JP2016531610A - 特に小児科の患者のための生物学的心臓弁置換物および製造方法 - Google Patents

Abstract

特に小児科の患者のための生物学的心臓弁置換物は、近位端（Ｅｐ）、遠位端（Ｅｄ）、および近位端と遠位端との間に設けられるとともに弁の長手方向を規定する中央部（Ｐｃ）を含む管状セグメント（Ａ）を含む。弁は、中央部の内側壁部（Ｗ）領域に、接続領域（Ｆ）にヒンジ状に取り付けられる少なくとも１つの弁尖（Ｃ）を更に備え、弁尖の各々は、弁の閉鎖位置と開放位置との間を移動可能である。成長適応性を得るために、管状セグメントは、成長適応性を備える生体適合材料から形成される長手方向のストリップとして構成される少なくとも１つの管状の成長領域（Ｂ；Ｂ１、Ｂ２）を含み、管状セグメントの残部は、非成長適応性を備える生体適合材料から形成される。

Description

本発明は、生物学的心臓弁の置換に関する。本発明は、特に小児科の患者のための生物学的心臓弁の置換にする。更に、本発明は生物学的心臓弁置換物の製造方法に関する。本発明は、特に小児科の患者のための生物学的心臓弁置換物の製造方法に関する。

心臓弁の疾病は主な心疾患を世界的に代表する。取得した心臓病に加えて、更に先天性心疾患（すべての生命誕生の１％に影響する）は主な疾病の世界的な負担の原因である。現在使用されている心臓弁置換物構造体は、金属または固定の「生物学的」材料から形成される。金属ベースの「機械プロテーゼ（ｍｅｃｈａｎｏｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ）」は血栓塞栓症の合併症の傾向にあり、成長適応性に欠く（Ｓｃｈｏｅｎ、２００８年）。例えば、グルタルアルデヒド「固定の」異種の個体または同型遺伝子性の生来の組織から形成されるバイオプロテーゼ材料は、凝結活性化の高められた危険性に関連付けられるものではないが、なおこれらの移植物の成長適応性の欠如によって制限される。特に小児科の患者では、弁の環形が若い患者の生理学的発展および成長の全体にわたって迅速に変化するので、これは主に重要である。これは、これらの若い患者が、病的状態および死が高められる原因となる繰り返される再手術を現在受けなければならないことを示唆する（Ｔａｌｗａｒ等、２０１２年）。成長のこの態様は、過去２０年にわたってありあまるほどの研究および調査によって取り組まれている。特に、心血管の生体組織工学の分野は、徐々の成功を特に示しており、生体組織工学動脈に焦点を当てる独立したグループによる研究の「成長適応」を更に実証している（Ｈｏｅｒｓｔｒｕｐ等、２００６年；Ｂｒｅｎｎａｎ等、２００８年）。

しかしながら、生体組織工学動脈において、十分な機能（および成長適応）が実証され、当該技術は日本（Ｈｉｂｉｎｏ等、２０１０年）および米国（Ｖｏｇｅｌ等、２０１１年；Ｄｏｌｇｉｎ等、２０１１年）において、初めてヒトの臨床試験にも入ったが、生体組織工学心臓弁の開発は、心臓弁の生理学的環境の複雑さに部分的に由来する障害を経験している（Ｗｅｂｅｒ等、２０１１年；Ｓｃｈｍｉｄｔ等、２０１０年）。

特に、羊およびヒト以外の霊長類動物の臨床前の動物モデルにおいて観察される径方向の弁尖の短片化は、主に重要である（Ｗｅｂｅｒ等、２０１１年；Ｓｃｈｍｉｄｔ等、２０１０年）。従って、これまでのところ、生体組織工学心臓弁は通常の臨床の実地に入ってはおらず、心臓弁疾病を有する患者のための治療は引き続き高度に制限されている。しかしながら、生物工学によって形成される弁は、人工血管の場合よりも更に非常に高度な医療を必要とするため、成長適応性を備える心臓弁置換物は、非常に高い関心を有する（Ｖｏｇｅｌ等、２０１１年；Ｄｏｌｇｉｎ等、２０１１年）。

特許文献１は、２つの解放可能な継ぎ目によって形成されるループを形成する長手方向のストリップ材料を有する管状セグメントを備えるバイオプロテーゼの心臓弁置換物を示す。ルーメンを増加させる必要がある場合、継ぎ目は、バルーン拡張可能部材による等径方向の力の作用によって破壊されるか不可逆に変形される。特許文献２は、超弾性合金および生体分解性を備える材料の組み合わせから構成される径方向に拡張可能なエンドプロテーゼ（ｅｎｄｏｐｒｏｔｈｅｓｉｓ）装置について開示する。別の径方向に拡張可能な心臓弁は、特許文献３に開示され、これは、互いに摺動自在に接続されるとともに剛性を備える支持要素を備え、これにより径が大きくなるフレームに基づく。

特許文献４は、長手方向の側部のスロットを有する長尺状スリーブ部材によって形成される再拡張可能なエンドプロテーゼ（ｅｎｄｏｐｒｏｔｈｅｓｉｓ）装置を開示する。装置の両縁は長手方向スロットを横断して設けられるストリップとして形成される拡張制限手段に最初に接続される。装置は、バルーンカテーテルによって拡張していない構成から第１の拡張した構成になり、後者は、拡張制限ストリップによって形成される。ストリップを破壊するか取り払うことによって、装置は、第２の拡張した構成に更に拡張可能であり、これは基本的にいかなる拘束手段によっても制限されるものではない。この第２の拡張工程の２つの特定の実施形態のみが開示される。すなわちバルーンカテーテルの再挿入によるストリップの破壊、あるいはストリップの生体分解である。この場合、スリーブは、径方向外方にスリーブ壁部を駆動する固有のバネ作用を提供する必要がある。

特許文献５は、患者の左心房および右心房の間の血圧を規制し、砂時計形のステント領域を含む装置を開示する。いくつかの実施形態では、装置は、組織の内部成長を補うように装置の断面積を増加させる１つ以上の生物分解性を備える要素を含む。これは２つの可能な方法で得られる。すなわち、内側の表面で生体分解性の物質の層を有することによる。これに代えて、生体分解性を備える糸で縫うことによって小径の狭窄を得、糸の分解により狭窄が開放されてもよい。

特許文献６および７は、応力のない位置において、略平面かつ平坦な人工の生体弁を開示する。これらは、交換される不完全な弁の環形の内径よりも大きな径を有するように通常構成される。移植において、弁は、径方向外方に圧力を作用させるとともに折りたたまれ付勢された構成とされる。

国際公開第２００９／１０８３５５号 米国特許出願公開第２００３／０６５３８６号 国際公開第２０１２／０１８７７９号 米国特許第５３８３９２６号 米国特許出願公開第２０１３／０３０５２１号 米国特許出願公開第２００６／２５３１８８号 米国特許出願公開第２０１１／０６６２３７号

従って、本発明は、上述した短所のない、小児科の患者のための改善された生物学的心臓弁置換物を供給することを課題とする。特に、本発明の生物学的心臓弁置換物は、拡張されるバルーンカテーテルの挿入を必要とせず、また、径方向外方に配向される固有の弾性力を備える必要もない。本発明の別の課題は、本発明による生物学的心臓弁置換物を製造する方法を提供することにある。

上記および他の目的は、請求項１に記載の生物学的心臓弁置換物、および請求項１４に記載の方法によって達成される。
本発明の効果的な実施形態は、従属項で定義され、かつ／または後述される。

本発明の一態様によれば、生物学的心臓弁置換物は、近位端、遠位端、および近位端と遠位端との間に設けられるとともに弁置換物の長手方向を規定する中央部を含む管状セグメントを含む。弁置換物は、中央部の内側壁部領域に、接続領域にヒンジ状に取り付けられる少なくとも１つの弁尖を更に備え、弁尖の各々は、弁の閉鎖位置と開放位置との間を移動可能である。管状セグメントは、成長適応性を備える生体適合材料から形成される長手方向のストリップとして構成される少なくとも１つの管状成長領域を含み、管状セグメントの残部は、非成長適応性を備える生体適合材料から形成される。

本明細書の全体にわたって、用語「心臓弁置換物」は人工心臓弁の意味における物体として理解されるものであり、外科的介入の意味の活動として理解されるものではない。
用語「生物学的心臓弁置換物」は、ここで生体適合材料から実質的に形成される心臓弁置換物として理解される。

用語「生体適合材料」は、ここでｌＵＰＡＣの定義に従って理解され、すなわち「生体組織、生物体、あるいは微生物に接して活用される材料」として理解される。
用語「成長適応性を備える生体適合材料」は、ここで被移植体を包囲する器官構造体に対してその寸法を付随的に増加させることができる生体適合材料として理解される。これとは対照的に、「非成長適応性を備える生体適合材料」は、ここで例えばグルタルアルデヒド固定の異種の個体の、または同型遺伝子性の組織などの実質的な成長能力のない生体適合材料として理解される。

用語「長手方向のストリップ」は広い意味で理解されるであろう。すなわち、これは、例えば所定の組織構造体を回避するために分岐部を備える通常長尺状をなす形状を更に含むものと理解されるであろう。

本発明は、一体化された管状の成長領域を有することによって子どもの生理学的成長に従い徐々に径方向に拡張する性能を得、これにより現在周知の生物学的心臓弁置換物の短所を克服する。従って、本発明は、表面の血栓形成による疾病にはかからないが成長適応性を備えない臨床的に用いられる生物学的（相同または異種の個体の）プロテーゼの効果と、寸法を適合可能に構成されるが実質的な血栓形成の短所を有する非生物学的人工心臓弁の効果とを組み合わせる。

小児科の患者の身体の成長に適応させる潜在性によって、本発明による生物学的心臓弁置換物は小児科の患者に特に有用である。その理由として、それらにより、心臓弁置換物を有する小児科の患者に現在行われなければならない再手術を回避するかその数を少なくとも低減することができることが挙げられる。従って、本発明は、この群の患者における病的状態および／または死亡率を相当低減する。

管状成長領域はｉ）従来の（外科的）生物学的バイオプロテーゼと一体的に形成されるか、あるいはｉｉ）それらは侵襲性を最小限に抑えた移植アプローチに使用される。後者においては、弁はａ）拡張可能なステントシステム、ｂ）破壊可能なステントシステムや、ｃ）生体分解性を備えるステントシステムのようなステントシステムと一体的に形成される必要があり、これにより、徐々の径方向の拡張性能が保持される。ａ）およびｂ）の場合において、ステントシステムはステントのバルーン膨張を使用して原位置に拡張する必要がある。

管状成長領域の寸法、数、および位置は、特定の弁構造体および応用に依存し、拡張性および製造の容易性を最適化するように選択されるべきものといえるであろう。効果的な実施形態（請求項２）によれば、弁は、内側弁尖の各々につき１つの管状成長領域を有し、管状成長領域の各々は対応する内側弁尖の接続領域を横断する。

特に、大動脈弁置換においては、内側弁尖の各々について２つの周方向に間隔をおいて設けられる管状成長領域を有することが好ましい（請求項３）。そのような副冠動脈（ｐａｒａｃｏｒｏｎａｒｙ）構成は冠動脈潅流に対するいかなる破壊的な影響も回避することに寄与する。

原則として、管状成長領域は管状の関係の大多数を補うことができる。効果的な実施形態（請求項４）によれば、管状成長領域の全体は、管状セグメントの約５乃至約５０面積％、好ましくは約１０乃至約３０面積％に相当する領域を形成する。本文脈において、「面積％」は、管状セグメントの外面の面積全体に対する成長領域のパーセンテージ有理数であるものといえる。

本発明による管状成長領域により、通常生物学的心臓弁置換物の適切な径方向の適合が可能であるが、成長する患者の付加的な課題が、これに伴う内側弁尖の寸法の拡大の必要性によって生じる。従って、特に効果的な実施形態（請求項５）によれば、内側弁尖の各々は、成長適応性を備える生体適合材料から形成されるとともに弁尖が管状セグメントにヒンジ状に取り付けられる、接続領域に隣接する弁尖領域に設けられるパッチとして構成される弁尖成長領域を更に含む。

本実施形態は、心臓弁複合体全体の「成長」適応を改善し、心臓弁の生理学的組織の保全を支援する。これは実質的に径方向に拡張する場合に重要に違いない。その理由として、壁部の拡張にもかかわらず弁尖が生来の組織要素により静的な状態を保持することが挙げられる。従って、これらの付加的な領域の挿入により、内側弁尖内に拡張可能な「ストリップ」が導入され、これにより、弁尖腹部の周囲の適合が更に可能となる。

一実施形態（請求項６）によれば、弁尖成長領域は各々、内側壁部領域に隣接する三角形のベースと、内側壁部領域から径方向内側に配向される三角形の頂点とを備える略三角形状にある。壁部成長領域への直接的な接続により、この「成長三角形」によって（非接合（ｎｏｎ−ｃｏａｐｔｉｖｅ））弁腹部領域（ヒンジ領域に近接する）における弁尖の周囲の長さが徐々に増加し、より理想的な成長様の拡張が可能となる。これにより、ｉ）より多くの拡張する成長適応物が得られ、ｉｉ）更に弁尖に動的な（拡張する）要素を付与することにより拡張する（「成長する」）壁部および拡張しない静的な弁尖の不一致が防止されるため、効果的である。

好ましくは（請求項７）、弁尖成長領域は、対応する内側弁尖の約５乃至約５０面積％、特に約１０乃至約３０面積％に相当する。
生物学的心臓弁置換物の一実施形態（請求項８）では、非成長適応性を備える生体適合材料は固定の異種の個体の組織あるいは同型遺伝子性の生来の組織である。当業者に周知のように、移植可能な組織に関して使用される用語「固定の」は、意図した使用を考慮してその機械的性質を保存するようにグルタルアルデヒドのような固化剤で処理される生物学的組織を指す。一般に、そのような固定組織は本質的な成長適応性を有さないであろうが、構造の安定性および磨耗抵抗に関して優れた性質を有する。

上記のものとは対照的に、管状成長領域および弁尖成長領域は成長適応性を有する生体適合性を備える材料から構成される。
これらの「成長領域」の材料は、ｉ）迅速な（生体）分解性を備える高分子、ｉｉ）拡張性能を備える動物由来の（固定または脱細胞化された（ｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄ））組織、あるいはｉｉｉ）（生存可能または脱細胞化された）組織を処理した材料のうちのいずれかから構成される。

第１の実施形態（請求項９）によれば、成長適応性を備える生体適合材料は、生体内で徐々に分解され、生来の組織と取り替えられる生体分解性高分子である。
効果的な実施形態（請求項１０）では、生体分解性高分子は、ポリ−４−ハイドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）により浸漬コーティングされたポリグリコール酸（ＰＧＡ）マトリックスから形成される。

成長適応性を備える生体適合材料は拡張性が高められた生来の生物学的組織である。
更なる別例（請求項１１）によれば、成長適応性を備える生体適合材料は組織を処理した材料である。そのような材料の例は、生体外で処理されるヒトの細胞に由来する細胞化または脱細胞化されるマトリックスである。

提案される成長領域の更なる効果は、組織に再配置される自己由来の宿主細胞のための入口ポイントとして機能し、生育不能なバイオプロテーゼの移植組織の再細胞化（ｒｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を最終的に更に改善することにある。

意図した使用（すなわち、交換される弁のタイプ、患者の年齢、および任意の他の生理学的外科的必要条件）に従って生物学的心臓弁置換物が構成されるであろうものといえる。一般に、管状セグメントは、約４乃至約５０ｍｍの径、および約５乃至約５０ｍｍの長さを有し、最も小さな寸法は、例えば胎児の弁置換や静脈弁置換に用いられ、最も大きな寸法は、例えば獣医学的医療に用いられる。小児科の患者のための主用途では、管状セグメントは、約５乃至約２０ｍｍの径（請求項１２）および約１０乃至約２０ｍｍの長さ（請求項１３）を有する。

本発明の更なる態様によれば、上に定義されるような生物学的心臓弁置換物を製造する方法は、ａ）非成長適応性を備える生体適合材料から形成される管状セグメントを備える生物学的心臓弁置換物を準備する工程であって、管状セグメントは、セグメント長さを有し、近位端、遠位端、および近位端と遠位端との間に設けられるとともに弁の長手方向を規定する中央部を含み、弁は、中央部の内側壁部領域に取り付けられる少なくとも１つの内側弁尖を更に含み、弁尖の各々は、弁の閉鎖位置と開放位置との間を移動可能に構成される、生物学的心臓弁置換物を準備する工程と、ｂ）管状セグメントに沿って少なくとも１つの長手方向の切断部を形成し、これにより一対の長手方向に並べられる管壁縁を形成する工程と、ｃ）セグメント長さに相当する長さを有するとともに対の管壁縁間に配置されるように長手方向のストリップの両縁を有する成長適応性を備える生体適合材料のストリップの形状に形成される片を設ける工程と、ｄ）隣接する管壁縁に各長手方向のストリップ縁を固定する工程とを含む。

理解されるように、上記の方法は、小児科の患者の現在の寸法必要条件に合う寸法を有する生物学的心臓弁置換物により開始する。製造方法は、続いて適切な数の管状成長領域を挿入する工程を含む。これは、管状セグメントを長手方向に切断し、適切な寸法に形成された成長適応材料のストリップを挿入し、続いて先の切断により形成された両縁にストリップを固定することにより行われる。

一実施形態（請求項１５）によれば、固定する工程ｄ）は、縫合により、あるいは例えば、繊維素接着剤による接着により行われる。
弁尖成長領域を更に含む生物学的心臓弁置換物を製造するために、対応するストリップ状の管状成長領域に弁尖成長領域を直接取り付けることが効果的であるものといえるであろう。管状セグメントが長手方向に切断される際に、隣接する弁尖様弁膜も適切に切開されるであろう。そのような切開は挿入される弁尖成長領域に対応する弁尖様弁膜部分を自由な状態に保持するように構成されるであろう。

第１の実施形態による心臓弁を概略的に示す斜視図。 第１の実施形態による心臓弁を示す平面図。 第２の実施形態による心臓弁を概略的に示す斜視図。 第２の実施形態による心臓弁を示す平面図。 第３の実施形態による心臓弁を示す平面図。

本発明の上述した特徴および課題、また、他の特徴および課題、並びにそれらを達成する方法は、より明白になるであろう。また、本発明はそれ自体、添付の図面と組み合わせて本発明の様々な実施形態の後述する開示を参照することによってよりよく理解されるであろう。

以下に、例示的な心臓弁置換物が３つの弁尖の弁または三尖弁として例示される。しかしながら、当業者は、そのような弁置換物は、意図される応用に応じて２つのみの弁尖あるいはより多数の弁尖を有するように構成されることを認識するであろう。図１ａおよび図１ｂに示す生物学的心臓弁置換物は、近位端Ｅｐ、遠位端Ｅｄ、および近位端と遠位端との間に設けられるとともに弁の長手方向を規定する中央部Ｐｃを有する管状セグメントＡを含む。弁は、中央部の内側壁部Ｗにおいて対応する接続領域Ｆにヒンジ状に取り付けられる３つの内側弁尖Ｃを更に含む。内側弁尖は図１ａおよび図１ｂに示すような弁の閉鎖位置と開放位置（ここには図示しない）との間を移動可能であり、内側弁尖は弁の内側壁部に向かって裏返される。管状セグメントは、成長適応性を備える生体適合材料から形成される略矩形の長手方向のストリップとして構成される３つの管状成長領域Ｂを含む。図示の構成では、３つの成長領域の各々は対応する内側弁尖の接続領域Ｆを横断する。管状セグメントの残部は非成長適応性を備える生体適合材料で形成される。

図２ａおよび図２ｂに示す生物学的心臓弁置換物において、内側弁尖Ｃの各々は、壁部の主管状成長領域Ｂに直接接続される三角形状の弁尖成長領域Ｄを更に含む。ここに開示される構成では、弁尖成長領域は対応する弁尖の二分する軸線の周囲の領域に設けられる。

図３は、大動脈弁置換に特に好適な更なる生物学的心臓弁置換物を示す。この構成では、管状セグメントは内側弁尖Ｃの各々に対して一対の管状成長領域Ｂ１およびＢ２を有する。各対の２つの管状成長領域Ｂ１およびＢ２は、対応する弁尖の二分する軸線の対向面に設けられる。図示のように、対の成長領域Ｂ１およびＢ２は、大動脈から分岐する対応する冠状動脈Ｇの角度位置による積層を回避する。このタイプの設定は、大動脈内の大動脈弁置換の適切な角度方向を要求するものといえる。内側弁尖Ｃの各々は少なくとも１つの弁尖成長領域を更に含むものといえる。この場合、一対の三角形状の弁尖成長領域であって、各々が関連付けられる成長領域Ｂ１またはＢ２に取り付けられる弁尖成長領域を実際に有することが適切である。

生物学的心臓弁置換物を製造する際に、管状の成長領域挿入物は、直線的な切断部を有する壁部領域を開放するとともに成長材料を挿入することにより、生物学的心臓弁置換物の壁部（あるいは導管）と一体的に形成される。成長材料と壁部との間の接続は、ｉ）縫合糸によって機械的に、あるいはｉｉ）接着剤ベースの接続（すなわち、繊維素接着剤を使用して）によって化学的に行われる。挿入物の寸法は可撓性を備え、個別の患者（小児科または成人患者）の要求および置換構成物（カテーテルに対する外科）のタイプに依存し、これは、異なる寸法の弁および挿入物が治療に提供可能であることを示唆する。挿入物の寸法により、径方向の成長／拡張の性能が決定される。原則として、弁尖接合面によって形成される自然な境界以外に制限はない。しかしながら、成人の「正常な」心臓弁の場合（２５ｍｍの環径および２９ｍｍの径の置換寸法を備える）においては、内側環径合計２５％乃至３３％で計算される成長領域の寸法は、周囲の成長領域の長さに対して十分であるべきである。長手方向の長さは、移植物（外科の移植物の場合の生来の端部、経カテーテル移植物の場合のステント端部）によって制限される。これらのバイオプロテーゼに使用される生物学的弁は、成長適応／拡張後に弁の共適応を保証するために弁尖の相当な大型化を必要とするであろう。

「成長領域」内への一体化において、いくつかの異なる（生体）材料が使用される。これらの材料の共通要素は、それらが成長適応的行動をしているということにある。結局、この特徴を共有する任意の生体材料／生体適合材料が一体化できる。しかしながら、既に広範囲な生体内の経験は以下の材料のために存在する。すなわち、ｉ）迅速な（生体）分解性を備える高分子。ポリグリコール酸、ポリカプロ乳酸（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、あるいはポリ−４−ハイドロキシブチレートのような「成長材料挿入物」として使用することができるいくつかの異なる完全に生体分解性を備える合成高分子が存在する。心血管の治療のための生体分解性を備える（共）重合体マトリクスの分解反応および生物学的適合性は、羊およびヒト以外の霊長類の動物モデルを含むいくつかの異なる生体内の動物モデルにおいて広範囲に調査されている（Ｗｅｂｅｒ Ｂ．等、２０１１年；Ｓｃｈｍｉｄｔ等、２０１０年）。更にこれらの材料の成長適応性が調査されるとともに報告されている。付加的に、金属ベースのステント（適用）システムと一体的であるＰＧＡ−Ｐ４ＨＢマトリックスの生体内の移植および機能性が、生体内で調査されている。

ｉｉ）生来の生物学的組織。移植される弁組織（例えば脱細胞化された腸の粘膜等）と異なる拡張性を備える生来の生物学的動物またはヒト由来の（固定組織または脱細胞化された組織）。

ｉｉｉ）あるいは（生存可能、かつ／または脱細胞化された）組織を処理した材料。細胞由来または細胞ベースの組織を処理した材料は、臨床前の大型動物モデルに移植された場合、十分な（生体）機能的な生体内の性能の他、相当な潜在成長力を示した（Ｈｏｅｒｓｔｒｕｐ等、２００６年）。重要なことには、最近の研究は既製の使用が可能であるため脱細胞化された材料の使用に焦点を当てている。臨床前のモデルにおけるこれらの生体外（Ｄｉｊｋｍａｎ等、２０１２年）および生体内（Ｗｅｂｅｒ等、２０１３年）の研究により、これらの材料を示唆するヒトのマトリックスの実質的な再細胞化が心血管再生のための理想的な既製の材料となることが明らかとなった。

例：大動脈弁の治療を必要とする小児科の患者における弁置換術
大動脈弁の治療（例えば先天的な大動脈弁狭窄による）を要する小児科の患者では、繰り返される再手術の必要性により、病的状態および死の可能性が高められた。そのような患者がここに説明されるような心臓弁置換物から効果を得ると予期される。

この目的のために、ヒトのドナーの細胞（すなわち、健康なドナーの血管から分離される細胞）は、組織を処理したマトリックスの生体外の形成に使用される。簡潔に、分離される脈管の筋線維芽細胞症の細胞は、生体分解性を備えるＰＧＡ−Ｐ４ＨＢベースのスターター・マトリックス上に接種される。静的な培養の後、構造体はバイオミメティックスの条件下により組織を処理したマトリックスを生体外で生成するために、脈動流バイオリアクタシステムに入れられる。次に、マトリックスは、標準化されたプロトコルを使用して脱細胞化される（Ｄｉｊｋｍａｎ ＰＥ ２０１２によって公表されたプロトコルの詳細は、参照文献を参照）。ヒトの細胞由来の脱細胞化された相同の（潜在的に成長適応性を備える）マトリックスは続いて相同の弁置換物（ヒトの死体由来の）の前交連後交連結合（ｉｎｔｅｒ−ｃｏｍｍｉｓｕｒａｌ）の管状部内に一体的に形成され、同所性の大動脈弁位置への外科的移植物に使用される。
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Claims (15)

1. 特に小児科の患者のための生物学的心臓弁置換物であって、近位端（Ｅｐ）、遠位端（Ｅｄ）、および前記近位端と前記遠位端との間に設けられるとともに前記弁の長手方向を規定する中央部（Ｐｃ）を含む管状セグメント（Ａ）を備え、前記弁は、前記中央部の内側壁部（Ｗ）領域において接続領域（Ｆ）にヒンジ状に取り付けられる少なくとも１つの内側弁尖（Ｃ）を更に含み、前記内側弁尖の各々は前記弁の閉鎖位置と開放位置との間を移動可能であり、
   前記管状セグメントが、成長適応性を備える生体適合材料から形成される長手方向のストリップとして構成される少なくとも１つの管状成長領域（Ｂ；Ｂ１、Ｂ２）を含み、前記管状セグメントの残部が非成長適応性を備える生体適合材料から形成されることを特徴とする生物学的心臓弁置換物。
2. 前記内側弁尖（Ｃ）の各々につき１つの管状成長領域（Ｂ）を有し、同管状成長領域の各々は対応する前記内側弁尖の前記接続領域（Ｆ）を横断することを特徴とする請求項１に記載の生物学的心臓弁置換物。
3. 前記内側弁尖（Ｃ）の各々につき２つの管状成長領域（Ｂ１、Ｂ２）を有し、同２つの管状成長領域は、互いに周方向に間隔をおいて設けられ、両成長領域が対応する前記内側弁尖の前記接続領域（Ｆ）を横断することを特徴とする請求項１に記載の生物学的心臓弁置換物。
4. 前記管状成長領域（Ｂ）の全体によって形成される領域は、前記管状セグメントの５乃至５０面積％、好ましくは１０乃至３０面積％に相当することを特徴とする請求項１乃至３のうちのいずれか一項に記載の生物学的心臓弁置換物。
5. 前記内側弁尖（Ｃ）は各々成長適応性を備える生体適合材料から形成されるとともに前記接続領域（Ｆ）に隣接する弁尖領域に設けられるパッチとして構成される弁尖成長領域（Ｄ）を更に含むことを特徴とする請求項１乃至４のうちのいずれか一項に記載の生物学的心臓弁置換物。
6. 前記弁尖成長領域（Ｄ）は略三角形であり、前記内側壁部領域（Ｗ）に隣接する三角形ベースを備えることを特徴とする請求項５に記載の生物学的心臓弁置換物。
7. 前記弁尖成長領域（Ｄ）は対応する前記内側弁尖（Ｃ）の５乃至５０面積％、好ましくは１０乃至３０面積％に相当することを特徴とする請求項５または６に記載の生物学的心臓弁置換物。
8. 前記非成長適応性を備える生体適合材料は固定の異種の個体の組織あるいは同型遺伝子性の生来の組織であることを特徴とする請求項１乃至７のうちのいずれか一項に記載の生物学的心臓弁置換物。
9. 前記成長適応性を備える生体適合材料は生体分解性高分子であることを特徴とする請求項１乃至８のうちのいずれか一項に記載の生物学的心臓弁置換物。
10. 前記生体分解性高分子は、ポリ−４−ハイドロキシブチレートで浸漬コーティングされたポリグリコール酸マトリックスから形成されることを特徴とする請求項９に記載の生物学的心臓弁置換物。
11. 前記成長適応性を備える生体適合材料は組織を処理した材料であることを特徴とする請求項１乃至８のうちのいずれか一項に記載の生物学的心臓弁置換物。
12. 前記管状セグメントの径は５乃至２０ｍｍであることを特徴とする請求項１乃至１１のうちのいずれか一項に記載の生物学的心臓弁置換物。
13. 前記管状セグメントの長さは１０乃至２０ｍｍであることを特徴とする請求項１乃至１２のうちのいずれか一項に記載の生物学的心臓弁置換物。
14. 請求項１乃至１３のうちのいずれか一項に記載の生物学的心臓弁置換物を製造する方法であって、
    ａ）非成長適応性を備える生体適合材料から形成される管状セグメントを備える生物学的心臓弁置換物を準備する工程であって、前記管状セグメントは、セグメント長さを有し、近位端、遠位端、および前記近位端と前記遠位端との間に設けられるとともに前記弁の長手方向を規定する中央部を含み、前記弁は、前記中央部の内側壁部領域に取り付けられる少なくとも１つの内側弁尖を更に含み、前記内側弁尖の各々は、前記弁の閉鎖位置と開放位置との間を移動可能に構成される、生物学的心臓弁置換物を準備する工程と、
    ｂ）前記管状セグメントに沿って少なくとも１つの長手方向の切断部を形成し、これにより一対の長手方向に並べられる管壁縁を形成する工程と、
    ｃ）前記セグメント長さに相当する長さを有するとともに前記対の管壁縁間に配置されるように長手方向のストリップの両縁を有する成長適応性を備える生体適合材料のストリップの形状に形成される片を設ける工程と、
    ｄ）隣接する管壁縁に各長手方向のストリップ縁を固定する工程とを含むことを特徴とする生物学的心臓弁置換物の製造方法。
15. 前記固定する工程ｄ）は、縫合により、あるいは接着により行われることを特徴とする請求項１４に記載の方法。

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