JP2016539122A - Gd2陽性がんを処置するための製剤および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
・ 全ての測定および評価可能な疾患が完全に消失すること、
・ 新規の病変が見られないこと、
・ 疾患に関連する症状が見られないことおよび/または
・ 例えばマーカーおよび/または他の異常な臨床検査値の正常化を含む、評価できる疾患のエビデンス、が見られないこと。
・ 少なくとも1つの測定可能な病変を有する患者にのみ当てはまること
・ 全ての測定可能な病変の垂直直径の積和のべースラインより、50%以上低下すること、
・ 評価可能な疾患の進行が見られないこと
・ 新規の病変がみられないこと。
a. ch14.18/Sp2/0点滴を開始する前に、30分間、通常生理食塩溶液(NS) 50cc中、2mg/kgで、リドカインを静脈内へ急速投与する;
b. ch14.18/Sp2/0点滴の開始時に、リドカインの静脈内点滴を1mg/kg/時間で開始し、ch14.18/Sp2/0点滴が完了した2時間後まで続ける;
c. 必要に応じて、2時間毎に、25〜50μg/kgでモルヒネを静脈内へ急速投与してよい。
100 x (試験における放出−自発的な放出)/(最大放出−自発的な放出)。
APN311配列データ
「TAG」は「停止コドン」として機能するため、ペプチド配列に翻訳されない。
該シグナルペプチドは、翻訳後プロセシングの間に切り離され、それ以降は最終組換え蛋白質の一部ではない。
抗体は無菌条件下で調製しなければならない。ch14.18/CHO抗体(APN311)の適当な体積を、バイアルから取り出さなければならない。抗体溶液を患者に注射する前に、(いくつかの施設が通常行っているように)点滴の間にインラインフィルターを用いるか、または、該溶液を粒子フィルター(例えばNr. MF1830フィルター、Impromediform, Germany)を用いることによって、ろ過(0.2〜1.2μm)することが推奨される。該体積の抗体を、0.9% NaClおよび1%ヒト血清アルブミン(HSA)、例えば0.9% NaCl 100mlおよび20%ヒト血清アルブミン 5mlを含む点滴バッグに添加する。
投与するch14.18/CHO (APN311) の量は次のように算出する:
用量: 10mg/m2/日、8〜17日目、24時間点滴として
計算例: 患者の体表面積 (BSA)が0.7である場合、該患者は、1日あたり7mg (10 x 0.7)または、10日の処置日(1サイクル)につき70mgを必要とする。
この実施例の基礎となるデータは、SIOPEN(SIOP-Europe)のハイリスク神経芽細胞腫試験(High Risk Neuroblastoma Study) 1.5、EudraCT number 2006-001489-17において作製された。骨髄破壊療法 (MAT) および自家幹細胞による救済 (ASCR)および、場合によっては、他の処置、例えば放射線照射、他の化学療法、外科手術等も受けた後のハイリスク神経芽細胞腫の患者が、28日間のサイクルで、8時間の静脈内点滴として5日間連続して(該処置サイクルの22〜26日目に)投与される、20mg/m2/日のch14.18/CHOの投与を5サイクルまで受けた。これは、全用量100mg/m2/サイクルのch14.18/CHOに相当する。cis-RAを、処置サイクルの1〜14日目に、160mg/m2/日の用量で1日2回 (1日につき、2つの等しい用量、すなわち2 x 80mg/m2で)経口投与した。一群では、処置サイクルの間、および処置期間全体にわたって、IL−2を全く投与しなかった。他の群の患者は、処置サイクルの15〜19日目および、22〜26日目に、6 x 106IU/m2/日の用量のIL−2の投与を受けた。該患者は、6回の処置サイクルで処置を受け、ここで、上述の1〜5回目の処置サイクルおよび6回目の処置サイクルは、イソトレチノインのみの処置期間(抗体およびIL−2を全く投与しない)を含んでいた。
神経芽細胞腫患者を、持続点滴スケジュールにおいてAPN311で処置した、すなわち、該患者は、持続点滴として、1日あたり24時間、連続して10日間 (処置サイクルの1日目〜10日目)、10mg/m2/日の用量で、連続して6サイクルにわたって該抗体の投与を受けた。各処置サイクルは35日間を含んでいた。各処置サイクルの間および、かかる6回の連続的なサイクルの全処置期間の間、該患者は、抗体処置のみを受け、いずれのサイトカインでもレチノイドでも処置されなかった。
CDC (補体依存性細胞傷害)の原理
APN301またはAPN311の存在下における正常なヒト血清または血漿の、またはこれらの抗体のうちの1つを点滴した後の患者の血清または血漿の、GD2抗原陽性LAN−1神経芽細胞腫がん細胞株(標的細胞)に対する、腫瘍細胞傷害性の誘発を、51クロム放出アッセイにより決定した。標的細胞は、細胞膜を透過し、還元されたCr-III価の形態で細胞質蛋白質に結合することにより、インタクトな細胞から漏出することがないNa2 51Cr(VI)O4とともにインキュベーションした。これらの細胞を血清または血漿および抗体または、患者の血清または血漿とともにインキュベーションした後に溶解させるときに、試験試料中の溶解能に依存して、放射活性が上清中に放出される。
正常なヒトドナーまたは患者由来の全血を、血漿についてはヘパリン処置したバキュテナーバイアル、血清については血清凝固バイアルを用いてサンプリングした。バイアルは、2000gで20分間遠心分離させた。上清の血漿または血清を、アッセイに即時使用しても、または-20℃で保存してもよい (融解し、再凍結することはできない)。
LAN−1細胞を、10%熱不活化FCSを含むRPMI 1640中で培養した。アッセイの前日に、該細胞を新しいフラスコおよび新しい培地中に移した。該アッセイは、1ウェルあたり800nCi 51Crの活性を有する、4x104個/ウェルの標識細胞を用いて、96ウェル平底細胞培養プレートで行った。必要な量の細胞を培養フラスコから集め、懸濁液を遠心分離して、0,1% EDTAおよび1% FCSを含むPBS def. 1mlに再懸濁した。算出した体積の51Cr溶液を添加し、細胞を37℃および5% CO2下で、穏やかにチューブを回転させながら90分間インキュベーションした。
抗体の細胞溶解能を評価するために、次のものをピペットで取った:
試料(抗体希釈液) 50μl
1:4に前希釈した正常なヒト血清または血漿 100μl
51Cr標識細胞懸濁液(4x105/ml) 100μl
培地 50μl
1:4に前希釈した患者の血漿または血清 100μl
51Cr標識した細胞懸濁液(4x105/mL) 100μl
WBT (全血試験)の原理:
APN301またはAPN311の存在下における正常なヒト全血の、または、これらの抗体の1つを点滴した後の患者の全血の、GD2抗原陽性LAN−1 神経芽細胞腫がん細胞株 (標的細胞)に対する細胞傷害性の誘発を51クロム放出アッセイにおいて決定した。
正常なヒトドナーまたは患者由来の全血は、ヘパリン処置したバキュテナーバイアルを用いてサンプリングした。
LAN−1細胞を、10%熱不活化FCSを含むRPMI 1640中で培養した。アッセイの前日に、該細胞を新しいフラスコおよび新しい培地中に移した。該アッセイは、1ウェルあたり800nCi 51Crの活性を有する、4x104個/ウェルの標識細胞を用いて、96ウェル平底細胞培養プレートで行った。必要な量の細胞を培養フラスコから集め、懸濁液を遠心分離して、0.1% EDTAおよび1% FCSを含むPBS def. 1mlに再懸濁した。算出した体積の51Cr溶液を添加し、細胞を37℃および5%CO2下で、穏やかにチューブを回転させながら90分間インキュベーションした。
抗体の細胞溶解能の評価のために、次のものをピペットで取った:
試料(抗体希釈液) 50μl
1:2に前希釈した正常ヒト全血 100μl
51Cr標識細胞懸濁液(4x105個/ml) 100μl
培地 50μl
1:2に前希釈した患者全血 100μl
51Cr標識細胞懸濁液(4x105個/ml) 100μl
1.患者におけるGD2陽性がんの処置に用いるための抗GD2抗体を含む製剤であって、IL−2を併用して投与することなく該患者に投与され、該抗体を用いた1回以上の処置期間に、レチノイドを用いた1回以上の処置期間が先行するか、レチノイドを用いた1回以上の処置期間を同時に伴うか、および/またはレチノイドを用いた1回以上の処置期間が後に続く、製剤。
2.患者におけるGD2陽性がんの処置に用いるための抗GD2抗体を含む製剤であって、IL−2を併用して投与することなく該患者に投与され、該抗体を用いた1回以上の処置期間に、レチノイドを用いた1回以上の処置期間が、同じ処置サイクル内で、先行するか、レチノイドを用いた1回以上の処置期間を同時に伴うか、および/またはレチノイドを用いた1回以上の処置期間が後に続く、製剤。
3.患者におけるGD2陽性がんの処置に用いるための抗GD2抗体を含む製剤であって、IL−2を併用して投与することなく、持続点滴として1日以上該患者に投与される、製剤。
4.患者におけるGD2陽性がんの処置に用いるための抗GD2抗体を含む製剤であって、IL−2を併用して投与することなく、1日以上、および2回以上のサイクルの間、持続点滴として該患者に投与される、製剤。
5.患者におけるGD2陽性がんの処置に用いるためのキメラまたはヒト化抗GD2抗体を含む製剤であって、抗GD2抗体を含む製剤がIL−2を併用して投与することなく、1日以上持続点滴として該患者に投与される、製剤。
6.患者におけるGD2陽性がんの処置に用いるための抗GD2抗体を含む製剤であって、IL−2を併用して投与することなく、持続点滴として該患者に投与される、該抗GD2抗体が14G2a抗体ではない、製剤。
7.患者におけるGD2陽性がんの処置方法であって、IL−2を併用して投与することなく該患者に抗GD2抗体を投与することを含む、GD2陽性がんが処置される、方法。
8.抗GD2抗体を含む製剤を患者に投与することによってGD2陽性がんを処置する方法であって、該患者がIL−2により併用処置されることがなく、該抗体を用いた1回以上の処置期間に、レチノイドを用いた1回以上の処置期間が先行するか、レチノイドを用いた1回以上の処置期間を同時に伴うか、および/または、レチノイドを用いた1回以上の処置期間が後に続く、方法。
9.抗GD2抗体を含む製剤を患者に投与することによってGD2陽性がんを処置する方法であって、該患者がIL−2により併用処置されることがなく、該抗体を用いた1回以上の処置期間に、同じ処置サイクル内で、レチノイドを用いた1回以上の処置期間が先行するか、レチノイドを用いた1回以上の処置期間を同時に伴うか、および/または、レチノイドを用いた1回以上の処置期間が後に続く、方法。
10.抗GD2抗体を含む製剤を患者に投与することによりGD2陽性がんを処置する方法であって、抗GD2抗体を含む製剤が、IL−2を併用して投与することなく、持続点滴として、1日以上該患者に投与される、方法。
12.患者におけるGD2陽性がんを処置する方法であって、キメラまたはヒト化抗GD2抗体を含む製剤が、IL−2を併用して投与することなく、持続点滴として1日以上該患者に投与される、方法。
13.患者におけるGD2陽性がんの処置方法であって、抗GD2抗体を含む製剤が持続点滴として該患者に投与され、該患者がIL−2により併用処置されることがなく、該抗GD2抗体が14G2a抗体ではない、方法。
14.該患者がGM−CSFにより併用処置されない、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
15.該患者がサイトカインで処置されない、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
16.該患者が同じ処置サイクル内で該サイトカインにより処置されない、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
17.該患者が同じ全処置期間内で、該サイトカインにより処置されない、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
18.該患者が1回以上の以前の処置サイクルおよび/または全処置期間において、IL−2、GM−CSFおよび/または1種以上の他のサイトカインによる処置を受けたことがあってよい、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
19.該GD2陽性がんが、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、黒色腫、小細胞肺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫および/または他の軟部肉腫である、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
20.該GD2陽性がんが神経芽細胞腫である、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
22.該患者が微小残存病変と診断されている、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
23.該患者が再発性および/または難治性の疾患と診断されている、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
24.抗GD2抗体を含む製剤が、1日あたり24時間、持続静脈内点滴として投与される、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
25.抗GD2抗体を含む製剤が、1〜15、1〜20、1〜25、1〜30、1〜35、1〜50、または1〜60mg/m2の1日用量で投与される、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
26.抗GD2抗体を含む製剤が、1〜30mg/m2、1〜35mg/m2、1〜50mg/m2または1〜60mg/m2の1日用量で投与される、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
27.抗GD2抗体を含む製剤が10、20、25、50、60、65、68、70、75、80、100、120、150、200、210、250または300mg/m2/サイクルの用量で投与される、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
28.抗GD2抗体を含む製剤がミニポンプを用いて投与される、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
29.該抗GD2抗体が14.18抗体である、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
30.該抗GD2抗体が配列番号3および/または4のアミノ酸配列、または同一のまたは類似の天然活性を有するその断片またはホモログによりコードされる、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
32.該抗GD2抗体を含む製剤がAPN311である、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
33.該抗GD2抗体がジヌツキシマブである、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法
34.抗GD2抗体を含む製剤が7、10、15、17.5、20または25mg/m2/日の用量で投与される、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
35.抗GD2抗体を含む製剤が4、5、10、14、15または21日間連続して投与される、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
36.抗GD2抗体を含む製剤が、3、4、5、6、7、8または9回以上の処置サイクルの間投与される、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
37.抗GD2抗体を含む製剤がAPN311であり、10mg/m2/日の用量で、10日間連続して、6回以上の処置サイクルの間投与される、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
38.該抗GD2抗体がch14.18/Sp2/0であり、25、20、17.5または15mg/m2/日の用量で4日間連続して、5回以上の処置サイクルの間投与される、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
39.抗GD2抗体を含む製剤の投与期間の後に、イソトレチノインまたは他のレチノイドの投与期間が続いていてよい、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
40.抗GD2抗体を含む製剤の投与が、モルヒネおよび/または1種以上の他の鎮痛剤の投与を伴う、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
41.抗GD2抗体を含む製剤の投与が、低下させた用量のモルヒネおよび/または1種以上の他の鎮痛剤の投与を伴う、上述の態様のいずれかに記載の製剤または方法。
42.抗GD2抗体を含む製剤の投与が、モルヒネおよび/または1種以上の他の鎮痛剤の投与を伴わない、上述の態様のいずれか1つに記載の製剤または方法。
Claims (27)
- 患者におけるGD2陽性がんの処置方法であって、キメラまたはヒト化抗GD2抗体を含む製剤を、IL−2を併用して投与することなく該患者に投与することを含む、患者における該GD2陽性がんを処置する、方法。
- 該抗GD2抗体を1日につき24時間、持続点滴として該患者に投与する、請求項1に記載の方法。
- 該抗GD2抗体の投与の前、同時、および/または後で、該患者を1回以上レチノイドで処置することをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 該患者を同じ処置サイクル内で、レチノイドにより処置する、請求項3に記載の方法。
- 該抗GD2抗体が14.18抗体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 該抗GD2抗体がch14.18/CHOまたはch14.18/Sp2/0である、請求項5に記載の方法。
- 該抗GD2抗体が配列番号3の軽鎖アミノ酸配列および/または配列番号4の重鎖アミノ酸配列または、同じもしくは類似の天然活性を有するその断片またはホモログを有する、請求項6に記載の方法。
- 該製剤を、10、20、25、50、60、65、68、70、75、80、100、120、150、200、210、250または300mg/m2/サイクルの用量で該患者に投与する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 該製剤を、1〜15、1〜20、1〜25、1〜30または1〜35mg/m2の1日用量で該患者に投与する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 該製剤を7、7.5、8、9、10、12、13、14、15、16、17、17.5、18、19、20、25、30、32または35mg/m2の1日用量で該患者に投与する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 該製剤が50、40、30または25mg/m2未満の1日用量で該患者に投与する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 該製剤を、10mg/m2/日の用量で10日間連続して、または15、17.5、20または25mg/m2/日の用量で4日間連続して該患者に投与する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 該抗GD2抗体を2回以上の処置サイクルの間、該患者に投与する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 該患者にGM−CSFを併用処置しない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 該患者にサイトカインを併用処置しない、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 同じ処置サイクルおよび/または同じ全処置期間内において、IL−2、および/またはGM−CSFおよび/またはサイトカインにより該患者を処置しない、請求項1〜15のいずれか記載の方法。
- 副作用が、IL−2、GM−CSFおよびまたは1種以上の他のサイトカインによる併用処置を含む処置スケジュールと比較して、実質的に低下している、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 疼痛の副作用が、IL−2、GM−CSFおよびまたは1種以上の他のサイトカインによる併用処置を含む処置スケジュールと比較して実質的に低下している、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- GD2陽性がんが神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、黒色腫、小細胞肺がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫または他の軟部肉腫である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 該患者が原発性難治性または再発性のハイリスク神経芽細胞腫またはハイリスク神経芽細胞腫の微小残存病変に罹患している、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 本発明の、該抗GD2抗体を含む製剤の1日以上の投与の間に投与されるモルヒネの1日用量および/または全モルヒネ処置日のモルヒネの1日用量が、IL−2、GM−CSFおよび/または他のサイトカインを用いる投与スケジュールの間のモルヒネの1日用量よりも低い、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- モルヒネを、該抗GD2抗体を含む製剤を投与する全ての日ではなく、いくつかの日にのみ投与する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 本発明の、該抗GD2抗体を含む製剤の投与を含む1回以上の処置サイクルの間に投与される、処置サイクルあたりのモルヒネ用量が、IL−2、GM−CSFおよび/または他のサイトカインを用いる投与スケジュールにおける処置サイクルあたりのモルヒネ用量より低い、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 全処置期間のモルヒネ用量が、IL−2、GM−CSFおよび/または他のサイトカインを用いる投与スケジュールにおける全処置期間のモルヒネ用量より低い、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 1種以上の鎮痛剤、特にモルヒネの用量が、全処置期間内、処置サイクル内、処置サイクル内の抗体処置期間の間、処置サイクル内のある抗体処置日から次の抗体処置日まで、および/または1回の処置サイクルから次の処置サイクルまでにおいて減少している、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法で用いるための、抗GD2抗体または抗GD2抗体を含む製剤。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法のための医薬の製造における、抗GD2抗体または抗GD2抗体を含む製剤の使用。
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