JP2017018142A - 樹状細胞マーカーおよびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、樹状細胞およびその前駆体、特に抗原を提示している樹状細胞の細胞表面に位置するタンパク質の同定に関する。特に、本発明は、これらのタンパク質と結合する抗体などの化合物に関する。これらの化合物は、樹状細胞またはその前駆体のサブセットを検出および/または濃縮(enrich)するために用いることができる。これらの化合物はまた、抗原に対する体液性および/もしくはT細胞媒介性免疫応答を調節する目的で樹状細胞もしくはその前駆体に抗原をターゲティングさせるために用いること、または罹患状態に関与する樹状細胞もしくはその前駆体に細胞傷害性物質をターゲティングさせるために用いることもできる。
樹状細胞はリンパ器官、血液および末梢組織中にまばらに分布する骨髄由来細胞であり、免疫応答の開始および維持において決定的に重要である。DCは抗原(Ag)プロセシング、およびナイーブT細胞を活性化する能力といった共通の特性を有する。しかしながらDCは異種起源性であり、マウスでは少なくとも7種の明確に異なるサブタイプが検出されている(Shortman and Liu, 2002)。
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列;ならび/または
iii)i)もしくはii)の生物活性断片および/または抗原性断片
を含むポリペプチドと結合する化合物を提供する。
i)CDR1はSEQ ID NO:44に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含み、
ii)CDR2はSEQ ID NO:45に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含み、かつ
iii)CDR3はSEQ ID NO:46に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む。
i)CDR1はSEQ ID NO:49に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含み、
ii)CDR2はSEQ ID NO:50に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含み、かつ
iii)CDR3はSEQ ID NO:51に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む。
i)SEQ ID NO:43に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む可変領域を含む免疫グロブリン重鎖もしくはその断片、および/または
ii)SEQ ID NO:48に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む可変領域を含む免疫グロブリン軽鎖もしくはその断片
を含む。
i)SEQ ID NO:42に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖もしくはその断片、および/または
ii)SEQ ID NO:47に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片
を含む。
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;または
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含むポリペプチドの可溶性断片であり、可溶性断片はSEQ ID NO:1〜8のいずれか1つの少なくとも約40個、少なくとも約50個、少なくとも約55個または少なくとも約100個のN末端残基を含まない。
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;または
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含むポリペプチドのC型レクチン様ドメインを含む。
i)SEQ ID NO:58〜61のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;または
ii)SEQ ID NO:58〜61のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
であり、可溶性断片はSEQ ID NO:1〜8のいずれか1つの少なくとも約40個のN末端残基を含まず、かつ可溶性断片はSEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列を含むポリペプチドと結合することができる。
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;および/または
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含むポリペプチドの細胞内での活性のレベルを該ポリヌクレオチドを欠く細胞と比較した際に調節する、対象に単離された該ポリヌクレオチドおよび/または該ポリヌクレオチドをコードする構築物を投与する段階を含む、樹状細胞またはその前駆体が関与する疾患を治療および/または予防する方法を提供する。
i)樹状細胞またはその前駆体を含む試料を本発明の化合物と接触させる段階、および
ii)化合物と結合した細胞を単離する段階
を含む、樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を試料から濃縮する方法を提供する。
i)検出可能な程度に検出可能な程度に標識された第1のポリヌクレオチドであって、
a)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;および/または
b)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含むポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチドにハイブリダイズする、第1のポリヌクレオチドと、
樹状細胞またはその前駆体を含む試料を接触させる段階、ならびに
ii)検出可能な程度に標識された細胞を単離する段階
を含む、樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を試料から濃縮する方法を提供する。
i)樹状細胞またはその前駆体を含む試料を、本発明の化合物と接触させる段階、
ii)化合物と結合した細胞を検出する段階
を含む、試料中の樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を検出する方法を提供する。
i)検出可能な程度に標識された第1のポリヌクレオチドであって、
a)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;および/または
b)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含むポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチドにハイブリダイズする、第1のポリヌクレオチドと、
樹状細胞またはその前駆体を含む試料を接触させる段階、ならびに
ii)検出可能な程度に標識された細胞を検出する段階
を含む、試料中の樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を検出する方法を提供する。
i)対象に本発明の化合物を投与する段階、
ii)化合物と結合した細胞を検出する段階
を含む、対象における樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を検出する方法を提供する。
i)検出可能な程度に標識された第1のポリヌクレオチドであって、
a)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;および/または
b)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含むポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチドにハイブリダイズする、第1のポリヌクレオチドを、
対象に対して投与する段階、ならびに
ii)検出可能な程度に標識された細胞を検出する段階
を含む、対象における樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を検出する方法を提供する。
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列;ならびに/または
iii)i)もしくはii)の生物活性断片および/または抗原性断片
を含む、実質的に精製されたポリペプチドならび/または組換えポリペプチドを提供する。
i)SEQ ID NO:58〜61のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;または
ii)SEQ ID NO:58〜61のいずれか1つまたは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含む可溶性断片であり、可溶性断片はSEQ ID NO:1〜8のいずれか1つの少なくとも約40個のN末端残基を含まず、かつ可溶性断片はSEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列を含むポリペプチドと結合することができる。
i)SEQ ID NO:9〜16のいずれか1つに提示されたヌクレオチド配列、
ii)SEQ ID NO:9〜16のいずれか1つまたは複数に対して少なくとも50%同一なヌクレオチド配列、
iii)本発明のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、
iv)本発明の化合物をコードするヌクレオチド配列、および/または
v)i)〜iv)もしくはそれらの相補物のうちいずれか1つもしくは複数にハイブリダイズする配列ヌクレオチド
を含む、単離されたポリヌクレオチドおよび/または外因性ポリヌクレオチドを提供する。
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列;ならびに/または
iii)i)もしくはii)の生物活性断片および/または抗原性断片
を含むポリペプチドを発現する、樹状細胞ならびに/またはその前駆体の濃縮された集団を提供する。
i)本発明のポリペプチドを候補化合物と接触させる段階、
ii)化合物がポリペプチドと結合するか否かを決定する段階
を含む、本発明のポリペプチドと結合する分子を同定する方法を提供する。
a)本発明のポリペプチドを、そのポリペプチドと結合する結合パートナーおよび候補物質に曝露させる段階、ならびに
b)候補物質がポリペプチドとの結合について結合パートナーと競合する能力を評価する段階
を含む、本発明のポリペプチドと結合する分子を同定する方法を提供する。
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;または
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含むポリペプチドの可溶性断片であり、可溶性断片はSEQ ID NO:1〜8のいずれか1つの少なくとも約40個、少なくとも約50個または少なくとも約55個のN末端残基を含まない。
[請求項1001]
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列;ならびに/または
iii)i)もしくはii)の生物活性断片および/または抗原性断片
を含むポリペプチドと結合する、化合物。
[請求項1002]
SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つまたは複数に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含むポリペプチドと結合する、請求項1001記載の化合物。
[請求項1003]
ポリペプチドである、請求項1001または請求項1002記載の化合物。
[請求項1004]
抗体またはその抗原結合性断片である、請求項1003記載の化合物。
[請求項1005]
前記抗体がモノクローナル抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体(triabody)または四重特異性抗体(tetrabody)である、請求項1004記載の化合物。
[請求項1006]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、SEQ ID NO:44〜46または49〜51のいずれか1つに対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含む、請求項1004または請求項1005記載の化合物。
[請求項1007]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、3つのCDRを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含み、
i)CDR1がSEQ ID NO:44に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含み、
ii)CDR2がSEQ ID NO:45に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含み、かつ
iii)CDR3がSEQ ID NO:46に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、
請求項1004〜1006のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1008]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、3つのCDRを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含み、かつ
i)CDR1がSEQ ID NO:49に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含み、
ii)CDR2がSEQ ID NO:50に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含み、かつ
iii)CDR3がSEQ ID NO:51に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、
請求項1004〜1007のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1009]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
i)SEQ ID NO:43に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む可変領域を含む免疫グロブリン重鎖もしくはその断片、および/または
ii)SEQ ID NO:48に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む可変領域を含む免疫グロブリン軽鎖もしくはその断片
を含む、請求項1004〜1008のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1010]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
i)SEQ ID NO:42に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖もしくはその断片、および/または
ii)SEQ ID NO:47に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片
を含む、請求項1004〜1009のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1011]
前記抗体が、24/04-10B4、42/04-42D2、20/05-3A4もしくは23/05-4C6であるか、または24/04-10B4、42/04-42D2、20/05-3A4もしくは23/05-4C6の少なくとも1つの相補性決定領域を含む抗体である、請求項1004または請求項1005記載の化合物。
[請求項1012]
ポリペプチドの可溶性断片が、
i)SEQ ID NO:1〜8および58〜61のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;または
ii)SEQ ID NO:1〜8および58〜61のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含み、SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つの少なくとも約40個のN末端残基を含まない、
ポリペプチドの可溶性断片である請求項1003記載の化合物。
[請求項1013]
ポリペプチドに結合する抗体と競合して、該ポリペプチドと結合する化合物であって、
SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
[請求項1014]
前記抗体が24/04-10B4、42/04-42D2、20/05-3A4および/または23/05-4C6である、請求項1013記載の化合物。
[請求項1015]
治療物質と結合された、請求項1001〜1014のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1016]
前記治療物質が抗原である、請求項1015記載の化合物。
[請求項1017]
前記抗原が、癌抗原、自己抗原、アレルゲン、ならびに/または病原性および/もしくは感染性生物由来の抗原である、請求項1016記載の化合物。
[請求項1018]
病原性および/または感染性生物が、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)または三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)である、請求項1017記載の化合物。
[請求項1019]
前記治療物質が細胞傷害性物質である、請求項1015記載の化合物。
[請求項1020]
前記治療物質が薬物および/または薬理学的物質である、請求項1015記載の化合物。
[請求項1021]
検出可能な程度に標識されている、請求項1001〜1020のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1022]
請求項1004記載の抗体を産生することができる、安定した抗体産生性の細胞株。
[請求項1023]
European Collection of Cell Cultures(ECACC)に2008年4月29日に寄託参照番号08042901の下で寄託された24/04-10B4、European Collection of Cell Cultures(ECACC)に2008年4月29日に寄託参照番号08041902の下で寄託された42/04-42D2、European Collection of Cell Cultures(ECACC)に2008年4月29日に寄託参照番号08042903の下で寄託された20/05-3A4、またはEuropean Collection of Cell Cultures(ECACC)に2008年4月29日に寄託参照番号08042904の下で寄託された23/05-4C6である、請求項1022記載の細胞株。
[請求項1024]
請求項1001〜1021のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
[請求項1025]
アジュバントをさらに含む、請求項1024記載の組成物。
[請求項1026]
前記化合物が、リポソーム中に封入されているか、またはその表面に露出されている、請求項1024または請求項1025記載の組成物。
[請求項1027]
請求項1001〜1021のいずれか一項記載の化合物および/または請求項1024〜1026のいずれか一項記載の組成物を対象に投与する段階
を含む、対象における免疫応答を調節する方法。
[請求項1028]
抗原に対する免疫応答が誘導および/または強化される、請求項1027記載の方法。
[請求項1029]
対象に請求項1016〜1018のいずれか一項記載の化合物が投与される、請求項1028記載の方法。
[請求項1030]
自己抗原またはアレルゲンに対する免疫応答が低下する、請求項1027記載の方法。
[請求項1031]
樹状細胞またはその前駆体を、請求項1001〜1021のいずれか一項記載の化合物および/または請求項1024〜1026のいずれか一項記載の組成物に、インビトロで曝露させる段階、ならびに
該細胞を対象に投与する段階
を含む、対象における抗原に対する免疫応答を調節する方法。
[請求項1032]
前記細胞が対象から単離されている、請求項1031記載の方法。
[請求項1033]
体液性および/またはT細胞媒介性応答を調節する段階
を含む、請求項1027〜1032のいずれか一項記載の方法。
[請求項1034]
ナイーブCD8+ T細胞の活性化および/またはナイーブCD4+ T細胞の活性化を調節する段階
を含む、請求項1033記載の方法。
[請求項1035]
請求項1001〜1021のいずれか一項記載の化合物および/または請求項1024〜1026のいずれか一項記載の組成物を対象に投与する段階
を含む、樹状細胞またはその前駆体が関与する疾患を治療および/または予防する方法。
[請求項1036]
請求項1019または請求項1020記載の化合物を投与する段階
を含む、請求項1035記載の方法。
[請求項1037]
単離されたポリヌクレオチドおよび/または該ポリヌクレオチドをコードする構築物が、対象の細胞内に存在する場合に、
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;および/または
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含むポリペプチドの細胞内での活性のレベルを、該ポリヌクレオチドを欠く細胞と比較した際に調節する、
対象に単離された該ポリヌクレオチドおよび/または該ポリヌクレオチドをコードする構築物を投与する段階
を含む、樹状細胞またはその前駆体が関与する疾患を治療および/または予防する方法。
[請求項1038]
前記ポリヌクレオチドが前記細胞内でのポリペプチドの活性のレベルを下方制御し、かつ
該ポリヌクレオチドが、アンチセンスポリヌクレオチド、センスポリヌクレオチド、触媒性ポリヌクレオチド、マイクロRNAおよび二本鎖RNAから選択される、
請求項1037記載の方法。
[請求項1039]
樹状細胞またはその前駆体が関与する疾患が、癌、感染症、自己免疫疾患またはアレルギーである、請求項1035〜1038のいずれか一項記載の方法。
[請求項1040]
自己免疫疾患がエリテマトーデスである、請求項1039記載の方法。
[請求項1041]
感染症がプラスモジウム属(Plasmodium sp.)感染症である、請求項1039記載の方法。
[請求項1042]
対象における免疫応答を調節するための医薬の製造のための、請求項1001〜1021のいずれか一項記載の化合物、および/または請求項1024〜1026のいずれか一項記載の組成物の使用。
[請求項1043]
対象における抗原に対する免疫応答を調節するための医薬の製造のための、請求項1001〜1021のいずれか一項記載の化合物および/または請求項1024〜1026のいずれか一項記載の組成物にインビトロで曝露された、樹状細胞またはその前駆体の使用。
[請求項1044]
対象における樹状細胞またはその前駆体が関与する疾患を治療および/または予防するための医薬の製造のための、請求項1001〜1021のいずれか一項記載の化合物および/または請求項1024〜1026のいずれか一項記載の組成物の使用。
[請求項1045]
i)樹状細胞またはその前駆体を含む試料を、請求項1001〜1018、1020または1021のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階、
ii)該化合物と結合した細胞を単離する段階
を含む、樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を試料から濃縮(enrich)する方法。
[請求項1046]
i)検出可能な程度に標識された第1のポリヌクレオチドであって、
a)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;および/または
b)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含むポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチドにハイブリダイズする、第1のポリヌクレオチドと、
樹状細胞またはその前駆体を含む試料を接触させる段階、ならびに
ii)検出可能な程度に標識された該細胞を単離する段階
を含む、樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を試料から濃縮する方法。
[請求項1047]
段階ii)から得られた前記細胞が対象に投与される、請求項1045または請求項1046記載の方法。
[請求項1048]
前記細胞が、癌、感染症、自己免疫疾患またはアレルギーから選択される疾患を治療および/または予防するために投与される、請求項1047記載の方法。
[請求項1049]
i)樹状細胞またはその前駆体を含む試料を、請求項1001〜1018、1020または1021のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階、
ii)該化合物と結合した細胞を検出する段階
を含む、試料中の樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を検出する方法。
[請求項1050]
i)検出可能な程度に標識された第1のポリヌクレオチドであって、
a)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;および/または
b)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含むポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチドにハイブリダイズする、第1のポリヌクレオチドと、
樹状細胞またはその前駆体を含む試料を接触させる段階、ならびに
ii)検出可能な程度に標識された該細胞を検出する段階
を含む、試料中の樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を検出する方法。
[請求項1051]
i)対象に対して、請求項1001〜1018、1020または1021のいずれか一項記載の化合物を投与する段階、
ii)該化合物と結合した細胞を検出する段階
を含む、対象における樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を検出する方法。
[請求項1052]
前記化合物が検出可能な程度に標識されている、請求項1049または請求項1051記載の方法。
[請求項1053]
i)検出可能な程度に標識された第1のポリヌクレオチドであって、
a)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;および/または
b)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含むポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチドにハイブリダイズする、第1のポリヌクレオチドを、
対象に対して投与する段階、ならびに
ii)検出可能な程度に標識された細胞を検出する段階
を含む、対象における樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を検出する方法。
[請求項1054]
前記樹状細胞が、以下のマーカー、CD8、CD24、Necl-2、CD11c、HLADRおよびBDCA3のうち1つまたは複数を発現する、請求項1045〜1053のいずれか一項記載の方法。
[請求項1055]
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列;ならびに/または
iii)i)もしくはii)の生物活性断片および/または抗原性断片
を含む、実質的に精製されたポリペプチドならびに/または組換えポリペプチド。
[請求項1056]
樹状細胞またはその前駆体のマーカーである、請求項1055記載のポリペプチド。
[請求項1057]
SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つまたは複数に対して少なくとも90%同一なアミノ酸を含む、請求項1055または請求項1056記載のポリペプチド。
[請求項1058]
少なくとも1つのC型レクチン様ドメインを含む、請求項1055〜1057のいずれか一項記載のポリペプチド。
[請求項1059]
膜貫通ドメインを欠く、請求項1055〜1058のいずれか一項記載のポリペプチド。
[請求項1060]
生物活性断片および/または抗原性断片が、
i)SEQ ID NO:58〜61のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;または
ii)SEQ ID NO:58〜61のいずれか1つまたは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含む可溶性断片であり、
該可溶性断片が、SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つの少なくとも約40個のN末端残基を含まず、かつ
該可溶性断片が、SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列を含むポリペプチドと結合することができる、
請求項1055〜1059のいずれか一項記載のポリペプチド。
[請求項1061]
膜貫通ドメインを含む、請求項1055〜1058のいずれか一項記載のポリペプチド。
[請求項1062]
少なくとも1つの他のポリペプチドと融合されている、請求項1055〜1061のいずれか一項記載のポリペプチド。
[請求項1063]
i)SEQ ID NO:9〜16のいずれか1つに提示されたヌクレオチド配列、
ii)SEQ ID NO:9〜16のいずれか1つまたは複数に対して少なくとも50%同一なヌクレオチド配列、
iii)請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、
iv)請求項1003〜1021のいずれか一項記載の化合物をコードするヌクレオチド配列、および/または
v)i)〜iv)もしくはそれらの相補物のうちいずれか1つもしくは複数にハイブリダイズする配列ヌクレオチド
を含む、単離されたポリヌクレオチドおよび/または外因性ポリヌクレオチド。
[請求項1064]
SEQ ID NO:9〜16のいずれか1つまたは複数に対して少なくとも90%同一なヌクレオチド配列を含む、請求項1063記載のポリヌクレオチド。
[請求項1065]
SEQ ID NO:9〜16のいずれか1つまたは複数にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、請求項1063記載のポリヌクレオチド。
[請求項1066]
細胞内でのポリヌクレオチドの発現を導くことができるプロモーターと機能的に連結されている、請求項1063〜1065のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
[請求項1067]
ポリヌクレオチドが、対象の細胞内に存在する場合に、細胞内での請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチドの活性のレベルを、該ポリヌクレオチドを欠く細胞と比較した際に調節する、
単離されたポリヌクレオチド。
[請求項1068]
動物の細胞内での前記ポリヌクレオチドの発現を導くことができるプロモーターと機能的に連結されている、請求項1067記載のポリヌクレオチド。
[請求項1069]
前記ポリペプチドをコードする遺伝子からのmRNAレベルを下方制御する、請求項1067または請求項1068記載のポリヌクレオチド。
[請求項1070]
アンチセンスポリヌクレオチド、センスポリヌクレオチド、触媒性ポリヌクレオチド、マイクロRNAおよび二本鎖RNA(dsRNA)から選択される、請求項1067〜1069のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
[請求項1071]
アンチセンスポリヌクレオチドが、生理的条件下でSEQ ID NO:9〜16に提示されたヌクレオチドの配列のいずれか1つまたは複数を含むポリヌクレオチドにハイブリダイズする、
アンチセンスポリヌクレオチドである請求項1070記載のポリヌクレオチド。
[請求項1072]
触媒性ポリヌクレオチドが、SEQ ID NO:9〜16に提示されたヌクレオチドの配列のいずれか1つまたは複数を含むポリヌクレオチドを切断することができる、
触媒性ポリヌクレオチドである請求項1070記載のポリヌクレオチド。
[請求項1073]
dsRNA分子が、SEQ ID NO:9〜16に提示されたヌクレオチドの配列のいずれか1つまたは複数のうち少なくとも19個の連続したヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを含み、
該オリゴヌクレオチドのTがUで置き換えられ、
二本鎖である該分子の部分が、少なくとも19塩基対の長さであり、かつ該オリゴヌクレオチドを含む、
dsRNA分子である請求項1070記載のポリヌクレオチド。
[請求項1074]
二本鎖部分の鎖が一本鎖部分によって連結されている、単一のプロモーターから発現される請求項1073記載のポリヌクレオチド。
[請求項1075]
請求項1063〜1074のいずれか一項記載の少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[請求項1076]
発現ベクターである、請求項1075記載のベクター。
[請求項1077]
請求項1063〜1074のいずれか一項記載の少なくとも1つのポリヌクレオチドおよび/または請求項1075もしくは請求項1076記載の少なくとも1つのベクターを含む、宿主細胞。
[請求項1078]
細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、動物細胞または植物細胞である、請求項1077記載の宿主細胞。
[請求項1079]
請求項1063〜1074のいずれか一項記載の外因性ポリヌクレオチドを含む、トランスジェニック植物。
[請求項1080]
ポリヌクレオチドが請求項1016〜1018のいずれか一項記載の化合物をコードする、請求項1079記載のトランスジェニック植物。
[請求項1081]
請求項1063〜1074のいずれか一項記載の外因性ポリヌクレオチドを含む、トランスジェニック非ヒト動物。
[請求項1082]
抽出物が、請求項1001〜1021のいずれか一項記載の化合物、請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチドおよび/または請求項1063〜1074のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含む、
請求項1077または請求項1078記載の宿主細胞、請求項1079または請求項1080記載の植物ならび/または請求項1081記載の動物の抽出物。
[請求項1083]
請求項1077または請求項1078記載の宿主細胞、請求項1075または請求項1076記載のベクター、請求項1079または請求項1080記載の植物および/または請求項1081記載の非ヒト動物を、化合物またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの発現を可能にする条件下で育成(cultivate)する段階、ならびに
発現された該化合物または該ポリペプチドを回収する段階
を含む、請求項1003〜1021のいずれか一項記載の化合物または請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチドを調製するための方法。
[請求項1084]
請求項1083記載の方法を用いて産生された化合物またはポリペプチド。
[請求項1085]
請求項1045〜1048のいずれか一項記載の方法によって得られた、樹状細胞および/またはその前駆体の濃縮された集団。
[請求項1086]
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列;ならびに/または
iii)i)もしくはii)の生物活性断片および/または抗原性断片
を含むポリペプチドを発現する、樹状細胞ならびに/またはその前駆体の濃縮された集団。
[請求項1087]
請求項1085または請求項1086記載の樹状細胞および/またはその前駆体の濃縮された集団を培養することによって得られた、拡大された(expanded)樹状細胞集団および/またはその前駆体。
[請求項1088]
請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチド、請求項1063〜1074のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、請求項1075もしくは請求項1076記載のベクター、請求項1077もしくは請求項1078記載の宿主細胞、請求項1079もしくは請求項1080記載のトランスジェニック植物、請求項1082記載の抽出物、および/または請求項1085〜1087のいずれか一項記載の細胞集団、ならびに薬学的に許容される担体
を含む、組成物。
[請求項1089]
i)請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチドを候補化合物と接触させる段階、
ii)該化合物が該ポリペプチドと結合するか否かを決定する段階
を含む、請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチドと結合する分子を同定する方法。
[請求項1090]
a)請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチドを、該ポリペプチドと結合する結合パートナーおよび候補物質に曝露させる段階、ならびに
b)該候補物質が該ポリペプチドとの結合について該結合パートナーと競合する能力を評価する段階
を含む、請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチドと結合する分子を同定する方法。
[請求項1091]
前記結合パートナーが抗体である、請求項1090記載の方法。
[請求項1092]
前記結合パートナーが検出可能な程度に標識されている、請求項1090または請求項1091記載の方法。
[請求項1093]
前記ポリペプチドが細胞内で発現される、請求項1089〜1092のいずれか一項記載の方法。
[請求項1094]
ポリペプチドの結晶の構造座標を用いて、候補化合物を該ポリペプチドと結合するその能力に関してコンピュータ計算で評価する段階
を含む、請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチドと結合する化合物をスクリーニングする方法。
[請求項1095]
請求項1089〜1094のいずれか一項記載の方法を用いて同定された化合物。
[請求項1096]
請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチド、請求項1063〜1074のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、請求項1075もしくは請求項1076記載のベクター、請求項1077もしくは請求項1078記載の宿主細胞、請求項1079もしくは請求項1080記載のトランスジェニック植物、請求項1082記載の抽出物、請求項1085〜1087のいずれか一項記載の細胞集団、および/または請求項1088記載の組成物を、対象に投与する段階
を含む、対象における免疫応答を調節する方法。
[請求項1097]
請求項1016〜1018のいずれか一項記載の化合物をコードするポリヌクレオチドを含むDNAワクチンが対象に投与され、
対象への投与後に該化合物が産生されて、前記抗原に対する免疫応答が生じる、
請求項1096記載の方法。
[請求項1098]
請求項1079もしくは請求項1080記載のトランスジェニック植物またはその抽出物が対象に経口投与される、請求項1096記載の方法。
[請求項1099]
トランスジェニック植物またはその抽出物が、請求項1016〜1018のいずれか一項記載の化合物を含む、請求項1098記載の方法。
[請求項1100]
樹状細胞またはその前駆体を、請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチド、請求項1063〜1074のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、請求項1075もしくは請求項1076記載のベクター、請求項1077もしくは請求項1078記載の宿主細胞、請求項1079もしくは請求項1080記載のトランスジェニック植物、請求項1082記載の抽出物、請求項1085〜1087のいずれか一項記載の細胞集団、および/または請求項1088記載の組成物に、インビトロで曝露させる段階、ならびに
該細胞を対象に投与する段階
を含む、対象における抗原に対する免疫応答を調節する方法。
[請求項1101]
請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチド、請求項1063〜1074のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、請求項1075もしくは請求項1076記載のベクター、請求項1077もしくは請求項1078記載の宿主細胞、請求項1079もしくは請求項1080記載のトランスジェニック植物、請求項1082記載の抽出物、請求項1085〜1087のいずれか一項記載の細胞集団、および/または請求項1088記載の組成物を対象に投与する段階
を含む、樹状細胞またはその前駆体が関与する疾患を治療および/または予防する方法。
[請求項1102]
対象における免疫応答を調節するための医薬の製造のための、請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチド、請求項1063〜1074のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、請求項1075もしくは請求項1076記載のベクター、請求項1077もしくは請求項1078記載の宿主細胞、請求項1079もしくは請求項1080記載のトランスジェニック植物、請求項1082記載の抽出物、請求項1085〜1087のいずれか一項記載の細胞集団、および/または請求項1088記載の組成物の使用。
[請求項1103]
対象における抗原に対する免疫応答を調節するための医薬の製造のための、請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチド、請求項1063〜1074のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、請求項1075もしくは請求項1076記載のベクター、請求項1077もしくは請求項1078記載の宿主細胞、請求項1079もしくは請求項1080記載のトランスジェニック植物、請求項1082記載の抽出物、請求項1085〜1087のいずれか一項記載の細胞集団、および/または請求項1088記載の組成物にインビトロで曝露された、樹状細胞またはその前駆体の使用。
[請求項1104]
対象における樹状細胞またはその前駆体が関与する疾患を治療および/または予防するための医薬の製造のための、請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチド、請求項1063〜1074のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、請求項1075もしくは請求項1076記載のベクター、請求項1077もしくは請求項1078記載の宿主細胞、請求項1079もしくは請求項1080記載のトランスジェニック植物、請求項1082記載の抽出物、請求項1085〜1087のいずれか一項記載の細胞集団、および/または請求項1088記載の組成物の使用。
[請求項1105]
請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチド、請求項1063〜1074のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、または請求項1075もしくは1076記載のベクター、および/または請求項1077もしくは1078記載の宿主細胞を動物に投与する段階
を含む、請求項1004〜1010のいずれか一項記載の化合物を産生する方法。
[請求項1106]
前記ポリペプチドと結合する動物由来の抗体を単離する段階
をさらに含む、請求項1105記載の方法。
[請求項1107]
前記ポリペプチドと結合する抗体を産生する動物由来の細胞を骨髄腫(myeloma tumor)細胞と融合させてハイブリドーマを作製する段階
をさらに含む、請求項1105記載の方法。
[請求項1108]
請求項1001〜1021のいずれか一項記載の化合物、請求項1022もしくは請求項1023記載の細胞株、請求項1055〜1062のいずれか一項記載のポリペプチド、請求項1063〜1074のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、請求項1075もしくは請求項1076記載のベクター、請求項1077もしくは請求項1078記載の宿主細胞、請求項1079もしくは請求項1080記載のトランスジェニック植物、請求項1082記載の抽出物、請求項1085〜1087のいずれか一項記載の細胞集団、および/または請求項1024〜1026もしくは1088のいずれか一項記載の組成物
を含む、キット。
SEQ ID NO:1-ヒト5B6。
SEQ ID NO:2-マウス5B6。
SEQ ID NO:3-チンパンジー5B6。
SEQ ID NO:4-マカクザル5B6。
SEQ ID NO:5-イヌ5B6。
SEQ ID NO:6-ウシ5B6。
SEQ ID NO:7-ウマ5B6。
SEQ ID NO:8-ラット5B6。
SEQ ID NO:9-ヒト5B6をコードするオープンリーディングフレーム。
SEQ ID NO:10-マウス5B6をコードするオープンリーディングフレーム。
SEQ ID NO:11-チンパンジー5B6をコードするオープンリーディングフレーム。
SEQ ID NO:12-マカクザル5B6をコードするオープンリーディングフレーム。
SEQ ID NO:13-イヌ5B6をコードするオープンリーディングフレーム。
SEQ ID NO:14-ウシ5B6をコードするオープンリーディングフレーム。
SEQ ID NO:15-ウマ5B6をコードするオープンリーディングフレーム。
SEQ ID NO:16-ラット5B6をコードするオープンリーディングフレーム。
SEQ ID NO:17〜28-オリゴヌクレオチドプライマー。
SEQ ID NO:29-マウス5B6の抗原性断片。
SEQ ID NO:30-ヒト5B6の抗原性断片。
SEQ ID NO:31-ビオチン化コンセンサス配列。
SEQ ID NO:32-マウスClec12aの部分配列。
SEQ ID NO:33-マウスデクチン-1の部分配列。
SEQ ID NO:34-マウスClec8aの部分配列。
SEQ ID NO:35-マウスNKG2Dの部分配列。
SEQ ID NO:36-ヒトNKG2Dの部分配列。
SEQ ID NO:37-ラットMBP-Aの部分配列。
SEQ ID NO:38-ストークを含む可溶性flagタグ付加マウス5B6。
SEQ ID NO:39-ストークを含む可溶性flagタグ付加ヒト5B6。
SEQ ID NO:40-ストークを有しない可溶性flagタグ付加マウス5B6。
SEQ ID NO:41-ストークを有しない可溶性flagタグ付加ヒト5B6。
SEQ ID NO:42-10B4抗5B6抗体の重鎖のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:43-10B4抗5B6抗体の重鎖の可変領域のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:44-10B4抗5B6抗体の重鎖のCDR1のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:45-10B4抗5B6抗体の重鎖のCDR2のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:46-10B4抗5B6抗体の重鎖のCDR3のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:47-10B4抗5B6抗体の軽鎖のアミノ酸配列。
SEQ ID N0:48-10B4抗5B6抗体の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:49-10B4抗5B6抗体の軽鎖のCDR1のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:50-10B4抗5B6抗体の軽鎖のCDR2のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:51-10B4抗5B6抗体の軽鎖のCDR3のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:52〜57-オリゴヌクレオチドプライマー。
SEQ ID NO:58-ストークを含む可溶性マウス5B6。
SEQ ID NO:59-ストークを含む可溶性ヒト5B6。
SEQ ID NO:60-ストークを有しない可溶性マウス5B6。
SEQ ID NO:61-ストークを有しない可溶性ヒト5B6。
一般的な手法および定義
別に明確に定義する場合を除き、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者(例えば、細胞培養、分子遺伝学、分子生物学、樹状細胞生物学、免疫学、免疫細胞化学、タンパク質化学および生化学)が一般に理解しているものと同じ意味を持つものとする。
本発明者らは、5B6(当技術分野ではCLEC9AおよびHEEE9341とも呼ばれる)が、樹状細胞および/またはその前駆体のサブセットにおいて発現されることを初めて示した。このことは、5B6と結合する化合物を多種多様な診断的および治療的な手順に用いることを可能にする。例えば、抗体-抗原結合物(conjugate)を、樹状細胞および/またはその前駆体に抗原を送達して免疫応答を誘導させるために用いることができる。別の例では、検出可能な程度に標識した化合物を、試料中の樹状細胞またはその前駆体を検出するために用いることができる。1つのさらなる例では、抗体-細胞傷害性物質結合物を、有害な樹状細胞またはその前駆体へのターゲティングのために用いることができる。
「抗体」および「免疫グロブリン」という用語は、1対の低分子量の軽(L)鎖および1対の重(H)鎖という2対のポリペプチド鎖からなり、その4つすべてがジスルフィド結合によって相互に連結している、構造的に関連のある糖タンパク質のクラスのことを指す。免疫グロブリンの構造は詳細に特徴づけられており、例えば、Fundamental Immunology Ch. 7(Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))を参照されたい。手短に述べると、各重鎖は典型的には、1つの重鎖可変領域(本明細書ではVHと略記)および1つの重鎖定常領域(本明細書ではCHと略記)で構成される。重鎖定常領域は典型的には、CH1、CH2およびCH3という3つのドメインで構成される。各軽鎖は典型的には、1つの軽鎖可変領域(本明細書ではVLと略記)および1つの軽鎖定常領域(本明細書ではCLと略記)で構成される。軽鎖定常領域は典型的には、1つのドメインCLで構成される。VH領域およびVL領域はさらに、相補性決定領域領域(CDR)とも呼ばれる、超可変性を有する領域(または構造的に規定されたループの配列および/または形態の点で超可変的でありうる超可変領域)が、より保存性の高いフレームワーク領域(FR)と呼ばれる領域の間に散在するものとして細分することもできる。
5B6エピトープを対象とするモノクローナル抗体は当業者によって容易に作製可能である。そのような抗体を、5B6エピトープ
を用いて作製するための方法の一例は、実施例の項に提示されている。
コンピュータプログラムを用いて、動物由来の抗体の可変ドメインに対して最も相同的であるヒト抗体可変ドメインの配列に関して、利用可能なすべてのタンパク質(およびDNA)データベースを検索する。適したプログラムの出力は、動物由来の抗体に対して最も相同的な配列のリスト、各配列に対する相同率(percent homology)、および動物由来の配列に対する各配列のアラインメントである。これは重鎖および軽鎖の可変ドメイン配列の両方について独立して行われる。上記の分析は、ヒト免疫グロブリン配列のみが含まれる場合には、より容易に達成される。
ヒト抗体可変ドメイン配列をリスト化し、相同性を比較する。主として、比較は、極めて可変的である重鎖のCDR3を除外したCDRの長さにわたって行われる。ヒト重鎖ならびにκおよびλ軽鎖は、3つの重鎖サブグループ、4つのκ鎖サブグループおよび6つのλ鎖サブグループというサブグループに分類される。各サブグループ内でのCDRサイズは類似しているが、サブグループ間では異なる。通常、相同性の最初の近似として、動物由来抗体のCDRをヒトサブグループのうちの1つと合致させることが可能である。続いて、同様の長さのCDRを有する抗体を、特にアミノ酸配列について、特にCDR内のアミノ鎖配列について比較し、同じく周囲のフレームワーク領域中のアミノ酸配列についても比較する。最も相同的であるヒト可変ドメインを、ヒト化のためのフレームワークとして選択する。
抗体は、EP-A-0239400に従って所望のCDRをヒトフレームワークにグラフト化することによってヒト化しうる。したがって、そのCDRを再形成(reshape)することが望まれるヒトDNAから出発して、所望の再形成された抗体をコードするDNA配列を作製することができる。所望のCDRを含む動物由来可変ドメインのアミノ酸配列を、選択したヒト抗体可変ドメイン配列のアミノ酸配列と比較する。ヒト可変領域に動物由来CDRを組み入れるために動物中の対応する残基に変更する必要のあるヒト可変ドメイン中の残基を明らかにする。また、ヒト配列を置換する、ヒト配列に付加する、またはヒト配列から欠失させる必要のある残基が存在する場合もある。
(a)可変ドメインがヒト抗体に由来するフレームワーク領域および本発明のヒト化抗体のために必要とされるCDRを含んでいる、Ig重鎖または軽鎖の少なくとも該可変ドメインをコードするDNA配列と機能的に連結された適したプロモーターを含む第1の複製可能な発現ベクターを調製する段階;
(b)相補的なIg軽鎖または重鎖それぞれの少なくとも可変ドメインをコードするDNA配列と機能的に連結された適したプロモーターを含む第2の複製可能な発現ベクターを調製する段階;
(c)第1の、または両方の調製したベクターによって細胞株を形質転換する段階;および
(d)形質転換された細胞株を培養して改変抗体を産生させる段階。
抗体、軽鎖遺伝子および重鎖遺伝子の両方またはそれらの部分、例えば一本鎖Fv領域をコードする遺伝子は、ハイブリドーマ細胞株からクローニングすることができる。それらはすべて、例えばClontechによって製造されているような市販のキットを用いるRACEなどの同じ一般的戦略を用いてクローニングしうる。典型的には、例えば、ハイブリドーマ細胞から抽出したポリ(A)+ mRNAを、プライマーとしてランダムヘキサマーを用いて逆転写させる。Fv領域に関しては、VHドメインおよびVLドメインを、2つのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって別々に増幅する。重鎖配列は、抗5B6重鎖それぞれのアミノ末端タンパク質配列に従って設計された5'末端プライマー、およびコンセンサス免疫グロブリン定常領域配列に従った3'末端プライマーを用いて増幅しうる(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5th edition. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.(1991))。軽鎖Fv領域は、抗5B6軽鎖のアミノ末端タンパク質配列に従って設計された5'末端プライマーをプライマーC-κと組み合わせて用いて増幅する。当業者は、Fv領域を得るために多くの適したプライマーを用いうることを理解すると考えられる。
5B6と結合する本発明の化合物は、治療物質を送達するために用いることができる。治療物質の例には、抗原、細胞傷害性物質、薬物および/または薬理学的物質が非限定的に含まれる。
「抗原」という用語はさらに、上記のものなどの公知の抗原または野生型抗原のペプチド類似体またはタンパク質類似体も範囲に含むことを意図している。類似体は野生型抗原よりも可溶性であるかまたはより安定的であってよく、また、抗原の免疫学的活性をより高める突然変異または修飾も含んでよい。本発明において同じく有用であるのは、所望の抗原のアミノ酸配列に相同的なアミノ酸配列を有するペプチドまたはタンパク質であり、この相同抗原は各々の腫瘍または生物に対する免疫応答を誘導する。
5B6と結合する化合物は、広範囲にわたる検出系に用いることができる。例えば、化合物を、対象の内部領域を画像化するため、および/または対象における疾患の有無を診断するために用いることができる。例えば、5B6と結合する化合物は、5B6を発現する細胞が役割を果たしている疾患の診断のために用いることができる。
本明細書で用いる場合、「濃縮すること(enriching)」および「濃縮された(enriched)」という用語は、処置された試料中での非樹状細胞またはその前駆体に対する樹状細胞またはその前駆体の相対濃度が同等な非処置試料よりも大きくなるような樹状細胞またはその前駆体の単離を範囲に含むように、それらの最も広い意味で用いられる。好ましくは、濃縮された樹状細胞および/またはその前駆体は、元の試料から得られた試料中の非樹状細胞またはその前駆体の少なくとも10%、より好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも30%、より好ましくは少なくとも40%、より好ましくは少なくとも50%、より好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも99%から分離されている。最も好ましくは、濃縮された細胞集団は、非樹状細胞またはその前駆体を全く含まない(つまり、純粋である)。「濃縮する(enrich)」という用語および変形物は、本明細書中で、「単離する(isolate)」という用語およびその変形物と互換的に用いられる。さらに、本発明の方法を用いて濃縮された細胞の集団が、単一の樹状細胞またはその前駆体のみを含んでもよい。加えて、本発明の濃縮方法を、単一の樹状細胞またはその前駆体を単離するために用いることもできる。
5B6と結合し、それ故に例えば治療物質との会合用のターゲティング物質(targeting agent)として有用な化合物、および/または5B6と結合してその生物活性を直接的に阻害するか拮抗させる化合物を同定することができる、被験化合物のスクリーニングの方法は記載されている。
ハイブリドーマ20/05-3A4-26-16-クローン5およびハイブリドーマ23/05-4C6-29-3-クローンは、ヒトC型レクチンクローン5B6に対するモノクローナルAbを分泌するハイブリドーマである。
・ハイブリドーマ24/04-10B4-24-8-FACS 9-5‐アクセッション番号08042901、
・ハイブリドーマ42/04-42D2-66-4-1クローン4‐アクセッション番号08042902、
・ハイブリドーマ20/O5-3A4-26-16-クローン5‐アクセッション番号08042903、および
・ハイブリドーマ23/05-4C6-29-3-クローン5‐アクセッション番号08042904。
「実質的に精製された」または「精製された」により、本発明者らは、その天然の状態にあるポリペプチドに付随する、1つまたは複数の脂質、核酸、他のポリペプチドまたは他の混入性分子から分離されたポリペプチドを意味する。好ましくは、実質的に精製されたポリペプチドは、それに天然で付随する他の成分の少なくとも60%を含まず、より好ましくは少なくとも75%を含まず、より好ましくは少なくとも90%を含まない。
一本鎖または二本鎖で、センスまたはアンチセンスの向きまたは両方の組み合わせにあり、dsRNAまたは他の様式にある、DNA、RNAまたはこれらの組み合わせを含む「単離されたポリヌクレオチド」により、本発明者らは、その天然の状態でそれに付随または連結しているポリヌクレオチド配列から少なくとも部分的に分離されているポリヌクレオチドを意味する。好ましくは、単離されたポリヌクレオチドは、それらに天然で付随する他の成分の少なくとも60%を含まず、好ましくは少なくとも75%を含まず、最も好ましくは少なくとも90%を含まない。さらに、「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書において、「核酸」という用語と互換的に用いられる。
「アンチセンスポリヌクレオチド」という用語は、本発明のポリペプチドをコードする特定のmRNA分子の少なくとも一部分に対して相補的であり、mRNA翻訳などの転写後イベントに干渉することができる、DNAまたはRNAまたはそれらの組み合わせの分子を意味すると解釈されるものとする。アンチセンス方法の使用は当技術分野で周知である(例えば、G. Hartmann and S. Endres, Manual of Antisense Methodology, Kluwer (1999)を参照)。植物におけるアンチセンス手法の使用は、Bourque, 1995およびSenior, 1998によって総説されている。Bourque, 1995は、アンチセンス配列が遺伝子不活性化の方法としてどのように利用されてきたかという例を数多く挙げている。また、任意の酵素活性の100%阻害を達成することは必ずしも必要でなく、部分的阻害でも系における測定可能な変化をもたらす可能性がかなり高いという記述も参照されたい。Senior(1998)は、現在ではアンチセンス方法が遺伝子発現を操作するための極めて十分に確立された手法であると述べている。
触媒性ポリヌクレオチド/核酸という用語は、異なる基質を特異的に認識してこの基質の化学修飾を触媒する、DNA分子もしくはDNA含有分子(当技術分野では「デオキシリボザイム」としても知られる)またはRNA分子もしくはRNA含有分子(「リボザイム」としても知られる)のことを指す。触媒性核酸中の核酸塩基は、塩基A、C、G、T(およびRNAの場合はU)でありうる。
RNA干渉(RNAi)は、特定のタンパク質の産生を特異的に阻害するために特に有用である。理論に制約されることは望まないが、Waterhouse et al.(1998)は、dsRNA(二重鎖RNA)を用いてタンパク質産生を低下させることができる機序に関するモデルを提示している。この技術は、関心対象の遺伝子のmRNAまたはその一部、この場合には本発明によるポリペプチドをコードするmRNAと本質的に同一な配列を含むdsRNA分子の存在に依拠している。簡便には、dsRNAは、センス配列およびアンチセンス配列が、センス配列およびアンチセンス配列をハイブリダイズさせてループ構造を形成する無関係な配列を有するdsRNA分子を形成させることを可能にする無関係な配列に隣接している、組換えベクターまたは宿主細胞内で単一のプロモーターから産生させることができる。本発明に適したdsRNA分子の設計および作製は、特にWaterhouse et al.(1998)、Smith et al.(2000)、WO 99/32619、WO 99/53050、WO 99/49029およびWO 01/34815を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内にある。
マイクロRNA調節は、従来のRNAi/PTGSから逸脱して、遺伝子調節に向けて進化した、RNAサイレンシング経路の明らかに特殊化した分枝路である。マイクロRNAは、特徴的な逆向き反復配列として構成された遺伝子様エレメント中にコードされる特定クラスの低分子RNAである。転写されると、マイクロRNA遺伝子はステムループを形成した前駆体RNAを生じ、その後にそれからマイクロRNAがプロセシングされる。マイクロRNAは典型的には約21ヌクレオチド長である。放出されたmiRNAは、配列特異的な遺伝子抑圧を発揮するアルゴノートタンパク質の特定のサブセットを含む、RISC様複合体中に組み入れられる(例えば、Millar and Waterhouse, 2005;Pasquinelli et al, 2005;Almeida and Allshire, 2005を参照)。
用いうる別の分子生物的アプローチは共抑制である。共抑制の機序は十分には解明されていないが、転写後遺伝子サイレンシング(PTGS)を伴うと考えられており、その点でアンチセンス抑制の多くの例と非常に類似している。これは、植物の中に、ある遺伝子の余分な1コピーまたはその断片をその発現のためのプロモーターに対してセンスの向きに導入することを伴う。センス断片のサイズ、標的遺伝子領域に対するその対応関係、および標的遺伝子に対するその配列同一性の度合いは、アンチセンス配列に関して上述した通りである。場合によっては、遺伝子配列のこの追加のコピーは標的植物遺伝子の発現と干渉する。共抑制をアプローチ実行する方法については、WO 97/20936およびEP 0465572を参照されたい。
本発明の1つの態様は、ポリヌクレオチド分子を宿主細胞内に送達することができる任意のベクター中に挿入された、本明細書に記載した少なくとも1つの単離されたポリヌクレオチド分子、および/または本明細書に記載したポリペプチドもしくは化合物(抗体など)をコードするポリヌクレオチドを含む、組換えベクターを含む。そのようなベクターは、天然では本発明のポリヌクレオチド分子に隣接して認められず、好ましくはポリヌクレオチド分子の由来である種以外の種に由来するポリヌクレオチド配列である、異種ポリヌクレオチド配列を含む。ベクターは、RNAまたはDNA、原核生物性または真核生物性のいずれでもよく、典型的にはトランスポゾン(米国特許第5,792,294号に記載されたものなど)、ウイルスまたはプラスミドである。
本発明のもう1つの態様は、本明細書に記載した1つまたは複数の組換え分子によって形質転換された宿主細胞、またはそれらの子孫細胞を含む、組換え細胞である。細胞内へのポリヌクレオチド分子の形質転換導入は、ポリヌクレオチド分子を細胞内に挿入することができる任意の方法によって達成しうる。形質転換の手法には、トランスフェクション、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、リポフェクション、吸着およびプロトプラスト融合が非限定的に含まれる。組換え細胞は単細胞であり続けてもよく、または組織、臓器もしくは多細胞生物体へと増殖させてもよい。本発明の形質転換導入されたポリヌクレオチド分子は、染色体外に保たれてもよく、または、それらが発現される能力が保たれるような様式で、形質転換(すなわち、組換え)細胞の染色体内部の1つもしくは複数の部位に組み込まれてもよい。
「植物」という用語は、完全な植物体、植物器官(例えば、葉、茎根など)、種子、植物細胞などのことを指す。本発明の実施における使用を想定している植物には、単子葉植物および双子葉植物の両方が含まれる。標的植物には、以下が非限定的に含まれる:穀物(コムギ、オオムギ、ライムギ、カラスムギ、イネ、モロコシおよび関連する農作物);ビート(サトウダイコンおよび飼料用ビート);ナシ状果、核果および軟質果実(リンゴ、セイヨウナシ、プラム、モモ、アーモンド、チェリー、イチゴ、ラズベリーおよびブラックベリー);マメ科植物(マメ、レンズマメ、エンドウ、ダイズ);油脂植物(ナタネ、カラシ、ケシ、オリーブ、ヒマワリ、ココナッツ、トウゴマ、カカオ豆、ラッカセイ);キュウリ科植物(ペポカボチャ、キュウリ、メロン);繊維植物(ワタ、アマ、アサ、ジュート);柑橘類果物(オレンジ、レモン、グレープフルーツ、マンダリン);野菜(ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、ニンジン、タマネギ、トマト、ジャガイモ、パプリカ);クスノキ類(アボガド、シナモン、ショウノウ);またはトウモロコシ、タバコ、ナッツ類、コーヒー、サトウキビ、チャ、ブトウ樹、ホップ、シバ、バナナおよび天然のゴムノキ、ならびに観賞植物(花、灌木、広葉樹および常緑樹、例えば針葉樹など)。
本発明のトランスジェニック非ヒト動物は、「ノックアウト体」および「ノックイン体」という2つの種類に大きくカテゴリー化することができる。「ノックアウト体」は、好ましくは標的遺伝子の発現がわずかであるかまたは検出不能になるような標的遺伝子の機能の低下をもたらす、トランスジェニック配列の導入を介した標的遺伝子中の変化を有する。「ノックイン体」は、例えば、標的遺伝子の追加コピーの導入による、または標的遺伝子の内因性コピーの発現強化を与える調節配列を機能的に挿入することによる、標的遺伝子の発現増強をもたらす宿主細胞ゲノム中の変化を有するトランスジェニック動物のことである。ノックインまたはノックアウトのトランスジェニック動物は、標的遺伝子に関してヘテロ接合性またはホモ接合性のいずれでもよい。
本明細書に記載した治療用ポリヌクレオチド分子は、「遺伝子治療」としばしば称される治療様式におけるその種のポリヌクレオチドの発現により、本発明に従って用いることができる。例えば、ヒト5B6(例えば、SEQ ID NO:1)をコードするポリヌクレオチド、またはその断片を、疾患の治療のための遺伝子治療の手法に用いることができる。すなわち、患者からの細胞を、DNAまたはRNAなどのポリヌクレオチドがポリペプチドをコードするようにエクスビボで人為的に操作する。続いて、人為的に操作された細胞を、そのポリペプチドによって治療しようとする患者に与えることができる。この態様において、細胞は、例えば、幹細胞または分化した幹細胞を形質転換するために用いることができる、本明細書に記載したポリペプチドをコードするRNAを含むレトロウイルスプラスミドベクターの使用によって、エクスビボで人為的に操作してもよい。そのような方法は当技術分野で周知であり、本発明におけるそれらの使用は本明細書における教示から明らかであると考えられる。
5B6と結合する化合物を、許容される担体または希釈剤とともに含む組成物は、本発明の方法において有用である。本発明のポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、植物、抽出物、細胞株および/または宿主細胞を含む組成物も同じく提供される。
材料および方法
マウス
C57BL/6J Wehi、C57/BL6Ly5.1、ならびにOVA特異的なCD8(OT-I)およびCD4(OT-II)TCR-トランスジェニックC57BL/6のバックグラウンドを持つマウスを、The Walter and Eliza Hall Institute(WEHI)において特定病原体除去環境で交配させた。C57BL/6に対して戻し交雑させたTRIF-/-(Yamamoto et al, 2003)およびMyD88-/-(Adachi et al, 1998)に雑種形成を行わせ、TRIF-/-MyD88-/-ダブルノックアウトマウスを得た。C57BL/6に対して戻し交雑させたFcRγ鎖-/-マウス(Van de Velde et al, 2006)は、Burnet Institute, Austinから入手した。雌性マウスを6〜12週齡で用いた。または、齢を一致させた性別コホートを作成した。動物はNational Health and Medical Research Council of Australiaの指針に従って取り扱った。実験手順はWEHlのAnimal Ethics Committeeによる承認を得た。
シークエンシングは、Big Dye Terminatorバージョン3.1(Applied Biosystems, Victoria, Australia)および200ngのプラスミドDNAを用いて行い、ABI 3730xl 96キャピラリー自動DNAシークエンサー上での電気泳動にかけた。配列と、発現配列タグ、cDNAおよびタンパク質のデータベースとの比較は、National Center for Biotechnology Information(www.ncbi.nlm.nih.gov)を用いて、基本局所配列比較検索ツール(basic local alignment search tool)(BLAST)によって行った。ゲノム位置決定は、University of California Santa Cruz, Genome Browser(www.genome.ucsc.edu/)を用いて、マウスのアセンブリ(2006年2月)およびヒトのアセンブリ(2006年3月)に対するBLATアラインメントによって行った。
RNA(最大1μg)をRQ1 DNアーゼ(Promega)でDNアーゼ処理し、続いてランダムプライマー(Promega)およびSuperscript II 逆転写酵素(Gibco BRL, Geithersburg, MD)を用いてcDNAに逆転写させた。造血細胞における5B6およびGapdhの発現を決定するために、Quantitect SYBR Green PCRキット(Qiagen)およびLight cycler(Roche, Victoria;Australia)を用いて、リアルタイム逆転写PCR(RT-PCR)を行った。リアルタイムRT-PCRのための特異的プライマーは以下の通りとした。
95℃、15分間の最初の活性化段階に続いて、94℃で15秒間(変性)、50〜60℃で20〜30秒間(アニーリング)および72℃で10〜12秒間(伸長)を40サイクル行い、その後に融点分析を行った。各遺伝子の発現レベルを、10-2〜10-6pgの特異的DNA断片から作成した標準曲線を用いて決定し、Gapdhに対する相対的な比として表した。
完全長マウスおよびヒト5B6(m5B6およびh5B6)を、脾臓DC cDNAから、Advantage cDNAポリメラーゼ(Clontech)および以下のプライマー:
を用いるPCR増幅によって単離し、その結果得られた産物をpGemT easyプラスミド(Promega)中にサブクローニングした。m5B6およびh5B6を、C末端(細胞外)FLAGタグ付加タンパク質としてチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の表面上に、および緑色蛍光タンパク質(GFP)を5B6のN末端細胞質ドメインと融合させた融合タンパク質としてマウスEL4細胞の表面上に発現させた。FLAGタグ付加タンパク質を作製するためには、5B6をコードするcDNAをAdvantage high fidelityポリメラーゼ(Clontech)を用いて増幅し、AscIおよびMlu-1で制限消化した上で、FLAGエピトープを含むように改変されたpEF-Bosベクター(T. Willson博士;WEHIにより寄贈)中にサブクローニングした。
ウィスターラットに対して、50μgのキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)結合ペプチド:5B6マウスペプチド
、ヒトペプチド
、または5B6-FLAGを発現する1×107個のCHO細胞による免疫処置を4週間間隔で3〜4回行い、さらに最終追加投与を行って、その4日後にSp2/0骨髄腫細胞と融合させた。特異的mAbを分泌するハイブリドーマを、C型5B6-FLAGを発現するCHO細胞およびGFP-5B6を発現するEL4細胞を用いた上清のフローサイトメトリー分析によって同定した。マウス5B6およびヒト5B6のそれぞれに対して特異的な反応性を呈したハイブリドーマが作製された。
ハイブリドーマ24/04-10B4-24-8-FACS9-5から、Qiagen RNeasy miniキット(Qiagen)を製造元の推奨に従ってカラム上でのDNアーゼ消化とともに用いて、全RNAを単離した。5' RACE ready cDNAをSMART RACE cDNA増幅キット(Clontech)を用いて調製し、製造元が推奨している汎用プライマーおよび以下の遺伝子特異的プライマー(IgG2a遺伝子特異的プライマー:
、κ遺伝子特異的プライマー:
)を製造元の推奨に従って用いて、抗体の重鎖配列および軽鎖配列を増幅した。その結果得られたPCR断片をpGemTeasyプラスミド(Promega)中にサブクローニングして、シークエンシングを行った。完全長IgG2a重鎖は
を用いて増幅し、完全長κ鎖は
およびHotstar DNAポリメラーゼ(Qiagen)を用いて増幅した。
リンパ系器官からのDCの単離は、以前の記載の通りに行った(Vremec et al, 2000)。手短に述べると、組織を機械的に切り刻み、コラゲナーゼおよびDNアーゼで消化した上で、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)で処理した。低密度細胞を密度遠心分離(1.077g/cm3 Nycodenz, Axis-Shield, Oslo, Norway)によって濃縮した。非DC系列細胞をmAb(KT3-1.1、抗CD3;T24/31.7、抗Thy1;TER119、抗赤血球;ID3、抗CD19;および1A8、抗Ly6G)でコーティングし、続いて抗ラットIg磁性ビーズ(Biomagビーズ、QIAGEN, Victoria, Australia)を用いて除去した。血液DCは赤血球(RBC)の除去(0.168M NH4Cl;4℃で5分間)および上記の通りの無関係な細胞を除去することによって濃縮したが、ただしmAbカクテルにはmAb F4/80も含めた。DC濃縮集団をラットIgおよび抗FcR mAb(2.4G2)を用いてブロックし、続いて、蛍光色素と結合させた、CD11c(N418)、CD205(NLDC-145)、CD4(GK1.S)、GD8(YTS169.4)、CD24(M1/69)、120G8またはCD45RA(14.8)、Sirpα(pS4)およびm5B6(24/04-10B4-ビオチン)に対するmAbで染色した。
ヒト血液から、Ficoll-Pacque-PLUS(GE Healthcare, Rydalmere, NSW, Australia)密度分離法を用いて、末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。血液ドナーからはインフォームドコンセントを得ており、採取はHuman Research Ethics Committee, Melbourne Healthによる承認を得た。PBMCをラットIgおよび抗FcR mAb(2.4G2)でブロックし、続いて、HLA-DRに対するmAb(L243;Becton Dickinson)ならびにPEと結合させた、系列マーカー、すなわちCD3(BW264156;T細胞)、CD14(Tuk4;単球)、CD19(6D5;B細胞)およびCD56(AF12-7H3;NK細胞)に対するmAbのカクテルによって染色した。血液DCはHLA_DRhi、系列-細胞としてゲーティングされ、それらのBDCA-1(ADJ-8E3)、BDCA-3(AD5-14H2)、BDCA-4(AD5-17F6)およびCD16(VEP13)の発現に基づいてさらに分離された。PBMCは、CD3(BW264156;T細胞)、CD19(6D5;B細胞)、CD56(AF12-7H3)およびNKp46(9E2)(CD56+Kp46+;NK細胞)およびCD14(Tuk4;単球)に対するmAbを用いて単離された、他の造血細胞の供給源としても用いた。h5B6(20/05-3A4)の発現に関する染色およびフローサイトメトリー分析を行い、PI陽性の死細胞は除外した。別に指定する場合を除き、抗ヒトmAbはすべてMiltenyi Biotec(North Ryde, NSW, Australia)から購入した。
脾細胞懸濁液を、DC単離の場合と同様に調製した(Vremec et al, 2000)。細胞を、CD3(KT3-1.1)、CD19(1D3)、NK1.1(PK136)、CD49b(Hmα2;eBioscience, San Diego, CA, USA)に対するmAbで染色し、続いてB細胞(CD19+CD3-)、T細胞(CD19-CD3+)およびNK細胞(CD49b+K1.1+CD3-)を選択した。脾臓マクロファージを1.082g/cm3の密度遠心分離(Nycodenz)によってまず濃縮し、CD3+ T細胞およびCD19+ B細胞を免疫磁性ビーズによって除去した。濃縮された細胞を、CD11b(M1/7O)およびF4/80に対するmAbで染色し、続いてマクロファージをCD11bhiF4/80+としてゲーティングした。骨髄マクロファージおよび単球は、脾臓の場合と同様にまず濃縮し、続いてCD11b(M1/70)およびLy6C(5075-3.6)で染色した。続いて単球を側方散乱loLy6ChiCD11bhiとしてゲーティングし、マクロファージをLy6CintCD11bhiとしてゲーティングした。すべての細胞をラットIgおよび抗FcR mAb(2.4G2)でブロックし、その後に抗5B6 mAb(10B4-ビオチン)を含むさまざまなmAbカクテルによる免疫蛍光染色を行った。ビオチン染色はストレプトアビジン-PEを用いて検出した。試料はLSR II(Becton Dickinson)上で5B6の発現に関して分析し、PI陽性の死細胞は除外した。
マウス(C57BL6またはTRIF-/-MyD88-/-マウス)に対して、10μgのラット抗5B6 mAb(10B4)またはアイソタイプ対照mAb 1(IgG2a、eBioscience)またはアイソタイプ対照mAb 2(IgG2a,-抗β-Gal、GL117)による皮下(s.c.)または静脈内(i.v.)の免疫処置を行った。血清試料を2〜8週の時点で入手し、抗ラットIg反応性のレベルをELISAによって決定した。抗5B6 mAbおよびGL117対照mAbは、オボアルブミン(OVA)にも化学的に結合させた。遊離OVAおよび非結合mAbを除去するために結合物をクロマトグラフィーで精製した。mAbとOVAとの所望の比は1:1であり、これはSDS-PAGEおよびクーマシーブルー染色で確認される。それらが標的Agを引き続いて認識する能力は、トランスフェクトされた細胞株を結合物で染色し、ビオチン化OVA特異的血清(Calbiochem)およびその後にストレプトアビジン-PEを用いて結合を検出することによって検証される。C57BL6マウスに対して、2.5〜10μgの10B4-Ova(OVAと結合させた抗5B6 mAb)または対照-OVA(OVAと結合させたアイソタイプ対照GL117 mAb)による免疫処置を行った。
ELISAプレート(Costar, Broadway, Cambridge, UK)を、2μg/mlのラットGL117 mAbにより、4℃で一晩かけてコーティングした。非結合mAbは洗い流した(PBS, 0.05% Tween-20)。系列希釈した血清試料をプレーティングして(PBS/5%粉乳)、4℃で一晩インキュベートした。結合したマウス抗ラットIg抗体をロバ抗マウスIgG HRP(Chemicon International, Temecula, CA, USA)で検出し、ABTSを用いて視覚化した。光学密度が0.1を上回った場合に力価を陽性とみなした。抗ラット応答のアイソタイプは上記と同様にアッセイしたが、ただし検出には抗マウスIgG1-、IgG2b-、IgG2c-およびIgG3-HRP結合物(1/4000)を用いた(Southern Biotech, Birmingham, AL, USA)。抗OVA応答はプレートを10μg/mlのOVAでコーティングすることによってアッセイし、抗ラットIg抗体を上記の通りに検出した。
10μgの10B4-Ova(OVAと結合させた抗5B6 mAb)およびGL117-Ovaによる免疫処置を行ったマウスを1日後に殺処理し、脾臓を摘出した。別のものに記載された通りにDCを脾臓から単離し(Vremec et al, 2000)、CD8+またはCD8-DCをフローサイトメトリーによって精製した。
トランスジェニックT細胞を精製し、カルボキシフルオレセイン二酢酸スクシンイミジルエステル(CFSE)で標識した(Caminschi et al, 2006)。CFSE標識細胞(106個)をC57BL6Ly5.1マウスに静脈内注射した。3日後に脾臓を摘出し、細胞懸濁液を調製してRBCを排除した上で、CD4(GK1.5-APC)またはCD8(YTS169-APC)およびLy5.2(S.450-15.2-PE)に対するmAbで染色した。増殖性のOT-II細胞(CD4+Ly5.2+)またはOT-I細胞(CD8+Ly5.2+)をCFSE蛍光の喪失によって視覚化し、一定数の較正用ビーズ(BD Pharmingen)の添加によって算定した。死細胞はPIを用いて除外した。分析はFACSCalibur装置(Becton Dickinson)を用いて行った。
精製したOT-I細胞を0.1% BSA/PBS中で1回洗浄し、続いて1×107個/mlに再懸濁させた。CFSE(5mM)を添加し(1μl/細胞107個)、細胞を37℃で10分間インキュベートした。2.5% FCSを含むRPMI-1640培地を添加して、細胞を2回洗浄した。T細胞(5×104個/ウェル)を、DC(104個または別に指定した通り)とともに、U底96ウェルプレート内で、200μlのDC培養液(10% FCS、100U/mlペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、10-4Mのメルカプトエタノールを含む改変RPMI-1640培地)中にてインキュベートした。培養後にT細胞を算定するために、1ウェル当たり2.5×104個の較正用ビーズ(BD Bioscience Pharmingen)を添加し、適切なマーカー(抗TCR-Vα2 mAb(B20.1-PE, Pharmingen)による染色によってT細胞を視覚化した。死細胞はヨウ化プロピジウムを用いて除外した。分析はFACScanまたはFACScalibur(Becton Dickinson)上にて行った。増殖性のT細胞をCFSE蛍光の喪失によって同定し、ビーズに対して相対的に算定することで、1ウェル当たりの増殖性T細胞の総カウント数を求めた。
可溶性5B6を作製するためには、ヒンジおよび外部ドメイン領域を含むcDNAを、Advantage high fidelity 2ポリメラーゼ(Clontech)および以下のプライマー
を用いて増幅した。増幅されたcDNAをMlu-1で制限消化し、大腸菌ビオチンホロ酵素シンテターゼBirAによって特異的に認識されるビオチン化コンセンサス配列(ペプチドコンセンサス配列
)およびFLAGエピトープを含むように改変されたpEF-BosベクターのMlu-1部位にサブクローニングした。したがって、その結果得られたレクチン融合構築物は以下を含んだ(N末端から順に):IL3シグナル配列(分泌を確実にするため)、ビオチン化コンセンサスペプチド配列、FLAG-タグ、ヒンジ領域およびレクチンドメイン。組換えタンパク質は、8μg DNA/75cm2フラスコを含むDMEM-10% FCS中での、ヒュージーン(Fugene)を用いた、293T細胞(ポリオーマ/SV40ラージT抗原が安定的にトランスフェクトされたヒト腎臓上皮細胞株)の一過性トランスフェクションによって発現させた。8時間後に培地を除去し、細胞を2回洗浄した上で、10mlのX-Vivo-10タンパク質非含有/無血清培地(BioWhittaker, Walkersville, MD)中にて36〜60時間インキュベートした。分泌された組換えタンパク質を含む培地を収集し、培養上清からの組換えタンパク質を、カットオフ値10,000mwtの遠心分離装置(Nanosep 10K Omega, PALL Life Sciences)を用いて100倍に濃縮した。続いて、濃縮されたタンパク質をそのまま用いるか、またはBIR酵素(Avidity, Denver, CO)を用いて酵素的にビオチン化した。
293T細胞に対して、pIRES Neo中にある完全長非タグ付加5B6をコードする発現構築物を一過性にトランスフェクトした。2〜3日後に細胞を収集し、(1)可溶性FLAGタグ付加ビオチン化m5B6、h5B6およびシーレで標識してストレプトアビジンPEで検出するか、または(2)可溶性FLAGタグ付加5B6、ビオチン化抗FLAG mAb 9H10およびストレプトアビジン-PE、のいずれかを用いる表面免疫蛍光標識を行った。生細胞を前方散乱もしくは側方散乱に関して、またはヨウ化プロピジウム排除によってゲーティングし、それらの可溶性5B6の表面結合に関して分析した。可溶性5B6の結合の特異性は、シーレなどの他の可溶性FLAGタグ付加C型レクチンに対する結合との比較によって示された。
組換え可溶性タンパク質の分泌は、捕捉/ツーサイト(two-site)ELISAによってアッセイした。手短に述べると、96ウェルのポリ塩化ビニル製マイクロタイタープレート(Costar, Broadway, Cambridge, UK)を、精製した捕捉用mAb、すなわち抗FLAG 9H10 12.5ug/ml(自家作製)でコーティングした。培養上清を、ビオチン化抗m5B6抗体(24/04-10134)-(2ug/ml)、ストレプトアビジン-HRPおよびABTS基質を用いて検出した。ビオチン化組換え可溶性タンパク質は、捕捉/ツーサイトELISAによってアッセイした。手短に述べると、96ウェルのポリ塩化ビニル製マイクロタイタープレート(Costar, Broadway, Cambridge, UK)を、精製した捕捉用mAb、すなわち抗FLAG 9H10 12.5ug/ml(自家作製)でコーティングした。培養上清を、ストレプトアビジン-HRPおよびABTS基質を用いて検出した。
骨髄(BM)細胞を大腿骨および脛骨から流出させ、0.168M NH4CIに対する短時間の曝露によって赤血球を溶解させた。細胞を、10mLのDC培養液(10% FCS、100U/mlペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、10-4Mのメルカプトエタノールを含む改変RPMI-1640培地)中に再懸濁させ、遠心分離によって2〜3回洗浄した。細胞懸濁液を篩に通過させた。細胞を遠心分離し、DC培養液中に1.5×106個/mLとして再懸濁させた。Flt3L(FL)を200〜300ng/mLの濃度で添加した。8日間の培養後に細胞を収集し、CD11c(N418-PE.Cy7)、Sirpα(p84-FITC)、CD45RA(14.8-PE)および5B6(10B4-APC)に対する抗体で染色した。
BM細胞を上記と同様に調製し、5mLのNycodenz培地(Nycomed Pharma)中に1.086g/cm3として再懸濁させた。この細胞懸濁液の上に同じ密度の5mLの新たなNycodenz培地の層を重ね、さらに2mLのFCSの層を細胞懸濁液の上に重ねた。2900rpmで10分間遠心分離した後に、低密度の細胞を単離して、系列抗原 CD2、CD3、CD8、CD45R、CD11b、TER119およびLy6Gに対する抗体でコーティングし、ビーズ8個/細胞の比のポリクローナルヒツジ抗ラットIgG磁性biomagビーズ(Qiagen)とともにインキュベートした。ビーズを磁石(Dynal)を用いて除去し、非結合画分を、CD117(ACK-2-FITC)、幹細胞抗原-1(sca-1;E13 161-7-Alexa Fluor 680)およびCD34(RAM34-ビオチン;ストレプトアビジン-PEで視覚化)またはCD117(ACK-2-FITC)、CD135(A2F1O-PE)およびCD115(AFS98-ビオチン;ストレプトアビジン-PerCP.Cy5.5で視覚化)に対するモノクローナル抗体(mAb)で染色した。多能性始原細胞はCD117+ Sca-1+ CD34+画分として単離された。
記載した通りに、BMを抽出して、細胞3×106個/mLの濃度で培養した。培養の前に、細胞をCFSE(Molecular Probes)で標識した。CFSE標識は以前の記載の通りに行った。手短に述べると、細胞をPBS-BSA中での遠心分離によって2回洗浄し、1×107個/mLの濃度で再懸濁させた。CFSEを細胞懸濁液に最終濃度0.5μMとして添加し、この溶液を間欠的に混合しながら37℃で10分間インキュベートした。続いて、細胞を2回洗浄し、DC培養液中に再懸濁させた。
脾臓DCサブセット間の遺伝子発現パターンの比較
遺伝子発現プロファイル分析により、CD8- cDCと対比してCD8+ cDCサブセットによって優先的に発現されるマウスcDNAクローンが同定された。5B6と命名されたこのクローンは、CD8+ DCにおいて差異を伴って発現される、第6番染色体上に認められる遺伝子である「仮想的C型レクチン」の断片に相当した(Riken 9830005G006,(最近、C型レクチンドメインファミリー9、メンバーA、(Clec9a)Genbankアクセッション番号AK036399.1、Unigene ID Mm.391518と命名)。さらに、公開データベースの分析により、最近になってCLEC9A(Genbackアクセッション番号NM_207345)と再命名された、第12番染色体上の5B6のヒトオルソログ(HEEE9341)が明らかになった。チンパンジー(Genbankアクセッション番号XP_001143778)、マカクザル(XP_001114857)、イヌ(Genbankアクセッション番号XP_854151)、ウシ(XP_873119)、ウマ(XP_001493987)およびラット(Genbankアクセッション番号XP_578403)などの他の動物にもオルソログが存在することが同定されている。
本発明者らは、マウスおよびヒトの5B6をコードする完全長cDNAをPCRによって増幅し、遺伝子のシークエンシングを行った(図1Aおよび1B)。
マイクロアレイ分析により、5B6は、CD8- DCと対比してCD8+ DCにおいて3.5倍の高さのレベルで、DN DCと対比してCD8+ DCにおいて2.6倍の高さのレベルで発現されると予想された。このため、本発明者らはプライマーを設計し、マウス脾臓cDCサブセットにおける5B6の発現を定量的RT-PCRによって調べた。5B6はCD8+ cDCによって優先的に発現されることが確認された。脾臓CD8+ DCは脾臓CD4+ cDCよりも22倍の多さのmRNAを発現した(図3A)。
m5B6およびh5B6のタンパク質発現について調べるために、本発明者らは、5B6トランスフェクト細胞の表面にあるタンパク質をフローサイトメトリーによって認識するmAbを作製した。一団の新たに単離したマウス造血細胞をmAb 10B4で染色することにより、m5B6がcDCのあるサブセット上およびほとんどのpDC上で発現されることが指し示された(図4A)。注目されることに、m5B6タンパク質は、T細胞、ほとんどのB細胞、単球およびマクロファージを含む、調べた他のほとんどの造血細胞上では検出されなかった。若干のmRNAを発現したNK細胞上でも、それは同じく検出されなかった(図4A)。しかし、B細胞のわずかな(3%)割合は、m5B6に関して明らかに陽性染色された。10B4による何らかの染色が認められたのは骨髄細胞のおよそ3%に過ぎず、このほとんどは弱かった。したがって、造血系において、m5B6の表面発現は主としてDCに限定されて生じる(図4A)。加えて、mAb 10B4による凍結切片の染色からも、DCに起因する範囲を越える染色は認められなかった(非提示データ)。
マウス血液は、脾臓内に認められるDCと比べて成熟DC(CD11chi)を極めてわずかしか含まず、これらのわずかな血液DCではCD8の発現はみられない(O’Keeffe et al, 2003)。しかし、マウスでは、CD24発現はCD8の発現と相関づけられている。血液内の成熟DCのわずかな割合はこのマーカーを発現する。おそらくこれらの細胞はCD8+になる途上にあると考えられる。血液DC上での5B6の発現を明らかにするために、本発明者らはそれらを単離して、CD24および5B6によって染色した。CD24を発現するDC(これらはCD8+DCになるように運命づけられている)は5B6も発現する(図4C)。
ヒト5B6(h5B6)の表面発現について調べるために、本発明者らは、フローサイトメトリーによる測定でh5B6-トランスフェクト細胞の表面上の天然タンパク質を認識した(非提示データ)、2種類のモノクローナル抗体(20/05-3A4;23/05-4C6)を作製した。ヒトまたはマカクザルから新たに単離した末梢血細胞の染色により、5B6はDCのサブセット上で発現されることが指し示された(図5)。特に、HLADR+ DCのわずかなサブセットはh5B6に関して陽性であった(図5A)。ほとんどの他のヒト血液細胞は陽性染色を示さなかったが、ヒト血液B細胞上では低レベルの染色が観察された(図5B)。5B6を発現するDCがマウス血液中に見いだされるものと類似しているか否かを明らかにするために、これらの血液DCをBDCA-1、BDCA-3およびBDCA-4によっても染色した。mAb 3A4または4C6による染色は、わずかなBDCA-3+ DCサブセット(マウスCD8+ cDCの等価物と提唱されている)に限定され、BDCA-4+サブセットには存在しなかった(非提示データ)。このことは、h5B6が、マウスCD24+に類似した種類のcDCであるCD8+ DC系列上には存在するが(Galibert et al, 2005)、マウスとは対照的に、pDC上には存在しないことを示唆する。
ある種のDC表面分子に対するAgを標的とするAbは、免疫応答を調節することができる(Bonifaz et al, 2002;Finkelman et al, 1996;Carter et al, 2006)。CD8- DC上で発現される表面分子Fireに対するAbは体液性免疫を強化すること、および、DCターゲティングに関する他の研究とは対照的に、この強化は追加のアジュバントも危険シグナル(danger signal)も必要としないことが以前に実証されている(Corbett et al, 2005)。残念ながら、Fireには細胞表面で発現されるヒトでの対応物はないが(Caminschi et al, 2006)、5B6は、マウスおよびヒトで共通しており、ヒトへの応用の可能性をもたらすものである。こうしたことから、5B6を介したDCに対する抗原のターゲティングの効果を調べた。混入性LPS(エンドトキシン)が免疫処置においてアジュバントとして作用したという可能性を除外するために、これらの実験で用いたmAbはすべてLPS混入に関して検査し、検出限界(1 EU/ml)未満であったことが見いだされている。これは、アイソタイプ対照mAbに対する免疫を強化するために必要な20ngのLPSよりも1 logを超えて少ない(非提示データ)。
DC上のm5B6に対するAgのターゲティングによって得られる強化された抗体応答の顕著な特徴は、追加のDC活性化物質もアジュバントも用いていないことである(図6、7A、B、C)。用いた10B4 mAbは「エンドトキシン非含有」条件下で調製しており、濃縮されたmAbは検出可能なエンドトキシンを含まなかった(1 EU/ml未満)。強化された抗体応答が微量のエンドトキシンまたは他の微生物産物に起因するのではないことを確かめるために、Toll様受容体(TLR)リガンドに応答することができないMyD88-/-TRIF-/-マウスを用いて実験を再度行った。m5B6に対するmAbの注射によるラットIgに対する同等で強力な抗体応答の誘導がこれらのマウスでも認められ(図7A)、このことはこの応答がTLRリガンドによって媒介される「危険」シグナルとは無関係であることを指し示している。リポ多糖(LPS)を意図的にターゲティング性抗5B6 mAbとともに注射したところ、抗体応答は強化されたこともあれば(図7D)、そうでないこともあった(図7E)。
本発明者らは、種々の投与経路を介した、5B6(Clec9A)に対する抗原のターゲティングが体液性応答に及ぼす効果を比較した。抗5B6 Ab(10B4)の静脈内、皮下および腹腔内投与はすべて、ラットIgに対する体液性応答を有意に強化し、一方、アイソタイプ対照Ab(GL117)を用いた場合はごくわずかな応答しか観察されなかった(図1OA)。さらに、5B6に対する抗原のターゲティングは、アジュバントの非存在下でも強力な体液性応答を誘導した。アジュバントの共投与が、生じる抗体応答をさらに強めることができるか否かを明らかにするために、マウスに対して、抗5B6(10B4)mAbまたはアイソタイプ対照(GL117)と、LPS(1μg)またはCpG(10μg)とを静脈内注射した。10B4による抗原のターゲティングは、アジュバントを伴う場合も伴わない場合も強い体液性応答を誘導し、アジュバントの添加は一次的な体液性応答およびその後の記憶応答を強化するように見えたが、それはわずかに過ぎなかった(図10B)。したがって、抗5B6 mAbを用いた5B6に対する抗原のターゲティングはアジュバントを伴っても伴わなくても成功裏に用いうると考えられる。ワクチン戦略は、ワクチン接種の対象となる病原体または抗原性材料、および必要な応答の種類に従って/応じて、設計することができる。
特定のAgに対するT細胞応答が5B6に対するAgのターゲティングによって強化されたか否かを直接明らかにするために、少数のCFSE標識したOVA特異的なCD8(OT-I)またはCD4(OT-II)トランスジェニックT細胞をC57BL/6マウスに養子免疫移入し、続いてそれに対してOVAと結合した抗m5B6(10B4)またはOVAと結合したアイソタイプ対照mAb(GL117)による免疫処置を行った。3日後に、移入したAg特異的T細胞の増殖応答を、CFSE蛍光の減少として算定した。非ターゲティング性対照OVAと結合したmAbによるマウスの免疫処置はOT-I増殖もOT-II増殖も誘導することができず、このことは、提示されたAgがこれらのT細胞を活性化するには不十分であったことを指し示している。これとは対照的に、抗m5B6-0VA mAb結合物によるマウスの免疫処置は、OT-IおよびOT-II T細胞のいずれもの大幅な増殖を誘導した(図8)。m5B6にターゲティングされたAgは、CD4およびCD8 T細胞のいずれもの活性化の強化をもたらした。
抗m5B6によるDCへのAgのターゲティングに対する強化された抗体応答またはT細胞応答を得るためには追加のDC活性化物質もアジュバントも必要でなかったことから、DC活性化シグナルは5B6それ自体によって与えられたと考えることが可能である。DCが活性化されたか否かを確かめるために、それらを、ターゲティング性抗5B6 mAb 10B4による免疫処置を行ったマウスの脾臓およびLN、ならびに免疫処置を行わなかった対照マウスから単離した。DCを、DC成熟マーカーであるMHCクラスII、CD80、CD86およびCD40に対する抗体とともに、DCサブセット分離用マーカーによって染色した。mAbの主要な標的であるCD8+ cDCを含め、いずれのDCサブセットにおいても、DC活性化に関するこれらのマーカーの増加の証拠はみられなかった(非提示データ)。5B6に対するAgのターゲティングは、DC活性化の通常の徴候を伴わずに免疫応答を強化するように見えた。
5B6分子の結合パートナーを同定するために、本発明者らは、ストーク領域およびC型レクチン様ドメイン(CTLD)を含む5B6の外部ドメインを範囲に含む、図11A中に「元のもの(ストークを有する)」として表した、可溶性FLAGタグ付加m5B6およびh5B6を作製した。可溶性のFLAGタグ付加外部ドメイン型のC型レクチンシーレも、対照分子として作製した。可溶性5B6(ストークおよびCTLDを有する)を、pIresNeoベクター中にある完全長非タグ付加5B6構築物による一過性トランスフェクション後に膜結合型m5B6およびh5B6を発現する293T細胞との結合に関してスクリーニングした。可溶性マウス5B6は、膜結合型マウス5B6およびヒト5B6を発現する293T生細胞のいずれとも結合することができたが、モック(DNAを有しない)トランスフェクト293T細胞との結合はごくわずかまたは皆無であった(図11B)。同様に、可溶性ヒト5B6は、膜結合型マウス5B6およびヒト5B6を発現する293T生細胞のいずれとも結合することができたが、モックトランスフェクト293T細胞とは結合しなかった。対照的に、対照可溶性分子シーレは対照またはトランスフェクト細胞株のいずれともごくわずかな結合しか示さなかった。したがって、可溶性5B6は膜結合型5B6と種交差的な様式で相互作用することができる。
本発明者らは、一団の造血前駆体およびDC前駆体上での表面発現を調べた。5B6の表面発現は、すべての造血系列への分化能を保っている、運命づけられていない(uncommitted)初期の多能性始原細胞上では検出されなかった。対照的に、培養下または照射を受けたレシピエント内でDCを生成することができる直前の前駆体であるプレDCは、5B6の低レベルの発現を示した。5B6発現はFlt3リガンド生成Sirpα- cDC(エクスビボのCD8+ cDCと機能的に同等(Naik et al, 2005))およびpDC上では検出されたが、同じ培養物からのSirpα+ cDC上では検出されなかった(図12)。
本発明者らは抗5B6 Ab 10B4の重鎖および軽鎖をクローニングし、さらに重鎖および軽鎖を個別の発現ベクター中にサブクローニングした。これにより、κ鎖、ならびに重鎖のC末端領域がアラニンリンカーおよびovaと融合された単一の融合タンパク質重鎖の作製が可能になった。組換えAbの産生はfreestyle 293F細胞の一過性トランスフェクションによって行った。
Claims (25)
- i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列;ならび/または
iii)i)もしくはii)の生物活性断片および/または抗原性断片
を含むポリペプチドと結合する化合物であって
該化合物が、
a) SEQ ID NO:1〜8およびSEQ ID NO:58〜61のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列、または
b) SEQ ID NO:1〜8およびSEQ ID NO:58〜61のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列
を含むポリペプチドの可溶性断片であり、
該可溶性断片が、SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つの少なくとも約40個のN末端残基を含まない、前記化合物。 - i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列;ならびに/または
iii)i)もしくはii)の生物活性断片および/または抗原性断片
を含むポリペプチドと結合する、化合物であって、
該化合物が抗体またはその抗原結合性断片であり、かつ
該抗体またはその抗原結合性断片が樹状細胞の表面上の5B6タンパク質に結合し、
(a)該抗体が、24/04-10B4、42/04-42D2、20/05-3A4もしくは23/05-4C6であるか、または24/04-10B4、42/04-42D2、20/05-3A4もしくは23/05-4C6の少なくとも1つの相補性決定領域を含む抗体である、または
(c)該抗体またはその抗原結合性断片が、3つのCDRを含む免疫グロブリン重鎖またはその断片を含み、かつ
i)CDR1がSEQ ID NO:44に記載のアミノ酸配列を含み、
ii)CDR2がSEQ ID NO:45に記載のアミノ酸配列を含み、かつ
iii)CDR3がSEQ ID NO:46に記載のアミノ酸配列を含む、および
該抗体またはその抗原結合性断片が、3つのCDRを含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片を含み、かつ
i)CDR1がSEQ ID NO:49に記載のアミノ酸配列を含み、
ii)CDR2がSEQ ID NO:50に記載のアミノ酸配列を含み、かつ
iii)CDR3がSEQ ID NO:51に記載のアミノ酸配列を含む、および/または
(e)該抗体またはその抗原結合性断片が、
i)SEQ ID NO:43に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む可変領域を含む免疫グロブリン重鎖もしくはその断片、および/または
ii)SEQ ID NO:48に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む可変領域を含む免疫グロブリン軽鎖もしくはその断片
を含む、および/または
(f)該抗体またはその抗原結合性断片が、
i)SEQ ID NO:42に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖もしくはその断片、および/または
ii)SEQ ID NO:47に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖またはその断片
を含む、
前記化合物。 - 前記抗体がモノクローナル抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体(triabody)または四重特異性抗体(tetrabody)である、請求項2記載の化合物。
- 治療物質と結合された、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物であって
任意で検出可能な程度に標識されている、および/または
(i) 治療物質が抗原である、任意で、抗原が、癌抗原、自己抗原、アレルゲン、ならびに/または病原性および/もしくは感染性生物由来の抗原である、任意で、病原性および/または感染性生物が、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)または三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)である、もしくは
(ii) 治療物質が細胞傷害性物質である、もしくは
(iii) 治療物質が薬物および/または薬理学的物質である、前記化合物。 - 請求項2記載の抗体を産生することができる、安定した抗体産生性の細胞株であって、任意で、European Collection of Cell Cultures(ECACC)に2008年4月29日に寄託参照番号08042901の下で寄託された24/04-10B4、European Collection of Cell Cultures(ECACC)に2008年4月29日に寄託参照番号08042902の下で寄託された42/04-42D2、European Collection of Cell Cultures(ECACC)に2008年4月29日に寄託参照番号08042903の下で寄託された20/05-3A4、またはEuropean Collection of Cell Cultures(ECACC)に2008年4月29日に寄託参照番号08042904の下で寄託された23/05-4C6である、前記細胞株。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物であって、任意でアジュバントをさらに含む、および/または該化合物が、リポソーム中に封入されているか、またはその表面に露出されている、前記組成物。
- 対象における免疫応答を調節するための医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、および/または請求項6記載の組成物の使用。
- 対象における抗原に対する免疫応答を調節するための医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物および/または請求項6記載の組成物にインビトロで曝露された、樹状細胞またはその前駆体の使用。
- 対象における樹状細胞またはその前駆体が関与する疾患を治療および/または予防するための医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物および/または請求項6記載の組成物の使用であって、
該疾患が、癌、感染症、自己免疫疾患またはアレルギーであり、任意で該自己免疫疾患がエリテマトーデス、または該感染症がプラスモジウム属(Plasmodium sp.)感染症である、前記使用。 - i)樹状細胞またはその前駆体を含む試料を、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階、
ii)該化合物と結合した細胞を単離する段階
を含む、試料から樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を濃縮(enrich)する方法であって、任意で、
該樹状細胞が、次のマーカー、CD8、CD24、Necl-2、CD11c、HLADRおよびBDCA3のうち1つまたは複数を発現する、前記方法。 - i)樹状細胞またはその前駆体を含む試料を、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階、
ii)該化合物と結合した細胞を検出する段階
を含む、試料中の樹状細胞またはそのサブセットもしくは前駆体を検出する方法であって、任意で
該化合物が検出可能な程度に標識されている、および/または該樹状細胞が、次のマーカー、CD8、CD24、Necl-2、CD11c、HLADRおよびBDCA3のうち1つまたは複数を発現する、前記方法。 - i)請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物をコードするヌクレオチド配列、および/または
ii)i)もしくはそれらの相補物にハイブリダイズするヌクレオチド配列
を含む、単離されたポリヌクレオチドおよび/または外因性ポリヌクレオチド。 - SEQ ID NO:9〜16のいずれか1つまたは複数に対して少なくとも90%同一なヌクレオチド配列を含む、もしくはSEQ ID NO:9〜16のいずれか1つまたは複数にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、および/または細胞内でのポリヌクレオチドの発現を導くことができるプロモーターと機能的に連結される、請求項12記載のポリヌクレオチド。
- 請求項12または13記載の少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む、ベクターであって、任意で発現ベクターである、前記ベクター。
- 請求項12または13記載の少なくとも1つのポリヌクレオチドおよび/または請求項14記載の少なくとも1つのベクターを含む、宿主細胞であって、任意で、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、動物細胞または植物細胞である、前記宿主細胞。
- 請求項12または13記載の外因性ポリヌクレオチドを含む、トランスジェニック植物。
- 請求項12または13記載の外因性ポリヌクレオチドを含む、トランスジェニック非ヒト動物。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、および/または請求項12もしくは13記載のポリヌクレオチドを含む、請求項15記載の宿主細胞、請求項16記載の植物ならび/または請求項17記載の動物の抽出物。
- 請求項15記載の宿主細胞、請求項14記載のベクター、請求項16記載の植物および/または請求項17記載の非ヒト動物を、化合物をコードするポリヌクレオチドの発現を可能にする条件下で育成(cultivate)する段階、ならびに
発現された該化合物を回収する段階
を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法。 - 請求項12または13記載のポリヌクレオチド、請求項14記載のベクター、請求項15記載の宿主細胞、請求項16記載のトランスジェニック植物、および/または請求項18記載の抽出物、ならびに薬学的に許容される担体
を含む、組成物。 - 対象における免疫応答を調節するための医薬の製造のための、
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列;および/もしくは
iii)i)もしくはii)の生物活性断片および/もしくは抗原性断片
を含む、実質的に精製されたポリペプチドおよび/もしくは組換えポリペプチド、
請求項12または13記載のポリヌクレオチド、
請求項14記載のベクター、
請求項15記載の宿主細胞、
請求項16記載のトランスジェニック植物、
請求項18記載の抽出物、ならびに/または
請求項20記載の組成物
の使用。 - 対象における抗原に対する免疫応答を調節するための医薬の製造のための、
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列;および/もしくは
iii)i)もしくはii)の生物活性断片および/もしくは抗原性断片
を含む、実質的に精製されたポリペプチドおよび/もしくは組換えポリペプチド、
請求項12または13記載のポリヌクレオチド、
請求項14記載のベクター、
請求項15記載の宿主細胞、
請求項16記載のトランスジェニック植物、
請求項18記載の抽出物、ならびに/または
請求項20記載の組成物
にインビトロで曝露された、樹状細胞またはその前駆体の使用。 - 対象における樹状細胞またはその前駆体が関与する疾患を治療および/または予防するための医薬の製造のための、
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列;および/もしくは
iii)i)もしくはii)の生物活性断片および/もしくは抗原性断片
を含む、実質的に精製されたポリペプチドおよび/もしくは組換えポリペプチド、
請求項12または13記載のポリヌクレオチド、
請求項14記載のベクター、
請求項15記載の宿主細胞、
請求項16記載のトランスジェニック植物、
請求項18記載の抽出物、ならびに/または
請求項20記載の組成物
の使用であって、
該疾患が、癌、感染症、自己免疫疾患またはアレルギーであり、任意で該自己免疫疾患がエリテマトーデス、または該感染症がプラスモジウム属(Plasmodium sp.)感染症である、前記使用。 - 請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、請求項5記載の細胞株、請求項12または13記載のポリヌクレオチド、請求項14記載のベクター、請求項15記載の宿主細胞、請求項16記載のトランスジェニック植物、請求項18記載の抽出物、および/または請求項6もしくは20のいずれか一項記載の組成物を含む、キット。
- プラスモジウム属(Plasmodium sp.)感染症の治療のための医薬の製造における、
i)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つに提示されたアミノ酸配列;
ii)SEQ ID NO:1〜8のいずれか1つもしくは複数に対して少なくとも50%同一なアミノ酸配列;ならびに/または
iii)i)もしくはii)の生物活性断片および/または抗原性断片
を含む、ポリペプチドに結合する抗体またはその抗原結合性断片の使用。
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