JP2016525127A - 機能性上皮症候群を治療するための免疫調節薬 - Google Patents
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Abstract
Description
膜結合チロシンキナーゼ受容体の活性化は、広範な一連の生理学的プロセス、例えば、組織修復、細胞増殖、胚発生、血管新生、分化、および創傷治癒に関連する。これらの受容体を時限的かつ調和の取れた様式で活性化する物質のクラスは増殖因子として知られている。
使用可能な多座キレート剤としては、カルボン酸(例えば、EDTA、DPTA、リンゴ酸塩、シュウ塩、クエン酸塩)、多フェニル化合物、有機ジアミン(例えば、EDA、BDA、DTA、MDTA、TEPA、DAP、PDA、HDA、IBPA、MIBPA、BPETA、DMPDA、およびPIP)ならびにメチレンジホスホネート、ヒドロキシルエチレンジホスホネート、およびアミノエチレンジホスホネートなどのポリホスホネートが含まれる。特に、炭素系化合物担体がテトラサイクリンまたはドキシサイクリンなどの複素環式である場合には、遷移金属酸化物、フッ化物、塩化物、または硫化物も同様に多座キレート剤として機能し得る。
混合の比率は、炭素系有機化合物上の置換基の極性および陽イオンとその陽イオンキレート剤または陰イオンとその陰イオンキレート剤の会合アビディティ(association avidities)に依存する。
以下の具体例は単に例示であり、本開示の残りの部分を何ら限定するものではない。さらに詳述しなくとも、当業者であれば、本明細書の記載に基づき、本発明を最大限に利用することができると考えられる。本明細書に引用される全ての刊行物は、その全内容が本明細書の一部として援用される。
本発明の3つの実施形態を生理食塩水プラセボに対して、58歳男性ボランティアの前腕の実験的上皮創傷の治癒速度を評価するために試験した。
二重盲検プラセボ対照消化不良治験において無作為化した60名のバングラデシュ人患者を、免疫調節(IM)ポリスルフェート二糖類懸濁液の10%懸濁液1日2回(1.5gのスクラルファート/用量)またはスクラルファートを除く同一の懸濁液からなるプラセボのいずれかで28日間治療した。50名の患者が治験を完了し、そのうち28名がRome II分類によって定義される共存性IBSを有した。
大腸通過遅延型便秘およびIBSと診断された38歳の女性は21日間便秘であった。下剤、緩下薬、および便軟化剤の使用にかかわらず、この患者は少量の硬い便をなんとか通せるだけであった。二晩、この患者は合計500mgのスクラルファートを含有する2カプセルの免疫調節ポリスルフェート二糖類を服用した。3日目に、この患者は排便があり、不快感および鼓脹が緩和した。この患者は、夜間に1〜2カプセルの服用を続けた場合、2日毎に定期的排便があった。
cIBSと診断された47歳の女性は定期的排便を維持するために漸増用量の緩下薬を用いていたが、排便により完全に排出された感覚が無かった。この患者は4〜5日毎に排便があり、積極的に経口緩下薬または浣腸を用いれば、1日おきに不完全な部分的機会(incomplete partial moments)があった。初日に、本発明に従って作製した60mlの免疫調節ポリガラクツロン酸−ラムノース懸濁液、すなわち、アカニレ(slippery elm)複合体を服用し、次いで、毎晩就寝前に30mlを服用したところ、この患者は2日以内に完全な排便があった。夜間に30mlのIMポリガラクツロン酸−ラムノース懸濁液の投与を続けたところ、完全な排便感覚を伴う1日1回の通常の排便が得られた。
32歳の女性は12年の間、切迫性下痢と交互する便秘歴を呈し、この両者は、排便で部分的に緩和され得る不快感を伴っていた。この患者は症状を管理するために緩下薬と止瀉薬の組合せを使用していた。この胃の問題により、この患者は好調感を全く感じたことが無かった。この患者はIBSと診断された。合計600mgのアカニレ複合体を含有する2カプセルの免疫調節ポリガラクツロン酸−ラムノース粉末を服用した後、この患者は3日以内に定期的排便があり、不快感または鼓脹は無かった。この患者が夜間に1〜2カプセルの服用を続けたところ、下痢または関連の切迫感の再発はなかった。
IBSの個人病歴を有する129名が免疫調節ポリスルフェート二糖類(スクラルファート複合体)のカプセルを要求し、自身に投与した(2晩は夜間に2カプセルを、その後、夜間に1〜2カプセル剤を服用した)。129名のうち、51名は成人男性であり、78名は成人女性であった。全ての患者が何年もの間、市販の(over−the−counter)(OTC)緩下薬および止瀉薬を自己投薬し、最適とは言えない結果であった。全ての患者が、本発明の免疫調節ポリスルフェート二糖類の自己投与の後に、OTC薬で達成されたものを超える排便の改善をみた。75%を超える患者(男性51名のうち40名および女性78名のうち59名)がOTC薬の服用を止めた。2年の治療後、男性3名および女性4名が、不定期の排便が完全に解決され、OTC薬が必要でないと訴えてカプセルの服用を止めた。1年後、男性3名のうち2名は、カプセルの服用を再開したが、2〜4日毎という低頻度で、鼓脹および疼痛無く、腸の規則性に満足のいく回復が見られた。
Rome II判定基準に従って機能性消化不良と診断された38歳の男性は、食後早期満腹、鼓脹、および胃消化不良に苦しんでいた。オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベラゾール、およびスクラルファート懸濁液を投与してもこの患者の症状は改善できなかった。毎食前の15mlの免疫調節ポリガラクツロン酸−ラムノース懸濁液の投与は、早期満腹感、鼓脹および消化不良を防いだ。最初に、食後消化不良の軽減のみが見られた。1〜2週間継続投与すると、機能性消化不良が総体的に消散に至った。
48歳の男性は、プロトンポンプ阻害剤またはヒスタミン−2酸遮断薬に不応の非酸性夜間胸やけと診断された。この患者は、週に1〜3回、午前1時〜午前4時の間に目が覚めることとなる剣状突起下から胸骨下にかけての不快感を受けている。この不快感は一時的に、チュアブル炭酸カルシウム錠に2〜3分間応答する。
ステージIVbの頭頸部扁平上皮癌に罹患した男性患者は、手術後、パクリタキセル、カルボプラチンの投与、および201 Gyの放射線処置を含む、6週間の化学療法および放射線を受けた。この患者は、口腔粘膜炎(OM:oral mucositis)および食事性粘膜炎(AM:alimentary mucositis)の発症を見越して胃ろう造設栄養管を受け、この患者は2週目の化学療法/放射線治療の終了までにこれらを発症した。3回分の一日用量の免疫調節ポリスルフェート懸濁液(1.5g/用量)を投与したところ、まず、有痛性口腔潰瘍、嚥下困難および軟便が軽減し、その後、消失した。この患者は潰瘍、悪心、および軟便のない状態に留まり、麻薬性鎮痛薬を必要とせず、胃ろう造設経管栄養を必要とすることなく通常食を許容した。この患者の症状は免疫調節ポリスルフェート懸濁液治療を中止して1週間後、化学放射線を受けている間に戻ったが、免疫調節ポリスルフェート懸濁液の再開後3日以内に軽減された。
16歳の男性は、右第4指の中節骨に向かう2cm×0.4cmの斜角フラップ裂傷と診断された。この創傷は0.3cmの深さであった。一般に、このタイプの創傷は、完治に、縫合すれば10〜12日、単に包帯をして乾燥維持する場合には21日を要する。この患者の創傷を、免疫調節ポリスルフェート懸濁液で飽和させた包帯で治療した。この包帯は5日間、毎日替えた。縫合した創傷の治癒に通常必要とされる10日よりもずっと早い6日までに、完治が見られた。
左親指の先端の0.3cm×1cm剥離型裂傷と診断された25歳の男性は、創傷を免疫調節ポリガラクツロン酸−ラムノース懸濁液を飽和させた包帯で処置した。裂傷の最初の痂皮形成は2日で起こり、創傷は6日で完治した。このタイプおよびサイズの創傷は一般に、最初の痂皮が生じるまでに7日、完治に16〜20日を要する。
食道びらんを有する41名の患者を4つの治療群(treatment arm)に無作為化し、39名の患者(男性37および女性2名)が試験を完了した。免疫調節ポリスルフェート二糖類懸濁液を受けたのは11名の患者(平均年齢28.5歳;1名脱落)、オメプラゾール群は10名(平均年齢28歳)、ラニチジン群は10名(平均年齢28.8歳;1名脱落)および制酸薬群は10名(平均年齢34.8歳)であった。治験期間は7日であった。
獣医により白痢(下痢)と診断された3週齢の仔ウシは脱水状態であることが分かり、積極的な経口水分補給を必要とした。ビスマス含有化合物の投与では下痢を止めることができず、3日目の治療により悪化した。10mlの免疫調節ポリスルフェート懸濁液を毎日3回経口投与したところ、24〜36時間以内に下痢が停止した。この仔ウシは、免疫調節ポリスルフェート懸濁液により治療を続けると、4日目までに哺乳および草食を再開した。
コミュニティ内でのパルボウイルスの流行発生の際、1歳、30lb(13.6kg)の仔イヌは1日4〜5回の嘔吐エピソードおよび1日3〜4回の非血性下痢発作を呈し、獣医によりパルボウイルス性腸炎と診断された。この仔イヌを8mlの免疫調節ポリスルフェート懸濁液で1日2回治療したところ、12時間以内に嘔吐エピソードの寛解および24〜36時間以内に下痢の停止に至った。3日までに、この仔イヌの食欲は回復した。
高熱、白血球数の増加、血性下痢、食欲不振症、および脱水を呈する4歳の雑種イヌは、免許を受けた獣医により出血性胃腸炎と診断された。本症例は重篤であり、このイヌが生きながらえようとするならば、5〜7日の入院、静脈内補水、抗生物質、経管栄養を要し、そして通常食が再導入できるまでに8〜9日を要したことであろう。この動物に水分補給させ、抗生物質の静脈内治療を行った。8時間毎に10mlの免疫調節ポリガラクツロン酸−ラムノース懸濁液の経口投与を行ったところ、48時間で下痢が停止し、72時間で食欲が回復した。
ウマの獣医により右背側大腸炎と診断された8歳のクォーターホースは、高用量の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID: non−steroidal anti−inflammatory)鎮痛薬バナミン下にあった。右背側大腸炎は、ウマの結腸内の潰瘍形成によって引き起こされることが知られている。NSAIDの中止および1日4回の8〜12グラムのスクラルファートの投与により治療を開始した。ウマは2日後に悪化し、静脈内補水を必要とした。このウマに8時間毎に30mlの免疫調節ポリガラクツロン酸−ラムノース懸濁液の経口投与を行ったところ、24時間以内に姿勢および食欲の改善、36時間以内に下痢の完全停止、および72時間で通常食の再開に至った。
3週齢の仔ウマは、3日の食欲不振の後に、大型動物の獣医により胃十二指腸潰瘍と診断された。この仔ウマの状態は急速に悪化し、5日目までに、この仔ウマは完全に食欲不振となり、疝痛性腹部不快感および下痢の徴候を示した。プロトンポンプ阻害剤およびプレーンスクラルファートを用いた治療ではこれらの症状を緩和することができなかった。8時間毎に10mlの免疫調節ポリガラクツロン酸−ラムノース懸濁液の経口投与を行ったところ、36時間以内に疝痛性腹部不快感の徴候が消失し、48時間以内に軽い穀物の食餌を許容し、治療1日後に下痢が停止した。この仔ウマは、治療4日目までに通常の食餌および活動を再開した。
ウマにおける潰瘍性疝痛の治療に関する非盲検実地試験を行った。本試験では、209頭のウマのうち173頭が、プロトンポンプ阻害剤(オメプラゾール)、ヒスタミン2遮断薬(ラニチジンもしくはシメチジン)、または制酸薬の組合せを含む標準治療計画に応答できなかった。23頭の非応答ウマは内視鏡により潰瘍を有することが分かった。次に、8頭の非応答個体を免疫調節ポリガラクツロン酸−ラムノース懸濁液(30mlを、1日目は1日3回、その後、1日2回)で治療し、他の15頭は免疫調節ポリガラクツロン酸−ラムノース懸濁液とともにオメプラゾール、ラニチジン、または制酸薬で治療した。FDA承認済みのオメプラゾール(GastroGard(登録商標))は一般に、28日間の治療の後に被験体の70%で潰瘍を治癒させる(NDA 141−123、1999年3月16日)。免疫調節ポリガラクツロン酸−ラムノース懸濁液を受けた全23頭のウマの潰瘍は、14〜20日間の治療後に完全に治癒した。これは、GastroGard(登録商標)治療の典型的な28日間に比べて8〜14日の治癒促進に当たる。この治癒促進は、免疫調節ポリガラクツロン酸−ラムノース懸濁液単独下にあったウマの潰瘍で見られたことに留意されたい。
本明細書に開示された特徴の全ては、いずれの組合せで合わせてもよい。本明細書に開示された各特徴は、同一、等価、または類似の目的を果たす別の特徴で置き換えてもよい。よって、そうではないことが明示されない限り、開示されている各特徴は、一般的な一連の等価または類似の特徴の一例に過ぎない。上記の明細書から、当業者ならば、本発明の必須の特徴を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、それを様々な用途および条件に適合させるために本発明の様々な変更および改変を行うことができよう。従って、他の実施形態も以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (18)
- ホメオスタシス維持因子を会合させるための免疫調節組成物であって、前記免疫調節組成物は有機化合物と金属キレート剤または金属イオンとを含み、前記有機化合物と前記金属キレート剤または金属イオンとの間の原子価モル比が1:1〜10:1であり、前記有機化合物が、共有結合性の極性構成成分を、前記極性構成成分が最小制限立体的回転能を有するように含む、免疫調節組成物。
- 前記免疫調節組成物は、有機化合物、金属イオン、および金属キレート剤を含み、前記有機化合物、前記金属イオン、および前記金属キレート剤の間の原子価モル比が1:1:1〜10:1:1である、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- 前記有機化合物が脂肪酸、ガム、デンプン、ポリヒドロール、スルホン酸塩、ホスホン酸塩、複素環式化合物、多環式化合物、カルボン酸、およびカルバミル化合物からなる群から選択される、請求項2に記載の免疫調節組成物。
- 前記金属キレート剤がカルボン酸、複素環式化合物、多フェニル化合物、有機ジアミン、ポリホスホン酸塩、メサラミン、短鎖、中鎖、または長鎖脂肪酸、ガバペンチン、およびカルボン酸塩からなる群から選択される、請求項2に記載の免疫調節組成物。
- 対象において疾患または病態を治療するための方法であって、前記方法は、それを必要とする対象に有機化合物および金属キレート剤を含む薬学的に活性な免疫調節薬の治療上有効な量を投与することを含み、前記有機化合物と金属キレート剤との間の原子価モル比が1:1〜10:1であり、前記有機化合物が共有結合性の極性構成成分を、前記極性構成成分が最小制限立体的回転能を有するように含む、方法。
- 前記薬学的に活性な免疫調節薬が金属イオンをさらに含み、前記有機化合物、前記金属イオン、および前記金属キレート剤の間の原子価モル比が1:1:1〜10:1:1であり;前記有機化合物がユニスルフェートまたはポリスルフェートモノまたはポリ二糖類、ポリガラクツロン酸ラムノース、フルクトオリゴ糖、およびイヌリンからなる群から選択され;金属イオンがCa2+またはMg2+であり;かつ、前記金属キレート剤がリンゴ酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、エチレンジアミン四酢酸、またはジエチレントリアミン五酢酸である、請求項5に記載の方法。
- 前記疾患または病態が上皮裂傷、創傷、火傷、潰瘍、化学放射線口腔潰瘍、口腔粘膜炎、食事性粘膜炎、胃食道逆流障害およびびらん、バレット食道炎、非びらん性逆流障害、胃炎、胃腸炎、腸炎、全腸炎、機能性消化不良、セリアックスプルー、コラーゲン性またはリンパ性大腸炎、化学放射線腸炎、クローン病、過敏性腸症候群(IBS)、化学放射線大腸炎、潰瘍性大腸炎、最小大腸炎、アテローム性動脈硬化症、慢性肝炎、筋肉緊張、筋炎、腱靱帯緊張、腱炎、結合組織炎、線維症、線維筋痛症、骨損傷、術後の組織状態、機械的外傷後の組織状態、尿または胆管の膀胱炎、前立腺炎、前立腺肥大、睾丸炎、骨盤炎症性疾患、白痢、パルボウイルス性腸炎、出血性胃腸炎、家畜消化性潰瘍、および大腸炎からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記疾患または病態が上皮裂傷、創傷、火傷、潰瘍、化学放射線口腔潰瘍、口腔粘膜炎、食事性粘膜炎、胃食道逆流障害およびびらん、バレット食道炎、非びらん性逆流障害、胃炎、胃腸炎、腸炎、全腸炎、機能性消化不良、セリアックスプルー、コラーゲン性またはリンパ性大腸炎、化学放射線腸炎、クローン病、過敏性腸症候群(IBS)、化学放射線大腸炎、潰瘍性大腸炎、最小大腸炎、アテローム性動脈硬化症、慢性肝炎、筋肉緊張、筋炎、腱靱帯緊張、腱炎、結合組織炎、線維症、線維筋痛症、骨損傷、術後の組織状態、機械的外傷後の組織状態、尿または胆管の膀胱炎、前立腺炎、前立腺肥大、睾丸炎、骨盤炎症性疾患、白痢、パルボウイルス性腸炎、出血性胃腸炎、家畜消化性潰瘍、および大腸炎からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記疾患または病態が便秘型IBS、下痢型IBS、または混合型、交互型、および未分化IBSである、請求項7に記載の方法。
- 薬学的に活性な免疫調節薬が金属イオンをさらに含み、前記有機化合物、前記金属イオン、および前記金属キレート剤の間の原子価モル比が1:1:1〜10:1:1であり、前記有機分子がテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ポリスルフェート、ポリホスホネート、フルオロキノロン、セフジトレンピボキシル、リファキシミン、ベンジダミン、セフロキシムアキセチル、およびエゼチミブ、またはリン酸基、硫酸基、および硝酸基の1以上で共有結合的に修飾されたその誘導体からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記疾患または病態が上皮裂傷であり、前記有機化合物がテトラサイクリンであり、前記金属イオンがCa2+であり、かつ、前記金属キレート剤がリンゴ酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、エチレンジアミン四酢酸、またはジエチレントリアミン五酢酸である、請求項10に記載の方法。
- 増殖因子またはホメオスタシス維持因子をその受容体に送達するための方法であって、前記方法は、前記増殖因子またはホメオスタシス維持因子を、(i)ポリイオン性担体または有機化合物および(ii)金属イオンまたは金属キレート剤を含む組成物と合わせることと、合わせた増殖因子またはホメオスタシス維持因子を標的細胞と接触させることと、を含み、前記標的細胞は前記増殖因子またはホメオスタシス維持因子の受容体を含み、かつ、前記組成物は、前記増殖因子またはホメオスタシス維持因子単独に比べて、前記増殖因子またはホメオスタシス維持因子の、前記標的細胞上の受容体への結合およびその受容体の活性化を促進する、方法。
- 前記組成物がポリイオン性担体を含み、前記ポリイオン性担体が脂肪酸、ガム、デンプン、ポリヒドロール、スルホン酸塩、ホスホン酸塩、複素環式化合物、多環式化合物、カルボン酸、およびカルバミル化合物からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が有機化合物を含み、前記有機化合物がユニスルフェートまたはポリスルフェートモノまたはポリ二糖類、ポリガラクツロン酸ラムノース、フルクトオリゴ糖、イヌリン、タンニン、レスベラトロール、粘液、ガム、胆汁酸、およびデンプン、またはリン酸基、硫酸基、および硝酸基の1以上で共有結合的に修飾されたその誘導体からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が有機化合物を含み、前記有機化合物がテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ポリスルフェート、ポリホスホネート、フルオロキノロン、セフジトレンピボキシル、リファキシミン、ベンジダミン、セフロキシムアキセチル、およびエゼチミブ、またはリン酸基、硫酸基、および硝酸基の1以上で共有結合的に修飾されたその誘導体からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が金属イオンおよび金属キレート剤を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記組成物が金属イオンおよび金属キレート剤を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記組成物が金属イオンおよび金属キレート剤を含む、請求項15に記載の方法。
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