゴ糖２５０ｍｇ、サラシアレティキュラータエキス６０ｍｇ、サッカロミセスＣｒ２０００ ４０ｍｇ、亜鉛酵母４０ｍｇ、デキストリン９ｍｇをミキサーにて均一に混合分散させた。得られた混合物を湿式顆粒し顆粒剤とした。
【００２９】
【発明の効果】
本発明の血糖低下剤は、生体にとって安全性が高く、インスリン抵抗性を改善させ、特にＩＩ型糖尿病の予防、治療に有用な高血糖抑制作用を有し、ＩＩ型糖尿病の根本的な治療に有用であって、また、肥満症、ＩＩ型糖尿病の予防等の保健食品にも有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a hypoglycemic agent that is particularly effective in preventing and treating type II diabetes.
[0002]
[Prior art]
Α-Glucosidase inhibitors, particularly sucrase inhibitors or maltase inhibitors, as agents for lowering blood sugar, agents for delaying glucose absorption from the intestinal tract by polysaccharides, mainly dietary fiber, or agents having a glucose excretion promoting effect have been proposed. . The use of these inhibitors is a symptomatic treatment to relieve postprandial hyperglycemia, which may lead to disorders due to hypoglycemia (vertigo, impaired consciousness, etc.) depending on the intake, and to fundamentally improve hyperglycemia Was not. In recent years, a chemically synthesized substance that enhances and activates a glucose receptor on the cell membrane surface of fat cells and muscle cells has been used as a therapeutic drug for type II diabetes. However, it has been pointed out that these substances cause serious side effects such as liver damage and long-term administration.
[0003]
For this reason, there is a demand for the emergence of a hypoglycemic agent which is a food-derived substance which is usually taken and which is highly safe for the living body, improves insulin resistance, and eventually leads to a fundamental treatment of type II diabetes. I have.
[0004]
On the other hand, it is known that the oligosaccharide of the polysaccharide agarose (agaro-oligosaccharide) contained in red algae such as agar has a TNF-α production inhibitory effect (for example, see Non-Patent Document 1). Nothing is known about the hypoglycemic effect.
[0005]
[Non-patent document 1]
Food and Development, 2001, Vol. 36, No. 9, p. 65-68
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to improve the insulin resistance, which is highly safe for the living body, has a hyperglycemic inhibitory effect particularly useful for the prevention and treatment of type II diabetes, and is useful for the fundamental treatment of type II diabetes It is to provide a hypoglycemic agent.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors, from various animals and plants existing in the natural world that are safe for living organisms, have improved insulin resistance, and have been eagerly searching for substances useful for the prevention and treatment of type II diabetes. Surprisingly, they have found that agarooligosaccharides have an excellent blood glucose lowering effect in a spontaneously occurring type II diabetes animal model, and completed the present invention.
[0008]
That is, the present invention provides a hypoglycemic agent containing agarooligosaccharide as an active ingredient.
[0009]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The agarooligosaccharide used in the present invention is an agarose-derived oligosaccharide obtained by decomposing agarose with, for example, an acid, wherein D-galactose and 3,6-anhydro-L-galactose are linked by a β-1,4-galactoside. Contains the disaccharide agarobiose, agarotetraose having two connected agarobiose, agarohexose having three connected agarobiose, and the like. As the agarooligosaccharide, a mixture of 1 to 10, more preferably 1 to 5, and especially 1 to 3 agarobiose is preferable. Further, a mixture mainly composed of agarobiose is preferred.
Examples of the acid used for acid decomposition of agarose obtained from red algae include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as citric acid and lactic acid, with hydrochloric acid being particularly preferred.
Commercially available agarooligosaccharides include TaKaRa agarooligo (Takara Bio Inc.).
[0010]
It is preferable that the hypoglycemic agent of the present invention further contains one or more selected from the group consisting of plant fiber polysaccharides, glycolytic enzyme inhibitors and sugar absorption inhibitors, in addition to agarooligosaccharides, because the blood sugar lowering effect is further improved.
[0011]
Examples of the plant fiber polysaccharide include cellulose, hemicellulose, glucan, mannan, pectin, inulin and the like, and one or more of these may be used in combination.
The plant fiber polysaccharide in the hypoglycemic agent of the present invention is preferably 1 to 30 parts by weight, more preferably 2 to 15 parts by weight, per 1 part by weight of agarooligosaccharide.
[0012]
Examples of the glycolytic enzyme inhibitor include water of plants such as banaba, salicia reticulata and mulberry leaves, solvent extracts such as lower alcohols and glycols, L-arabinose and D-xylose. These may be used alone or in combination of two or more.
The amount of the glycolytic enzyme inhibitor in the blood sugar lowering agent of the present invention is preferably 0.1 to 10 parts by weight, more preferably 0.2 to 5 parts by weight, based on 1 part by weight of agarooligosaccharide.
[0013]
Examples of the sugar absorption inhibitor include water of plants such as gymneva sylvester and gymnaminodrum, and solvent extracts such as lower alcohols and glycols. These may be used alone or in combination of two or more.
The sugar absorption inhibitor in the blood sugar lowering agent of the present invention is preferably 0.1 to 10 parts by weight, more preferably 0.2 to 5 parts by weight, per 1 part by weight of agarooligosaccharide.
[0014]
The hypoglycemic agent of the present invention may contain, in addition to these components, commonly used excipients, stabilizers, preservatives, binders, disintegrants, and other additives as appropriate, to give solutions, capsules, and granules. , Pills, powders, tablets and the like. These can be administered orally or enterally.
[0015]
The dosage of the hypoglycemic agent of the present invention is determined depending on age, body weight, symptoms, and the like.In many cases, 0.15 to 5 g of agarooligosaccharide per adult day is divided into portions before or during meals. Preferably, it is administered.
[0016]
The agarooligosaccharides used in the present invention are water-soluble, and when added to foods for obesity and type II diabetes patients, sick foods, and even health foods for prevention of these lifestyle-related diseases, they can easily be used for a long time. It can be taken for a long time and is effective as an effective health food.
These foods may be in the form of the preparation for oral administration described above, and include bread, biscuit, vegetable soup, jelly, juice, yogurt, tofu, miso soup, beverage and the like. Preferably, the amount of agarooligosaccharide added to these foods is 0.15 to 5 g as a total content in the foods that an adult ingests daily.
[0017]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
[0018]
Example 1
The blood glucose lowering effect of agarooligosaccharide was measured by the following method. As a comparison, thalidomide, which is known to have a TNF-α production inhibitory action similarly to agarooligosaccharide (Molecular Medicine, Vol. 1, No. 4, p. 384-397, 1995), was used.
[0019]
After a 5-week-old quarantine period and a 3-day acclimation period, 5-week-old KK-Ay mice, which are spontaneous diabetes models, were grouped into 6 thalidomide groups and 6 agarooligosaccharide groups without abnormal mice. The initial blood glucose range of the mice used for the experiment was 238-288 mg / dL. The animals were bred at room temperature of 20 to 25 ° C. and humidity of 40 to 70% for 12 hours in each of light and dark, and maintained at 12 times / hour of sterilized fresh air during the 36-day test period. Cleaning, disinfection of the breeding room, and replacement of the feeder and water supply were carried out in accordance with the regulations. Drinking water was allowed to be freely ingested, and the specimen was weighed in a prescribed amount into powdered feed CRF-1 (manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.), mixed uniformly, and allowed to be ingested freely from a feeder.
As agarooligosaccharide, TaKaRa agarigo manufactured by Takara Bio Inc. was used.
[0020]
The dose of the specimen was 0.0036% (w / w) mixed with the feed so that the daily dose was 6 mg / kg in the thalidomide group, and the feed was mixed so that the daily dose was 1500 mg / kg in the agarooligosaccharide group. 0.9% (w / w) mixed. During the test period, body weight, food consumption, and water consumption were measured every 3 to 4 days, and the blood glucose level was measured 6 times a week starting from the day of grouping and compared between the two groups. Table 1 shows the changes in blood glucose level of both groups as an average value of 6 animals.
[0021]
[Table 1]
The blood glucose level of both groups showed little difference until day 22, but on day 29, the agarooligosaccharide group was about 9.0% of the thalidomide group, and on day 36, about 12.3%. The degree of the decrease tended to increase as the number of days after administration increased. On the other hand, the degree of increase in the blood sugar level of the thalidomide group was similar to that of a general spontaneous diabetes model mouse.
[0023]
Example 2
250 parts by weight of agarooligosaccharide, 65 parts by weight of Banaba extract powder (manufactured by Youth Techno Corporation), 40 parts by weight of Saccharomyces Cr2000 (manufactured by KELATRON CORPORATION), 40 parts by weight of zinc yeast (manufactured by CHEMCO INDUSTRIES INC.), Dolomite (sankyo) 150 parts by weight of Foods Co., Ltd.) was placed in a powder mixer, and the mixed components were uniformly dispersed to produce a powder. The prepared powder (545 mg) was filled in hard capsules, and the capsules were formed into granules by wet granulation and further tableted to produce tablets.
[0024]
Example 3
250 mg of agarooligosaccharide, 2 g of inulin, 65 mg of banaba extract powder, 40 mg of Saccharomyces Cr2000, and 40 mg of zinc yeast were placed in a mixer, dispersed to make the mixed components uniform, and then filled with a stick to prepare a powder.
[0025]
Example 4
250 mg of agarooligosaccharide, 300 mg of mulberry leaf extract (manufactured by Toyotama Health Foods Co., Ltd.), 65 mg of banaba extract powder, 40 mg of Saccharomyces Cr2000, 40 mg of zinc yeast, and 12 mg of dextrin were mixed in a mixer and uniformly mixed. The resulting mixture was tableted to produce tablets.
[0026]
Example 5
250 mg of agarooligosaccharide, 400 mg of L-arabinose, 65 mg of banaba extract powder, 40 mg of Saccharomyces Cr2000, 40 mg of zinc yeast, and 16 mg of dextrin were uniformly mixed and dispersed by a mixer. The obtained mixture was made into granules by a wet granulation method.
[0027]
Example 6
250 mg of agarooligosaccharide, 80 mg of gymnema sylvestre extract (manufactured by Bizen Kasei Co., Ltd.), 65 mg of banaba extract powder, 40 mg of Saccharomyces Cr2000, 40 mg of zinc yeast, and 10 mg of dextrin were uniformly mixed and dispersed by a mixer. The resulting mixture was dry-tabletted into tablets.
[0028]
Example 7
250 mg of agarooligosaccharide, 60 mg of Salacia reticulata extract, 40 mg of Saccharomyces Cr2000, 40 mg of zinc yeast, and 9 mg of dextrin were uniformly mixed and dispersed by a mixer. The resulting mixture was wet-granulated to give granules.
[0029]
【The invention's effect】
INDUSTRIAL APPLICABILITY The blood sugar lowering agent of the present invention is highly safe for the living body, improves insulin resistance, has a hyperglycemic inhibitory effect particularly useful for prevention and treatment of type II diabetes, and is used for fundamental treatment of type II diabetes It is useful and also useful for health foods such as prevention of obesity and type II diabetes.