JP2016521680A

JP2016521680A - 経鼻投与

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Publication number: JP2016521680A
Application number: JP2016504771A
Authority: JP
Inventors: ギスレジュペスランド，パー; マハムード，ラミー，エイ．; メッシーナ，ジョン
Original assignee: Optinose AS
Current assignee: Optinose AS
Priority date: 2013-03-26
Filing date: 2014-03-26
Publication date: 2016-07-25
Anticipated expiration: 2034-03-26
Also published as: EP2978482A2; PL2978482T3; KR102345816B1; BR112015024869A2; CN105263551A; AU2014242658A1; SG11201507981TA; ZA201507918B; EP2978482B1; US20160045687A1; IL241875B; BR112015024869A8; CA2908232A1; US20150053201A1; MX2015013774A; DK2978482T3; KR20150138286A; US20160367774A1; WO2014155192A2; RU2015145449A

Abstract

患者を治療的に処置するための装置または方法であって、第１のステップにおいて治療薬を投与することと、第２のステップにおいて患者の鼻道の内部の位置に治療量の二酸化炭素またはｐＨ調節物質の少なくとも一方を配送することとを含んでおり、前記第１のステップが、前記第２のステップの前、後、前後、および／または前記第２のステップと同時に実行される。【選択図】図２（ａ）

Description

本発明は、一実施形態において、頭痛（例えば、群発性頭痛および偏頭痛）および神経障害性疼痛を含む痛みの処置などにおける物質、とくには薬剤、とりわけ迅速な作用の発現を必要とする物質の経鼻投与に関する。本発明は、他の実施形態において、例えば痛みの処置などの治療の処置の補足としての二酸化炭素ガスの経鼻投与または経鼻のｐＨ調節に関する。

図１（ａ）を参照すると、鼻気道１は、鼻中隔によって隔てられた２つの鼻腔を備えており、この気道１は、副鼻腔口３および耳管口５などの多数の開口と、嗅覚細胞とを含んでおり、鼻粘膜によって覆われている。鼻気道１は、鼻咽頭７、口腔９、および下気道１１に連絡でき、鼻気道１は、中咽頭帆１３の開閉によって鼻咽頭７の前部領域および口腔９に選択的に連絡する。帆１３は、軟口蓋と称されることも多いが、口腔９を通じての呼気において達成される圧力など、口腔９に特定の正の圧力がもたらされることによって達成される閉位置に実線で示され、開位置に破線で示されている。

本発明の発明者は、驚くべきことに、物質および少なくとも１つのガスを鼻気道の後部領域にもたらすことによって、例えば同等の液体物質の伝統的な送達と比べたときに、速やかな全身への取り込みおよび迅速な反応速度を達成できることを突き止めた。

鼻気道の後部領域は、図１（ｂ）に示されるように、鼻弁ＮＶの後ろの領域である。鼻弁は、柔軟な翼状の組織および堅固な軟骨性鼻中隔によってそれぞれ支持された下鼻甲介勃起組織および中隔勃起組織を含む前部の骨腔を備える（Ｃｏｌｅ，Ｐ（ＴｈｅＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＲｏｌｅｏｆｔｈｅＵｐｐｅｒＡｉｒｗａｙｓ，ａｓｅｌｅｃｔｉｖｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｖｉｅｗ．１９９３，Ｍｏｓｂｙ−ＹｅａｒＢｏｏｋＩｎｃ．ＩＳＢＮ１．５５６６４−３９０−Ｘ））。これらの構成要素が組み合わさり、数ミリメートルにわたって延び、鼻の気流を調節し、軟骨および骨によって安定化され、随意筋によって調節され、勃起組織によって規制される動的な弁が形成される。鼻弁の管腔は、鼻気道の後部および前部領域の間の最も狭い断面積の部位であり、腹側よりも背側においてはるかに長くて狭く、この管腔が、骨腔の梨状領域に延びる三角形の入り口を定めている。鼻弁は、前方部分において移行上皮によって覆われ、気道上皮に後方に徐々に変化している。鼻弁および前部の前庭が、おおむね鼻の前方３分の１を定めている。

鼻気道の後部領域が、繊毛のある気道上皮と、嗅球から篩板ＣＰを通って下方に延びる神経を備える嗅上皮とで覆われた領域である一方で、鼻気道の前部領域は、繊毛のない扁平上皮と、移行上皮とで覆われた領域である。嗅上皮は、鼻気道の外側および中央側の両方に広がり、典型的には１．５〜２．５ｃｍほど下方に広がっている。

上後領域が、図１（ｂ）に示されるように、下鼻道ＩＭの上方の領域であり、中鼻甲介、漏斗における副鼻腔口（上顎洞、前頭洞、および篩骨洞への開口）、嗅覚領域、および三叉神経の上部分岐を包含し、脳を囲む静脈洞に流れる静脈を含む領域である。

図１（ｂ）に示されるとおり、鼻気道の後部領域は、上顎間縫合の前端のとがった突起である前鼻棘ＡｎＳと、硬口蓋の鼻梁の鋭い後端であり、鼻と鼻咽頭との間の移行を呈する後鼻棘ＰｎＳと、の間の距離の４分の１に相当し、すなわち前鼻棘ＡｎＳの後方約１３ｍｍ〜約１４ｍｍの距離に相当する場所に位置する仮想の鉛直面ＶＥＲＴ１の後方の鼻領域である（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｈ（ＧｒｏｗｔｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅＮａｓｏ−ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＡｒｅａｉｎＣｈｉｌｄｈｏｏｄ，ＰｈＤＴｈｅｓｉｓ，ＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＡｎａｔｏｍｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＷｅｓｔｅｒｎＲｅｓｅｒｖｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＰｒｅｓｅｎｔｅｄｔｏｔｈｅＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＬａｒｙｎｇｏｌｏｇｉｃａｌ，ＲｈｉｎｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄＯｔｏｌｏｇｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈａｒｌｅｓｔｏｎ，ＳｏｕｔｈＣａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ，１９３４）が、前鼻棘ＡｎＳと後鼻棘ＰｎＳとの間の距離を１８歳の少年において５６ｍｍであり、１８歳の少女において５３．３ｍｍであると定めている）。やはり図１（ｂ）に示されるとおり、後鼻領域は、後方においては後鼻棘ＰｎＳを通って延びる仮想の鉛直面ＶＥＲＴ２によって境界付けられる。

さらに図１（ｂ）に示されるとおり、鼻気道の上部領域は、篩板ＣＰと、鼻気道の鼻孔底ＮＦと篩板ＣＰとの間の距離の３分の１に相当し、典型的には鼻孔底ＮＦの上方約１３〜約１９ｍｍの高さに相当する場所に位置する水平面ＨＯＲＩＺと、によって境界付けられる鼻気道の上方部分である（Ｚａｃｈａｒｅｋ，ＭＡｅｔａｌ（ＳａｇｉｔｔａｌａｎｄＣｏｒｏｎａｌＤｉｍｅｎｓｉｏｎｓｏｆｔｈｅＥｔｈｍｏｉｄＲｏｏｆ：ＡＲａｄｉｏａｎａｔｏｍｉｃＳｔｕｄｙ，ＡＭＪＲｈｉｎｏｌ２００５，Ｖｏｌ１９，ｐａｇｅｓ３４８ｔｏ３５２）が、鼻孔底ＮＦから篩板ＣＰまでの距離を４６＋／−４ｍｍと定めている）。したがって、上後領域は、上記定義の鉛直および水平面ＶＥＲＴ１、ＨＯＲＩＺによって境界付けられてよい上方かつ後方の領域を含むことができる。

頭痛、アレルギ、ぜんそく、および他の状態、ならびに関連の生理機能の治療のためのガス療法が、以下の文献、すなわちＣａｓａｌｅｅｔａｌ，ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ１２１（１）：１０５−１０９（２００８）、Ｖａｕｓｅｅｔａｌ，Ｈｅａｄａｃｈｅ４７：１３８５−１３９７（２００７）、Ｔｚａｂａｚｉｓｅｔａｌ，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ８７：３６−４１（２０１０）、およびＣａｓａｌｅｅｔａｌ，ＡｎｎＡｌｌｅｒｇｙＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌ１０７：３６４−３７０（２０１１）などに記載されている。

国際公開第２００１／０６４２８０号が、筋骨格障害、神経痛、鼻炎、および他の疾患を含む苦痛の緩和のためにガスの形態およびｃａｐｎｉｃ溶液（炭酸水など）の形態の二酸化炭素を経皮的および経粘膜的に適用するための方法および装置を開示している。

米国特許出願公開第２０１１／００４６５４６号明細書が、頭痛、鼻炎、ぜんそく、てんかん、神経病、などの一般的な疾患に関する症状を治療するための装置、方法、およびキットを開示している。

国際公開第２００１／０６４２８０号米国特許出願公開第２０１１／００４６５４６号明細書

Ｃｏｌｅ，Ｐ（ＴｈｅＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＲｏｌｅｏｆｔｈｅＵｐｐｅｒＡｉｒｗａｙｓ，ａｓｅｌｅｃｔｉｖｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｖｉｅｗ．１９９３，Ｍｏｓｂｙ−ＹｅａｒＢｏｏｋＩｎｃ．ＩＳＢＮ１．５５６６４−３９０−Ｘ）Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｈ（ＧｒｏｗｔｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅＮａｓｏ−ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＡｒｅａｉｎＣｈｉｌｄｈｏｏｄ，ＰｈＤＴｈｅｓｉｓ，ＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＡｎａｔｏｍｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＷｅｓｔｅｒｎＲｅｓｅｒｖｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＰｒｅｓｅｎｔｅｄｔｏｔｈｅＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＬａｒｙｎｇｏｌｏｇｉｃａｌ，ＲｈｉｎｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄＯｔｏｌｏｇｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈａｒｌｅｓｔｏｎ，ＳｏｕｔｈＣａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ，１９３４）Ｚａｃｈａｒｅｋ，ＭＡｅｔａｌ（ＳａｇｉｔｔａｌａｎｄＣｏｒｏｎａｌＤｉｍｅｎｓｉｏｎｓｏｆｔｈｅＥｔｈｍｏｉｄＲｏｏｆ：ＡＲａｄｉｏａｎａｔｏｍｉｃＳｔｕｄｙ，ＡＭＪＲｈｉｎｏｌ２００５，Ｖｏｌ１９，ｐａｇｅｓ３４８ｔｏ３５２）Ｃａｓａｌｅｅｔａｌ，ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ１２１（１）：１０５−１０９（２００８）Ｖａｕｓｅｅｔａｌ，Ｈｅａｄａｃｈｅ４７：１３８５−１３９７（２００７）Ｔｚａｂａｚｉｓｅｔａｌ，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ８７：３６−４１（２０１０）Ｃａｓａｌｅｅｔａｌ，ＡｎｎＡｌｌｅｒｇｙＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌ１０７：３６４−３７０（２０１１）

本発明の発明者は、鼻気道を通じてのガスの供給などによるｐＨ、圧力、および／またはＮＯ濃度の制御と組み合わせて治療物質を投与することで、改善された治療処置をもたらすことができ、とくには治療物質の作用のきわめて迅速な発現をもたらすことができることに気が付いた。

一態様において、本発明は、物質を被験者に投与する方法であって、三叉神経が分布している粘膜を含む被験者の鼻腔の後方領域に物質を投与するステップと、前記物質の投与の前、最中、または後に前記粘膜のｐＨを調節することで、前記物質の取り込みの速度を高めるステップと、を含む方法を提供する。

一実施形態において、前記粘膜には、翼口蓋神経節がさらに分布している。

一実施形態において、前記物質は、鼻孔に装着され、任意選択で鼻孔の孔に流体を漏らさぬように密着させられたノーズピースを通じて配送される。

一実施形態において、前記物質は、１つの鼻孔を通って粘膜の１つの三叉神経に配送される。

一実施形態において、前記物質は、各々の鼻孔を通って順次に粘膜に三叉神経の各々に配送される。

一実施形態において、前記ｐＨは、少なくとも１つのガスを配送することによって調節される。

一実施形態において、前記少なくとも１つのガスは、任意選択で該少なくとも１つのガスの少なくとも５ｖｏｌ％の濃度を有する流れにて配送される。

一実施形態において、前記少なくとも１つのガスは、二酸化炭素を含む。

一実施形態において、前記ｐＨの調節は、三叉神経のＶ１枝における活動を達成させる。

一実施形態において、前記ｐＨの調節は、自律神経系への副交感神経の影響が存在する事象の際に実行されることで、三叉神経がｐＨ調節を受けやすくなり、物質の取り込みが向上する。

一実施形態において、前記ｐＨは、前記ｐＨ調節ステップにおいて下げられる。

一実施形態において、本方法は、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に、鼻腔内の圧力を調節することによって前記物質の取り込みの速度を高めるステップをさらに含む。

一実施形態において、前記圧力は、少なくとも約３ｋＰａであり、任意選択で約３〜約７ｋＰａである。

一実施形態において、前記圧力は、少なくとも１つのガスを配送することによって調節される。

一実施形態において、前記圧力の調節は、三叉神経のＶ１枝の活動を達成させる。

一実施形態において、前記圧力の調節は、自律神経系への副交感神経の影響が存在する事象の際に実行されることで、三叉神経が圧力の調節を受けやすくなり、物質の取り込みが向上する。

一実施形態において、前記圧力は、前記圧力調節ステップにおいて高められる。

一実施形態において、本方法は、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に、鼻腔内のＮＯの濃度を調節することによって前記物質の取り込みの速度を高めるステップをさらに含む。

一実施形態において、前記ＮＯの濃度は、少なくとも１つのガスを配送することによって調節される。

一実施形態において、前記ＮＯの濃度の調節は、三叉神経のＶ１枝の活動を達成させる。

一実施形態において、前記ＮＯの濃度は、前記ＮＯ濃度調節ステップにおいて下げられる。

一実施形態において、前記物質は、血液−脳の障壁を通過することがない物質である。

一実施形態において、前記物質は、トリプタンである。一実施形態において、前記物質は、スマトリプタンである。

一実施形態において、本方法は、神経またはＣＮＳの疾患の処置のための方法である。

一実施形態において、本方法は、群発性頭痛および偏頭痛などの頭痛の処置のための方法である。

一実施形態において、本方法は、前記物質および／または前記少なくとも１つのガスを配送する際に被験者の口腔咽頭の軟口蓋を閉鎖するステップをさらに含む。

一実施形態において、本方法は、被験者がマウスピースを通って息を吐き出すことによって被験者の口腔咽頭の軟口蓋の閉鎖を引き起こすステップをさらに含む。

一実施形態においては、前記マウスピースがノーズピースに連通することによって、息の吐き出しからの呼気が前記ノーズピースを通って配送される。

別の態様において、本発明は、被験者に物質を投与する方法であって、三叉神経が分布した粘膜を含む被験者の鼻腔の後部領域に物質を配送するステップと、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に鼻腔の圧力を調節することにより、前記物質の取り込みの速度を高めるステップと、を含む方法を提供する。

一実施形態において、前記圧力の調節は、三叉神経のＶ１枝における活動を達成させる。

一実施形態において、本方法は、神経またはＣＮＳの疾患の処置に使用される。一実施形態において、群発性頭痛および偏頭痛などの頭痛の処置において。

さらなる態様において、本発明は、被験者に物質を投与する方法であって、三叉神経が分布した粘膜を含む被験者の鼻腔の後部領域に物質を配送するステップと、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に鼻腔におけるＮＯの濃度を調節することにより、前記物質の取り込みの速度を高めるステップと、を含む方法を提供する。

一実施形態において、本方法は、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に前記粘膜のｐＨを調節することで、前記物質の取り込みの速度を高めるステップをさらに含む。

一実施形態において、本方法は、神経またはＣＮＳの疾患の処置に使用され、一実施形態において、群発性頭痛および偏頭痛などの頭痛の処置に使用される。

またさらなる態様において、本発明は、被験者に物質を投与する方法であって、三叉神経が分布している粘膜を含む被験者の鼻腔の後方領域に物質を配送するステップと、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に前記粘膜のｐＨを調節し、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に鼻腔内の圧力を調節することで、前記物質の取り込みの速度を高めるステップと、を含む方法を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、被験者に物質を投与する方法であって、三叉神経が分布している粘膜を含む被験者の鼻腔の後方領域に物質を配送するステップと、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に前記粘膜のｐＨを調節し、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に鼻腔内のＮＯの濃度を調節することで、前記物質の取り込みの速度を高めるステップと、を含む方法を提供する。

また別の態様において、本発明は、被験者に物質を投与する方法であって、三叉神経が分布している粘膜を含む被験者の鼻腔の後方領域に物質を配送するステップと、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に鼻腔内の圧力を調節し、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に鼻腔内のＮＯの濃度を調節することで、前記物質の取り込みの速度を高めるステップと、を含む方法を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、被験者に物質を投与する方法であって、三叉神経が分布している粘膜を含む被験者の鼻腔の後方領域に物質を配送するステップと、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に前記粘膜のｐＨを調節し、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に鼻腔内の圧力を調節し、前記物質を配送する前、前記物質を配送している最中、または前記物質を配送した後に鼻腔内のＮＯの濃度を調節することで、前記物質の取り込みの速度を高めるステップと、を含む方法を提供する。

またさらなる態様において、本発明は、神経またはＣＮＳの疾患の処置のための物質を提供し、この物質は、三叉神経が分布した粘膜を含む被験者の鼻腔の後部領域に配送され、この物質が配送される前、配送されている最中、または配送された後で前記粘膜のｐＨが調節されることにより、この物質の取り込みの速度が高められる。

また別のさらなる態様において、本発明は、神経またはＣＮＳの疾患の処置のための物質を提供し、この物質は、三叉神経が分布した粘膜を含む被験者の鼻腔の後部領域に配送され、この物質が配送される前、配送されている最中、または配送された後で鼻腔内の圧力が調節されることにより、この物質の取り込みの速度が高められる。

またさらに別の態様において、本発明は、神経またはＣＮＳの疾患の処置のための物質を提供し、この物質は、三叉神経が分布した粘膜を含む被験者の鼻腔の後部領域に配送され、この物質が配送される前、配送されている最中、または配送された後で鼻腔内のＮＯの濃度が調節されることにより、この物質の取り込みの速度が高められる。

一実施形態において、前記物質は、群発性頭痛および偏頭痛などの頭痛の処置のための物質である。

さらなる態様において、本発明は、被験者に物質を投与する方法であって、物質を被験者に配送するステップと、前記物質を配送する前、配送している最中、または配送した後に鼻腔内の圧力を調節することにより、前記物質の取り込みの速度を高めるステップと、を含む方法を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、被験者に物質を投与する方法であって、物質を被験者に配送するステップと、前記物質を配送する前、配送している最中、または配送した後に鼻腔内のＮＯの濃度を調節することにより、前記物質の取り込みの速度を高めるステップと、を含む方法を提供する。

またさらなる態様において、本発明は、被験者に物質を投与する方法であって、物質を被験者に配送するステップと、前記物質を配送する前、配送している最中、または配送した後に三叉神経が分布した粘膜のｐＨを調節することにより、前記物質の取り込みの速度を高めるステップと、を含む方法を提供する。

一実施形態において、前記配送する行為は、経口、局所、経粘膜、吸入および／または注射、皮下、経鼻、ならびに／あるいは経口である。

さらなる態様において、本発明は、被験者に物質を投与する方法であって、偏頭痛を生じさせる第１の物質を配送するステップと、上記開示の方法のいずれかに従って第２の物質を配送するステップと、を含む方法を提供する。

本発明によれば、実施形態が、患者を治療的に処置する方法に向けられる。この方法は、第１のステップにおいて治療薬を投与することを含むことができる。この方法は、第２のステップにおいて患者の鼻道の内部の位置に治療量の二酸化炭素またはｐＨ調節物質の少なくとも一方を配送することをさらに含むことができる。

別の実施形態は、患者に配送される医薬品の治療効果を高めるための方法に向けられる。この方法は、鼻道の上後領域に約５％〜約６％ｖｏｌ／ｖｏｌの二酸化炭素を配送するように患者の鼻道に流体の流れを配送することを含むことができる。この方法は、或る量の前記医薬品を患者に投与することをさらに含むことができる。

また別の実施形態は、患者の処置の方法であって、治療効果をもたらすべく少なくとも約０．１ｐＨ単位だけ鼻道の上後領域のｐＨを下げるように患者の鼻孔に約５％〜約６％ｖｏｌ／ｖｏｌの二酸化炭素を配送することを含む方法に向けられる。

本発明のさらなる目的および利点は、一部は以下の説明に記載され、一部は説明から自明であり、あるいは本発明を実施することによって学ぶことができる。本発明の目的および利点は、添付の特許請求の範囲に詳しく指摘される構成要素および組み合わせによって実現および達成される。

以上の全体的な説明および以下の詳細な説明の両方が、あくまでも例示および説明にすぎず、請求項に記載のとおりの本発明を限定するものではないことを、理解すべきである。

本明細書に取り入れられて本明細書の一部を構成する添付の図面は、説明と協働して、あくまでも例示であるが本発明の原理を説明する役に立つ本発明の実施形態を開示する。

人間の被験者の上部気道の構造を概略的に示している。本発明の実施形態による鼻腔の区分けを示している。本発明の一実施形態による経鼻投与装置を示している。本発明の一実施形態による経鼻投与装置を示している。本発明の別の実施形態による経鼻投与装置を示している。本発明の別の実施形態による経鼻投与装置を示している。実施例１における反応率を示している。実施例２において計算された薬物動態パラメータを示している。実施例２に関して、経鼻スマトリプタン粉末、２０ｍｇの鼻腔スプレー、１００ｍｇの錠剤、および６ｍｇの皮下注射について、１４時間のサンプリング期間におけるスマトリプタン血漿濃度−時間のプロフィルを示しており、差し込み図は、経鼻スマトリプタン粉末、２０ｍｇの鼻腔スプレー、および１００ｍｇの錠剤について、投与後の最初の３０分間におけるスマトリプタン血漿濃度−時間のプロフィルを示している。図６の主たる図は、経鼻投与の両方法においては平均血漿スマトリプタン濃度−時間プロフィルが錠剤および注射において観測されるプロフィルよりもはるかに低くなることを示している。図６の差し込み図は、投与後の最初の３０分において、血漿スマトリプタン濃度の上昇の速度が２０ｍｇの鼻腔スプレーまたは１００ｍｇの錠剤と比べてスマトリプタン粉末においてより速いことを示している。実施例２に関して、本発明の装置によるスマトリプタン粉末の投与後の最初の４時間におけるスマトリプタン血漿濃度−時間プロフィルを２０ｍｇの鼻腔スプレーと比較して示している。実施例２に関して、スマトリプタン粉末の呼吸の力による（ブレスパワー）経鼻投与におけるスマトリプタンの薬物動態の結果を、２０ｍｇの鼻腔スプレー、１００ｍｇの錠剤、および６ｍｇの皮下注射と比べて示している。実施例２に関して、血漿スマトリプタン薬物動態パラメータの統計比較を示している。実施例３に関して、ニトログリセリン（ＧＴＮ）誘起の偏頭痛および健康な被験者を含むスマトリプタン血漿薬物動態パラメータの統計比較を示している。図１１（ａ）は、呼吸の力による粉末投与装置および伝統的な鼻腔スプレーポンプによる投与について、鼻の各領域への初期（０〜２分）の付着を示している。図１１（ｂ）は、呼吸の力による粉末投与装置および伝統的な鼻腔スプレーポンプによる投与について、初期（０〜２分）の鼻の水平方向における分布を示している。ブレスパワー粉末装置および市販のＩｍｉｔｒｅｘスマトリプタン鼻腔スプレーによって行われた２つのクロスオーバ研究からの経鼻スマトリプタンの薬物動態（ＰＫ）プロフィルを示している。一方の研究がＧＴＮ攻撃の最中の偏頭痛患者において行われたのに対し、他方の研究は健康な志願者において行われている。頭痛が緩和された患者の割合を示している。パッケージの挿入物に報告された２時間の時点における痛みの緩和を示している。有効な薬剤および偽薬について、研究によってパッケージの挿入物に報告された２時間の時点における痛みの反応率を示している。２０１４年３月からの「盲検」データを示している。おおむね鼻道の上方および下方の領域に配置されたｐＨプローブを示している。おおむね鼻の天井かつ吸入装置と同じ側に配置されたｐＨプローブから集められたデータを示している。おおむね鼻の天井かつ鼻孔の開口から約４〜５ｃｍに配置されたｐＨプローブから集められたデータを示している。液体および粉末投与装置についてのデータが示されている。鼻道の底部／中央部において鼻道内に約４〜５ｃｍに位置したセンサによる粉末投与に関するデータを示している。鼻道の底部／中央部において鼻道内に約４〜５ｃｍに位置したセンサによる粉末投与に関するデータを示している。先行技術文献からのデータを示している。本明細書に記載の吸入装置に関するデータを示している。患者の人口統計学データおよびベースライン特性（ＦＡＳ）を示している。呼吸の力による吸入装置に関するデータおよび偽薬データの分布を示している。投与後１２０分までの手順に指定された時点において頭痛が緩和された患者^ａならびに２４および４８時間の時点において緩和が維持された患者^ｂの割合（ＦＡＳ）を示している。ＡＶＰ−８２５または偽薬装置での処置に続く投与後１２０分の時点における有意な緩和^ａの患者の割合（ＦＡＳ）を示している。１２０分の終点において痛みからの解放を達成した患者の割合を示している。

次に、添付の図面に実施例が示されている本発明の典型的な実施形態を詳しく参照する。可能な限り、同じ参照番号が、図面の全体を通して同一または類似の部分を指して使用される。

典型的な送出装置
図２（ａ）および図２（ｂ）が、粉末エアロゾルをもたらす（ｄｅｌｉｖｅｒ，配送する）ように動作することができるブレスパワー（ＢｒｅａｔｈＰｏｗｅｒｅｄ）（商標）粉末送出装置（ｐｏｗｄｅｒｄｅｌｉｖｅｒｙｄｅｖｉｃｅ，粉末配送装置）を示している。

ブレスパワー（商標）送出装置は、ハウジング１５と、カプセルＣを受け入れるカプセル収容ユニット１６と、被験者の鼻腔に収まるノーズピースユニット１７と、被験者が息を吐き出すマウスピースユニット１９と、カプセル収容ユニット１６に収容されたカプセルＣを穿刺することによって送出装置を動作に向けて準備するように機能することができるカプセル穿刺機構２０とを備えている。

ハウジング１５は、本明細書においてさらに詳しく説明されるように、この実施形態においてはハウジング１５の上端に位置し、ノーズピースユニット１７を受け入れる第１のノーズピース開口２１と、この実施形態においてはハウジング１５の端壁に位置し、カプセル穿刺機構２０の作動ボタン８１が延びている第２の横開口２２とを備えている。

カプセル収容ユニット１６は、本明細書においてさらに詳しく説明されるように、この実施形態においてはノーズピースユニット１７のカプセル収容部材４９内に収容されたカプセルＣを受け入れるために、この実施形態においてはハウジング１５のノーズピース開口２１に対向して配置された細長い直立したチャンバであるカプセル収容部材２３を備えている。

この実施形態において、カプセル収容部材２３は、気流を通過させるための入り口２４および出口２５を備えており、カプセル収容部材２３の上側の下流端によって定められる出口２５は、ノーズピースユニット１７のカプセル収容部材４９を収容し、カプセル収容部材４９がカプセル収容部材２３内にぴったりと収まるように構成されている。

ノーズピースユニット１７は、ハウジング１５のノーズピース開口２１に収まるように構成された本体部材４５と、被験者の鼻孔に収まるように本体部材４５から外に延びたノーズピース４７と、本体部材４５から内側に延び、被験者の鼻腔にもたらされるべき内容物を有するカプセルＣを収容するカプセル収容部材４９とを備える。この実施形態において、カプセルＣは、粉末状の物質などの粒子状物質と、典型的には医薬物質とを収容するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。他の実施形態においては、カプセルＣを、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースなどの別のセルロース誘導体で実質的に形成することができる。代案の実施形態においては、カプセルＣを、ゼラチン誘導体から形成することができる。一実施形態においては、カプセルＣを、パリレンなどの疎水性材料で覆うことができる。

この実施形態において、ノーズピース４７は、ノーズピースユニット１７を被験者の鼻腔に案内し、鼻孔の鼻道との流体を漏らさない密着をもたらすための実質的に円錐台形状の外側部分５３を有するとともに、ここでは実質的に円筒状の部分であり、物質を被験者の鼻腔の後部領域にもたらし、この実施形態においては前鼻棘ＡｎＳの後方の前鼻棘ＡｎＳと後鼻棘ＰｎＳとの間の距離の４分の１に相当する位置に位置する鉛直面と、鼻孔底の上方の鼻孔底と篩板との間の距離の３分の１の高さに位置する水平面とによって境界付けられる上後領域にもたらす内部チャネル５５を備えている。上述したように、本発明の発明者は、鼻腔の上後領域にもたらされる粉末状物質を増やすことで、驚くべきことに、液体物質の伝統的な経鼻投与と比べて、きわめて迅速な作用の発現がもたらされることに気が付いた。

この実施形態において、ノーズピース４７は、物質のかなりの割合を鼻腔の上後領域にもたらすように構成され、ここでは届けられる量の３０％超を初期にもたらすように構成される。

この実施形態において、ノーズピース４７は、ここでの言及によってその全体が援用される本出願の出願人による以前の国際公開第２０００／０５１６７２号に開示されているように、被験者の鼻孔との流体を漏らさない密着の提供において、被験者の鼻気道を通る双方向の送達を提供する。しかしながら、別の実施形態においては、ノーズピース４７が必ずしも密着する収まりをもたらす必要はなく、すなわち鼻腔への送出をもたらすが、必ずしも双方向の送達をもたらす必要はない。

この実施形態において、ノーズピース４７は、所定のサイズを上回るカプセルＣの一部などの異物がノーズピース４７を通過して被験者の鼻腔に進入することがないように、典型的には穴開き要素またはメッシュ要素であるトラップ要素５７を備える。

カプセル収容部材４９は、この実施形態においては円筒形である細長い流路６３と、流路６３の一端（下流端）に連通した入り口開口６５とを備えており、カプセルＣは、気流が流路６３を通ってもたらされるときに流路６３内で回転できるように、軸が流路６３に沿うように配置され、入り口開口６５は、入り口開口６５を通ってもたらされる気流に流れの制限をもたらすとともに、流路６３を通って気流がもたらされるまでのカプセルＣの一端（下端）のための座として機能する。

カプセル収容部材４９は、カプセルＣをカプセルＣの軸方向の長さに沿って間隔を開けた位置において穿刺することができるように、カプセル収容部材４９の側壁に複数の（この実施形態においては、第１および第２の）穿刺穴７１、７３をさらに備える。この実施形態において、第１の（下方の）穴７１は、カプセルＣの下端が流路６３の入り口開口６５に着座しているときにカプセルＣに収容された物質の高さよりも上方の位置においてカプセルＣが穿刺されるように位置している。この方法で、カプセルＣに収容された物質は、気流が流路６３を通ってもたらされるまで流路６３に放出されることがない。

この実施形態において、ノーズピースユニット１７は、送出装置の作動のたびに交換される交換式のユニットとして設けられる。この実施形態において、ノーズピースユニット１７を、例えばアルミニウム箔パッケージなどの気密のパッケージに梱包することができる。

マウスピースユニット１９は、この実施形態においては被験者の唇に把持され、カプセル収容ユニット１６を通って運搬用の気流をもたらすために被験者が息を吐き出すマウスピース７７と、この実施形態においては細長い管状の部分であり、マウスピース７７とカプセル収容ユニット１６とを連通させる空気チャンバ７８とを備える。

この実施形態において、空気チャンバ７８は、カプセル収容ユニット１６のカプセル収容部材２３よりも大きい体積を有し、一実施形態においては、カプセル収容部材２３の体積の少なくとも２倍の体積を有する。

この実施形態において、空気チャンバ７８は、少なくともその上流端に、ここでは呼気の気流を冷却するための凝縮器として形成される温度調節器７９を備える。この構成によって、呼気の際に吐き出される気流が冷却される。

この実施形態において、温度調節器７９は、ラビリンス構造を備える。別の実施形態において、温度調節器７９は、微生物フィルタとしても機能することができるフィルタ要素によってもたらされてよい。

一実施形態において、温度調節器７９は、送出装置が使用されていないときに内部に集まった凝縮物を乾燥させるための手段を備えることができる。

一実施形態において、空気チャンバ７８は、清掃または交換などが可能であるように取り外し可能であってよい。

この構成は、カプセルＣからの物質の送出において、送出装置の信頼できる動作をもたらすことが明らかになっている。本発明の発明者は、湿った呼気をカプセルＣに直接もたらすと、場合によってはカプセルＣの必要な回転が妨げられ、カプセルＣに収容された物質の適切な放出が妨げられる可能性があることを突き止めた。より低温の空気を用意し、そのような低温の空気を最初に噴出にてもたらすように構成することで、カプセルＣの必要な回転が繰り返し見られる。

カプセル穿刺機構２０は、被験者による操作などが可能であるようにハウジング１５の横開口２２を通って延びている作動ボタン８１と、作動ボタン８１によって支持され、作動ボタン８１の前方に延びており、作動ボタン８１が後退位置から突出位置に押し込まれるときにカプセル収容部材４９の側壁の穿刺穴７１、７３のうちの該当の１つを通って駆動されてカプセルＣを穿刺する複数の（この実施形態においては第１および第２の）穿刺要素８３、８５とを備える。

この実施形態において、カプセル穿刺機構２０は、作動ボタン８１が押し込まれてカプセルＣが穿刺された後に作動ボタン８１を後退位置に戻すために、作動ボタン８１を後退位置に向かって外方向に付勢するように機能する弾性要素８７を備える。この実施形態において、弾性要素８７は、作動ボタン８１の一体の一部分として形成されているが、他の実施形態においては、圧縮ばねなどの別途の要素として設けられてもよい。

送出装置の動作は、以下のとおりである。

最初に、送出装置を手に取り、ノーズピースユニット１７をハウジング１５に挿入して、被験者は、カプセル穿刺機構２０の作動ボタン８１を押し、カプセル収容部材４９に収容されたカプセルＣを穿刺する。

作動ボタン８１を押すことにより、カプセルＣは、カプセルＣの軸方向の長さに沿って間隔を開けて位置する２つの位置において、穿刺要素８３、８５によって穿刺される。この実施形態において、第１の下方の穿刺要素８３は、部分的にのみ満たされているカプセルＣに収容された物質の高さのすぐ上の位置においてカプセルＣを穿刺するように機能し、第２の上方の穿刺要素８５は、カプセルＣの上端（遠位端）を穿刺するように機能する。

次いで、作動ボタン８１が放され、付勢要素８７の付勢のもとで作動ボタン８１が後退位置に復帰する。この方法で、送出装置が準備され、すぐに使用できる状態となる。

次いで、被験者は、ノーズピース４７が流体を漏らさない密着を達成するように鼻孔の鼻道に当接するまで、ノーズピース４７を自身の鼻腔に挿入し（この時点で、ノーズピース４７の遠位端は被験者の鼻腔に約２ｃｍ延びる）、マウスピース７７を自身の唇に保持する。

次いで、被験者は、マウスピース４７を通して息を吐き出し始め、この呼気が、被験者の口腔咽頭の軟口蓋を閉じ、被験者の鼻気道を通って気流を送るように機能し、気流が一方の鼻腔を通過し、鼻中隔の後縁を巡り、他方の鼻孔から出ることで、被験者の鼻気道を通る双方向の気流が達成される。

被験者が充分な力で息を吐き出すとき、カプセルＣは、カプセル収容部材４９の入り口開口６５によって定められる座から持ち上げられて回転し、この回転が、カプセルＣ内から物質を放出し、吐き出された気流に乗せて被験者の鼻腔の後部領域に届けるように機能する。呼気が続けられるとき、カプセルＣは回転を続ける。

さらに、この装置において、カプセルＣは、振動するように構成され、この振動が、鼻孔に挿入されたノーズピースユニット１７によってもたらされる音の伝達経路を通じて、とくには鼻腔の後部領域において鼻気道の換気を促進するように機能する。この振動は、後述の検討において概説されるように、効能に貢献すると考えられる。

送出装置のこの動作を、新たなカプセルＣで繰り返すことができる。この実施形態においては、ノーズピースユニット１７の全体が交換されるが、他の実施形態においては、カプセル収容部材４９またはカプセルＣだけを交換してもよい。

ガスを、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｋＰａの圧力でもたらすことができる。

図３（ａ）および図３（ｂ）が、粉末エアロゾルを届けるように機能することができるブレスパワー（商標）液体送出装置を示している。

この送出装置は、ハウジング１１５と、被験者の鼻腔に収まるノーズピース１１７と、使用時に被験者が息を吐き出すマウスピース１１９と、被験者の鼻腔に物質をもたらすように手動で動作させることができる物質供給ユニット１２０とを備えており、被験者がマウスピース１１９を通って息を吐き出すときに被験者の鼻気道に気流をもたらすことができる。

ハウジング１１５は、この実施形態においては実質的に細長い管状の部分であり、物質供給ユニット１２０の操作部（この実施形態においては、物質収容室１５１の底部によって定められる）を突出させる開口１２３を一端に含んでいる本体部材１２１を備えている。

ハウジング１１５は、さらに詳しく後述されるように、物質供給ユニット１２０の作動と同時に、この実施形態においては空気の噴出の形態である気流をノーズピース１１７を通ってもたらすなどのために、ノーズピース１１７およびマウスピース１１９に連通し、図３（ａ）および図３（ｂ）に示されるように閉状態および開状態の間で動作することができるバルブアセンブリ１２５をさらに備える。

バルブアセンブリ１２５は、主たる本体要素１２７と、図３（ａ）および図３（ｂ）に示されるように閉位置および開位置の間をスライドできるように本体要素１２７に配置されたバルブ要素１２９とを備える。

本体要素１２７は、この実施形態においては管状の部分であり、バルブ要素１２９がスライド可能に配置されるバルブ部分１３１と、バルブ部分１３１の下流にあり、ノーズピース１１７に連通し、この実施形態においては先細りの部分を有している内向きのフレア状の前部１３３とを備えている。

本体要素１２７のバルブ部分１３１およびバルブ要素１２９の各々は、図２（ｃ）に示されるようにバルブ要素１２９が閉位置にあるときには連通せず、図２（ｄ）に示されるようにバルブ要素１２９が開位置にあるときには連通するバルブ開口１３７、１３９を備えている。

ノーズピース１１７は、ノーズピース１１７と被験者の鼻腔との間に密着した収まりをもたらす外側シール面１４３を定める本体部材１４１と、被験者がマウスピース１１９を通じて息を吐き出すときに気流を被験者の鼻気道に選択的にもたらすようにマウスピース１１９に選択的に連通する内側送出チャネル１４５と、送出チャネル１４５内に配置され、被験者の鼻気道に物質を届ける出口ユニット１４７とを備える。

この実施形態において、出口ユニット１４７は、物質を被験者の鼻気道に届けるためにノズル１４９を備える。この実施形態において、ノズル１４９は、送出チャネル１４５内に送出チャネル１４５と同軸に配置される。

好ましい実施形態において、出口ユニット１４７の遠位端は、被験者の鼻腔に少なくとも約２ｃｍ、好ましくは少なくとも約３ｃｍ、より好ましくは約２ｃｍ〜約３ｃｍ延びるように構成される。

この実施形態において、物質供給ユニット１２０は、物質収容室１５１と機械式送出ポンプ１５３とを備えるポンプユニットであり、物質収容室１５１は、物質を収容し、物質供給ユニット１２０の操作部としてハウジング１１５の開口１２３から突出し、機械式送出ポンプ１５３は、一定量の物質を物質収容室１５１から出口ユニット１４７にもたらし、ここではエアロゾルスプレーとして出口ユニット１４７のノズル出口１４９からもたらすために、ここでは典型的には被験者の指または親指によって物質収容室１５１を押し込むことによって作動させることができる。

この実施形態において、物質収容室１５１は、バルブアセンブリ１２５のバルブ要素１２９と一緒に動いて物質供給ユニット１２０の動作およびバルブアセンブリ１２５の開放を同時にもたらすことによって、ここではスプレーの形態である物質と、ここでは空気の噴出としての気流とを、被験者の鼻腔に同時にもたらすように、バルブアセンブリ１２５のバルブ要素１２９に接続される。

この実施形態において、機械式送出ポンプ１５３は、一定量の物質をもたらすための液体送出ポンプであるが、別の実施形態においては、機械式送出ポンプ１５３が、作動時に一定量の粉末状物質をもたらす粉末送出ポンプであってもよい。

この実施形態において、物質供給ユニット１２０は、連続的な送出動作において一定量の物質を複数回もたらすことができる複数回分のユニットである。

次に、本発明を、以下の実施例（ただし、これらに限られるわけではない）を参照して説明する。

［実施例１］
この検討の目的は、スマトリプタンの投与後の頭痛の緩和の発現を研究することにあった。４３６名の被験者を、研究対象の母集団とした。研究における処置を、（ｉ）上述の実施形態のブレスパワー（商標）投与システムでの１６ｍｇのスマトリプタン粉末の経鼻投与、および（ｉｉ）有効物質を含んでいないブレスパワー（商標）投与システムを使用しつつ１００ｍｇのスマトリプタンを経口投与する経口錠剤の投与とした。

頭痛の緩和を、中程度の痛み（グレード２）または深刻な痛み（グレード３）から痛みなし（グレード０）または軽い痛み（グレード１）への軽減と定義した。研究では、単独の偏頭痛の発作の急性治療において、１６ｍｇのスマトリプタンの経鼻投与の３０分後における頭痛の緩和を、１００ｍｇのスマトリプタンの経口投与と比較した。

この研究における投与の３０分後および１２０分後における奏効率が、図４にまとめられている。見て取ることができるように、１００ｍｇのスマトリプタンの投与と偽薬装置との組み合わせにおいては、３０分後の奏効率が３９％であった。ブレスパワー（商標）装置での１６ｍｇのスマトリプタンの投与と偽薬の経口錠剤との組み合わせでは、３０分後の奏効率が６７％である。

スマトリプタンの作用の早期の発現について考えられる機構は、二酸化炭素が感覚神経の活発化およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の放出を妨げることができることに起因している可能性があり、二酸化炭素および薬剤の流れのパターンも一定の役割を果たしている可能性がある。３〜７ｋＰａというより高い圧力が、この実施例の装置を通ってもたらされ、薬剤および二酸化炭素を鼻腔の後部領域に到達させることを可能にでき、とくには三叉神経Ｖ１を狙うことを可能にできる。二酸化炭素への曝露および粘膜の圧力の組み合わせが有効かもしれない。二酸化炭素は、ＮＯの作用に対抗し、ＣＧＲＰの放出を促進できる。鼻粘膜のｐＨも、より高い二酸化炭素の圧力および濃度に曝されたときに変化する可能性がある。

本発明の他の実施形態が、本明細書を検討し、本明細書に開示の内容を実践することで、当業者にとって明らかであろう。本明細書および実施例は、あくまでも例示として考えられるべきであり、本発明の真の技術的範囲および技術的思想は、以下の特許請求の範囲によって示される。

［実施例２］
この実施例は、米国内の１つのセンターにおいて行われた健康な被験者における無作為の非盲検の単回投与の交差の相対的バイオアベイラビリティ研究を含む。研究対象の母集団を、研究者によって健康であると判断され、医療歴、身体検査、血液化学、血液学（完全血球算定を含む）、尿検査、生体信号、および心電図（ＥＣＧ）によって判断される臨床的に関連する異常を有していない１８〜５５歳の男性および女性の２０名の被験者とした。対象の被験者について、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）は１８〜３２ｋｇ／ｍ^２であり、体重は５０ｋｇ以上であった。参加に先立ち、被験者は、研究における薬剤の各回の投与の前の４８時間および拘束の期間の最中についてアルコールの摂取を控え、カフェイン／メチルキサンチンの摂取を研究の前の７日間および研究の継続期間について１日につき３００ｍｇ未満に抑え、投与の前の２４時間および拘束の最中は摂取しないことに同意した。さらに被験者は、最後の薬物動態サンプルの採取後まで研究日−１前の７２時間についてグレープフルーツ、ダイダイ、またはキニンを含む食品または飲料（例えば、トニックウォータ）を消費せず、研究の最中にケシの実を含む食品を消費しないことに同意した。被験者を、両方の鼻孔を通る気流ならびに軟口蓋を閉じる能力（例えば、風船を膨らませる能力）について検証したところ、この実施例のブレスパワー（商標）装置を正しく使用することが可能であった。

偏頭痛の履歴、もしくはスマトリプタンまたはその成分のいずれかあるいはスルホンアミドを含むあらゆる薬剤への過敏症またはアレルギの履歴を有する被験者は、除外した。被験者を、ヘモグロビンレベルがスクリーニング時に正常の下限よりも低い場合、スクリーニングの前の３ヵ月において献血を行い、あるいは多大な血液の喪失（＞５００ｍＬ）を被った場合、もしくは研究の完了から２ヵ月以内に献血を予定している場合に、不適格とした。投与の前の２８日間における薬剤分解酵素（ＣＹＰ−４５０）誘導物質の使用、投与の前の１４日間における薬剤分解酵素（ＣＹＰ−４５０）抑制剤の使用、投与の前の２８日間におけるあらゆるモノアミン酸化酵素抑制剤の使用、出産の能力を持つ女性の被験者におけるホルモン避妊薬を除くあらゆる処方薬／製品の使用、ならびに研究開始の１日以内におけるあらゆる店頭売りの非処方の調製品（推奨の量にて使用されるイブプロフェンおよびアセトアミノフェンを除く）の使用は、いずれも除外の対象とした。妊婦および授乳中の女性は除外した。アレルギ性鼻炎、鼻中隔湾曲、ポリープ症、深刻な粘膜の腫れ、鼻潰瘍、鼻の外傷、または何らかの他の理由による呼吸疾患または既知の鼻閉塞、慢性の鼻血の履歴、現在の鼻咽頭に関する疾病、ならびに既知の軟口蓋の機能不全の存在は、すべて除外の対象とした。

研究を、６回の来所で構成した。来所１において、被験者を適格であるかどうか選別した。身体検査の後で、被験者に対して、この実施例のブレスパワー（商標）送出装置の使用についての指導を行った。ひとたび被験者について装置を適切に使用できることが実証されると、残りの選別手順（生体信号、ＥＣＧの記録、臨床検査室試験のための血液および尿の採取、アルコールおよび薬剤の摂取についての試験、血清妊娠試験（女性のみ））を実行した。

適格の被験者は、診療所にさらに４回来所した（来所２〜５）。各々の来所において、被験者は、投与の前の晩に研究場所にチェックインし、スマトリプタン濃度を測定するための最後の血液サンプルの採取後まで研究場所にとどまった。無作為化を、米国ネブラスカ州ＬｉｎｃｏｌｎのＣｅｌｅｒｉｏｎＢｉｏａｎａｌｙｓｉｓＬａｂｏｒａｔｏｒｙによって生成した。被験者を、最初の処置の来所（来所２）において４×４のラテン方格法を使用して処置シーケンスに無作為に割り当てた。研究処置を、ブレスパワー（商標）装置によって経鼻投与される２０ｍｇのスマトリプタン粉末、２０ｍｇのスマトリプタン鼻腔用スプレー（Ｉｍｉｔｒｅｘ（登録商標）ＮａｓａｌＳｐｒａｙ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、１００ｍｇの経口錠剤（Ｉｍｉｔｒｅｘ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、および６ｍｇの皮下注射（Ｉｍｉｔｒｅｘ（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）とした。各々の被験者について、これら４つの処置の各々を、処置の間に７日の洗い流し期間を持たせつつ、４つの別々の期間において、各々の来所においてほぼ同じ時刻に行った。被験者を、投与の前の少なくとも８時間および投与後の４時間まで絶食とした。

ブレスパワー（商標）装置によるスマトリプタン粉末の投与において、被験者は、最初に１０ｍｇ分を一方の鼻孔に自身で投与し、次いで第２の１０ｍｇ分を他方の鼻孔に自身で投与した。鼻腔用スプレーによる投与については、最初に被験者に適切な投与についての指導が行われ、次いで被験者は、１回分の２０ｍｇのスマトリプタンを一方の鼻孔に自身で投与した。経口錠剤は、２４０ｍＬの水で被験者によって摂取された。皮下注射については、研究者または被指名人が、６ｍｇのスマトリプタンを被験者の腹部に注射した。

被験者を、スマトリプタン濃度を測定するための最後の血液採取の３〜１０日後に、事後評価のための来所６にて再訪させた。安全性評価は、有害事象（ＡＥ）の報告、身体検査、臨床検査室試験、ならびに生体信号およびＥＣＧの測定にもとづいた。

血液サンプル（５ｍＬ）を、投与前（時刻０）ならびに投与後２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４５分、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、および１４時間において、Ｋ２ＥＤＴＡを含む管に採取した。採取管を冷凍遠心機（２〜８℃）に１，５００×ｇで１０分間にわたって配置することによって、血漿部分を分離した。すべての血漿サンプルを、生物学的分析施設に送るまで−２０℃で凍結保存した。血漿サンプルを、米国ネブラスカ州ＬｉｎｃｏｌｎのＣｅｌｅｒｉｏｎＢｉｏａｎａｌｙｓｉｓＬａｂｏｒａｔｏｒｙにおいて、検証済みのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用してスマトリプタンについて分析した。定量化下限（ＬＬＯＱ）は０．１ｎｇ／ｍＬであり、ＬＬＯＱを下回るすべての濃度を、記述統計学およびＰＫパラメータの計算に関して０として取り扱った。すべてのＰＫパラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（登録商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ５．２（米国カリフォルニア州ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ）およびＳＡＳ（登録商標）（ＲｅｌｅａｓｅＶｅｒｓｉｏｎ９．１．３，ＳＡＳＩｎｓｔｉｔｕｔｅＩｎｃ．，米国ノースカロライナ州Ｃａｒｙ）において無隔壁の手法を使用して計算した。計算したＰＫパラメータは図５に記載した。

サンプルサイズは、統計的検出力よりもむしろ実施上の考慮事項にもとづいた。２０人の被験者からなるサンプルサイズが、４×４のラテン方格法を用いた各々のシーケンスにおいて少なくとも５回の反復実験をもたらし、ＰＫパラメータのロバストな評価をもたらすと判定された。

血漿濃度およびＰＫパラメータの値を、すべての記述統計学の計算に用いたＳＡＳ（登録商標）にインポートした。スマトリプタンのＩｎ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄＰＫパラメータＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−３０ｍｉｎ、およびＣｍａｘの分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、処置の比較に使用した。ＡＮＯＶＡモデルは、シーケンス、処置、および期間を固定効果として含み、被験者が変量効果としてシーケンスに重なった。シーケンス効果を、有意性の５％レベルにおける誤差項として被験者（シーケンス）を使用して試験した。各々のＡＮＯＶＡは、最小二乗（ＬＳ）平均、処置のＬＳ平均の間の差、標準誤差、およびこの差に関する９０％信頼区間（ＣＩ）の計算を含んだ。ＬＳ平均、ＬＳ平均の間の差、および各々の差の９０％ＣＩを、元の目盛りに対して累乗した。２つの処置は、処置の差の９０％ＣＩが８０〜１２５％という容認範囲内に完全に含まれる場合に限り、生物学的に同等と見なされる。

スマトリプタンの血漿濃度−時間のプロフィル（図６）は、４つの処置の各々の特徴を良好に示している。全曝露は、２つの経鼻投与によるスマトリプタン処置において、経口または皮下の経路によってもたらされるスマトリプタンと比べて大幅に少ない。２つの経鼻処置における投与後４時間までの平均血漿濃度−時間のプロフィルは、ブレスパワー（商標）装置による投与後に明らかに異なるプロフィル（図７）を示しており、すなわち投与後の最初の３０分において、ブレスパワー（商標）装置からのスマトリプタン粉末は、液体スマトリプタンの鼻腔スプレーと比べ、血漿スマトリプタン濃度のより速やかな高まりおよび大幅に大きな曝露を生じさせている。

４つの処置におけるＰＫパラメータの概要が、図８に示されている。すべての処置について、第１の点ｔｍａｘ値は存在せず、平均残留面積（ＡＵＣ％ｅｘｔｒａｐとして定義される）は約５％以下であった。ブレスパワー（商標）装置を用いたスマトリプタン粉末の経鼻投与は、スマトリプタンの鼻腔スプレーと比べて、投与された量は２０％少ないにもかかわらず、２７％高いピーク曝露（Ｃｍａｘ）および７５％多い早期曝露（ＡＵＣ０−１５ｍｉｎ）をもたらした。これは、投与量の調節にもとづけば、５９％高いピーク曝露および１１９％多い早期曝露を表わす。１４時間にわたってＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−∞によって測定された全身曝露の程度は、ブレスパワー（商標）装置および鼻腔スプレー液体スマトリプタンについて同様であった。対照的に、ブレスパワー（商標）装置によってもたらされたスマトリプタン粉末においては、１００ｍｇの経口錠剤および６ｍｇの皮下注射の両者と比べて、ピークおよび全体としての全身曝露が大幅に低かった。両方の経鼻製品における吸収プロフィル曲線は、初期の経鼻吸収とその後の胃腸吸収との組み合わせに矛盾しない双峰のピークを特徴としたが、これらの製品は、同じパターンを示したわけではない（図７）。早期のピークが、ブレスパワー（商標）による投与においてより高い一方で、後のピークは、鼻腔スプレーによる投与においてより高かった。

約３〜４時間に位置する見かけの最終消失半減期は、２つの経鼻処置および経口錠剤においては同等であったが、皮下注射においては、より短い約２時間であった。

幾何平均を用いた血漿スマトリプタンＰＫパラメータの統計比較が、図９にまとめられている。全身曝露の全体としての程度（投与量の調節なし）は、スマトリプタン粉末のブレスパワー（商標）による投与および鼻腔スプレーにおいて同様であったが、ピーク曝露および投与後の最初の３０分における累積曝露は、スマトリプタン粉末においてそれぞれ約２０％および５２％高く、これは投与量が約２０％少ない（１６ｍｇ対２０ｍｇ）にもかかわらずより多くのスマトリプタンが投与後により早期に体循環に達したことを示唆している。経口錠剤および皮下注射の両者に対しては、ブレスパワー（商標）装置によるスマトリプタン粉末の経鼻投与後のピークおよび全体としての曝露が、大幅に低かった。

使用後のブレスパワー（商標）装置における残留物の定量的測定により、装置が各々の鼻孔に８±０．９ｍｇ（平均±ＳＤ）のスマトリプタン粉末をもたらした（総投与量は１６ｍｇになる）ことが明らかになった。１４時間にわたる全身曝露の程度は、１６ｍｇのスマトリプタン粉末のブレスパワー（商標）による投与および２０ｍｇの液体鼻腔スプレーにおいて同様（ＡＵＣ０−∞が６４．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ対６１．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）であったが、スマトリプタン粉末は、鼻腔スプレーと比べて、投与量が２０％少ないにもかかわらず、ピーク曝露が２７％高く（Ｃｍａｘが２０．８ｎｇ／ｍＬ対１６．４ｎｇ／ｍＬ）、最初の３０分における曝露が６１％多かった（ＡＵＣ０−３０ｍｉｎが５．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ対３．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）。差の大きさは、ミリグラム当たりの基準においてより大きい。標準的な鼻腔スプレー後の吸収プロフィルは、より低い早期の吸収およびその後のより高い吸収に一致した双峰のピークを示した。対照的に、ブレスパワー（商標）による投与後のプロフィルは、より高い早期の吸収およびより低い後の吸収を示した。

１００ｍｇの経口錠剤（Ｃｍａｘが７０．２ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０−∞が３０８．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）および６ｍｇの注射（Ｃｍａｘが１１１．６ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０−∞が１２８．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）と比べると、スマトリプタン粉末のブレスパワー（商標）による経鼻投与後のピークおよび全体としての曝露は、大幅に低かった。

この研究におけるスマトリプタン粉末のＰＫ特性は、スマトリプタン粉末のブレスパワー（商標）による投与後の血漿濃度の初期の立ち上がりの速度が、２０ｍｇのスマトリプタンの鼻腔スプレーまたは１００ｍｇの経口錠剤よりも速いことを示した。

スマトリプタンの種々の経口および非経口の処方の比較は、吸収の初期の期間における血漿濃度の立ち上がりの速度が効能の良好な目安をもたらすことを示し、２０ｍｇの伝統的な鼻腔スプレーの臨床効果が血漿レベルに大きな差があるにもかかわらず１００ｍｇの経口錠剤の臨床効果と同様であることを説明できる。また、偏頭痛の患者においてブレスパワースマトリプタン粉末装置で観察される６０分における効能も説明することができる。

経鼻投与の２つの形態についての平均吸収プロフィルの評価から、いくつかの重要な相違が明らかになる。生物学的に同等な現時点において利用可能なスマトリプタン注射製品の範囲と異なり、ＰＫプロフィルは、これらの経鼻製品が生物学的に同等でないことを示している。液体鼻腔スプレーにおいては、２つのピークを有する明白な混成パターンが存在し、比較的低い経鼻吸収の後に、投与量の大部分が飲み込まれることに一致したほぼ胃腸吸収と思われる高度な吸収が続くことを示唆している。対照的に、スマトリプタン粉末においては早期のピークがより顕著であり、投与量のより多くの部分が経鼻的に吸収されることを示唆している。図８に示されるとおり、ブレスパワー（商標）経鼻粉末と標準的な液体鼻腔スプレーとの間の違いは、たとえ投与量について量の調整を行わなくても、Ｃｍａｘ（２０．８ｎｇ／ｍＬ対１６．４ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣ０−３０（５．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ対３．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）、およびＡＵＣ０−１５（２．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ対１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）などの吸収プロフィルを特徴付けるいくつかの指標においても明らかである。スマトリプタン粉末と比べたときの鼻腔スプレーに関する最大濃度までの時間の遅れ（中央値ｔ_ｍａｘが０．７５時間に対して１．５時間）も、ブレスパワー（商標）による投与において早期の経鼻吸収の割合が高いことに矛盾しない。しかしながら、中央値ｔ_ｍａｘ値は、双峰の吸収プロフィルの文脈において慎重に解釈されなければならない。

スマトリプタン粉末が２つの鼻孔に投与されたのに対し、鼻腔スプレーが１つの鼻孔に投与されたことに注目すべきである。液体スマトリプタン鼻腔スプレーを両方の鼻孔に分けて投与することによる薬物動態プロフィルへの影響はすでに研究されており、１つの鼻孔への投与と比べて吸収の速度または程度に影響を与えないことが明らかになっている。したがって、投与の手順におけるこの違いは、今回の研究における発見を説明するものではないと思われる。

ブレスパワー（商標）装置を使用して投与される薬剤カプセルのペアに入れられたスマトリプタン粉末の量は、約２０ｍｇであった。しかしながら、測定された平均投与量は１６ｍｇであり、鼻腔スプレーによって投与された２０ｍｇのスマトリプタンよりも２０％少ない。これは、２つの異なる経鼻投与の手法の間で見られる吸収の速度および程度の両方における差を、さらに強調する。

スマトリプタン液体鼻腔スプレーは、未だ広くは使用されていない。これは、一部には、鼻腔スプレーに関して知覚される大きな利益が鼻腔スプレー投与の固有の不適切さによって制限されて少ないがゆえの動機の欠如の反映かもしれない。多くの被験者において薬剤の多くの部分が胃腸管から吸収されることに鑑み、経鼻投与と経口投与との間の差が、多くの患者において観察できない可能性がある。スマトリプタン粉末のブレスパワー（商標）による投与は、粉末を鼻弁の向こうの領域に分配することで、相対的に経鼻吸収が多く、胃腸吸収が少ない吸収プロフィルを生み出すことによって、典型的なスプレーの投与の不適切さの多くを回避する。処置後の最も早い時点における吸収の速度および程度について見られる大きな差は、鼻腔からの吸収がより大であることに起因すると考えられる。この研究は健康な志願者を対象にしたが、比例して大きい経鼻吸収に向かう変化は、経口投与とブレスパワー（商標）投与との間の差が健康な志願者の場合よりもより顕著になり得る偏頭痛患者の臨床の文脈において、とくに重要となり得る。多数の研究が、偏頭痛を有する患者において胃内容排出が遅いことを示しており、そのような患者における経口投与後の薬剤の吸収の信頼性および速度へのリスクならびに経口ＰＫ曲線の「右への移動」を示唆している。仮説ではあるが、スマトリプタン血中レベルの迅速な立ち上がりの速度は、より速い発現速度またはより大きな治効をもたらすため、ブレスパワー（商標）による投与が、経口または鼻腔スプレーと比べてより迅速な初期の立ち上がり速度を伴うことに、注目することが重要である。正の圧力の呼気によって増強される真の経鼻投与の達成に関するさらなる理論上の利点として、薬剤および二酸化炭素が三叉神経の第１枝および副交感神経の翼口蓋神経節にもたらされることが挙げられる。

注射または経口のトリプタンの使用には、許容性および安全性の懸念が付随することがある。この研究から、ブレスパワー（商標）スマトリプタン粉末装置によるピークおよび全体としての全身曝露が、錠剤または注射と比べて大幅に低いことが明らかになった。曝露が少ないということは、安全性および許容性のプロフィルがより良好であると言い換えることができる。この研究から、全身的副作用はなく、ただ１人の被験者が味覚障害を報告したにすぎず、スマトリプタン粉末のブレスパワー（商標）による投与がより安全であり、健康な被験者によって良好に許容されることが明らかになった。対照的に、４名の被験者が皮下注射後に発熱を経験し、３名の被験者の各々が錠剤および注射の後に吐き気を報告した。

スマトリプタン粉末のブレスパワー（商標）経鼻投与は、鼻腔スプレーと比べたときにより迅速かつより効率的な吸収プロフィルをもたらし、錠剤または注射よりも曝露レベルが大幅に低いと結論付けられる。

［実施例３］
図１０〜１２が、ブレスパワー（商標）（ＯｐｔｉＮｏｓｅ社）送出装置およびＩｍｉｔｒｅｘ（登録商標）鼻腔スプレー（ＧＳＫ社）を使用して得られた健康な被験者のスマトリプタンＰＫパラメータと比較したニトログリセリン（ＧＴＮ）誘起の偏頭痛についてのスマトリプタンＰＫパラメータを示している。

自発的な変化が、より良好な吸収および偏頭痛の側への片側性の送達の作用をもたらすことができると考えられる。三叉神経の片側の活性化が、経鼻吸収の増大および胃腸吸収の遅延をもたらすように鼻粘膜を変更することができる。三叉神経の自発的な活性化が、二酸化炭素の投与をより効率的にでき、粘膜が、圧力の影響をより受けやすくなることができた。図１０から見て取ることができるとおり、偏頭痛患者においてＧＮＴ発作の際に偏頭痛の側にもたらされた７．５ｍｇが、２７％の生物学的利用能をもたらした。偏頭痛の側の投与についてのＣｍａｘが１１である一方で、Ｉｍｉｔｒｅｘ鼻腔スプレーにおいてはわずか９．７である。各々の鼻孔への７．５ｍｇの投与は、より高い生物学的利用能をもたらすようには見受けられない。

スマトリプタン粉末のブレスパワー（商標）経鼻投与は、より効率的な薬剤投与の形態であり、鼻腔スプレーと比べてより少ない投与量でより高いピークおよびより早期の曝露を生み出し、鼻腔スプレーまたは経口投与と比べてより迅速な吸収を生み出す。また、経口錠剤または皮下注射と比べて大幅に低いピークおよび全体としての全身曝露をもたらす。

［実施例４］
この研究は、２０ｍｇのスマトリプタンを両側にもたらすブレスパワー（商標）装置および１００ｍｇのスマトリプタン錠剤による二重盲研究である。この研究は、対象の各患者が各々の処置によって頭痛を処置するクロスオーバ設計である。具体的には、患者は、５回までの頭痛を一方の処置によって処置し、次いでクロスオーバにより、５回までの頭痛を他方の処置によって処置した。各々の頭痛において、患者は装置の使用および錠剤の摂取を行い、そのうちの一方だけを有効にした。今までのところ非盲検である４００を超える頭痛についてのデータから、中程度または重度の頭痛について３０分の時点において得られた結果（薬剤の摂取の３０分後における頭痛の緩和）は、５４％である。

文献は、スマトリプタンの１００ｍｇの錠剤からの３０分における反応が、約９〜１４％になるはずだと述べている。これは、偽薬装置において見られている反応速度が、経口錠剤単独においてこれまでに観測された反応速度よりも、はるかに速いことを示している。

［実施例５］
メシル酸ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ブトルファノール、シバミド、およびリドカインの経鼻投与処方物がいずれも、偏頭痛および／または群発性頭痛の処置について使用／研究されている。シバミドおよびリドカインは、神経伝播を中断させるために鼻用スポイトによって投与されており、臨床効果の或る程度の証拠が存在しているが、頭痛の処置について米国食品医薬品局の承認を未だ受けていない。さらに、ＳＰＧの神経刺激が、群発性頭痛の進行停止において有望な結果を示しており、鼻腔からアクセスできる神経への局所処置の可能性を強く支持している。

ＤＨＥ、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、およびブトルファノールは、偏頭痛の処置について規定の承認を得ており、患者によって伝統的な鼻腔スプレーの形態で投与可能である。ＤＨＥは、静脈注射で投与されたときにきわめて有効な薬剤であることが知られている。残念ながら、経口投与においては生物学的利用能が１％未満である。しかしながら、経鼻投与の場合には〜４０％の生物学的利用能を有し、この薬剤を外来患者の状況において使用することが可能である。経鼻用の処方に加えて、スマトリプタンは、皮下注射、経口錠剤、座薬、およびすぐに溶ける錠剤（米国外）として利用可能である。経鼻用の処方に加えて、ゾルミトリプタンは、経口錠剤および速やかに溶ける処方物として利用可能である。両方の薬剤について、経鼻用の処方物は、経口用の処方物の代案として、遅い発現、遅い運動性からの頭痛の際の少ないＧＩ吸収、ならびに吐き気の存在下で経口の薬剤を摂取することへの患者の嫌悪の問題を克服すべく導入された。

経鼻投与スマトリプタンおよび経鼻投与ゾルミトリプタンの両者は、偏頭痛の症状の緩和の提供において偽薬に対する優性を証明済みであり、経鼻投与ゾルミトリプタンは、同じ量のゾルミトリプタン経口錠剤と比べてより早期の緩和をもたらすことが証明済みである。いずれも、それぞれの経口投与錠剤よりも迅速な吸収をもたらす。しかしながら、いずれも経口と比べて全体としての生物学的利用能の顕著な向上はもたらしていない。

これらのトリプタンの伝統的な鼻腔スプレーは、かなり小さい早期のピーク（鼻粘膜における吸収にもっぱら起因する）と、その後のより明瞭なピーク（鼻を迂回した後に飲み込まれる薬剤のかなりの量のＧＩ吸収を表す）とを有する双峰の吸収パターンを示す。ゾルミトリプタンについて、鼻部分が研究において定量化され、総吸収の約３０％を占めることが明らかになった。同様の研究は、スマトリプタン鼻腔スプレーにおいては行われていないが、スマトリプタン液体鼻腔スプレーの薬物動態は研究されている。経鼻投与されるゾルミトリプタンについて承認された量が、錠剤についての最高の量（５ｍｇ）と同じであるのに対し、承認された伝統的なスマトリプタン鼻腔スプレーの量の範囲（５、１０、および２０ｍｇ）が、経口投与（２５、５０、および１００ｍｇ）の５分の１であることに、注目することが重要である。結果として、全身曝露が、スマトリプタン鼻腔スプレーの量の範囲において、経口投与の処方物と比べて大幅に少ない一方で、経鼻投与のゾルミトリプタンにおいては同様またはわずかに多い。より少ない量をもたらす機会は、経口投与の処方物と比べて全身およびＧＩ関連の副作用の恐れを全身曝露が少ないことによって軽減できるため、（ゾルミトリプタンに対する）スマトリプタンの経鼻投与の潜在的利点を強調する。

経鼻の薬剤の投与の理論的な利点にもかかわらず、偏頭痛の処置への広い採用について障害が存在している。患者にとって、伝統的な鼻腔スプレーにおいて達成される標的粘膜への不適切な付着の結果が、経口処置と比べて知覚される臨床的利点が欠ける原因となる重要な因子と考えられる。将来に向けた研究により、患者に鼻腔スプレーを選択させる重要な動機が発現の速度であることが示されている。さらに、自明な理由により、より迅速な吸収の可能性を提供する他の処方物が、単に経口投与の処方物の量を増やすよりも望ましいかもしれない。経口投与の処方物に対する許容性または安全性の改善は、それらが発現の速度の改善などの核となる効能の利点を伴うならば、単純に患者による選択の可能性を高めると考えられる。

鼻腔スプレーにおいて使用される伝統的なスプレーポンプでは、鼻孔の入り口から約２ｃｍに位置する鼻弁と呼ばれる狭い三角形の狭窄の向こう側の標的部位への薬剤の付着が限定的になる。狭い鼻弁の目的は、複雑で入り組んだ鼻道と協働して、吸い込まれる空気をろ過および調整し、嗅覚を高め、ガス交換および呼気の際の流体の保持を最適化することにある。鼻のこれらの重要な機能的特徴は、効率的な経鼻の薬剤投与に多くの場合に無視し得ない重要な制約を課す。

例えば、スプレー瓶から放射される膨張する凸状の噴煙および高い粒子速度は、大部分が鼻前庭の壁に衝突すると考えられる。経鼻投与の推進力を増しても、噴煙が最初に到達した表面に衝突する一方で、「鼻での吸い込み」が後述のように問題を悪化させるため、基本的な解剖学的制約を変えることにはならない。鼻腔の前部、すなわち鼻前庭は、主として繊毛のない扁平上皮で覆われており、鼻弁の向こうの繊毛のある気道上皮と比べて薬剤の吸収の効率が低い。鼻の前部領域の形状と噴煙との間のこの不整合ゆえに、スプレーのわずかな部分だけが鼻弁を過ぎて進入し、スプレー量の大部分は前庭に残る。

鼻の前庭の液体の大部分は、滴り落ちるか、あるいは拭き取られる可能性がある。投与の際の鼻からの吸い込みは、鼻弁をさらに狭くし、投与後の滴り落ちを避けるための反射的な鼻からの吸い込みは、上側がすでにきわめて狭い鼻弁をさらに狭くするだけでなく、すでにスリット状のより奥の鼻道を縮ませると考えられる。これは、広い鼻表面積への意図される照準およびより大量の付着の潜在的利益の両方を損なう傾向にあり、鼻弁を通過した薬剤を鼻孔底に沿って案内して飲み込ませようとする傾向を有する。舌の付け根に位置する苦みを検知する味蕾が、これらの鼻腔スプレーにおいてしばしば報告される強い苦みの原因となる濃縮された液体に露出される。スプレーのうちのより小さな割合だけが、早期の鼻吸収の大部分を占めるきわめて血管の多い呼吸粘膜に達する。このように、伝統的な鼻腔スプレーによってもたらされる薬剤のかなりの部分が、鼻で吸収されるよりもむしろ飲み込まれてしまうため、ＧＩ管が、吸収される薬剤の量に鼻よりも大きく貢献する。この現象は、スマトリプタンにおいて伝統的な鼻腔スプレー投与の後に双峰の吸収プロフィルが生じることで観察され、経鼻の吸収に関係すると思われる低い早期のピークが２０分後に生じ、その後に９０分の辺りのＧＩ吸収による高い吸収ピークが続く。

伝統的な鼻腔スプレー投与に続く経口吸収が優位であることで、経鼻投与について意図される利点が減少する。すなわち、経口錠剤との大きな違いがないことで、一部の患者において作用の発現がわずかに速くなるにとどまり、鼻腔スプレーの市場における受け入れが限られる結果となっている。

とりわけ、偏頭痛および他の頭痛の病態生理学に関与する三叉神経の感覚枝および副交感枝の両者が、ＳＰＧの存在場所でもある鼻弁の向こうの粘膜表面を刺激する。これらの構造が頭痛の病態生理学に関与する範囲において、鼻腔の上後部分は、現状および将来の薬剤による治療の介入にとって興味深い標的と考えられるが、標準的な鼻腔スプレーでは効果的な到達が不可能である。

点鼻薬およびスプレーポンプに関する付着パターンについての包括的な見直しは、伝統的な送出装置は鼻弁の向こうの呼吸粘膜への送達にとって最適ではないという結論を導いた。伝統的なスプレーポンプの薬剤の送達を改善しようと試みるいくつかの手法が、長年にわたって提案および試験されてきているが、概して実用的でなく、最適でなく、あるいは繰り返しの人間における経鼻投与研究における証明が未だなされていない。使用の方法を改善することによって従来からの鼻腔スプレーを最適化する努力も、やはり報われておらず、研究において伝統的な鼻腔スプレーを使用して７つの異なる頭および体の位置が試験され、「最良な方法は存在しない」と結論付けられた。

本明細書に記載のブレスパワーの双方向送出機構は、電気機械のコストまたは複雑さを伴わない単純な装置において実現可能であり、伝統的な経鼻投与の多数の欠点を克服する。そのような装置を用いて、液体および粉末の両方の薬剤をもたらすことができる。この経鼻投与の考え方は、柔軟なマウスピースと成形された密封ノーズピースとを備える装置からなる。それは、肺吸入の恐れを回避しつつ鼻弁の向こうの鼻内の標的部位への薬剤の送達の程度および再現性を改善するために、鼻の構造および生理の独特な態様を利用するように設計される。

一動作において、ユーザは、成形されたノーズピースを一方の鼻孔にスライドさせて鼻腔組織との密着を生じさせ、マウスピースを開いた唇の間に挿入し、大きく息を吸い込み、唇をマウスピースの周囲に閉じ、次いでマウスピースに強く息を吐く。装置への口での呼気により、中咽頭に正の圧力が生じ、軟口蓋を自然に持ち上げて密着させ、鼻腔と口腔とを完全に分離させる。ノーズピースの密着ゆえに、気流および動的な正の圧力が装置によって鼻腔に伝えられ、鼻弁および狭いスリット状の通路を膨張させる。装置および鼻道の抵抗に起因して口内の駆動圧力に比べてわずかに低くなる鼻腔内の圧力が、軟口蓋を横切る圧力と釣り合い、軟組織の過度の持ち上がりをおおむね回避する。これが、一般に、鼻腔の奥で鼻中隔の後方に位置する２つの鼻孔の間の連絡路の開通を維持し、鼻腔の過度の圧力を緩和しつつ吐き出された息が反対側の鼻孔から逃げ出すことを可能にする。

再使用可能な装置本体と使い捨てのノーズピースとを備える専用の多数回使用のブレスパワー粉末装置を、偏頭痛の患者における使用のために開発した。１１ｍｇのスマトリプタン粉末が標準的な呼吸カプセルに入れられ、使い捨てのノーズピースのカプセル室に入れられて患者に提供される。室の底に位置する気流の小さな入り口と、上部のより大きな開口とが存在できる。装置の使用に先立ち、新しいノーズピースを装置の上部にはめ込むことができ、装置本体のボタンを押し込むことによってカプセルを穿刺することができる。装置への呼気において、穿刺されたカプセルは吐き出される息によって振動および／または回転でき、粉末を気流に放出する。薬剤粒子が、一方の鼻孔への生理学的に暖められた空気の膨張流によって後方に運ばれて鼻弁を過ぎ、空気が進路を反転させて他方の鼻孔を通って前方に逃げ出す前に、鼻腔の奥の方の位置の全体にわたって広く付着することができる。

個人間の人体測定における差異を評価する多数の研究を、個人の鼻孔のサイズならびに口と鼻との間の距離および角度の差異に対応するための装置の適切な設計をもたらすために実行した。本設計は、快適さおよび使用の容易さに関して充分に受け入れられることが使いやすさの試験および臨床試験において明らかになっている。

液体および粉末処方物の鼻における付着を生体内で調査するためにこの数十年において使用されているシンチグラフィ技術は、比較的粗雑であり、鼻の領域ごとの付着および解消のパターンの信頼できる絶対的または相対的定量化を可能にしていない。被験者における放射線標識粒子の鼻の領域ごとの付着の信頼できる定量化を可能にする改善されたシステムが導入され、液体および粉末薬剤の両方について従来からの鼻腔スプレー装置をブレスパワー装置と比較する臨床付着試験において使用されている。

最近の研究において、Ｔｃ９９ｍで標識付けされたラクトース粉末がブレスパワー粉末装置によってもたらされている。スマトリプタン粉末と同様のカプセル充てんおよび粒子サイズのプロフィルが使用されている。付着の違いを測定するために、鼻が３つの水平な部分に分けられ、鉛直な分割線が下鼻甲介の頭部に配置され、各部分の内部の放射線のカウントが投与後に定量化された。

ブレスパワー粉末装置は、鼻粘膜が繊毛のある気道上皮によって覆われている領域（とりわけ上後および中後領域であるが、上前および中前領域も）においてより広大な付着を示し、繊毛のない鼻前庭においては付着が少なく、従来からのスプレー投与と比べて鼻弁の向こうの上後領域への初期の付着が大幅に多かった（〜５４％対１６％）（図１１ａ）。対照的に、液体スプレーにおいては、投与量の大部分が鼻の下部の限られた領域に付着した（〜６０％対〜１７％）（図１１ａ、図１１ｂ）。

領域ごとの付着および解消の分析は、ブレスパワー粉末装置が、鼻弁の向こうのきわめて血管の多い呼吸粘膜により広大な曝露をもたらし、とくには鼻腔の中央および上部領域への送達を改善することを、明らかに示している。これは、適切な薬物について標準的な鼻腔スプレー投与において達成されるよりも迅速かつ顕著な薬物の吸収につながると妥当に期待される。この差は、ＰＫの改善に反映され、最終的には効能の改善に反映されるため、客観的に測定できるはずである。この方法でのスマトリプタンの投与の結果を評価するそのような研究が、今や実行されている。

２つの研究によって、ブレスパワー装置によって投与されるスマトリプタンのＰＫを評価した。一方を、偏頭痛を引き起こすことが知られているニトログリセリンによる攻撃（ＧＴＮ攻撃）に先立って皮下（ＳＣ）注射スマトリプタンまたはブレスパワー装置によってもたらされるスマトリプタン粉末のいずれかで前処置した１２名の偏頭痛患者におけるクロスオーバ研究とした。４０より大規模な第２の研究を、ブレスパワー装置によって投与されるスマトリプタン粉末（１５ｍｇの投与量を鼻孔間で分け合う）を２０ｍｇのスマトリプタン鼻腔スプレー（一方の鼻孔）、１００ｍｇのスマトリプタン錠剤、および６ｍｇのスマトリプタンＳＣ注射と比較する健康な志願者における４−ｗａｙクロスオーバ研究とした。両方の研究において、ブレスパワー投与について、初期の鼻吸収およびその後のＧＩ吸収を表す双峰の吸収パターンが存在した（図１２）。両方の研究において観察された初期のピークは、標準的な鼻腔スプレーにおいて観察されるピーク（第２の研究において測定）よりも顕著であり、ブレスパワー装置におけるより効率的かつ迅速な全身吸収を他のＰＫパラメータとともに表している（図１２）。また、吸収が、錠剤投与の場合よりも早期に生じているが、ピークおよび総計の全身曝露は、経口錠剤または皮下注射のいずれと比べても大幅に低い。

スマトリプタン粉末の鼻のピークは、１つが偏頭痛患者においてであり、１つが健康な志願者においてである２つのＰＫ研究においてきわめてよく似ており、両方の集団において早期に生じている。しかしながら、もっぱらＧＩ吸収を表すと思われる後のピークは、ＧＴＮ攻撃の最中に偏頭痛患者において実行された研究において大幅に小さい（図１２）。これは、攻撃の際にさらに強調される偏頭痛患者において観察される自律神経機能障害ゆえに、ＧＩ吸収が遅くなり、かつ少なくなることを反映していると考えられる。

スマトリプタン粉末が２つの鼻孔に分配された一方で、鼻腔スプレーはただ１つの鼻孔に投与されたことに、注意すべきである。液体スプレーの投与量を鼻孔の間で分割することのＰＫプロフィルへの影響は、すでに調査済みであり、ただ１つの鼻孔への投与と比べて吸収の速度も程度も改善しないことが明らかになっている。したがって、投与の方法におけるこの違いは、健康な被験者のＰＫ研究における発見を説明するものではないと思われる。

薬物動態データを検討するときに、ブレスパワー送出装置によって投与されたスマトリプタンの総量が、スマトリプタンの２０ｍｇの液体スプレーよりも２０〜２５％少ないことを思い出すことが重要である。ブレスパワー投与によって鼻吸収がより多くなることで、鼻を迂回するスマトリプタンの割合がスマトリプタンスプレーと比べて少なくなり、投与量が２つの鼻孔の間で分割される（図１２）。ブレスパワー投与後のより少ない投与量、より広い鼻分布、および大きく変更されたクリアランスパターン（軟口蓋が通常は投与時に実質的に閉じられることに注意）が、舌の付け根に位置する味蕾に到達する薬剤の量および濃度をさらに下げ、苦み知覚の強度を軽減すると考えられる。結果は、ブレスパワー装置によって生み出される鼻への付着の増進が、実際に薬物動態の利点に結び付いていることを示している。

早期の吸収の増加は、効能の改善に関する利点を提供することができ、とくには痛みの緩和のより迅速な発現を提供することができ、投与量が少ないことで、許容性または安全性を向上させることができると、仮説を立てることが妥当である。ＧＴＮ攻撃による研究における偏頭痛の発作の防止の能力は、ＳＣおよびブレスパワー粉末投与後の同様の脳波記録における発見と組み合わせられ、はるかに低い血中濃度にもかかわらず、臨床的に重要な潜在的利点を示唆している。これらの発見が、ブレスパワースマトリプタン送出装置による無作為化された偽薬対照試験に進む論理的根拠をもたらした。

急性偏頭痛における第１の偽薬対照並行群３群試験（患者の総数１１７名）において、２つの投与量のスマトリプタン粉末をブレスパワー装置で投与し、ダミー装置を使用した「偽薬」対照群と比較した。両方の有効な投与において、痛みの緩和の敏速な発現が観測され、早期の痛みの緩和の程度は、はるかに少ない全身曝露にもかかわらずＳＣ注射についての履歴データと同様であった。また、両方の投与量において１２０分の時点における痛みの緩和について大きな利点が観察され、さらなる発展について多い方の投与量を選択した。多い方の投与量は、２時間の時点において偽薬による４４％に対して６０％（Ｐ＜．０１）の反応をもたらし、６０分（７４％対３８％、Ｐ＜．０１）および３０分（５４％対３１％；ＮＳ）の時点における高い早期反応率をもたらした。

２１２名の患者におけるフェーズＩＩＩ偽薬対照並行群２群研究を、ブレスパワー装置によって投与されるスマトリプタン粉末において最近行った。以下で検討されて示されるように、投与後２時間において、患者のかなりの割合が偽薬と比べて痛みの緩和（６８％対４５％、Ｐ＜．０１）、トリプタン治療の高い価値に直面した。しかしながら、やはり最も印象的な結果は、３０分における顕著に高い反応率（４２％対２７％、Ｐ＜．０５）を有する痛みの緩和の敏速な発現であった。これは、トリプタン薬剤のきわめて少ない投与量に照らしてとくに注目に値する。報告された有害事象は、主として穏やかかつ一時的であり、おおむね投与の場所に限られていた。経鼻スマトリプタン粉末のブレスパワー投与は、効果的であり、安全であり、良好な耐用性を示し、急性偏頭痛の成人において痛みの緩和の敏速な発現を提供することができると結論付けられた。

［実施例５（ａ）］
研究の目的は、中程度〜激しい偏頭痛の患者の処置におけるブレスパワースマトリプタン粉末の効能および安全性を偽薬と比較することにある。経口トリプタンを摂取する患者は、一般的に、不満の理由として遅い作用の発現、不充分な痛みの緩和、および副作用に言及し、吐き気または嘔吐も使用の障壁となり得る。「トリプタン作用」として知られる副作用は、最も頻繁には、より高い血漿中濃度を生じる処方物および投与量に関係する。小さな試験において、ブレスパワー装置によってもたらされた少ない投与量のスマトリプタン粉末が、付随の副作用を伴うことなく、注射においてすでに報告された率に近い頭痛緩和率を生じた。

単回投与、多施設、無作為化、二重盲、偽薬対照、並行群研究。患者は、参加前の１年超にわたって偏頭痛の履歴を有しており、頭痛を訴える日が１ヵ月当たり１日よりも多く１５日よりも少なかった。患者を、２０ｍｇのスマトリプタン粉末（放たれる量は１５ｍｇ）または偽薬のいずれかを含むブレスパワー装置に無作為化した。患者は、中程度または激しい強度に達する発作を処置し、計画された時点において症状を記録した。

結果が、図１３に大まかに示されている。具体的には、２２３名の患者が処置を受けた（１１２名がスマトリプタン粉末、１１１名が偽薬）。平均年齢は４２歳であり、８５％が女性であった。主たる結果として、１２０分の時点においてスマトリプタン粉末群の患者の６８％が痛みの緩和を報告したのに対し、偽薬群では４５％であった（ｐ＜．０１）。痛み緩和曲線は早期に隔たり、３０分において統計的に有意になった（４２％対２７％；ｐ＜．０５）。１２０分の時点において、スマトリプタン粉末が与えられた患者の３７％が完全な緩和を報告したのに対し、偽薬においては１７％（ｐ＜．０１）であり、意味のある緩和を報告した患者は、７０％に対して４５％（ｐ＜．００１）であった。１２０分の時点において痛みが緩和された患者のうち、スマトリプタン粉末については６５％、偽薬（ｎｓ）については５３％で、２４時間の時点でも痛みの緩和が続いていた。吐き気、雑音恐怖症、および光恐怖症の大幅な軽減が報告された。両群において、群の間の差は統計的に有意ではなかった。全身性の有害事象は、１名の患者において報告されたにすぎない。唯一の患者は、軽微かつ一時的な手および頭部のうずきを報告した。報告された最も一般的（＞５％）なＡＥは、製品の味（２２％）、鼻の不快（１３％）、および鼻炎（６％）であり、いずれも一時的かつおおむね軽微であった。

この研究も、少量のスマトリプタン粉末を投与するブレスパワー装置が、偽薬および経口処置における歴史上の率と比べて、患者のうちの大きな割合において早期の頭痛緩和を生じ、頭痛の緩和の高い率を生じるという先の発見の繰り返しである。処置は良好な耐用性を示し、全身性の有害事象は少数であった。

これらの結果の公開済みのデータとの比較は、痛みの緩和の発現の速度が経口処置よりもはるかに速く、ＳＣ注射において達成される速度に近付くが、全身曝露は大幅に少なく、したがって付随の有害事象の恐れが大幅に低いことを示唆している。

ブレスパワー投与による各々の臨床試験において、興味を引く高い偽薬反応率が観察されている。これらの試験において、対照の患者は、「いかなる処置」も受けないのではなく、有効な患者と同一のブレスパワー送出装置を使用した。これらの「偽薬」患者における高い反応は、偶然、長期的傾向、または他の因子に起因する可能性があるが、ブレスパワー装置の使用に直接関係する潜在的な説明も存在することに注目することが興味深い。

通常の呼吸の際に、鼻の上方の狭い部分における空気の最小限の交感が存在する。約５〜６％の二酸化炭素を含み、毎分約３０Ｌまたはそれ以上の流量であり、約２〜約３秒にわたって続き、鼻の上部の狭い部分に進入する大量の呼気を流すブレスパワー送出装置の特定の空気力学が、１００％の二酸化炭素の投与（この二酸化炭素の投与は、短い継続時間にて行われ、少ない流量（１０ｍＬ／ｓ）および少ない量で行われているが）において報告された治療効果と部分的に同様の治療効果をもたらすことができる。本発明のブレスパワー装置においては、振動するカプセルおよび気流が、ハミングおよび脈動するネブライザへの反応において部分的に観測されるように、鼻の上部の狭い部分における空気の交換を大幅に増進できると推定される。さらに、正の気圧によって実現される潜在的な正の効果、カプセルのがたつきによって生み出される素早い振動、およびＮＯの除去のいずれもが偏頭痛の緩和において一定の役割を果たし得るとの仮説を立てる理由が存在する。これらの装置関連の機構および他の装置関連の機構のうちの１つ以上が、偏頭痛患者におけるブレスパワー投与による試験における偽薬群の高い反応率に貢献している可能性がある。

ブレスパワー投与に関する鼻腔の奥深くの付着は、薬剤を三叉神経を分布させた組織およびＳＰＧにより広くもたらす潜在力を可能にし、これが様々な頭痛疾患の処置において有益となり得る。装置そのものの空気力学的特性が、別の作用の機構および／または相乗効果を提供できる。

偏頭痛の無効化または防止における可能性に加えて、群発性頭痛および三叉神経痛が、例えばトリプタン、ＤＨＥ、リドカイン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、局所作用のコルチコステロイド、および潜在的なＣＧＲＰ拮抗薬などの多数の新規または現行の薬剤の単独または組み合わせでの投与の可能性の標的徴候の代表である。未だ満たされていない大きなニーズが存在し、最適な効能のためにＳＰＧに最も近い領域をとくに標的とするように意図された処置に合わせて投与を最適化するように現在の装置を改良することができる。他の潜在的な徴候として、この方法でのトリプタンまたは他の薬剤のきわめて少量の毎日の投与が充分な受容体阻害を提供して急性の発作の数を減らすことができる慢性偏頭痛が挙げられる。局所ステロイドさえも、群発性頭痛または副鼻腔炎による頭痛において単独または術後補助療法として有益となり得る。

薬剤の経鼻投与は、長きにわたって、頭痛および他の疾患の処置において有用であることが知られている投与経路であった。しかしながら、経鼻投与の典型的な方法は、薬剤を広く、迅速かつ効率的な薬剤の吸収および他の利益を効果的に生じさせることができる鼻腔の後部／上部領域に届けるうえで、比較的効果が少ない。したがって、経鼻の薬剤投与の有望さが、充分には現実になっていない。ブレスパワー装置による生体内での人のガンマ付着研究が、この新規な装置の機構が、顕著に改善された経鼻の薬剤の付着パターンをもたらすことができることを証明している。この改善された付着の結果を評価するための薬物動態研究が、少量のスマトリプタン粉末の投与に続いて実行され、この改善された投与が、標準的な鼻腔スプレーと比べたときの鼻粘膜における吸収の速度および効率の向上ならびにＧＩ吸収の割合の低下に関係していることを示している。繰り返された臨床試験において、少量のスマトリプタンのブレスパワー投与が、かなりの反応率をもたらし、他の投与の形態よりもむしろＳＣ注射によく似た早期の痛みの緩和をもたらすが、経口またはＳＣによる処置と比べて曝露がはるかに少ないことが、今や示されている。経鼻投与のこの新形態は、将来において様々な頭痛疾患の処置にいくつかの興味深い治療の選択肢を提供することができる。

［実施例６］
別の実施例において、ブレスパワー（商標）送出装置（ＢＰＰＳＩＴ）を用いた公称２０ｍｇのスマトリプタン乾燥粉末の投与において、１６ｍｇが鼻内にもたらされることが明らかになった。これは、この装置におけるスマトリプタンへの総曝露が、錠剤、鼻腔スプレー、または注射よりも少ない総ミリグラム投与量であることを意味する。しかしながら、直接な比較の薬物動態研究が、１６ｍｇのＢＰＰＳＩＴ粉末処置が２０ｍｇの従来からの液体スマトリプタン鼻腔スプレーよりも高いピーク濃度（Ｃｍａｘｎｇ／ｍＬ）を生むことを示している（２０．８ｍｇ対１６．４ｍｇ、投与量についての調節なし）。両方の経鼻投与の処方物は、スマトリプタン錠剤（１００ｍｇ錠剤＝７０．２，６ｍｇ）または皮下注射（６ｍｇ＝１１１．６ｍｇ）よりも大幅に低いピーク濃度（Ｃｍａｘｎｇ／ｍＬ）を生む。同様に、曲線（ＡＵＣ０ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ）の下方の面積によって測定される総薬剤曝露も、経鼻の処方物においては、１００ｍｇの錠剤（３０８．８ｍｇ）または注射（１２８．２ｍｇ）と比べてはるかに少ない（ＢＰＰＳＩＴ＝６４．９ｍｇ、従来からのスマトリプタン液体鼻腔スプレー＝６１．１ｍｇ、投与量についての調節なし）。ＢＰＰＳＩＴによって投与されるスマトリプタン粉末は、試験したいかなるスマトリプタン製品とも生物学的に同等ではない。とくに、ＢＰＰＳＩＴの薬物動態が、従来からの液体鼻腔スプレーと比べてより高速かつより効率的な吸収のパターンを示し、投与される薬剤が２０％少ないにもかかわらずＡＵＣ０−１５分が液体スマトリプタン鼻腔スプレーについて１．２であるのに対してＢＰＰＳＩＴでは２．１であり、ＡＵＣ０−３０分が従来からのスプレーについて３．６であるのに対してＢＰＰＳＩＴでは５．８であり、すなわち早期の血漿曝露が６０％増しよりもさらに上回ることに、注目すべきである。

２０１０年に公開されたＢＰＰＳＩＴについてのフェーズ２の無作為化された対照試験は、一時的な偏頭痛を有する１１７名の成人の被験者を含んでいる。スマトリプタン粉末１０ｍｇの群、スマトリプタン粉末２０ｍｇの群、および偽薬の３つの群が存在する。偽薬を含むすべての処置群が、ブレスパワー双方向装置を使用した。後述されるフェーズ３の試験と同様に、被験者に対して偏頭痛が中程度または激しいときに処置を行うように指示した。フェーズ３の試験は、上述のように鼻に１６ｍｇをもたらす公称２０ｍｇの投与量だけを用い、したがってそれらのデータだけを検討した。

フェーズ２の試験において、２時間における痛みの解放が、２０ｍｇの被験者の５７％および偽薬の被験者の２５％において生じた（Ｐ＜．０５）。中程度〜激しい頭痛から皆無または軽い頭痛への移行として定義される２時間における頭痛の緩和は、きめて高く、統計的に有意であり、２０ｍｇについて８０％、偽薬について４４％であった。両方の投与量は、６０分までの頭痛の緩和について偽薬から統計的に分離された。最も頻繁な処置関連の有害事象は、２０ｍｇの被験者の１３％において生じた金属風味であった。

ＢＰＰＳＩＴ２０ｍｇについてのフェーズ３の規定の中枢的研究、すなわちＴＡＲＧＥＴ研究において、処置を受ける無作為化された２２３名の被験者（１１２名がＢＰＰＳＩＴ、１１１名が偽薬を入れた装置）が存在した。主たる結果の指標は、ＢＰＰＳＩＴ群の被験者の６７．６％および偽薬群の被験者の４５．２％において生じた２時間における頭痛の緩和であった（Ｐ＜．０１）。頭痛の緩和について、ＢＰＰＳＩＴは、フェーズ２の試験の場合よりも早期に偽薬からの統計的に有意な隔たりに到達し、この時間は３０分であった（４１．７％対２６．９％；Ｐ＜．０５）。２時間における痛みの解消は、偽薬において１７％であるのに比べ、ＢＰＰＳＩＴについては被験者の３４％において生じた（Ｐ＜．０１）。

５％超において生じた有害事象として、異常な味（２２％）、鼻の不快（１３％）、および鼻炎（６％）が挙げられる。いずれも一時的かつおおむね軽微であった。中枢的試験において深刻な有害事象は生じなかった。

ＢＰＰＳＩＴデータにおいて調査する価値があるいくつかの問題が存在する。それらは、フェーズ２およびフェーズ３の研究の間の効能の差、全体としての効能、早期の反応、ならびに偽薬反応および治療効果（ＴＧ）などである。フェーズ２からのデータは目覚ましく、２時間の時点において約８０％が頭痛緩和との評価であったが、フェーズ３においては、２時間の時点における数字がこれほど高くはなく、約６７％である従来からのトリプタンの範囲の上端により近くなり、３０分の時点における数字は、経口処置および様々な注射用のトリプタンにおいて報告されている値よりも顕著に高い４２％であった。これは、おそらくは単にフェーズ３においてフェーズ２と比べて２倍以上である被験者の数によるものと説明することができる。より多い被験者数（Ｎ）において明らかになる結果における差ゆえに、臨床医がフェーズ２から３に自身の薬剤の評価を変える多数の事例が存在する。被験者の数が少ないほど、結果が無作為変動に翻弄されやすくなる。

しかしながら、反応率がＢＰＰＳＩＴにおいて実際により高い可能性があり、１つの可能性は装置が理由であることである。すなわち、おそらくはより高い反応は、スマトリプタン粉末が翼口蓋神経節および三叉神経の上顎分岐を含む翼口蓋管に当接する横縁の近くに鼻内の高いところまでもたらされるときに生じる。偏頭痛および群発性頭痛に関するこれらの枢要な構造への直接的なトリプタンの作用の可能性が、さらなる調査に値し得る。

２時間の時点における頭痛の緩和は、それがただ１つの時点であるがゆえに、大部分のフェーズ３偏頭痛試験における標準的な主要結果変数であるが、患者にとって臨床的に重要であると考えられる早期の効果についての情報をもたらすものではない。ＢＰＰＳＩＴにおいて、３０分の時点における反応は４２％〜４９％の範囲であった。これは、この早期の時点において、高い反応率である。ほぼすべての承認済みのトリプタンについて食品医薬品局が承認した処方情報に含まれる無作為化された対照の規定の試験からのデータが、頭痛反応を説明するプールされた効能データのグラフィクスを提供する。これらのグラフィクスを点検することで、スマトリプタン注射において３０分の時点における頭痛反応が５０％の範囲である一方で、３０分の時点における痛みの緩和が経口の処方物において１０〜２０％であり、従来からの鼻腔スプレー処方物において２０〜３０％であることが明らかである。これらのデータは、ＢＰＰＳＩＴの早期の反応率が、他の非注射の投与形態において報告されている早期の反応率と比べ、注射において観察される早期の反応率に接近できることを示唆している。

１６ｍｇというそのような少ない実際の投与量が、早期において注射に近い効能を有することができ、２時間の時点において６倍の投与量の錠剤に比肩する効能を有することができることは、興味深い。一般に、少ない曝露量において効能が同等であることは、有害事象の可能性を考えたときに魅力的である。

ＢＰＰＳＩＴのフェーズ３試験をさらに精査すると、偽薬の率がかなり高いように思われ、２時間の時点における頭痛の緩和が４５．２％であり、フェーズ２試験においても４４％とやはり高い。対照的に、従来からのスマトリプタン液体鼻腔スプレーの２つのフェーズ３試験を要約しているＲｙａｎおよびその同僚の論文においては、偽薬の２時間の時点における頭痛の緩和の率は、２９および３５％である。偽薬の率がトリプタン無作為化対照試験において時間につれて次第に上昇する傾向が存在している。例えば、スマトリプタン経口錠剤の承認に使用された試験においては、偽薬の反応率が１７％である。トリプタンについての付随の上昇する患者の期待を伴うトリプタンの未経験患者が存在しないこと、および患者の背景プールがトリプタンの広い入手性によって影響されるときの研究集団の変更など、偽薬の反応率の上昇を説明するための多数の仮説が存在している。

ＢＰＰＳＩＴの場合に、装置そのものが高い偽薬反応率の原因である可能性がある。多数の研究者が、装置試験の状況においてより高い偽薬の率に気付いている。１組の研究者が述べているように、「装置による偽の治療への偽薬／反偽薬反応は、長期にわたる薬剤治療についてこれまでに報告されたものと同様」である。フェーズ３試験における高い偽薬反応率について、１つの可能性は装置そのものの新規性および使用であった。

高い偽薬反応の技術的理由は、このフェーズ３試験において、ベースラインにおける激しい頭痛の割合が１７％と顕著に低いことにあるかもしれない。これまでのトリプタン研究においては、典型的には、激しい頭痛の割合がより高い。中程度のベースライン評価に比べて激しいベースライン評価が少ないと、標準的な評価の物差しおよび分析方法に鑑みて、偽薬の反応が高くなると予想される。

偽薬群が有効な処置をもたらしていた可能性があるかもしれない。ＢＰＰＳＩＴ試験における偽薬は、ＯＰＴＩＮＯＳＥ装置（二酸化炭素による圧力およびラクトース粉末）による処置であった。これを明らかに偽の処置であったと考えることができるが、実際には偏頭痛への二酸化炭素の有益な効果についての文献が存在する。Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓおよび同僚らは、要約の形態でのみ入手することができる予備試験において、一時的な偏頭痛の急性治療のための連続的な二酸化炭素の吹き込みが、偽薬と比べてきわめて統計的に有意な２時間の時点における痛みの解放という反応（２５．０％対４．８％）（Ｐ＝．００６）をもたらすことを発見した。

すなわち、二酸化炭素は、おそらくは痛みの規制のシステムの一部である。Ｖａｕｓｅおよび同僚らが、２００７年に培養されたラットの三叉神経節細胞における発見について、「ｐＨ６．０または５．５における主な三叉神経節培養組織の培養が、カルシトニン遺伝子関連のペプチド（ＣＧＲＰ）遊離を大いに刺激することが示され、・・・等水溶液の条件のもとでの培養組織の二酸化炭素処理が・・・ＣＧＲＰの分泌についてのＫＣＩ、カプサイチン、および酸化チッ素の刺激作用を大いに抑制し、等水溶液の条件のもとでの二酸化炭素処理は・・・減少をもたらし、・・・細胞内カルシウムのカプサイチンを介した増加が、二酸化炭素が感覚神経の活性化を抑え、したがって神経ペプチドの放出を抑えることによる独特な調節機構の第１の証拠［をもたらしている］」と書いている。さらに、二酸化炭素について観測されたＣＧＲＰ分泌の抑制効果は、カルシウムチャネル活性の調節および細胞内ｐＨの変化を含むと考えられる。

したがって、ＢＰＰＳＩＴの二酸化炭素「偽薬」が、或る程度の治療をもたらしておる可能性があり、すなわち本当の偽薬反応ではない可能性がある。フェーズ２およびフェーズ３の両方の研究が４４〜４５％という高い偽薬反応率を示したという事実は、この可能性を示唆している。しかしながら、新規なトリプタン投与試験における高い偽薬の率について、先例が存在する。第１のリザトリプタンの口で溶けることができる錠剤の試験において、偽薬の率は４７％であった。ＢＰＰＳＩＴと比べたＳｐｉｅｒｉｎｇｓの装置の二酸化炭素の濃度が不明であることが、現時点においてこの可能性をさらに調べる機会を制限している。

ＢＰＰＳＩＴフェーズ３データにおいて検討すべきさらなる問題は、有効な薬剤における反応から偽薬における反応を引き算したときに得られる差として定義されるＴＧの問題である。２０ｍｇの場合の２時間の時点における頭痛の緩和に関して、フェーズ２におけるＴＧは３６であり、フェーズ３においては２２であった。この第２のＴＧは、第１に、トリプタンについての下端に位置するように思われる。研究（さらに詳しくは後述）においてＴＧの使用を選択するならば、実際に、２つのＢＰＰＳＩＴのＴＧは、スマトリプタン液体鼻腔スプレーにおけるＴＧと同等に見えると考えられる。従来からのスマトリプタン液体鼻腔スプレーの５回の試験におけるＴＧは、２５、２５、２９、３５、および３６であった。

Ｓｈｅｆｔｅｌｌおよび同僚らが、トリプタンの効能データのＴＧへの変換が有用であるか否かを評価した。ＴＧの意図は、偽薬の変動にもかかわらず真の薬剤の効果を明らかにすることである。驚くべきことに、ＴＧは有効な薬剤における反応よりも偽薬における反応に強く相関していることが明らかになった。ＴＧをトリプタンの比較に使用すべきではなく、偏頭痛の治療は、メタ分析によってではなく、適切に設計された一対一の研究を使用することによってのみ比較できることに、注意すべきである。

分析の目的で、この問題を再検討し、有効な薬剤および偽薬における反応についての研究による添付文書に報告された２時間の時点における頭痛の緩和を比較した（図１４、１５）。ＴＧの理論によれば、偽薬に対する有効な薬剤の反応率が、有効な薬剤同士の相関よりも良好な正の相関を有していなければならない。ＴＧが偏頭痛試験の解釈において有用な概念であるためには、有効な薬剤による処置において観察される反応が、観察される偽薬における反応率に比例して上下しなければならない。

しかしながら、おそらくはＴＧの概念の他の適用と異なり、偽薬における反応率は、大きく変動するが、有効な薬剤における反応率への影響をほとんど、または全く有さないことが明らかである。トリプタン類におけるデータが、図１５のＸ軸に見られるように、所与の薬剤についての研究間で偽薬に対する反応に大きなばらつきが存在することを示している。偽薬についての率を横切る図１５のＹ軸上の比較的平坦な線として見られるように、所与の有効な処置において、有効な薬剤における反応率は、研究間の変動がはるかに小さい。偽薬群および有効な薬剤の群において観察された反応の間に、注目に値する相関は存在していない。引かれた研究において、有効な薬剤：偽薬のＲ２＝０．０２である。

有効な薬剤における反応率は、偏頭痛においては有用な考え方ではないように見受けられるＴＧよりも良好に真の治療効果を反映するが、２００１年に述べられたように、良好に設計された一対一の研究が、依然として比較のための基準である。すでに述べたように、ＢＰＰＳＩＴにおける頭痛の緩和率は、２時間の時点においては歴史的に他のトリプタン治療に一致しているように見受けられ、おそらくは３０分の時点において注射のスマトリプタンにおいて歴史的に報告された反応率に近付くと言うことが、妥当であり得る。この迅速な発現は、患者、とくにはすでに述べたように迅速な発現を必要とする患者にとって、重要となり得る。繰り返しになるが、この反応が１６ｍｇという少ない投与量において達成されることに注目すべきである。やはり、このことは、より投与量の多い処置と比べたときの望ましい安全性および耐用性についての潜在力を示唆しているが、鼻腔内の装置または薬剤の独特な活動について考えられる効能へ寄与に関する興味深い疑問も強調している。

偏頭痛の急性治療は、個々の患者のニーズを薬剤および処方物に調査させる必要がある。とくには、吐き気および反応、ピーク強度までの素早い時間、および実際には偏頭痛患者の一般的な胃不全麻痺のすべてが、発作の処置のための様々な非経口の処方物を要求する。ジェネリックなトリプタンが入手可能になるにつれ、それらを新たな処方物において使用する試みが進んでいる。新規なＢＰＰＳＩＴは、従来からの液体鼻腔スマトリプタンスプレーと比べて、少なくとも薬物動態の改善を提供する。

このブレスパワー経鼻スマトリプタンにおいて薬剤投与に用いられる装置は、軟口蓋を閉じ、少量の粉末スマトリプタンを片側の鼻腔において上方に高く進めるために、自然の鼻の構造を使用する。この手法は、有害事象を減らし、効能を改善することができる。

既知の有効な偏頭痛の薬剤について新規な投与システムを生み出すことは、確かに価値のある努力である。速効性の非経口の鼻用の処方物の臨床における役割は、すでに述べたように、錠剤が上手くいかない運命にあり、すなわち吐き気および嘔吐の状況にある者や、中枢性感作、異痛、および偏頭痛の無効化までの時間が、経口の薬剤の予測不可能かつ低速な吸収プロフィルに鑑みて錠剤に反応するには患者にとって短すぎる場合である。さらなる研究が、この新規なシステムが発現の速度および有効性において予報される利益を、これまでの非経口の処方物と比べて少ない有害事象で、臨床的にもたらすかどうかを明らかにするはずである。

［実施例７］
別の研究において、ブレスパワー（商標）Ｂｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）投与の際の鼻のｐＨ測定結果を分析した。いくつかの態様において、これらのデータを、生体内で「装置効果」を確認するための現実的かつ利用可能な方法と考えることができる。しかしながら、鼻内のＮＯおよび二酸化炭素レベルの測定は、鼻から空気を常時吸い出す必要があり、流れのパターンを変化させてしまうと考えられるため、典型的には実現不可能である。

１組のデータが、盲検の一対一（Ｈ２Ｈ）の結果を含んでいる。それらは、一般的に、盲検データにおける高い反応率、すなわち激しい／中程度の偏頭痛から軽い偏頭痛への軽減または偏頭痛の解消を示すとともに、３０分の時点における非盲検化後の潜在的な筋書きが１つ以上の「装置効果」を示唆している。

スマトリプタンの１００の錠剤の３０分の時点における最高の有効反応率（１３％）に、１６ｍｇについての３０分の時点における最高の偽薬の率（３１％）を加えるとすると、合計は３０分の時点において４４％になる。このデータは、３０分の時点において７０％という偽薬錠剤による経鼻の１６ｍｇについての反応率を示唆し、これはきわめて高い。１７４回の激しい発作について、９５％が３０分の時点において改善された。やはり、これは、両方の処置の選択肢においてきわめて高い反応率である（少なくとも９０％の反応）。

「盲検」データについて、１５５６件の発作が存在した。これらのうち、３０分の時点における反応データのみが示される。７１３件の発作は、処置時において軽い発作であり、６６９件の発作は、処置時において中程度の発作であり、１７４件の発作は、処置時に激しい発作であった。軽い発作については、１１７件（１６．４％）が３０分の時点において解消した。中程度の発作については、２８８件（４３％）が軽い発作になり、１０１件（１５．１％）が解消した。激しい発作については、７７件（４４．３％）が中程度の発作となり、６５件（３７．４％）が軽い発作となり、２２件（１２．６％）が解消した。すべての発作ついて、１ポイントの改善が４３％であり、痛みの解消は１５．４％であった。中程度／激しい発作（ｎ＝８４３）について、５７％が軽い発作／解消となり、１４．６％が痛みの解消を達成した。これらの結果が、図１６に大まかにまとめられている。

双方向の流れパターンのいくつかの生理学的な側面を再考した。一般的に、そのような流れパターンは、約５〜約６％の二酸化炭素の範囲の鼻粘膜への吐き出された二酸化炭素の曝露をもたらす。さらに、ｐＨが鼻粘膜において局所的に変化する可能性がある（Ｄｊｕｐｅｓｌａｎｄ、２０１４年）。鼻の上部からのＮＯの除去（Ｄｊｕｐｅｓｌａｎｄ、１９９９年）も生じる可能性があり、正の圧力が鼻粘膜に加えられる可能性がある（Ｖａｌｓａｌｖａおよび痛みの緩和）。さらに、振動する気流が狭いスリット状の通路および洞からのガス交換を促進できる。Ｈｕｍｍｉｎｇおよび他の刊行物が、鼻のＮＯ、振動するメッシュ、およびパルス式ネブライザを記載している。

上述の潜在的な装置効果について、考えられる説明がいくつか存在する。そのような効果の証拠は、フェーズ２およびフェーズ３の試験において早期の時点においても観測される高い偽薬の率からもたらされる。盲検のＨ２Ｈデータも、「さらなる装置効果」を示唆している。

１つの仮説は、約５〜６％の二酸化炭素を含む呼気を双方向的にもたらすことで、きわめて少ない流量の１００％の二酸化炭素（Ｃａｐｎｉａのデータを参照）または低流量の１５〜４５％の二酸化炭素（Ｓｃｈｕｓｔｅｒｍａｎ、２００３年）のの低流量の送達と同様の鼻粘膜への二酸化炭素の曝露がもたらされるというものである。Ｃａｐｎｉａのフェーズ２偏頭痛試験（Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓ、２００８年）において、二酸化炭素が、偏頭痛について最小３．５分の休息で最初の２時間において４５秒の休止および７回までの投与サイクルで９０秒（９００ｍｌ）または５×１５（１０５０ｍｌ）にわたって１０ｍｌ／秒で受動的にもたらされた。これは、毎秒１０ｍｌの二酸化炭素にほぼ等しかった。二酸化炭素のかなりの希釈が、開いた鼻ならびに投与の際に生じ得る鼻による吸い込みまたは吐き出しゆえに予想される。

ＣａｐｎｉａのＡＲ試験（Ｃａｓａｌｅ、２００８年）の受動的な投与は、被験者にガスを経鼻にて２回、１０ｍＬ／ｓの流量で６０秒間にわたって投与することを含み、総投与量は約１２００ｍＬであった。投与は、５分未満の間隔によって隔てられ、交互の鼻孔に投与された。被験者は、口を通じた呼吸によってガスを吸い込むことを避け、ガスが一方の鼻孔に流れ、鼻および鼻腔を通過し、他方の鼻孔を通って出ることができるようにした。流量は、やはり毎秒１０ｍｌの二酸化炭素であった。二酸化炭素のかなりの希釈が、開いた鼻ならびに投与の際に生じ得る鼻による吸い込みまたは吐き出しゆえに予想される。

さらに、Ｓｈｕｓｔｅｒｍａｎの２００３年の論文は、吸入に同期した５ｌ／分１５％×３秒を記載している。これは、２５０ｍｌ×０．１５＝３７．５ｍｌの二酸化炭素に等しく、すなわち毎秒１２．５ｍｌに等しい。比較により、ブレスパワーＢｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ投与（Ｄｊｕｐｅｓｌａｎｄ、２０１４年）は、５％の二酸化炭素を３０ｌ／分で３秒間にわたってもたらし、すなわち約５〜６％の二酸化炭素で５００ｍｌ／秒は、２５〜３０ｍｌ／秒または３秒で７５〜９０ｍｌである。要約すると、二酸化炭素は、偏頭痛において効果を示しており（Ｃａｐｎｉａのフェーズ２）、二酸化炭素は、アレルギ性鼻炎において効果を示している（Ｃａｐｎｉａのフェーズ２）。また、二酸化炭素は、粘膜のｐＨを局所的に下げることによって三叉神経に作用し、神経を鈍感にする細胞間の事象を引き起こすと考えられる。さらに、鼻にもたらされた二酸化炭素は、鼻粘膜におけるｐＨ変化を引き起こすことができる（Ｓｈｕｓｔｅｒｍａｎ、２００３年）。

Ｂｉ−Ｄｉｒ処置に続いて鼻のｐＨ変化を小さなプローブで検出することが可能ではないかと判断された。上述のように、空気力学的な効果、呼気中の約５〜６％の二酸化炭素への曝露の効果、ＮＯ除去の効果、および圧力の効果が考えられる。

二酸化炭素は、偏頭痛（およびＡＲ）においてｐＨを変化させることによって機能する（Ｃａｐｎｉａ、ＣＡ）。２０１３年からの最近の刊行物が、刺激（二酸化炭素）時の三叉神経知覚線維からのＣＧＲＰの放出が嗅覚受容器ニューロンの臭気への反応を阻害すると記載している。ＶａｕｓｅおよびＳｐｉｅｒｉｎｇｓによる論文は、「この研究からの結果は、二酸化炭素が感覚神経の活性化を抑え、したがって神経ペプチドの放出を抑えることによる独特な調節機構の第１の証拠をもたらしている」と述べている。さらに、二酸化炭素について観察されるＣＧＲＰ分泌の抑制効果は、カルシウムチャネル活性の調節および細胞内ｐＨの変化を含むと考えられる。

効果を実現させるのが細胞内のｐＨの変化であり、かなりの程度までの細胞外のＰＨ変化が鼻の粘液の分泌によって緩衝されると思われる。しかしながら、最近の研究ならびにＳｈｕｓｔｅｒｍａｎ（２００３年）による研究が、鼻のｐＨの指標の小さな変化を、１．５〜２ミリメートルの間の直径を有する鼻道に挿入されたプローブによって確実に検出できた。これらのプローブは、食道および室のｐＨを測定するために使用されており、詳細な曲線（後述される例を参照）をもたらすソフトウェアに直接結合させることができる。１５％超の二酸化炭素濃度が、鼻のｐＨの変化を目にするために必要であると思われる。これは、たとえ双方向投与において呼気中の濃度が実際に５〜６％という水準に達しても、この呼気中の５〜６％という濃度では変化を目にすることができないということを意味している。しかしながら、１５％の二酸化炭素は、おそらくは大幅に希釈される方法で鼻にもたらされている。二酸化炭素プローブが、鼻の底に沿って鼻の中に４ｃｍの所に配置され、二酸化炭素が、カニューレによって５Ｌ／分の流量で３秒のパルスにて鼻の前部に吸入（約０％の二酸化炭素）に同期して投与された。一方の鼻孔に配置されたカニューレは非閉塞であった。したがって、吸入の流れは、一方の鼻孔を通る５Ｌ／分よりも大幅に多い可能性があり、１５％の二酸化炭素が、ｐＨプローブの周囲の粘液の場所において大幅に希釈されている可能性がある。上述の評価によれば、二酸化炭素の混合および希釈は、ブレスパワーＢｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ投与の後の嗅覚領域の場合よりもはるかに顕著かつ急速であろう。二酸化炭素および関連の細胞外ｐＨの変化は、当然ながら、ｐＨプローブによる検出には小さすぎることが明らかになるかもしれないが、発見するための唯一の方法は試験による。

いくつかの態様において、監視設備（ミネソタ州のＭｅｄｔｒｏｎｉｃ社、添付のデータシートを参照）または同様の設備を、「ルック・アンド・シー（ｌｏｏｋａｎｄｓｅｅ）」実験に使用することができる。例えば、一部のプローブは再使用可能であり、他のプローブは使い捨てである。１．８ｍｍのプローブを、内視鏡の制御のもとで嗅覚の領域に挿入した後に、非呼吸および通常のゆっくりとした呼吸の期間の最中ならびに空気のＢｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ供給の最中にｐＨを測定するために使用することができる。加えて、ラクトースおよびスマトリプタンを、変化または傾向を観察するために同時に投与することができる。そのようなデータは、「偽薬」効果を説明でき、あるいは効果がどの程度真正であって偽薬ではないかを立証することができる。

これまでの文献が、１〜３％程度およびさらに低い二酸化炭素濃度を感知またはかぎつけることができる過敏症の嗅覚受容体を有するラットを記載している。この二酸化炭素の検知の高感度の態様は、炭酸などの合成を触媒するカルボニックアンヒドラーゼの活性に依存する。結果としての酸性化が、嗅上皮の最も背側の凹所に位置する嗅覚受容器ニューロンの小集団に活動を生じさせる。

人間においては、そのような高感度の二酸化炭素の検出は存在せず、二酸化炭素は人間にとっては臭いを有さない。しかしながら、より高い二酸化炭素濃度において、三叉神経の線維がやはり酸性化によって活性化される。重要なことに、三叉神経の活動を生じさせる陽子は、嗅覚の粘液または間質液において放出されたものではなく、三叉神経の線維の軸索原形質において放出されたものである。最近になって、三叉神経節ニューロンのＴＲＰＡ１チャネルのゲーティングの研究が、チャネルが細胞内酸性化によって開かれることを明らかにした（Ｗａｎｇ他、２０１０年）。

二酸化炭素は形質膜を横切って容易に拡散できるため、感覚終末の内側でのカルボニックアンヒドラーゼ反応は、線維内ｐＨの低下を引き起こすことができる。この細胞内酸性化の正確な程度は、未だ測定されておらず、カルボニックアンヒドラーゼの線維内濃度は知られていない。しかしながら、線維内のアクセス可能な体積の小ささに鑑み、酸性化は、はるかに大きな体積を有する周囲の流体と比べて、線維においてはより強調されると予想される。

人間の被験者において、Ｓｈｕｓｔｅｒｍａｎ（２００３年）は、今回の研究において用いたもの（５Ｌ／分、３秒の継続時間、２０％の二酸化炭素）と同様の二酸化炭素刺激の最中に細胞外のｐＨ電極によって鼻粘膜ｐＨの酸性化を測定した。細胞外ｐＨは、〜７．４という基礎レベルから０．０５〜０．１ｐＨ単位だけ低下し、二酸化炭素の効果は各々の二酸化炭素パルスの最中である。細胞外ｐＨのこれらの微小な低下は、細胞外の媒体の効率的なｐＨ緩衝を反映している。細胞内酸性化による二酸化炭素検出の利点は、軸索原形質の内部の二酸化炭素によって、より大きなｐＨ変化を生じさせることができることにある。細胞外の媒体に関して、三叉神経の線維は、周囲の流体の体積およびｐＨ緩衝能力と無関係に、ｐＨ電極として働くのではなく、むしろ二酸化炭素電極として働くように見受けられる。

たとえ人間が二酸化炭素に対する高感度を有していなくても、最近の研究は、人間が約５〜６％ＣＯの二酸化炭素レベルを感知できることを示唆している。さらに、鼻粘膜は、鼻の前部においてより敏感であり得る。

１つ以上の因子が、双方向投与から得られる上述の反応データに影響を及ぼし得る。１つの仮説は、双方向投与を実行することによって、達成される特定の気流および圧力の特徴が、先の研究において見られた高い偽薬の効果および偽薬が１００ｍｇのスマトリプタン錠剤と組み合わせられたときに３０分の時点において見られるであろう高い反応を少なくとも部分的に説明できる別の利点を提供する。１つ以上の因子が影響を有することができ、これらの因子は、圧力、鼻からのＮＯ除去、または約６％の呼気の二酸化炭素への曝露を含む可能性が高いと予想される。これらの因子のうち、二酸化炭素が、最も大きな影響をもたらす可能性がある。

二酸化炭素は、偏頭痛およびアレルギ性鼻炎に影響を有することが知られており、それは局所ｐＨの小さな変化によって達成されると思われる。以前の研究が、１５％および４５％の両方の濃度の５Ｌ／分の二酸化炭素の曝露が、０．１〜０．２ｐＨ単位の粘膜ｐＨの低下を引き起こすことを示している。研究は、そのような小さいｐＨ変化が三叉神経に影響を及ぼし、三叉神経の感度および伝導度を変化させ得ることを示唆している。他の研究は、ＣＧＲＰの放出、したがって偏頭痛の痛みに影響を及ぼす可能性を示唆している。

粉末送出装置および液体送出装置の両方によるＢｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ投与の際の鼻のｐＨの測定は、予期せぬ結果をもたらした。いかなる物質の放出も伴わない粉末装置および液体装置の両方による双方向の空気の流れは、反復かつおおむね再現性のある（センサ位置によってデータが変化し得る）０．１〜０．２ｐＨ単位のｐＨ低下を引き起こした。このデータは、１５％および４５％の二酸化炭素の３秒の噴出において観察された内容と同様である。これらの研究において、センサは鼻の底に配置された。鼻の底および鼻の天井の近くのセンサによるさらなる測定も実行された。多くの場合において、センサが鼻の床よりも天井の方に配置される場合に、より大きな「低下」が観察される。

上記仮説のように、ＮＯの先の測定値に少なくとも部分的にもとづき、きわめて少ない流量の二酸化炭素の投与において、二酸化炭素が鼻の床にもたらされる場合には鼻の上部の二酸化炭素濃度の達成および上昇に時間がかかる。約４５％〜約１００％という高い濃度においても、Ｂｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ投与において達成される６％を達成するために１０秒のパルスがもたらされるように、より多くの時間を要する可能性がある。これは、上述の「装置効果」を説明することができる。

Ｂｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ投与への直接的な反応におけるｐＨの「低下」を検出できることは、特筆すべきである。このデータは、高い偽薬効果および奏効率の一部について、科学的および論理的な説明をもたらす。上述の一対一の試験における３０分という早期の中程度〜激しい偏頭痛における奏効率において、「盲検の」発作の５７％が、３０分の時点において中程度／激しいから軽微または皆無に軽減された。このデータは、２つの処置群の間の分配にかかわらず、予期せぬものであった。激しいと評価された発作の９５％が３０分の時点において中程度、軽微、または皆無に軽減されたことは、さらにもっと印象的に見える。

本明細書に記載のデータは、装置効果の仮説の裏付けを提供する。粉末および液体処方物の両者における測定値は、類似のデータをもたらす。したがって、特定の装置よりもむしろＢｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ法が、大きな硬化を有するように見受けられる。二酸化炭素がアレルギ性鼻炎にも効果を有することは、注目に値する。

鼻のｐＨ測定が、ＤｉｇｉｔｒａｐｐｅｒｐＨという１．６ｍｍのｐＨセンサおよびＡｃｃｕＶｉｅｗというソフトウェアを使用して行われた。Ｄｉｇｉｔｒａｐｐｅｒおよびソフトウェアは、ノルウェイのＷｉｎＭｅｄ社によって提供されている。いくつかの実施形態において、１つ以上のプローブを、図１７に大まかに示されるように配置することができる。プローブを、いずれかの鼻道に配置することができる。

粉末装置を使用し、鼻の天井に向けて同じ側に配置されたセンサプローブによる呼気の流れの関数としてのｐＨを示すデータが、図１８に示されている。液体および粉末装置を使用した呼気の流れの関数としてのｐＨを示すデータが、図１９に示されており、ｐＨセンサは、鼻の天井に向かって鼻孔の開口から約４〜５ｃｍに配置されている。図２０が、粉末装置に関する呼気の流れの関数としてのｐＨを示すデータを示しており、センサは、鼻の床および中間部分において鼻に約４〜５ｃｍに位置している。図２１は、呼気の流れの関数としてのｐＨを示すさらなるデータを示しており、やはりセンサは、鼻の床および中間部分において鼻に約４〜５ｃｍに位置している。

Ｓｈｕｓｔｅｒｍａｎ（２００３年）が、通常の空気（０％）ならびに１５％および４５％の二酸化炭素の３秒のパルスを鼻にもたらした。ｐＨセンサは、鼻の床に沿って配置された。サンプリング周波数は、毎秒１０回（１０Ｈｚ）であった。この研究からのデータが、図２２に示されている。比較として、このデータは、口呼吸、穏やかな鼻呼吸、および粉末および液体装置によるブレスパワーＢｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ投与の前の穏やかな鼻呼吸を比較した。センサは、右の鼻孔に約４〜５ｃｍに配置され、吸入装置は、左の鼻孔に挿入された。この方法に関するデータが、図２３に示されている。

要約すると、ブレスパワー（商標）Ｂｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）投与システムおよび方法は、計算にもとづき、偏頭痛およびアレルギ性鼻炎においてコニカルエフェクト（ｃｏｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓ）を示している試験（Ｃａｐｎｉａ−Ｃａｓａｌｅ２００８年およびＳｐｉｅｒｉｎｇｓ２００８年）においてもたらされた１００％の二酸化炭素と比べてより大量の１秒当たりの二酸化炭素の送達をもたらす。ブレスパワー（商標）Ｂｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）は、１５％および４５％の両方の二酸化炭素が１分間隔の３秒のパルスにてもたらされるときに装置を通る呼気への直接反応においてｐＨレベルの同様の低下も示す。これらの結果は、ブレスパワー（商標）Ｂｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）処置の性質が、試験において使用された１００％の投与が偏頭痛および永続するアレルギ性鼻炎において効果を示したときと同様の二酸化炭素への曝露を生み出すことができることを示唆している。ブレスパワー（商標）Ｂｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）のこれらの二酸化炭素の効果を、三叉神経および肥満細胞に効果を引き起こすことができる処置の際に加えられる正の圧力、大きな流量および変化した流れのパターン、鼻に進入する改善された気流、投与装置の振動効果、酸化チッ素の除去、および二酸化炭素の増大した曝露と組み合わせて使用することができる。

［実施例８］
口蓋閉鎖ブレスパワー（商標）装置を使用した低用量のスマトリプタン粉末によるフェーズ２試験は、注射においてすでに報告された水準に近付く頭痛の緩和を生み出したが、トリプタン効果を伴わなかった。さらなる試験を、中程度〜激しい急性偏頭痛の患者において偽薬と比較したときのこの投与の形態の効能および安全性を評価するために企てた。これらの研究は、スクリーニングに先立つ１２ヵ月において１〜８回／月の偏頭痛を経験している患者において実行されたフェーズ３、他施設、無作為化、二重盲検、偽薬対照、単回投与、並行群研究を含んだ。各々の患者は、中程度または激しい強度の単一の偏頭痛を、合計の投与量が２２ｍｇとなるように１１ｍｇのスマトリプタン粉末を含んでいるブレスパワー装置または偽薬が装てんされた同等の装置のいずれかの２回の投与（各々の鼻孔に１回ずつ）で処置した。以下の効能の結果が測定された。
１２０分の時点（主要）および１２０分までの複数の時点における頭痛反応（軽微または皆無と評価される痛み）。
１２０分までの複数の時点における完全な痛みの解放（頭痛の苦痛からの自由）。
有意な緩和までの時間（頭痛の苦痛の反応の解釈の患者による報告）。
臨床の無力および偏頭痛関連の症状（光恐怖症、音声恐怖症、吐き気、および嘔吐）。
救急薬の使用。
反応の持続／痛みの解放の持続（１２０分の時点において頭痛について効果があり／痛みが完全に消え、投与後２４および４８ｈまで再発生または救急薬の使用がない）。

合計で２２３名の患者（平均年齢４２歳；８５％が女性）が処置を受けた（１１２名がスマトリプタン粉末；１１１名が偽薬）。患者の人口統計学データおよびベースライン特性が、図２４に示される。

１２０分の時点における頭痛反応（主要転帰）は、６８％対４５％であった（Ｐ＜．０１）。頭痛反応曲線は早期に分かれ、３０分で統計的に有意になった（４２％対２７％；Ｐ＜．０５）。一般に、この投与の形態は、完了した緩和および持続した反応について偽薬よりも統計的に優れており、２４および４８時間の時点でも残っていた。無力および偏頭痛関連の症状についても軽減が見られた。

結果が図２５に示される。一般に、完全な痛みの解消（１２０分）は３７％対１７％（Ｐ＜．０１）であり、意味のある緩和（１２０分）は７０％対４５％（Ｐ＜．００１）であった。反応の持続は、２４時間の時点において４４％対２４％（Ｐ＜．０１）であり、４８時間の時点において３４％対２０％（Ｐ＝．０１）であった。痛みの解消の持続は、２４時間の時点において２８％対１２％（Ｐ＝．００５）であり、４８時間の時点において２０％対９％（Ｐ＝．０２）であった。さらに、吐き気、音声恐怖症、および光恐怖症の軽減が、両方の群において報告された（偽薬に対して有意ではない）。救急薬を必要とした患者は、本投与形態と比べ、偽薬を使用した患者において有意に多かった（５２％対３７％；Ｐ＝．０２）。

主要評価項目に関して、本投与形態を使用した患者の６８％が投与後１２０分の時点において頭痛の緩和を報告したのに対し、偽薬装置の使用においては４５％であった（Ｐ＜．０１；図２６）。本投与形態における頭痛の緩和は早期に達成され、３０分の時点において偽薬と比べて統計的に有意になった（４２％対２７％、Ｐ＜．０５；図２６）。頭痛の緩和の尺度についての結果に一致して、１２０分の終点において意味のある緩和を感じた患者（図２７−投与後１２０分において本投与形態または偽薬装置による処置後に有意な緩和を感じた患者の割合を示している（ＦＡＳ））および完全な痛みの緩和を感じた患者（図２８−１２０分の終了点において痛みの解消を達成した患者の割合（ＦＡＳ））は、偽薬と比べて本投与形態を使用した患者において有意に多かった。２４および４８ｈの時点において頭痛の緩和の持続を感じた患者は、偽薬装置と比べ、本投与形態を使用した患者においてより多かった（図２６）。救急薬を必要とせずに２４時間の時点において痛みの解消を維持した患者は、偽薬装置を使用した場合の１２％と比べ、本投与形態を使用した患者においてより多かった（２８％）（Ｐ＜．０１）。救急薬を必要とした患者は、偽薬装置と比べ、本投与形態を使用した患者において有意に少なかった（３７％対５２％、Ｐ＜．０５）。臨床障害尺度（ｃｌｉｎｉｃａｌｄｉｓａｂｉｌｉｔｙｓｃｏｒｅ）は、４５および１２０分の間を含めて偽薬と比べて本投与形態によって処置された患者において大きく改善された（Ｐ＜．０５）。偏頭痛関連の症状の発生は、１２０分の終点において大幅に少なくなった（本投与形態対偽薬装置：吐き気１９％対２１％、嘔吐２％対０％、光恐怖症４８％対６０％、音声恐怖症３２％対４４％）。これらの減少は、群間で有意には達していない。

全身性の副作用（ＡＥ）はほとんどなく、１名の患者を除いて何も報告されなかった。「トリプタン効果」として知られるＡＥが、高い血漿薬剤濃度を生じさせる処方物および用量につきまとう。最小限のトリプタン知覚も存在した。具体的には、胸部圧迫感は存在せず、ただ１名の患者が軽い一時的な知覚異常を報告したにすぎない。報告された最も一般的（＞５％）なＡＥは、製品の味（２２％）、鼻の不快（１３％）、および鼻炎（６％）であった。

伝統的な鼻腔スプレーと異なり、本投与形態は、粉末状のスマトリプタンを迅速な吸収が可能である鼻構造の奥深くに届けるために新規なブレスパワー装置を使用する。この奥深くの領域は、三叉神経および嗅神経によって神経が大いに分布した領域ともなっており、理論的に直接効果または鼻から脳への輸送の潜在力を提供している。ブレスパワー装置は、二酸化炭素を局所的にもたらし、酸化チッ素（ＮＯ）を取り除く。この効果は、この研究において見られる偽薬反応にも貢献している可能性がある。高い偽薬反応は、鼻腔内の三叉神経末端における二酸化炭素の送達および／またはＮＯの除去の神経化学効果に関係している可能性もある。ＮＯは、偏頭痛の病態生理学における重要な仲介者であるＣＧＲＰの三叉神経ニューロンからの放出を刺激することが知られている一方で、二酸化炭素は、ＣＧＲＰの放出を抑制し、偏頭痛の調節において有益となり得る。

結論として、本投与形態による処置は、最小限のトリプタン知覚で偽薬装置と比べて敏速かつ持続する偏頭痛の緩和をもたらす。これらのデータは、先のフェーズ２試験からの結果に一致し、本投与形態が急性偏頭痛の処置において重要な治療力がありかつ現実的な選択肢を提供できることを示唆している。

［実施例９］
上記提示の実施例および検討において、二酸化炭素は、治療または薬物動態に関する効果の提供および／または向上をもたらし、さらには／あるいは鼻道内の領域のｐＨの調節をもたらすための機構を提供するものとして説明されている。二酸化炭素は、鼻道において反応し、ｐＨを下げることができる。上述のように、もたらされる二酸化炭素の濃度は、約５〜約６％ｖｏｌ／ｖｏｌの範囲であってよい。他の態様において、治療量の二酸化炭素は、約１％ｖｏｌ／ｖｏｌ超の二酸化炭素および約１０％ｖｏｌ／ｖｏｌ未満の二酸化炭素を含むことができる。

二酸化炭素以外の気体または流体を、例えばｐＨを高めるなど、ｐＨの調節をもたらすために使用することができる。また、１つ以上の固体物質を、二酸化炭素あるいは他の気体または流体を伴っても、伴わなくてもよいが、鼻道内のｐＨの調節に使用することができる。例えば、微細な粒子状物質を、鼻道内の組織の周囲の細胞外環境のｐＨを調節するために使用することができる。

いくつかの実施形態において、ｐＨ調節物質は、酸性ガスまたは塩基性ガスあるいは緩衝液を含むことができる。また、ｐＨ調節物質は、治療薬と一緒に含まれる処方物の一部を形成でき、あるいは治療薬とは別の処方物の一部を形成することができる。ｐＨ調節物資値は、既知の量だけｐＨを調節することができる。既知の量を、個人または個人の群、治療薬、薬剤の群、あるいは１つ以上の薬剤の期待される挙動の要件にもとづいて決定することができる。既知の量は、約０．０１〜約０．５ｐＨ単位、または約０．１〜約０．２ｐＨ単位の範囲であってよい。

種々の機構を、ｐＨ調節物質を含む気流をエアロゾル化または他の方法で生成するために使用することができる。例えば、ｐＨ調節物質の粉末を、カプセルまたはブリスタパックにおいて治療薬と組み合わせることができる。別の実施形態においては、１つ以上の別途のカプセルまたはブリスタパックを、治療薬の空気による運搬の前、同時、または後にｐＨ調節をもたらすために、治療剤の付近、上流、または下流に配置することができる。機械式、電気式、または化学式の振動機構を、ｐＨ調節物質を放出させるために使用することもできる。

［実施例１０］
鼻ポリープを有する慢性鼻副鼻腔炎の１０９名の患者における３ヵ月の偽薬対照研究において、ブレスパワー（商標）液体薬剤送出装置によるフルチカゾン（４００μｇ、１日２回）の投与が、耐用性良好であり、症状および全体としてのポリープスコアの両者の大きな軽減を生み出すと報告された

標準的な鼻腔スプレー投与における期待と比べて特筆されることに、被験者の２０％近くにおいてポリープの完全な除去が３ヵ月後に報告された。合計のポリープスコアが改善した被験者の割合は、４、８、および１２週間の時点において、偽薬と比べて本投与形態において有意に高かった（それぞれ、２２％対７％、ｐ＝０．０１１、４３％対７％、Ｐ＜０．００１、および５７％対９％、Ｐ＜０．００１）。比較的低いベースラインのポリープスコアにもかかわらず、１２週間後に、有効な処置群においては合計のポリープスコアが２．８から１．８に大きく減少した一方で、偽薬群においてはポリープスコアのわずかな増加が見られた（−０．９８対＋０．２３、Ｐ＜０．００１）。

ピーク鼻吸入流量（ＰＮＩＦ）は、本投与形態による治療の最中に次第に増加した（ｐ＜０．００１）。組み合わせの症状スコア、鼻閉塞、不快、鼻炎の症状、および臭いの感覚作用は、いずれも大きく改善された。

本投与形態のきわめて大きな進行性の治療効果が、ベースラインのポリープスコアにかかわらずに観測された。以前の洞手術が効能に影響することはなかった。これは、小さなポリープを有する多くの患者におけるポリープの完全な除去に加えて、ブレスパワー（商標）送出装置によって達成される標的場所への付着の改善が、真の臨床的利点につながり、おそらくは手術の必要性を減らすことができることを示唆している。

［実施例１１］
実施例１０と同じ薬剤−装置の組み合わせ製品を使用し、小規模な偽薬対照研究（Ｎ＝２０）を、ポリープのない術後の治療抵抗性ＣＲＳの患者において実行したところ、客観的指標および自覚症状の両者について臨床的に有意な改善がもたらされた。

浮腫についての内視鏡スコアが、顕著かつ進行する改善を示した（１２週間（中央値）：本投与形態が−４．０であるのに対し、偽薬は−１．０、ｐ＝０．０１５）。

ピーク鼻吸入流量（ＰＮＩＦ）は、偽薬と比べたときに本投与形態による治療の最中に有意に増加した（４週間：ｐ＝０．００６；８週間：ｐ＝０．０３）。１２週間後に、本投与形態を受けた群のＭＲＩスコアは、ベースラインに対して改善し（ｐ＝０．０３９）、有意な傾向は偽薬に対して見られなかった。

鼻ＲＳＯＭ−３１サブスケールも、本投与形態を使用した治療において有意に改善した（４週間：ｐ＝０．００９；８週間：ｐ＝０．０１６、１２週間：ＮＳ）。臭いの感覚、鼻の不快、および組み合わせのスコアが、いずれも有意に改善した（ｐ＜０．０５）。とりわけ、これは、多数の最近の負の偽薬対照試験によって示された状態である。この文脈は、同様の患者集団における過去のデータとの比較に加えて、ブレスパワーＢｉ−Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ投与が、臨床の実務において優れた鼻の奥への付着（この場合には、中鼻道への到達の改善）を生み出すことができ、したがって臨床反応の改善をもたらすことができることを、やはり示唆している。

フルチカゾンの投与に関して、本発明の発明者は、１日２００μｇと比べて４００μｇまたは８００μｇを１日２回という従来よりも大幅に多い量をもたらすことができるが、生物学的利用能が有意に向上するわけではないことを明らかにした。

上述のように、本発明は、患者を処置する方法を提供する。処置は、１つ以上のステップを含むことができ、第１のステップは、治療剤の投与を含むことができる。第２のステップは、上述のように、二酸化炭素またはｐＨ調節物質を鼻道の１つ以上の領域にもたらすことを含むことができる。これらのステップの順番は、入れ替え可能であり、したがって第２のステップが第１のステップの前に生じてもよい。また、両方のステップまたはさらなるステップが、同時に生じてもよいと考えられる。

上述のように、とくにはｐＨおよびＮＯ濃度に関する二酸化炭素の効果、ならびに鼻腔内の装置によって生み出される三叉神経および翼口蓋神経節への高い圧力が、とくには経口錠剤群において早期の時点で、より高い全体としての奏効率をもたらすと仮定される。

最後に、本発明が、種々の実施形態において説明されており、添付の特許請求の範囲によって定められる本発明の技術的範囲から離れることなく、多数の様々な方法で変更可能であることを、理解できるであろう。例えば、本発明をスマトリプタンに関して例示したが、本発明が、リサトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、およびゾルミトリプタンなどの他のトリプタン、ならびにカフェイン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデイン、ケトベミドン、コカイン、およびオピオイド全般を有するメシル酸ジヒドロエルゴタミン、マレイン酸エルゴノビン、および酒石酸エルゴタミンを含むエルゴタミンなどの他の鎮痛薬など、多数の他の物質にも適用されることを、理解できるであろう。また、本発明は、ミダゾラムなどのベンゾジアゼピンにも適用される。さらに、本発明は、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、およびケトプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に関しても適用される。

またさらに、本発明は、とくには１０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有しており、典型的に経口での生物学的利用率がきわめて低く、多くの場合に１％未満であるたんぱく質およびペプチドに関しても適用される。特定の例として、インスリン（類似体および誘導体を含む）、デスモプレシン、およびカルシトニンが挙げられる。またさらには、本発明は、粉末ワクチン、免疫刺激剤、および免疫賦活剤に関しても適用される。要約すると、本発明は、分子の以下の広い定義に関して適用される。

フェンタニル、ミダゾラム、およびオキシコドンなどの比較的敏速な鼻吸収および高い鼻ＢＡを有する小さな分子（＜１０００）。本発明は、先行技術の経鼻投与システムと比べてはるかに迅速なＣＮＳ効果を示し、これは、動脈吸収が静脈吸収よりも約２５％〜５０％大きい動脈および静脈濃度の間の差、動物での研究において約２５％大きくなることが示されているＢＢＢを通過しなければならない海綿静脈洞および頸動脈に生じ得る「逆流」輸送、ならびに嗅神経および三叉神経に沿って生じ得る直接のＮ２Ｂ輸送に起因している可能性がある（Ｅｉｎｅｒ−Ｊｅｎｓｅｎ，Ｎｅｔａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，８７（６］），２０００，ｐａｇｅｓ２７６ｔｏ２７８、Ｅｉｎｅｒ−Ｊｅｎｓｅｎ，Ｎｅｔａｌ，Ｅｘｐ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．，１３０（２），２０００，ｐａｇｅｓ２１６ｔｏ２２０、およびＤａｌｅ，Ｏｅｔａｌ，ＩｎｔｒａｎａｓａｌＭｉｄａｚｏｌａｍ：ａｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｗｏｄｅｌｉｖｅｒｙｄｅｖｉｃｅｓｉｎｈｕｍａｎｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｙａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５８，２００６，ｐａｇｅｓ１３１１ｔｏ１３１８）。しかしながら、三叉神経によるＮ２Ｂ輸送および臨床効果は、必ずしも伝統的なＰＫプロフィルに反映されていない。

スマトリプタンおよびゾルミトリプタンなどの比較的低いＢＡを有する小型および中型サイズの分子。本発明のスマトリプタン粉末に関して、スマトリプタンはＢＢＢを比較的上手く通過しないが、動物における研究が、スマトリプタンが直接的なＮ２Ｂ機構によって脳に直接運ばれる可能性を示唆している（Ｇｌａｄｓｔｏｎｅ，ＪＰ，Ｎｅｗｅｒｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆｔｒｉｐｔａｎｓ：Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｍｉｇｒａｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｄｒｕｇｓ，６３，２００３，ｐａｇｅｓ２２８５ｔｏ２３０５）。本発明は、迅速な吸収および作用の敏速な発現が望まれる場合にとくに大事な吸収の増大をもたらす。本発明は、より迅速なＣＮＳ効果を示し、それは生じ得る直接的なＮ２Ｂ取り込み、分子がＢＢＢを通過することができる海綿静脈洞および頸動脈に生じ得る「逆流」輸送、ならびに嗅神経および三叉神経に沿って生じ得る直接的なＮ２Ｂ輸送に起因する可能性がある。

経鼻のＢＡが低く、典型的には約３〜１５％であり、ＧＩ管における分解ゆえに経口のＢＡがきわめて低く、典型的には１％未満であるペプチドおよびたんぱく質などの大きな分子（＞１０００）。本発明は、粉末処方物の供給において、ペプチドおよびたんぱく質の投与にきわめて適しており、粉末が改善された鼻吸収をもたらすだけでなく、改善された安定性も有することができる。これらの物質に関して、ＣＳＦを介することがない直接の脳構造への嗅神経および三叉神経に沿った専用の輸送機構が存在し得ると仮定される。したがって、ＣＳＦからの測定値は有効物質の存在を示さない可能性があるが、最近の研究（Ｔｈｏｒｎｅ，ＲＧｅｔａｌ，Ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ−ｌｔｏｔｈｅｒａｔｂｒａｉｎａｎｄｓｐｉｎａｌｃｏｒｄａｌｏｎｇｏｌｆａｃｔｏｒｙａｎｄｔｒｉｇｅｍｉｎａｌｐａｔｈｗａｙｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｔｒａｎａｓａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１２７（２），２００４，ｐａｇｅｓ４８１ｔｏ４９６）に例示されるように、実質的な効果が脳において存在でき、臨床効果を奏することができる。

本発明の原理を、特定の用途についての例示の実施形態を参照して本明細書において説明したが、本発明がそれらに限られるわけではないことを、理解すべきである。当業者であれば、本明細書に提示の教示に鑑みて、いずれも本明細書に記載の実施形態の技術的範囲に包含されるさらなる改良、応用、実施形態、および同等物による置き換えに想到できるであろう。したがって、本発明を、以上の説明によって限定されるものと考えてはならない。

Claims

患者を治療的に処置するための装置または方法であって、
第１のステップにおいて治療薬を投与することと、
第２のステップにおいて患者の鼻道の内部の位置に治療量の二酸化炭素またはｐＨ調節物質の少なくとも一方を配送することと
を含んでおり、
前記第１のステップが、前記第２のステップの前、後、前後、および／または前記第２のステップと同時に実行される、装置または方法。
前記第１のステップは、前記第２のステップの前に実行される、請求項１に記載の装置または方法。
前記第１のステップは、前記第２のステップの後に実行される、請求項１に記載の装置または方法。
前記第２のステップは、前記第１のステップの前および後の両方において実行され、かつ／または前記第１のステップは、前記第２のステップと同時に実行される、請求項１に記載の装置または方法。
前記位置は、鼻道の上後領域を含む、請求項１に記載の装置または方法。
前記治療薬は、任意選択でコハク酸スマトリプタンの形態であり、任意選択で粉末エアロゾルとして投与されるスマトリプタンを含む、請求項１に記載の装置または方法。
前記治療薬は、任意選択でフルチカゾンであり、任意選択でプロピオン酸フルチカゾンの形態であり、任意選択で液体エアロゾルとして投与される、局所ステロイドを含む、請求項１に記載の装置または方法。
前記治療薬は、少なくとも１００ｕｇの量で、任意選択で１日に２回配送される、請求項７に記載の装置または方法。
前記治療薬は、少なくとも２００ｕｇの量で、任意選択で１日に２回配送される、請求項８に記載の装置または方法。
前記治療薬は、少なくとも４００ｕｇの量で、任意選択で１日に２回配送される、請求項９に記載の装置または方法。
前記配送する行為は、
マウスピースを患者の口に配置し、前記マウスピースに連通したノーズピースを患者の鼻孔に配置することと、
患者が前記マウスピースに息を吐き出し、前記ノーズピースから出る流体の流れを生成することと
を含んでおり、
経鼻投与されるときの前記治療薬は、前記配送する行為によらずに経鼻投与されるときの５０ｕｇの前記治療薬の全身バイオアベイラビリティと比べて同等またはそれ以下の全身バイオアベイラビリティまたは薬物動態（ＰＫ）プロフィルを有する、請求項８に記載の装置または方法。
前記第２のステップは、前記鼻道の位置におけるｐＨを、約０．０１〜約０．５ｐＨ単位の範囲の量だけ調節する、請求項１に記載の装置または方法。
前記量は、約０．１〜約０．２ｐＨ単位の範囲である、請求項１２に記載の装置または方法。
前記第２のステップは、二酸化炭素が約１％ｖｏｌ／ｖｏｌ〜約１０％ｖｏｌ／ｖｏｌの二酸化炭素濃度を配送するステップを含む、請求項１に記載の装置または方法。
前記二酸化炭素濃度は、二酸化炭素が約５％〜約６％ｖｏｌ／ｖｏｌである、請求項１４に記載の装置または方法。
前記配送する行為は、
マウスピースを患者の口に配置し、ノーズピースを患者の鼻孔に配置することと、
患者が前記マウスピースに息を吐き出し、前記ノーズピースから出る流体の流れを生成することと、
前記流体の流れを鼻道の内部の前記位置に導くことと
を含む、請求項１に記載の装置または方法。
前記配送する行為は、前記流体の流れを制御することによって前記位置におけるｐＨを調節することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
前記流体の流れの制御は、前記流体の流れの継続時間、流量、圧力、および組成の少なくとも１つを制御することを含む、請求項１７に記載の装置または方法。
前記流体の流れの継続時間を約２〜約３秒の範囲となるように制御することを含む、請求項１８に記載の装置または方法。
前記流体の流れの流量を、少なくとも１０Ｌ／分、任意選択で少なくとも２０Ｌ／分、および任意選択で少なくとも３０Ｌ／分に制御することを含む、請求項１９に記載の装置または方法。
前記配送する行為は、
前記ノーズピースを患者の第２の鼻孔に配置することと、
患者が前記マウスピースに息を吐き出し、前記ノーズピースから出る第２の流体の流れを生成することと、
前記第２の流体の流れを第２の鼻道の内部の第２の位置に導くことと
を含む、請求項１６に記載の装置または方法。
患者に配送される医薬品の治療効果を高めるための装置または方法であって、
鼻道の後方領域に約５％〜約６％ｖｏｌ／ｖｏｌの二酸化炭素を配送するように患者の鼻道に流体の流れを配送することと、
前記医薬品を患者に投与することと
を含む装置または方法。
鼻道の前記後方領域のｐＨを下げること
をさらに含む、請求項２２に記載の装置または方法。
前記医薬品は、任意選択でコハク酸スマトリプタンの形態であり、任意選択で粉末エアロゾルとして投与される、スマトリプタンを含む、請求項２２に記載の装置または方法。
前記医薬品は、任意選択でフルチカゾンであり、任意選択でプロピオン酸フルチカゾンの形態であり、任意選択で液体エアロゾルとして投与される、局所ステロイドを含む、請求項２２に記載の装置または方法。
前記医薬品は、少なくとも１００ｕｇの量で、任意選択で１日に２回配送される、請求項２５に記載の装置または方法。
前記医薬品は、少なくとも２００ｕｇの量で、任意選択で１日に２回配送される、請求項２６に記載の装置または方法。
前記医薬品は、少なくとも４００ｕｇの量で、任意選択で１日に２回配送される、請求項２７に記載の装置または方法。
前記配送する行為は、
マウスピースを患者の口に配置し、前記マウスピースに連通したノーズピースを患者の鼻孔に配置することと、
患者が前記マウスピースに息を吐き出し、前記ノーズピースから出る流体の流れを生成することと
を含んでおり、
経鼻投与されるときの前記医薬品は、前記配送する行為によらずに経鼻投与されるときの５０ｕｇの前記医薬品の全身バイオアベイラビリティまたは薬物動態（ＰＫ）プロフィルと比べて同等またはそれ以下の全身バイオアベイラビリティまたは薬物動態（ＰＫ）プロフィルを有する、請求項２６に記載の装置または方法。
患者を処置するための装置または方法であって、
治療的または薬物動態的な効果をもたらすべく少なくとも約０．１ｐＨ単位だけ鼻道の上後領域のｐＨを下げるために患者の鼻孔に約５％〜約６％ｖｏｌ／ｖｏｌの濃度の二酸化炭素を配送すること
を含む装置または方法。
治療薬を患者に経口、経鼻、静脈内、および皮下の少なくとも１つにて投与すること
をさらに含む、請求項３０に記載の装置または方法。
１回分のスマトリプタン粉末を経鼻投与すること
をさらに含む、請求項３０に記載の装置または方法。
前記少量が、２０ｍｇ未満のスマトリプタン粉末、任意選択で約１６ｍｇのスマトリプタン粉末を含み、任意選択でコハク酸スマトリプタンの形態である、請求項３２に記載の装置または方法。
任意選択でフルチカゾンであり、任意選択でプロピオン酸フルチカゾンの形態であり、任意選択で液体エアロゾルとして投与される、局所ステロイドを投与すること
をさらに含む、請求項３０に記載の装置または方法。
前記ステロイドは、少なくとも１００ｕｇの量で、任意選択で１日に２回配送される、請求項３４に記載の装置または方法。
前記ステロイドは、少なくとも２００ｕｇの量で、任意選択で１日に２回配送される、請求項３５に記載の装置または方法。
前記ステロイドは、少なくとも４００ｕｇの量で、任意選択で１日に２回配送される、請求項３６に記載の装置または方法。
前記配送する行為は、
マウスピースを患者の口に配置し、前記マウスピースに連通したノーズピースを患者の鼻孔に配置することと、
患者が前記マウスピースに息を吐き出し、前記ノーズピースから出る流体の流れを生成することと
を含んでおり、
経鼻投与されるときの前記ステロイドは、前記配送する行為によらずに経鼻投与されるときの５０ｕｇの前記ステロイドの全身バイオアベイラビリティまたは薬物動態（ＰＫ）プロフィルと比べて同等またはそれ以下の全身バイオアベイラビリティまたは薬物動態（ＰＫ）プロフィルを有する、請求項３０に記載の装置または方法。
前記治療的または薬物動態的な効果は、偏頭痛およびアレルギ性鼻炎の少なくとも一方を処置する、請求項３０に記載の装置または方法。
前記配送する段階において患者の軟口蓋を実質的に閉じること
をさらに含む、請求項３０に記載の装置または方法。