JP2017006508A - 腎臓透析および体外解毒に関する方法および装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質20が結合された膜10を含む透析装置に関する。また、本発明は、本明細書中に記載する透析装置を利用して、処置対象から、無極性、疎水性および/またはタンパク質結合性の尿毒症毒素を除去する方法、ならびに対外解毒の方法に関する。
【選択図】図1
Description
C−Myc抗体と結合されたアガロースビーズを使用して、OBPおよびRBPならびに全ての他のリポカリンの、アルブミン結合ストアからp−クレゾール、p−クレゾール硫酸ならびに全ての他の極性および無極性のタンパク質結合性尿毒症毒素を置換する能力を確立する。この観察を確認するための研究は、下記の通りに実施される。
上記実験は、OBP2a、OBP2bおよびRBP−4および他のリポカリンの、ヒト血清中のアルブミンおよび他のタンパク質から、p−クレゾールおよび他のタンパク質結合性尿毒症毒素を除去する能力を確定するように拡張される。増加濃度のp−クレゾールを、生理学的濃度のヒトアルブミン(4.0gm/dl)とともにインキュベートして、続いてステップ1〜4に概要するようにアフィニティークロマトグラフィーに付す。遊離および結合されたp−クレゾールの混合物を含有するカラム溶出液を、U−HPLCを使用して分離させて、リポカリンカラムに結合しなかったp−クレゾールの濃度を決定する。これらの実験を、ヒト血清およびヒトアルブミンを使用して繰り返す。
三次実験は、ステップ1〜5の観察を拡張して、p−クレゾールおよびインドキシル硫酸に対するOBPおよび他のリポカリンの結合親和性に対するpHの役割を検討する。論理的根拠は、重炭酸塩透析液の高いpHが、結合されたリポカリンに対するp−クレゾールおよび他のタンパク質結合性尿毒症毒素、無極性尿毒症毒素に関する透析器に結合されたリポカリンの結合親和性を変更させることができる可能性があったことである。これらの実験により、既存のポリスルホン透析器のリポカリン修飾が、水溶性および水不溶性尿毒症毒素の両方を同時に排除することが可能な単一透析カートリッジの創出をもたらし得るかどうかを決定する。
これらの研究は、OBPおよび他のリポカリンによるp−クレゾールおよび他のタンパク質結合性尿毒症毒素の除去に関する最適な流速を算出し、および/または結合性されたリポカリンへのp−クレゾール、インドキシル硫酸および他の尿毒症毒素の結合に対する増加する血漿流の影響および外来患者血液透析に匹敵する条件下で、これらのタンパク質の、アルブミン結合部位から無極性尿毒症毒素を置換する能力を研究する。結合容量は、50〜500ml/分から算出される。
無極性のタンパク質結合性尿毒症毒素のバルク除去が、心筋細胞を通る励起電位のギャップ結合伝播に関わるタンパク質であるコネキシン43の分解を阻止するかどうかを決定するために慢性腎臓疾患のブタモデル(ジョージア医科大学と連携)を使用する。実施例6での研究は、片側腎摘出術および2/3対側腎摘出術を使用して慢性腎不全のブタモデルを創出する。CKDブタを3カ月で屠殺して、段落番号[0070]で論述するようにU−HPLCにより定量化される血漿p−クレゾールのレベルを、心筋細胞におけるコネキシン−43発現のレベルと相関させる。論理的根拠は、ESRD患者間で一般に見られる濃度で、p−クレゾールが心臓ギャップ結合内でコネキシン−43の用量依存的分解を誘導し得ることを細胞培養モデルが示したことである。コネキシン、またはギャップ結合タンパク質は、ギャップ結合を形成するように集合する構造上関連する膜貫通タンパク質のファミリーである。各ギャップ結合は、2つのヘミチャネル、または6つのコネキシン分子で構成されるコネクソンで構成される。1つの細胞中のコネキシンは、ギャップ結合を通って隣接細胞中のコネキシンと結合して、細胞を電気的に接続させる。心房性細動(AF)は、細胞間のコネキシンの数の変化に関連付けることができる。AFはまた、コネキシン分布、特にコネキシンの側性化の変化に関連付けることができる。Peng,Y.S.,Ding,H.S.,Lin,Y.T.,Syu,J.P.,Chen,Y.,Wang,S.M.Uremic toxin p−cresol induces disassembly of gap junctions of cardiomyocytes Toxicology 302(2012)11−17を参照されたい。
これらの研究は、CLEARカートリッジの実験用平行プレート透析器原型を構築し、ここではポリスルホン材料のシートへのリポカリンファミリー由来のタンパク質を共有結合するプロセスが改良される。プレート透析器技術は、CKDブタモデルに適用され、ここでp−クレゾール除去の生物学的終点は、心臓ギャップ結合におけるコネキシン−43発現の回復である。これらの実験は、ポリスチレン中空繊維透析膜を使用したCLEARカートリッジの創出に拡張される。
これらの研究は、実施例7の結果を拡張させて、ESRDを伴う患者におけるCLEARカートリッジの安全性および有効性を決定するための第1相治験を行う。
これらの研究は、従来の血液透析を、末期腎臓疾患(ESRD)の下記臨床的合併症における血液透析およびCLEARカートリッジ技術と比較する無作為化プロスペクティブ治験を含む。
1)透析後徐脈の速度および心房性または心室性不整脈の発生
2)突発的な透析患者における左心室肥大(LVH)および拡張機能障害の発症の割合の決定
3)尿毒症掻痒症(Pruritis)の発生および重篤性に対するCLEARカートリッジ技術の有効性の決定
4)鬱病およびESRDの他の神経精神病学的合併症の認知、割合に対するCLEARカートリッジ技術の有効性の決定
5)ESRD患者における嗅覚能力に対するCLEARカートリッジ技術の有効性の決定
6)マラリアの流行人口を有する国々に存在するESRDにおけるマラリア感染の割合を低減させる際のCLEARカートリッジ技術の有効性の決定。
リポカリン修飾透析カートリッジの実用性を展開するために、本発明者らは、本明細書中に記載するようなリポカリン、特にOBP2a、OBP2b、RBP4およびLFABPの、タンパク質結合性薬物を結合して、血漿から高度に除去する能力を立証する予備実験を実施する。この拡張の主な臨床的応用は、潜在的に生命を脅かす薬物過剰摂取を除去するためのCLEARカートリッジの使用である。リポカリン結合および薬物除去に関して試験される薬物としては、下記薬物、アセトアミノフェン、フェニトイン(ディランチン)、ロラゼパム(アティバン)、ワルファリン(クマディン)、三環系抗鬱薬、ジゴキシン、テオフィリン、バルプロ酸、カルバマゼピン(テグレトール)およびコカインが挙げられるが、これらに限定されない。様々な組合せで結合されたリポカリンを含むように修飾された透析カートリッジへのこれらの薬物の結合は、薬物排除を大いに増強させて、患者の罹患率および死亡率を低下させる。
Claims (33)
- 透析処置用の装置であって、この装置は、入口および出口を有するとともに内部を画定する本体を備えており、前記内部は、リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質が結合された少なくとも1つの膜を備え、この装置に入る流体は、この装置に入ると前記リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質と接触するように構成されている装置。
- 前記膜が、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、酢酸セルロース、トリアセテート、ポリアクリロニトリルまたはポリメタクリル酸メチルの少なくとも1種である請求項1に記載の装置。
- 前記少なくとも1つの膜がポリスルホン膜である請求項1又は2に記載の装置。
- 前記少なくとも1種のタンパク質が、前記少なくとも1つの膜に共有結合されている請求項1から3のいずれか1項に記載の装置。
- 前記少なくとも1種のタンパク質が、複数のタンパク質を含み、これらタンパク質が、リポカリンファミリーから選択される同じ型のタンパク質を含むものである請求項1から4のいずれか1項に記載の装置。
- 前記少なくとも1種のタンパク質が、複数のタンパク質を含み、これらタンパク質が、リポカリンファミリーから選択される異なる型のタンパク質の組合せを含むものである請求項1から4のいずれか1項に記載の装置。
- 前記リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質が、嗅覚物質結合タンパク質である請求項1から6のいずれか1項に記載の装置。
- 疎水性のタンパク質結合性尿毒症毒素の排出が促進される請求項1から7のいずれか1項に記載の装置。
- 前記疎水性のタンパク質結合性尿毒症毒素が、p−クレゾール、インドキシル硫酸またはp−クレゾール硫酸の少なくとも1つである請求項8に記載の装置。
- 入口および出口を有するとともに内部を画定する本体を備える装置に、対象由来の体液を流すことを含む透析方法であって、前記内部が、リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質が結合された少なくとも1つの膜を備えており、前記装置に入る前記体液は、前記装置に入ると前記リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質と接触するように前記装置が構成されている方法。
- 前記少なくとも1つの膜が、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、酢酸セルロース、トリアセテート、ポリアクリロニトリルまたはポリメタクリル酸メチルの少なくとも1種である請求項10に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの膜がポリスルホン膜である請求項10又は11に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のタンパク質が、前記少なくとも1種の膜に共有結合されている請求項10から12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のタンパク質が、複数のタンパク質を含み、これらタンパク質が、リポカリンファミリーから選択される同じ型のタンパク質を含むものである請求項10から13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のタンパク質が、複数のタンパク質を含み、これらタンパク質が、リポカリンファミリーから選択される異なる型のタンパク質の組合せを含むものである請求項10から13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質が、嗅覚物質結合タンパク質である請求項10から15のいずれか1項に記載の方法。
- 疎水性のタンパク質結合性尿毒症毒素の排除が促進される請求項10から16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疎水性のタンパク質結合性尿毒症毒素が、p−クレゾール、インドキシル硫酸またはp−クレゾール硫酸の少なくとも1つである請求項17に記載の方法。
- 入口および出口を有するとともに内部を画定する本体を備える装置に、対象由来の体液を流すことを含む尿毒症を予防または治療する方法であって、前記内部が、リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質が結合された少なくとも1つの膜を備えており、前記装置に入る前記体液は、前記装置に入ると前記リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質と接触するように前記装置が構成されている方法。
- 前記少なくとも1つの膜が、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、酢酸セルロース、トリアセテート、ポリアクリロニトリルまたはポリメタクリル酸メチルの少なくとも1種である請求項19に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの膜がポリスルホン膜である請求項19又は20に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のタンパク質が、前記少なくとも1つの膜に共有結合されている請求項19から21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のタンパク質が、複数のタンパク質を含み、これらタンパク質が、リポカリンファミリーから選択される同じ型のタンパク質を含むものである請求項19から22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のタンパク質が、複数のタンパク質を含み、これらタンパク質が、リポカリンファミリーから選択される異なる型のタンパク質の組合せを含むものである請求項19から22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質が、嗅覚物質結合タンパク質である請求項19から22のいずれか1項に記載の方法。
- 疎水性のタンパク質結合性尿毒症毒素の排出が促進される請求項19から22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疎水性のタンパク質結合性尿毒症毒素が、p−クレゾール、インドキシル硫酸またはp−クレゾール硫酸の少なくとも1つである請求項26に記載の方法。
- 前記尿毒症が、疲労、貧血、痒み、末梢神経障害、胃腸障害、吐気、嘔吐、下痢、心血管の合併症、冠血管疾患、末梢血管疾患、左心室肥大、心筋線維症および不整脈に関わる加速の少なくとも1つを特徴とする請求項19から27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記尿毒症が、疎水性のタンパク質結合性尿毒症毒素によって引き起こされるものである請求項19から28のいずれか1項に記載の方法。
- 透析方法であって、
(a)透析装置の内部に、リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質を含む溶液を供給するステップと、
(b)前記透析装置に、対象由来の体液を流すステップであって、前記透析装置が、入口および出口を有するとともに内部を画定する本体を備えており、前記内部が、前記リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質を結合可能な少なくとも1つの膜を備えており、前記透析装置に入る前記体液は、前記透析装置に入ると前記リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質と接触するように前記透析装置が構成されており、疎水性のタンパク質結合性尿毒症毒素の排出が促進されるステップと
を含む方法。 - 体外解毒の方法であって、この方法は、入口および出口を有するとともに内部を画定する本体を備える装置に、対象由来の体液を流すことを含み、前記内部が、リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質を結合可能な少なくとも1つの膜を備え、前記装置に入る前記体液は、前記装置に入ると前記リポカリンファミリー由来の少なくとも1種のタンパク質と接触するように前記装置が構成されており、薬物の排出が促進される方法。
- 前記薬物が、処方薬または非処方薬である請求項31に記載の方法。
- 前記対象が、偶発的または意図的な薬物過剰摂取に陥っている請求項31に記載の方法。
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WO2012163544A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Biopheresis Technologies, Inc. | Removal of soluble tumor necrosis factor receptor 2 (stnfr2) |
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