JP2016520608A - 電気的な刺激に応答する薬剤のオン・デマンド放出を伴うポリマーのヒドロゲル製薬組成物 - Google Patents

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Abstract

この発明は、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形に関し、剤形はポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１ービニルイミダゾール（１ＶＡ）を含み、剤形は使用において電気応答性がある。この発明は、剤形を製造する方法、および剤形を利用して慢性疼痛を治療する方法まで広がる。

Description

分野
この発明は、薬剤を含有し、外部装置からの刺激活性化を介して薬剤放出可能な製薬剤形に関する。この発明は、特に、電流がヒドロゲルに適用されると薬剤放出可能なポリマーのヒドロゲル製薬剤形に関する。
背景
経口および静脈投与剤形を含む製薬剤形に大量の研究が向けられてきた。経口剤形の主な欠点は、剤形によって送達される薬剤の肝性初回通過代謝、およびさらに胃腸管系の機能低下である。静脈投与剤形の主な欠点は、薬剤を含有している剤形の静脈内投与のために必要な針に関連付けられる痛みおよび恐怖症である。
その結果、高度の患者の適応性を示し、具体的な標的部位への薬剤送達を確実にするのに効果的な、代替的な非経口の剤形を開発するニーズがある。
投与される特定のタイプの薬剤に関し、鎮痛剤の迅速かつ効率的な送達のために剤形を開発する大きなニーズがある。疼痛管理、特に慢性疼痛管理は、常に臨床医および患者の両方にとって課題であった。常習的な静脈内投与は、患者の真皮に損傷を引き起こし、新たな疼痛源を生じさせる。常習的な経口投与は、経口剤形の調合物によっては、たとえば胃潰瘍の形成を含む、多数の副作用を含むかもしれない。経口剤形は、さらに、効果的な疼痛寛解を与えるのにかなりの時間がかかるかもしれず、なぜならば、患者が疼痛寛解を経験する前に、剤形が溶解して、胃腸管のある領域で鎮痛剤を放出する必要があるからである。
経皮的な剤形は、慢性疼痛管理のために代替的な患者順応性のある非経口の剤形として示唆されている。患者の真皮への長期的な適用を可能にする経皮的な剤形を与えること、および、さらに、患者によって求められるように慢性疼痛を管理するよう患者に調整された薬剤放出を可能にすることにおいて、多数の挑戦がある。
概要
この発明の第１の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形が提供され、その剤形は：
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）を含み、
剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、
剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にする。
好ましくは、使用において、電気的な刺激の停止は薬剤の剤形から標的部位への放出の停止を引き起こす。
剤形は、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）をさらに含んでもよい。
剤形は、架橋剤、好ましくはＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドをさらに含んでもよい。
剤形は、さらに、架橋開始剤、好ましくは過硫酸カリウムを含んでもよい。
架橋剤は、使用において、ポリアクリルアミド（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の群からの少なくとも１つ以上を架橋してもよい。
標的部位はヒトまたは動物の真皮であってもよい。
剤形はさらに少なくとも１つの薬剤を含んでもよい。典型的には、剤形は慢性疼痛を緩和または改善することにおいて用いられてもよく、薬剤は鎮痛剤であってもよく、好ましくはインドメタシンなどのような非ステロイド系抗炎症薬（エヌセイド）である。薬剤は、たとえば、モルヒネ、セレコキシブ、および／または塩化フェンタニルであってもよい。
電気的な刺激は電流であってもよい。電流は、約０．１秒から約６０秒まで、およびその間の任意の時点で剤形に適用されてもよい。電流は約０．３ボルトから約５ボルトまでの電圧、およびその間の任意の点の電圧を有してもよい。
剤形が薬剤放出立体配座にあるとき、拡散を介する剤形から標的部位への薬剤の放出速度が増大させられる。
剤形が薬剤含有立体配座にあるとき、拡散を介する剤形から標的部位への薬剤の放出速度は減少され停止してもよい。
使用において、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性であってもよい。さらに、使用において、ポリエチレンイミンは、電気的な刺激の適用がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）における構造変化を誘導するように、電気応答性であってもよい。
使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性であってもよい。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾールは、電気的な刺激の適用が１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）における構造変化を誘導するように、電気応答性であってもよい。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、使用における剤形の可塑性および／または流動性を増大させるように可塑剤であってもよい。
使用において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は機械的強度および／または頑強性を与えてもよい。
使用において、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性であってもよい。
出願人は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリアクリル酸（ＰＡＡ）のいずれかを個々に含む公知のヒドロゲルは、不十分な粘性および望ましくなく高い脆性をそれぞれ示すヒドロゲルを結果として生じることに、気づいた。その結果、この発明の第１の局面に従うヒドロゲル製薬剤形は、使用において望ましい機械的強度および／または頑強性および望ましい粘性を示し、全く予期されず驚くべきものであった。
出願人は、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が公知のヒドロゲル製薬剤形の一部を形成することを認識してはおらず、ましてや１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）がどのようにしてポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と相互に作用してポリマーのヒドロゲル製薬剤形を形成し、剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にすることはいうまでもない。
この発明の第２の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形が提供され、その剤形は：
電気応答性マトリックスを形成するポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１ービニルイミダゾール（１ＶＡ）と；
マトリックスと少なくとも部分的に架橋され、マトリックスを少なくとも部分的に貫通して、相互貫入高分子網目構造を形成する、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とを含み、
剤形への電気的な刺激の適用は相互貫入高分子網目構造において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、
剤形への電気的な刺激の停止は相互貫入高分子網目構造における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にする。
好ましくは、使用において、電気的な刺激の停止は薬剤の剤形から標的部位への放出における停止を引き起こす。
剤形は、架橋剤、好ましくはＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドをさらに含んでもよい。
剤形は、さらに、架橋開始剤、好ましくは過硫酸カリウムを含んでもよい。
架橋剤は、使用において、ポリアクリルアミド（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の群からの少なくとも１つ以上を架橋してもよい。
標的部位はヒトまたは動物の真皮であってもよい。
剤形はさらに少なくとも１つの薬剤を含んでもよい。典型的には、剤形は慢性疼痛を緩和または改善することにおいて用いられてもよく、薬剤は鎮痛剤であってもよく、好ましくはインドメタシンなどのような非ステロイド系抗炎症薬（エヌセイド）である。薬剤は、たとえば、モルヒネ、セレコキシブ、および／または塩化フェンタニルであってもよい。
電気的な刺激は電流であってもよい。電流は、約０．１秒から約６０秒まで、およびその間の任意の時点で剤形に適用されてもよい。電流は約０．３ボルトから約５ボルトまでの電圧、およびその間の任意の点の電圧を有してもよい。
剤形が薬剤放出立体配座にあるとき、拡散を介する剤形から標的部位への薬剤の放出速度が増大させられる。
剤形が薬剤含有立体配座にあるとき、拡散を介する剤形から標的部位への薬剤の放出速度は減少され停止してもよい。
使用において、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性であってもよい。さらに、使用において、ポリエチレンイミンは、電気的な刺激の適用がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）における構造変化を誘導するように、電気応答性であってもよい。
使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性であってもよい。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、電気的な刺激の適用が１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）における構造変化を誘導するように、電気応答性であってもよい。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、使用における剤形の可塑性および／または流動性を増大させるように可塑剤であってもよい。
使用において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は機械的強度および／または頑強性を与えてもよい。
使用において、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性であってもよい。
出願人は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリアクリル酸（ＰＡＡ）のいずれかを個々に含む公知のヒドロゲルは、不十分な粘性および望ましくなく高い脆性をそれぞれ示すヒドロゲルを結果として生じることに、気づいた。その結果、この発明の第２の局面に従うヒドロゲル製薬剤形は、使用において望ましい機械的強度および／または頑強性および望ましい粘性を示し、全く予期されず驚くべきものであった。
出願人は、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が公知のヒドロゲル製薬剤形の一部を形成することを認識してはおらず、ましてやヒドロゲル剤形が、マトリックスを形成する１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）およびポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含み、さらには、各々、マトリックスと少なくとも部分的に架橋し、マトリックスを少なくとも部分的に貫通して、相互貫入高分子網目構造のポリマーのヒドロゲル製薬剤形を形成する、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含み、剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にすることはいうまでもない。
この発明の第１または第２の局面に従う剤形は、経皮的な薬剤送達、たとえば皮膚用パッチ剤ためのシステムの一部を形成してもよい。この発明の好ましい実施の形態では、経皮的な薬剤送達ためのシステムは極微針アレイ皮膚用パッチ剤アセンブリである。
この発明の第３の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
（ａ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）とを混合して第１の溶液を形成するステップと；
（ｂ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびアクリル酸（ＡＡ）を第１の溶液に添加して第２の溶液を形成するステップと；
（ｃ）ポリマーのヒドロゲルを形成させるステップとを含む。
この発明の第３の局面に従う方法はさらなるステップ（ｄ）を含んでもよく、ステップ（ｄ）は、装薬されたポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造するために第１の溶液に薬剤を添加することを含む。
方法はさらにステップ（ｅ）を含んでもよく、ステップ（ｅ）は好ましくは第２の溶液に架橋剤を添加することを含み、好ましくは、架橋剤は．Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドであってもよい。
方法はさらにステップ（ｆ）を含んでもよく、ステップ（ｆ）は第２の溶液に架橋開始剤を添加することを含み、好ましくは、架橋開始剤は過硫酸カリウムである。
ポリマーのヒドロゲル製薬剤形はこの発明の第１の局面に従うそれであってもよい。
この発明の第４の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
（ａ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）と薬剤とを混合して第１の溶液を形成するステップと；
（ｂ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびアクリル酸（ＡＡ）を第１の溶液に添加して第２の溶液を形成するステップと；
（ｃ）薬剤を含有し、電気的な刺激に応答するポリマーのヒドロゲルを形成させるステップとを含む。
方法はさらにステップ（ｄ）を含んでもよく、ステップ（ｄ）は第２の溶液に架橋剤を添加することを含み、好ましくは、架橋剤は、．Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドであってもよい。
方法はさらにステップ（ｅ）を含んでもよく、ステップ（ｅ）は第２の溶液に架橋開始剤を添加することを含み、好ましくは、架橋開始剤は過硫酸カリウムである。
この発明の第５の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
（ａ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が添加されるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液を調製して、第１の混合物を形成するステップと；
（ｂ）薬剤、アクリル酸および架橋剤を第１の混合物に添加するステップと；
（ｃ）薬剤を含有し、電気的な刺激に応答するヒドロゲルを形成させるステップとを含む。
この発明の第６の局面によれば、ヒトまたは動物における慢性疼痛を治療する方法であって、
この発明の第１および／または第２の局面に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形を薬剤送達のために標的部位に適用するステップと；
剤形に電気的な刺激を適用するステップとを含み、剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にする。好ましくは、使用において、電気的な刺激の停止は薬剤の剤形から標的部位への放出における停止を引き起こす。
図面および／または例および／または表の任意の１つを参照して、ここに実質的に記載され、図示され、および／または例示される、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形、それを製造する方法および治療法が提供される。
この発明に従うヒドロゲルに適用されるＰＥｉＧＯＲ理論の概略図を示し、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および例示薬剤のみが、簡潔であるよう示され、枠（ａ）は電気的な刺激前のヒドロゲルを示し、（ｂ）は薬剤放出立体配座を示す電気刺激中のヒドロゲルを示し、（ｃ）は薬剤含有立体配座を示す電気的な刺激後のヒドロゲルを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｘにおいて０．１ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多くの反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｘにおいて０．３ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｘにおいて０．５ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｙにおいて０．１ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多くの反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｙにおいて０．３ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｙにおいて０．５ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｚにおいて０．１ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多くの反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｚにおいて０．３ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｚにおいて０．５ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界なしに溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 最適化されたヒドロゲル調合物（すべての場合においてＮ＝３；ＳＤ≦０．３４）上における凍結乾燥の影響を示す薬剤放出プロファイルを示す。 インドメタシンを例示薬剤として、ボックスベーンケン計画調合物１−５の薬剤放出プロファイルを示す。 インドメタシンを例示薬剤として、ボックスベーンケン計画調合物６−１０の薬剤放出プロファイルを示す。 インドメタシンを例示薬剤として、ボックスベーンケン計画調合物１１−１５の薬剤放出プロファイルを示す。 最適化された調合物を合成するのに必要とされるポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）および電圧のレベルを表すディザイラビリティプロットを示す。 例示薬剤としてインドメタシンを含有している、最適化された調合物の薬剤放出プロファイルを示し；３つの最適化された調合物が再現性を確実にするよう試験された。 例示薬剤としてモルヒネＨＣＬを含有している、最適化された調合物の薬剤放出プロファイルを示す。 例示薬剤としてセレコキシブを含有している、最適化された調合物の薬剤放出プロファイルを示す。 例示薬剤としてクエン酸フェンタニルを含有している、最適化された調合物の薬剤放出プロファイルを示す。 この発明の第１および／または第２の局面に従う、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形を含む経皮的な薬剤送達ためのシステムの例示的実施の形態を示す。 図１１に示されたシステムを利用するインビボ動物実験の設計を示す概略図を示す。 動物実験の従来および実験群（ＳＤ≦２．５５×１０−６；ｎ＝６）から達成されたインビボ薬剤濃度を示す。 インビトロ放出の薬剤放出プロファイル、および動物実験において用いられるような図１１のシステムからのインドメタシンの脱重畳積分解折を用いて抽出された、観察された平均値インビボ放出プロファイルを示す。 インビボに吸収されたインドメタシンの画分とインビトロに放出された画分との間の関係を示す回帰プロットを示す。 観察され予測されるインビトロインドメタシン放出の薬剤放出プロファイルを示す。
詳細な記載
この発明の第１の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形が提供され、剤形はポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１ービニルイミダゾール（１ＶＡ）を含む。使用において、剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にする。好ましくは、使用において、電気的な刺激の停止は薬剤の剤形から標的部位への放出における停止を引き起こす。標的部位は、通常は人体または動物身体の真皮であるが、標的部位は人体もしくは動物身体上または人体もしくは動物身体内における他の部位であってもよいことが理解される。
剤形はポリマーのヒドロゲルである。ヒドロゲルは当該技術分野において公知であり、有機ポリマー（天然または合成）が、共有結合、イオン結合、または水素結合を介して架橋されて、ゲルを形成するために水分子を閉じ込める三次元の開いている格子構造を生じさせるときに形成される物質であることが多いが、排他的ではない。
剤形は典型的にはさらにポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および／または架橋剤を含み、好ましくは、架橋剤はＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドである。架橋剤は、使用において、ポリアクリルアミド（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の群からの少なくとも１つ以上を架橋してもよい。
この発明の好ましい実施の形態では、剤形はさらに架橋開始剤を好ましくは過硫酸カリウムの形で含む。
剤形は偽薬であってもよく、したがって薬剤化合物を欠いてもよく、代替的に、剤形は、装薬され、薬剤化合物を含有してもよい。一般的に、剤形は装薬される。剤形は、ある範囲の病状および／または疾病を治療するために用いられ得ることが構想されるが、典型的には、剤形は慢性疼痛を緩和または改善することにおいて用いられ、薬剤は鎮痛剤であってもよく、好ましくはインドメタシンなどのような非ステロイド系抗炎症薬（エヌセイド）であるが、それに限定はされない。薬剤は、たとえば、モルヒネ、セレコキシブ、および／または塩化フェンタニルであってもよい。
薬剤含有立体配座は、電気的な刺激が適用されるときに関して薬剤の放出を遅くし、薬剤が全く放出されない点まで薬剤放出を遅くしてもよい。典型的には、電気的な刺激は標的部位への薬剤の拡散速度を増大させる。概して言えば、ならびに以下により詳細に記載、図示および／または例示されるように、電気的な刺激は電流である。電流は、約０．１秒から約６０秒まで、およびその間の任意の時点で剤形に適用されてもよい。電流は約０．３ボルトから約５ボルトまでの電圧、およびその間の任意の点の電圧を有してもよい。
剤形の各成分は、特定の物理化学的および／または物理機械的特性を有している。
使用において、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性である。さらに、使用において、ポリエチレンイミンは、電気的な刺激の適用がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）における構造変化を誘導するように、電気応答性である。
使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性である。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、電気的な刺激の適用が１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）における構造変化を誘導するように、電気応答性である。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、使用における剤形の可塑性および／または流動性を増大させるように可塑剤である。
使用において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は機械的強度および／または頑強性を与える。
使用において、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性である。
出願人は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリアクリル酸（ＰＡＡ）のいずれかを個々に含む公知のヒドロゲルは、不十分な粘性および望ましくなく高い脆性をそれぞれ示すヒドロゲルを結果として生じることに、気づいた。その結果、この発明の第１の局面に従うヒドロゲル製薬剤形は、使用において望ましい機械的強度および／または頑強性および望ましい粘性を示し、全く予期されず驚くべきものであった。この発明に従う剤形は、ヒトまたは動物の真皮上における使用を可能にするように十分に堅固であり、電気的な刺激に対する反復曝露は剤形の物理構造を破壊および／または損なわない。ポリアクリル酸（ＰＡＡ）を含む典型的に電気応答性の剤形は脆すぎて、物理構造を損なわずに電気的な刺激に対する反復曝露を可能にすることが可能ではない。
出願人は、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が公知のヒドロゲル製薬剤形の一部を形成することを認識してはおらず、ましてや１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）がどのようにしてポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と相互に作用してポリマーのヒドロゲル製薬剤形を形成し、剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にすることはいうまでもない。電気的な刺激の停止は、さらに、薬剤放出を完全に停止させてもよい。
剤形から標的部位への薬剤放出は典型的には拡散を介して起こる。放出立体配座は、薬剤が剤形から標的部位に、より容易に輸送されることを可能にする。
この発明の第２の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形が提供され、剤形は電気応答性のマトリックスを形成するポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１ービニルイミダゾール（１ＶＡ）を含む。さらに剤形はマトリックスとその中において少なくとも部分的に架橋され、マトリックスを貫通して、相互貫入高分子網目構造を形成する、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む。使用において、剤形への電気的な刺激の適用は相互貫入高分子網目構造において放出立体配座への第１の立体配座変化を誘導し、放出立体配座は、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にする。さらに、使用において、剤形への電気的な刺激の停止は相互貫入高分子網目構造における薬剤含有立体配座への第２の立体配座変化を誘導し、薬剤含有立体配座は、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にする。
第２の局面の例示的実施の形態において、剤形はさらに架橋剤を含み、好ましくは、架橋剤はＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドである。架橋剤は、使用において、ポリアクリルアミド（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の群からの少なくとも１つ以上を架橋してもよい。後述される製造された例では、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドは、ビニル付加重合を容易にした。
この発明の好ましい実施の形態では、剤形はさらに架橋開始剤を好ましくは過硫酸カリウムの形で含む。
典型的には、相互貫入網目構造は、相互貫入網目構造を欠くヒドロゲルと比較して、より強い機械的特性およびより効率的な装薬能力を示す高密度ヒドロゲルを与える。
剤形は偽薬であってもよく、薬剤化合物を欠いてもよく、代替的に、剤形は、装薬され、薬剤化合物を含有してもよい。一般的に、剤形は装薬される。剤形は、ある範囲の病状および／または疾病を治療するために用いられ得ることが構想されるが、典型的には、剤形は慢性疼痛を緩和または改善することにおいて用いられ、薬剤は鎮痛剤であってもよく、好ましくはインドメタシンなどのような非ステロイド系抗炎症薬（エヌセイド）であるが、それに限定はされない。薬剤は、たとえば、モルヒネ、セレコキシブ、および／または塩化フェンタニルであってもよい。
薬剤含有立体配座は、電気的な刺激が適用されるときに関して薬剤の放出を遅くし、薬剤が全く放出されない点まで薬剤放出を遅くしてもよい。典型的には、電気的な刺激は標的部位への薬剤の拡散速度を増大させる。概して言えば、ならびに以下により詳細に記載、図示および／または例示されるように、電気的な刺激は電流である。電流は、約０．１秒から約６０秒まで、およびその間の任意の時点で剤形に適用されてもよい。電流は約０．３ボルトから約５ボルトまでの電圧、およびその間の任意の点の電圧を有してもよい。
剤形の各成分は、特定の物理化学的および／または物理機械的特性を有している。
使用において、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性である。さらに、使用において、ポリエチレンイミンは、電気的な刺激の適用がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）における構造変化を誘導するように、電気応答性である。
使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性である。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、電気的な刺激の適用が１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）における構造変化を誘導するように、電気応答性である。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、使用における剤形の可塑性および／または流動性を増大させるように可塑剤である。
使用において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は機械的強度および／または頑強性を与える。
使用において、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性である。
出願人は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリアクリル酸（ＰＡＡ）のいずれかを個々に含む公知のヒドロゲルは、不十分な粘性および望ましくなく高い脆性をそれぞれ示すヒドロゲルを結果として生じることに、気づいた。その結果、この発明の第２の局面に従うヒドロゲル製薬剤形は、使用において望ましい機械的強度および／または頑強性および望ましい粘性を示し、全く予期されず驚くべきものであった。
出願人は、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が公知のヒドロゲル製薬剤形の一部を形成することを認識してはおらず、ましてやヒドロゲル剤形が、マトリックスを形成する１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）およびポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含み、さらには、各々、マトリックスと少なくとも部分的に架橋し、マトリックスを少なくとも部分的に貫通して、相互貫入高分子網目構造のポリマーのヒドロゲル製薬剤形を形成する、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含み、剤形への電気的な刺激の適用は相互貫入高分子網目構造において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は相互貫入高分子網目構造における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にすることはいうまでもない。電気的な刺激の停止は、さらに、薬剤放出を完全に停止させてもよい。
理論に制限されずに、出願人は、この発明の第１および第２の局面に関して、第１の立体配座変化は電気的な刺激によって起こり、その電気的な刺激は、剤形のポリマー鎖に、電気的な刺激（通常は電流）の方向および強度によってもたらされるある三次元配向をとらせる、と考える。電気的な刺激は電子移動のために剤形の位置エネルギにおいて増大を引き起こし、結果として、ポリマー鎖間の低減された網目構造化および放出立体配座をとり、電気的な刺激が適用されないときの情況と比較して、剤形から標的部位への薬剤放出における増大を容易にする。放出立体配座は、ヒドロゲル剤形内において形成するチャネルを与えて、剤形から標的部位への薬剤の拡散手段を介して放出を容易にしてもよい。電気的な刺激が剤形に適用されるのを停止すると、位置エネルギに減少があり、結果としてポリマー鎖間の増大された網目構造化および薬剤含有立体配座をとる。増大させられた網目構造化は、ポリマー鎖に、薬剤を剤形の内部に、より効果的に閉じ込めさせ、および／また埋込ませ、標的部位へのその即座の放出を防止する。
分子力学シミュレーションおよび後のエネルギ／幾何学的形状最小化を用いることによって、複雑な分子間相互作用および分子内相互作用が、ポリマーの分子（ＰＡＡおよびＰＥＩ）間、および電界の影響下で水分子の存在下でポリマーの分子と可塑剤（ＰＡＡ、ＰＥＩおよび１ＶＡ）との間において生じることが見出された。分子力学シミュレーションは、以下のように最終の電気的シミュレーションモデルを生成するさまざまな連続するステップで実行された：
ステップ１：個々の分子、すなわちＰＡＡ、ＰＥＩ、１ＶＡが真空において生成され、その後に幾何学的安定化が続いた；
ステップ２：ＰＥＩ−ＰＡＡ２（１つのＰＥＩ分子と複合体形成状態の２つのＰＡＡ分子）およびＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４（４つの１ＶＡ分子と複合体形成状態のＰＥＩ−ＰＡＡ２分子）などのような分子複合体が、平行な配置を用いて、真空において生成され、幾何学的に最適化された；
ステップ３：ＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４は、水を溶媒相として周期的境界条件下で幾何学的に最適化された；
ステップ４：溶媒和されたＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４は、ｘ、ｙおよびｚ座標方向において、０．１ａ．ｕ、０．３ａ．ｕ、および０．５ａ．ｕの電界値で、電界にさらされた。幾何学的最適化は水を溶媒相として同一の周期的境界条件下で行われた。
この複雑な挙動を説明するために、Ｐｉｌｌａｙの電気的影響を受けた幾何学的な編成−再編成理論（ＰＥｉＧＯＲ理論）という新説が、図１において示されるような以下の仮定および観察に基いて示される：
１． 編成−ポリマー鎖は電界の方向および強度に関して編成する：電界適用→ポリマー鎖編成→電子移動反応による位置エネルギにおける増大→分子整列→平面の構造的な立体配座→低減された網目構造化→電気応答的薬剤放出。これは図１の枠（ｂ）において示される。
２． 再編成−仮定１におけるポリマー鎖は、「局所的な配向的な（oriental）相関関係（ＬＯＣ）」を介して周囲のポリマー分子／可塑剤／溶媒分子に関して再編成する：固有の相互作用→局所的な配向的な相関関係→反応座標における変化→溶媒緩和→ポリマー鎖再編成→位置エネルギ値の減少→増大された網目構造化→薬剤保持。これは図１の枠（ｃ）において示される。
まず真空におけるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４の分子の形成を考えて、ＰＥＩ−ＰＡＡ２複合体の形成は、約−３０ｋｃａｌ／ｍｏｌの安定化相互作用を伴われ（表１）、ファンデルワールス（ｖｄＷ）力は約−３０ｋｃａｌ／ｍｏｌの安定化エネルギで幾何学的形状安定化に大きな役割を果たし−全体の安定化は真空相において疎水性力によってもたらされたことを意味する。興味深いことに、およびより納得させるように、ＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４の形成は、さらに負の値（約−４２ｋｃａｌ／ｍｏｌ）に達するファンデルワールス成分エネルギのさらなる安定化を伴い、幾何学的形状最適化に向かって約８８ｋｃａｌ／ｍｏｌの寄与に至った。両方の場合とも、疎水性立体相互作用（ｖｄＷ）は、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の添加によって引き起こされるねじりおよび伸長に対抗し、電界下でのさらに溶媒和された調査ためのテンプレートとして作用する十分に適合された幾何学的に最適化されたエネルギ最小化された二元重合体界面可塑化構造の形成に至った。
ａ 最適化された構造に対する全体の立体エネルギ
ｂ 結合伸長寄与
ｃ 結合角寄与
ｄ 最適な二面角からの偏差から生じるねじれの寄与
ｅ ファンデルワールス相互作用
ｆ 水素結合エネルギ関数
ｇ 静電エネルギ
図２〜図４におけるエネルギ面は編成再編成理論を確認し、方向上の最適化のために生成されたエネルギマッピングは編成再編成パターンを表わす「変動パターン」を示し、編成は面において稜を引き起こし、再編成は谷部形成を結果として生じた。加えて、図２〜図４および表１に示されるエネルギマップから、安定化エネルギと与えられる絶縁耐力との間に正の関係があることが明らかであり、２２５０ｋｃａｌ／ｍｏｌから５７６６ｋｃａｌ／ｍｏｌへのエネルギにおける増大（ｘ方向）；６６８ｋｃａｌ／ｍｏｌから２９５６ｋｃａｌ／ｍｏｌへのエネルギにおける増大（ｙ方向）；４１４１ｋｃａｌ／ｍｏｌから４５８４１ｋｃａｌ／ｍｏｌへのエネルギにおける増大（ｚ方向）がそれぞれ０．１ａ．ｕ〜０．５ａ．ｕの強度でのエネルギ場適用の場合で観察された。電位が増大するにつれて；安定化エネルギも増大したが、それは、完全な整列がドメイン構造におけるさらなる界面を克服するのに必要とされる力から結果として生じる状態での電気双極子の増大させられた整列のためかもしれない。分子複合体の中心からの点電荷間の距離が短いほど、相互作用はより強い。
成分エネルギ項は、加えて、分子シミュレーションおよびモデル化において決定的な役割を果たした。表１でリスト化された成分エネルギ値は、変動パターンの平均エネルギ値を表し、最終の最適化された値と加法的な関係を有していない。相当な水素結合相互作用がＰＡＡ−ＰＥＩ複合体の真空相安定化中において観察された。予想通り、水素結合（Ｈ−結合）は、電気的シミュレーション中において、それは電荷移動が生じる環境的相互作用の一部を形成するので、一定ではなかった。しかしながら、負のＨ結合値は電気的な方向および界の選択肢の全体にわたって−１．５１から−０．２９ｋｃａｌ／ｍｏｌの範囲の値で保持されたことが注目されるべきである。静電相互作用は、安定化された負のエネルギ尺度の、より高い側上にある値で、最終的な分子複合体のエネルギ安定化において大きな役割を果たした。不安定化エネルギ項の中で、ねじれの寄与を除くすべてが方向および強度範囲の全体にわたって変動した。表１から、空間的編成が、結合伸長および結合角寄与における劇的な変化から、結果として生じ、最適な二面角から生じるねじれの寄与および疎水性ファンデルワールス力における小さいが有意な変化とともに、再編成が上に説明されるように水素結合および静電力から結果として生じたかもしれないことは明らかである。
ポリマーシート内における可塑剤１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の配置は二元重合体界面可塑化構造のポリマーの構造にわたって導電性のイミダゾール環網目構造を結果としてもたらした。これらの可塑化された微小部位は、Ｈ２Ｏ分子を引きつけてその領域を水和する介在層内においてねじれの制約によって均衡させられ、ヒドロゲル構造の膨潤に至った。
溶媒和された相下での分子力学シミュレーションは９つのケースすべてにおいて分子の挙動のいくつかの基本的な類似性を示した。１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）分子は、移動し回らないように見え、水素結合部位に近く流動して、ポリマー構造体の内部に沈められる傾向がある。しかしながら、分子は、移動ながら、臨界的「跳躍拡散的挙動」を示し、−ポリマー鎖は短期間の間ミクロ環境内において振動し、次いで、新たなミクロ分子部位に移動する。これらの跳躍運動は水分子を引きつける、静電気帯電させられた点の付近において変動させられる位置に沿って集中されそうである。しかしながら、対照的に、溶媒分子はこれらのシミュレーションの時間スケール上において絶え間ない拡散を示し得る。電界が適所にない間は；分子複合体は変動柔軟性を示さず、分子成分は特異な空間的変動を示し、一方はポリマー／可塑剤分子間であり、他方は複合体および溶媒分子間である、２つの主要な成分の相互作用を介して、幾何学的に最適化され、エネルギ的に最小にされた構造に至り、十分に編成され、高度に安定している分子構造に至る（図５）。
この発明の第１または第２の局面に従う剤形は、経皮的な薬剤送達、たとえば皮膚用パッチ剤アセンブリのためのシステムの一部を形成してもよい。この発明の好ましい実施の形態では、薬剤適用アセンブリは極微針アレイ皮膚用パッチ剤アセンブリである。皮膚用パッチ剤アセンブリは、典型的には、図１１に示され、以下により詳細に記載されるような経皮的な薬剤送達のためのシステムの一部を形成する。
この発明の第３の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
（ａ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）とを混合して第１の溶液を形成するステップと；
（ｂ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびアクリル酸（ＡＡ）を第１の溶液に添加して第２の溶液を形成するステップと；
（ｃ）ポリマーのヒドロゲルを形成させるステップとを含む。
この発明の第３の局面に従う方法はさらなるステップ（ｄ）を含んでもよく、ステップ（ｄ）は、装薬されたポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造するために第１の溶液に薬剤を添加することを含む。
方法はさらにステップ（ｅ）を含んでもよく、ステップ（ｅ）は好ましくは第２の溶液に架橋剤を添加することを含み、好ましくは、架橋剤は．Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドであってもよい。
方法はさらにステップ（ｆ）を含んでもよく、ステップ（ｆ）は第２の溶液に架橋開始剤を添加することを含み、好ましくは、架橋開始剤は過硫酸カリウムである。
この発明の第４の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
（ａ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）と薬剤とを混合して第１の溶液を形成するステップと；
（ｂ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびアクリル酸（ＡＡ）を第１の溶液に添加して第２の溶液を形成するステップと；
（ｃ）薬剤を含有し、電気的な刺激に応答するポリマーのヒドロゲルを形成させるステップとを含む。
方法はさらにステップ（ｄ）を含んでもよく、ステップ（ｄ）は第２の溶液に架橋剤を添加することを含み、好ましくは、架橋剤は、．Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドであってもよい。
方法はさらにステップ（ｅ）を含んでもよく、ステップ（ｅ）は第２の溶液に架橋開始剤を添加することを含み、好ましくは、架橋開始剤は過硫酸カリウムである。
この発明の第５の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
（ａ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が添加されるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液を調製して、第１の混合物を形成するステップと；
（ｂ）薬剤、アクリル酸および架橋剤を第１の混合物に添加するステップと；
（ｃ）薬剤を含有し、電気的な刺激に応答するヒドロゲルを形成させるステップとを含む。
この発明の第６の局面によれば、ヒトまたは動物における慢性疼痛を治療する方法であって、
この発明の第１および／または第２の局面に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形を薬剤送達の標的部位に適用するステップと；
剤形に電気的な刺激を適用するステップとを含み、剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にする。
図面および／または例の任意の１つを参照して、ここに実質的に記載され、図示され、および例示される、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形、それを製造する方法および慢性疼痛を治療する方法が提供される。
実施例
１． 製造およびインビトロ試験
材料
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液（Ｍｗ７５０，０００）、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）（≧９９％）、インドメタシン（≧９９％）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（Ｍｗ８９，０００−９８，０００、９９＋％加水分解された）、アクリル酸（ＡＡ）（無水、９９％）、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド（≧９９．５％）および過硫酸カリウム（≧９９．０％）は、すべてSigma-Aldrich（登録商標）(St. Louis, 米国)から購入された。他のすべての成分は、分析的な等級のものであり、受取られた通りに用いられた。
ポリマーのヒドロゲル製薬剤形の調製
この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造するために、以下の製造方法が用いられた。６％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）−１Ｍ水酸化ナトリウム溶液が調製され、それにポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）を添加して混合物を形成した。続いて、薬剤（１００ｍｇ−すべての調合物の全体にわたって、および薬剤のすべての例に対して一定）が、混合物に溶解された。アクリル酸が添加された（０．６ｍＬ）。次いで、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミドを添加して、相互貫入のヒドロゲル網目構造（ＩＰＨＮ）の形成を促進して、ビニル付加重合を開始して網目構造の相互接続性を増大させた。
直前の方法は、剤形の装薬される実施の形態を製造した。偽薬の実施の形態を、混合物に薬剤を添加するステップを省略することにより製造してもよいことも構想される。
以下に記載されるボックスベーンケン計画に従う調合物はインドメタシンのために調合された。他の実施例薬剤が利用される場合には、それらは最適化された調合において利用されるが、インドメタシン成分を他の実施例薬剤と置換している。
０．０１ＭのＰＢＳ溶液の調製
ポリマーのヒドロゲル製薬剤形の物理化学的特性をシミュレーションするために、すぐ上に記載されたように調製されたヒドロゲルを、必要とされる量の水酸化ナトリウムの添加によって生理的なｐＨ値（７．４）に調整した燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液に曝露した。ＰＢＳの調製はイギリス薬局方（２０１３）において記載される通りだった。手短かに言えば、２５０ｍＬの０．２Ｍの燐酸二水素カリウムが３９３．４ｍＬの０．１Ｍの水酸化ナトリウムに添加された。ｐＨ計（Eutech pH 510, cyberscan, シンガポール）を用いて、ｐＨ７．４の最終溶液が形成されるまで、水酸化ナトリウムが燐酸二水素カリウム溶液に添加された。
ポリマーのヒドロゲル製薬剤形の制約最適化
広義では、この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形はポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）を含む。
モデル独立アプローチ（Minitab（登録商標） V15, Minitab Inc., PA, 米国）を用いて剤形を最適化した。したがって、ボックスベーンケン計画モデル（表２）を用いる統計的最適化を用いて、ポリマーの種の理想的な組合せ、ならびに望ましい薬剤放出、膨潤および弾性効率を達成することが可能である必要とされる理想的な電圧を確認した。
他のヒドロゲル成分のすべておよび薬剤（１００ｍｇ）はすべての調合物の全体にわたって一定のままだった。唯一の変動は各調合物における電圧、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）だった。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル剤形からのインドメタシン（例示薬剤）放出の紫外線分光光度定量のための較正曲線の構築
紫外線分光測光法走査を実行して、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）においてインドメタシン吸収についての最大波長を判断した。紫外線−可視（ＵＶ）分光法を用いて、インドメタシンはλ３２０で最大波長を示すことが分かった。これはインドメタシンの３１９ｎｍの吸収ピークについて公開された文献と一貫している(Forster et al., 2001; Anoopkumar-Dukie, 2003; Kamal et al., 2008)。ＰＢＳにおいてインドメタシンの一連の既知濃度を用いて、前述の波長での較正曲線が構築された。線形曲線は、観察されたインドメタシンの吸収度を従属変数として、およびインドメタシンの濃度を独立変数として、プロットされた。関数が値の組（Ｒ２値）を相関付ける度合の統計的表現が、その曲線のために計算された。直線方程式ｙ＝１．７０７４ｘ＋０．５８１（Ｒ２＝９９）によって曲線を記述することができた。
例示薬剤としてインドメタシンを用いるポリマーのヒドロゲル製薬剤形の薬剤放出プロファイルに対するアルミニウム箔の影響の判断
薬剤放出に対する影響を判断するために、アルミニウム箔が方法調節の手段として用いられた。詳述されるように、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形に関するインビトロ薬剤放出調査が行われた：
表２の通りの、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形調合物｛調合物の各々が試験された｝を、２０ｍＬの燐酸塩緩衝食塩水ＰＢＳ（ｐＨ７．４；３７℃）に浸漬し、ポテンショスタット／ガルバノスタット（PGSTAT302N, Autolab, ユトレヒト、オランダ）を用いて、３Ｖの電位差が、各対応する調合物（表１の通り）にそれぞれ適用された。
アルミニウム箔は各剤形を被覆し、その上に２つの電極が直接置かれた。５ｍｍの白金電極がカソードとして供され、アノードは５ｍｍの金電極であった。ある電位差が２つの電極間において維持された。電位差は１分間維持され、２ｍＬのＰＢＳを一時間ごとの間隔でサンプリングし、新しいＰＢＳ媒体の交換を電気刺激の適用後に行なって沈降状態を維持した。同じ手順が６時間まで行われ、サンプルはＵＶ／可視分光法を用いて、インドメタシン含有量について分析された。対照サンプルと比較して、アルミニウム箔の存在は放出速度を増大させた、と判断された。
凍結乾燥された調合物は、薬剤放出において、より大きな増大を示すが、時間３からはもはや電気応答せず（図６）、脱水のプロセスによって誘導されるヒドロゲルマトリックスの立体配座変化の可能性を示す。放出における増大の初期の表示は、濃度勾配のためにヒドロゲルマトリックスを貫通する液体の浸透の影響のためである。凍結乾燥された調合物で見られた、高められた放出は、凍結乾燥および溶液における後の再水和によって引き起こされた、より大きな拡散勾配のためである。しかしながら、凍結乾燥された調合物と比較して、空気乾燥させた調合物は、恐らくは浸透勾配の結果、継続的な電気応答能力を示す。凍結乾燥のために用いられた調合物は表２からの調合物１の複製だった。
インビトロ薬剤放出分析（インドメタシン）
溶解は、不十分に可溶性の薬剤の薬剤吸収における律速段階であることが多い。共通して用いられる溶解方法では、溶質の濃度はバルク放出媒体において測定される。原則として、薬剤溶解の、より速やかかつより詳細な調査が達成され得るのは、溶解を固液界面で測定することが可能である場合である。ＵＶ画像化で、石英管の面積を通過する光の強度を位置および時間の関数として測定することが考えられ得る。したがって、ＵＶ画像化は固形物質に隣接する溶液における薬剤物質の定量化および濃度勾配の記録を促進する。以下に詳述されるように、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形に関するインビトロ薬剤放出調査が行われた：
表２の通りの、例示薬剤としてインドメタシンを有する、調合物を、２０ｍＬの燐酸塩緩衝食塩水ＰＢＳ（ｐＨ７．４；３７℃）に浸漬し、ポテンショスタット／ガルバノスタット（PGSTAT302N, Autolab, ユトレヒト、オランダ）を用いて、（表２のボックスベーンケン計画のように）変動する電位差を各対応する調合物にそれぞれ適用した。
アルミニウム箔は各調合物を被覆し、その上に２つの電極が直接置かれた。５ｍｍの白金電極がカソードとして供され、５ｍｍの金電極がアノードとして供された。ある電位差が２つの電極間において維持された。電位差は１分間維持され、２ｍＬのＰＢＳを一時間ごとの間隔でサンプリングし、新しいＰＢＳ媒体の交換を電気刺激の適用後に行なって沈降状態を維持した。同じ手順が３時間まで行われ、サンプルはＵＶ／可視分光法(IMPLEN NanophotmeterTM, Implen GmbH, ミュンヘン、ドイツ)を用いて、インドメタシン含有量について分析された。結果として生じた得られた薬剤放出プロファイルが、図７ａ〜ｃにおいて示される。分析は３回繰り返して行われた。電気刺激スパイクごとに各設計調合物において得られた平均薬剤放出値は、表３のように記録された。
各製薬ヒドロゲル剤形からの薬剤放出は、概してヒドロゲル膨潤、拡散、不安定な共有結合の劣化または可逆的な薬剤ポリマー相互作用によってもたらされ、装置形状も結果として生じる薬剤放出動態に有意に影響を及ぼす(Zarzycki et al., 2010)。
ポリマーのヒドロゲル製薬剤形に対する膨潤の調査
Peppas(2000)および協力者は、ヒドロゲルの膨潤が架橋比によって予め定められると主張する。水和および／または膨潤の度合いの判断によって、ヒドロゲルマトリックスを通した小さい薬剤分子の輸送の理解を可能にする。水和は、インビトロおよびインビボ生体適合性と強く関連し、なぜならば、それは、弾性率および濡れ性などのような表面特性に影響を及ぼすからである(Guiseppi-Elie, 2010)。水はゲル網目構造を貫通して、膨潤を引き起こしヒドロゲルにその形態をしたがって与え得る。したがって、膨潤調査は、ゲル性質を確立する基礎を形成する(Samui et al., 2007; Moya-Ortega et al., 2010; Shalvari et al., 2010)。体積における絶対的変化は、決して、たとえば数パーセントがかなり通常である軽微な寸法の変化ではない(Bajpai et al., 2008)。ヒドロゲルの膨潤する属性は主要なパラメータであり、なぜならば、平衡膨潤比は制御薬剤放出機序およびその潜在的な適用の判断のような、ヒドロゲルの多数の特性に影響を及ぼすからである(Peng et al., 2009; Frutos et al., 2010; Ferrero et al., 2010)。ヒドロゲルサンプルは、カール・フィッシャー (Mettler Toledo V30 Volumetric KF Titrator, Mettler Toledo Instruments Inc., Greifensee, スイス)、およびヒドロゲルの重量を用いる従来のアプローチを用いて分析され、ゲルサンプルはＰＢＳ内への浸漬の前に計量され、および次いで２４時間後に再び計量された。ゲルは取出され、表面水が除去され、その後、平衡膨潤比の判断が続いた。平衡膨潤比（ＥＳＲ）は等式１を用いて計算された：
ＥＳＲ＝（Ｗ１−Ｗ０）／Ｗ０ 等式１
Ｗ０は乾燥したヒドロゲルの重量であり、Ｗ１は超吸収性のヒドロゲルの重量である。
従来の方法も用いて、カール・フィッシャーの滴定器との比較において膨潤度を分析した。膨潤度の判断に加えて、２つの方法が同様に比較された（表４）。
結果によって理解することが可能であるように、２つの方法は類似している。しかしながら、ＫＦ法はより正確な結果を与え、なぜならば、従来の方法は計量装置上でサンプルを量り余剰流体を除去する点で変動性を蒙りやすいからである (Belma, 2000)。
｛調合物はすべて、別段の定めがない限りインドメタシンを装薬された｝
ポリマーのヒドロゲル製薬剤形の物理機械的な挙動を判断するテクスチャプロファイル解析
テクスチャ分析装置(TA.XTplus Stable Microsystems, Surrey, 英国)を用いて、マトリックス弾性について表２の調合物を特徴付けた。サンプルについてのマトリックス弾性の計算は力時間プロファイル（Ｎ＝３）を用いて行われた。表５は、実験計画の調合物のマトリックス弾性値の計算において利用されたＴＡ設定を略述する。
各調合物のマトリックス弾性の計算のために生成された典型的な力時間プロファイルが生成された。得られた弾性値は、表６において要約される。
｛調合物はすべて、別段の定めがない限りインドメタシンを装薬された｝
調合物応答の最適化
単一の最適な調合物が、望ましい薬剤放出、膨潤およびマトリックス弾性効率の制約最適化の後に続いて展開された。応答最適化は統計ソフトウェア(Minitab（登録商標）, V14, Minitab Inc（登録商標）, PA, 米国) を利用して実行して、最適な化学的成分およびさらに所望の薬剤放出を達成するために必要とされる最適な電圧を判断した。
図８はその単一の最適な調合物に対する各制約のディザイラビリティプロットを示す。利用された制約設定は、以下の表に示される。所望の薬剤放出、膨潤およびマトリックス弾性特性を達成するであろう独立変数の最適レベルが、表７に示される。最適化された調合物は、２０ｍＬの６％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）−１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１Ｌの脱イオン水において４０ｇの水酸化ナトリウムを含む水酸化ナトリウム溶液に溶解された１．２ｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液（３ｍＬ）、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）溶液（０．９３５８ｍＬ）、インドメタシン（１００ｍｇ）、アクリル酸（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド（１００ｍｇ）、および１ｍＬ水における５０ｍｇの過硫酸カリウム（ＫＰＳ）溶液を含んだ。３．６３Ｖの印加電圧は電気刺激当たり±０．８％の薬剤放出を達成するために用いられた。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル剤形からのモルヒネ塩酸塩放出の紫外線分光光度定量のための較正曲線の構築
紫外線分光測光法走査を実行して、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）においてモルヒネＨＣＬ吸収についての最大波長を判断した。紫外線−可視（ＵＶ）分光法を用いて、モルヒネＨＣＬはλ２７８で最大波長を示すことが分かった。これはモルヒネＨＣＬの２８５ｎｍの吸収ピークについて公開された文献と一貫している(Morales et al., 2004; Morales et al., 2011)。
ＰＢＳにおいてモルヒネＨＣＬの一連の既知濃度を用いて、前述の波長での較正曲線が構築された。線形曲線は、観察されたモルヒネＨＣＬの吸収度を従属変数として、およびモルヒネＨＣＬの濃度を独立変数として、プロットされた。関数が値の組（Ｒ２値）を相関付ける度合の統計的表現が、その曲線のために計算された。直線方程式ｙ＝３．０２０ｘ＋０．０６８（Ｒ２＝０．９９）によって曲線を記述できた。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル剤形からのセレコキシブ放出の紫外線分光光度定量のための較正曲線の構築
紫外線分光測光法走査を実行して、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）においてセレコキシブ吸収についての最大波長を判断した。紫外線−可視（ＵＶ）分光法を用いて、セレコキシブはλ２０８で最大波長を示すことが分かった。これはセレコキシブの２１５ｎｍの吸収ピークについて公開された文献と一貫している(Frank et al., 2004)。ＰＢＳにおいてセレコキシブの一連の既知濃度を用いて、前述の波長での較正曲線が構築された。線形曲線は、観察されたセレコキシブの吸収度を従属変数として、およびセレコキシブの濃度を独立変数として、プロットされた。関数が値の組（Ｒ２値）を相関付ける度合の統計的表現が、その曲線のために計算された。直線方程式ｙ＝１．６７８＋０．０４９３（Ｒ２＝０．９９）によって曲線を記述できた。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル剤形からのクエン酸フェンタニル放出の紫外線分光光度定量のための較正曲線の構築
紫外線分光測光法走査を実行して、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）においてクエン酸フェンタニル吸収についての最大波長を判断した。紫外線−可視（ＵＶ）分光法を用いて、クエン酸フェンタニルはλ２０３で最大波長を示すことが分かった。これはクエン酸フェンタニルの２５８ｎｍの吸収ピークについて公開された文献と一貫している(Almousa et al., 2011)。ＰＢＳにおいてクエン酸フェンタニルの一連の濃度を用いて、前述の波長での較正曲線が構築された。線形曲線は、観察されたクエン酸フェンタニルの吸収度を従属変数として、およびクエン酸フェンタニルの濃度を独立変数として、プロットされた。関数が値の組（Ｒ２値）を相関付ける度合の統計的表現が、その曲線のために計算された。直線方程式ｙ＝０．０９８４ｘ＋０．００４４（Ｒ２＝０．９９）によって曲線を記述できた。
最適化された調合物のインビトロ薬剤放出分析
以下に詳述されるように、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形に関するインビトロ薬剤放出調査が行われた。同じ最適化された調合物は、２０ｍＬの６％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）−１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１Ｌの脱イオン水において４０ｇの水酸化ナトリウムを含む水酸化ナトリウム溶液に溶解された１．２ｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液（３ｍＬ）、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）溶液（０．９３５８ｍＬ）、インドメタシン（１００ｍｇ）、アクリル酸（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド（１００ｍｇ）、および１ｍＬ水における５０ｍｇの過硫酸カリウム（ＫＰＳ）溶液を含んだ。３．６３Ｖの印加電圧は電気刺激当たり±０．８％の薬剤放出を達成するために用いられ、３回試験された：
最適化された調合物１、２および３を、２０ｍＬの燐酸塩緩衝食塩水ＰＢＳ（ｐＨ７．４；３７℃）に浸漬し、ポテンショスタット／ガルバノスタット（PGSTAT302N, Autolab, ユトレヒト、オランダ）を用いて、（表２のボックスベーンケン計画のように）変動する電位差を各対応する調合物にそれぞれ適用した。アルミニウム箔は各最適化された調合物１、２および３を被覆し、その上に２つの電極が直接置かれた。５ｍｍの白金電極がカソードとして供され、５ｍｍの金電極がアノードとして供された。ある電位差が２つの電極間において維持された。電位差は１分間維持され、２ｍＬのＰＢＳを一時間ごとの間隔でサンプリングし、新しいＰＢＳ媒体の交換を電気刺激の適用後に行なって沈降状態を維持した。同じ手順が３時間まで行われ、サンプルはＵＶ／可視分光法（IMPLEN NanophotmeterTM, Implen GmbH, ミュンヘン、ドイツ）を用いて、インドメタシン含有量について分析された。結果として生じた得られた薬剤放出プロファイルが、図９において示される。分析は３回繰り返して行われた。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル剤形に関するインビトロ薬剤放出調査
さらなるインビトロ調査が、調合物の多用性を判断するために、モルヒネＨＣＬ、セレコキシブおよびクエン酸フェンタニルを独立して含有する最適化された調合物に対して行われた。薬剤放出調査は、先に言及されたように、および図１０ａ〜ｃにおいて図示されるように、行なわれた。
結論
この発明に従うポリマーのヒドロゲル剤形は、電気応答的態様において例示薬剤を送達するよう成功裡に用いられた。
２． 動物実験
動物実験が、この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形を試験するために行われた。剤形が動物の皮膚にどのように適用されたかの例示的実施の形態が、経皮的な薬剤送達のためのシステム１０の一部として図１１に示される。図１１は動物の皮膚露出部１４に隣接する極微針アレイ１２を示す。極微針アレイ１２は使用において皮膚露出部を貫通して、皮膚にチャネルを形成し、それは動物の体循環内への例示薬剤化合物の経皮的な送達を促進する。例示薬剤化合物１８を中に有するポリマーのヒドロゲル製薬剤形１６が、極微針アレイ１２の上に重ねられる。アルミニウム箔２０片が剤形１６の上に置かれる。極微針アレイ１２、剤形１６および箔２０は、プラスタ２２を用いて、皮膚１４に対して固定される。電気刺激装置２４が電極２６を介して箔２０と電気的通信状態にあるよう接続される。
システム１０は、この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形を適用する方法の単なる例示的実施の形態であることが理解される。当業者は、経皮的な薬剤送達のためにそのようなシステムの代替的実施の形態を容易に想起することが可能であることが理解される。さらに、この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形は経皮的な適用における使用に制限されないが、剤形がそのような適用において実際は有用であることが以下に示される。
インビボ実験的調査の設計
全部で１８匹の、〜２２５ｇの初期重量のスプレーグドーリーラットが、調査に用いられた。ラットは、３つの群（ｎ＝６）に無作為に割当てられた。以下に記載されるように、および図６において図示されるように、群の各々に対する実験の手順が実行された：
群１：従来の調査
この群におけるラットは、血液サンプリングの１５分前にインドメタシンのＩＶ投与（０．８ｍｇ／１００ｇ体重）を受けた(Lacroix and Rivest, 1996)。
群２：実験的調査
この群におけるラットは、装置を肩部領域間において、この発明に従う装薬されるポリマーのヒドロゲル製薬剤形（例示薬剤としてインドメタシン）を受けた。装置は必要とされる時間間隔で３．６３Ｖの電気刺激にさらされた。用いられる強度は、ラットモデルに用いられることが受入可能な電圧の範囲内である(Mayer and Westbrook, 1983)。
群３：偽薬調査
ラットは不快感または行動の変化の任意の兆しに関して評価され、それらの真皮に、ただし電気刺激なしに適用されたシステムを受けた。
各群は２つの下位群（ａ）および（ｂ）を含み、各下位群は３匹のラットを有した。各下位群における３匹のラットはすべて、群１、群２および群３に対してそれぞれ３日目、４日目および５日目でそれぞれの送達システムを投与された。群１では、３匹のラット（群１ａ）に対する血液サンプリング時点は３日目の投与前および投与後であり、血液サンプルは残りの３匹のラット（群１ｂ）においては２日後にとられた。群２では、血液サンプリングは週間隔で生じ、最初の投与量は４日目に与えられ、最初の血液サンプルは電気刺激前および電気刺激の１５分後にとられた。電気刺激および血液サンプルは、その後、これらの３匹のラットについて１１日目、１８日目、２５日目および３２日目に電気刺激前および電気刺激後にとられた。４日目に送達システムを投与された群における残りの３匹のラット（群２ｂ）は、１１日目、１８日目、２５日目および３２日目に電気刺激されたが；血液サンプルは、電気刺激の２日後に、６日目、１３日目、２０日目、２７日目および３４日目でとられた。これらの時点でのサンプリングは２日（ｔ１／２〜７〜１０ｈｒ）後におけるラットの心臓血管系においてインドメタシンの存在を証明するためにとられ、次の週単位電気刺激では存在しない (Elahi et al., 2009)。さらに、サンプリング点をずらすこと、および群２ｂにおいて３匹のラットを用いることに対する理由は、群２ａにおけるラットの使用を除いて、ラットは１週当たり１ｍＬ以上の血液を提供することができないためである。１匹のラット当たりの血液サンプルの総数は調査期間中において１０個のサンプルに制限された。この手順は群３に関して繰り返される。各群についての電気刺激を示すタイムラインおよび血液サンプリング点は、図１２において見出すことが可能である。
システムの適用前に、ラットを、いかなる不適当な苦痛も防止するように麻酔下におきながら、ラットの背面を剃った。ヌードマウスおよび無毛のラットなどのような無毛の種を用いる多数の研究によって明らかなように(Simon and Maibach, 1998)、被毛状態の欠如が有毛皮膚よりもヒトの皮膚をよりよく模倣することが注目されるべきである。システムは肩甲骨間の領域上に置かれ、プラスタの使用を介して固定された。ラットは、引っ掻くことによる装置の除去を防止するために、胴のまわりに包帯をされた。この発明に従うヒドロゲル剤形は再脱イオン水を用いて水和され、アルミニウム箔が、導通させる境界面として供され、電気刺激前に、図１１において示されるように、極微針アレイ上に置かれた。
血液採取、サンプリングおよび処置に対する手順
プラスチック拘束装置を用いて容易な血液採取を可能して、動きを最小にし、したがって自傷によるいかなる過度の痛みも防いだ。動物拘束時間は動物愛護理由から絶対最小値に減じられた。血液採取技術は、尾静脈の使用を用いた(Hoff, 2000 & Lawson, 2000)。血液採取前に、尾部は、血管拡張およびその後の容易な血液採取を誘導するために、わずかに加熱された水に浸漬することにより暖められた。血液サンプル（０．５ｍＬ）はヘパリンで予め洗浄された１ｍＬシリンジを用いて採取された。
引抜後、血液サンプルは、これもヘパリンで予め洗浄された２ｍＬポリプロピレン管に入れられた。ベースラインデータのために、変化がない血液が装置の適用の１週間前に採取された。
採取後、血液サンプルは、１０分間、１２０００ＲＣＦ(TG16-WS, Nison Instrument Limited,上海、中国) で、遠心分離された。血漿を含有している上清は、注意深く吸引され、清潔な採取管に移され、さらなる分析まで、−８０℃で直ちに凍結された。従来の群は、尾静脈を通して０．４ｍＬインドメタシンを受けた。１５分および４８時間で、血液は、記載されるように採取され処置された。
超高性能液体クロマトグラフィ分析を用いる抗炎症剤のインビボ放出の定量化
超高性能液体クロマトグラフィ（ＵＰＬＣ）法は、フォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）と結合されたWaters(登録商標)ACQUITYTMLCシステム(Waters（登録商標）, Milford, MA, 米国) 、およびEmpower（登録商標）Pro Software (Waters（登録商標）, Milford, MA, 米国)を用いて開発された。ＵＰＬＣは、１．８μｍの粒子サイズおよび１００Åの孔径で、Aquity UPLC（登録商標）高強度シリカ（ＨＳＳ）ＲＰ１８カラムと適合された。アセトニトリルおよび０．１％ｖ／ｖ蟻酸を再脱イオン水において移動相として５０：５０比において用いて、７分の実行時間でのイソクラティック方法が展開された。流量は１０μＬの注入量で０．１ｍＬ／分だった。ＰＤＡ検出器は２５４ｎｍにセットされた。ナプロキセンナトリウムが内標準（ＩＳ）として用いられた。アッセイ手順は室温（２１±０．５℃）で行われた。
液液抽出を利用する血漿サンプルのサンプル調製
インドメタシンは非常に蛋白質結合性が高く(Raveendran et al., 1992)、したがって、液液血漿抽出手順が、インドメタシンを含有しているラット血漿に適用された。他の技術と比較して、この単純な技術は、１つのサンプル当たり、迅速かつ相対的に費用効果的であり、大抵の薬剤の定量的回収近く（９０％）を得ることが可能である(Prabu and Suriyaprakash, 2012)。保存され凍結された調査サンプルは、室温（２５±０．５℃）で環境的に平衡するようにされた。血漿の部分標本（５００μＬ）がポリプロピレン管に移された。アセトニトリル（５００μＬ）が管に添加され、血漿溶液は血漿蛋白の析出のために２分の間攪拌された。アセトニトリル（５００μＬ）が、続いてサンプルに添加され、再び２分間攪拌された。次いで、その混合物は１０分間１２０００ＲＣＦ（Nison Instrument Limited、上海、中国）で遠心分離にかけられた。上清は続いて除去され、０．２２μｍカメオアセタートメンブレンフィルタを通してろ過された。１０μＬ血漿の部分標本に、内標準溶液（１０μｇ）が添加され、２分間攪拌された。最終的な溶液は、分析のために、Waters（登録商標）により認証されたＵＰＬＣガラス瓶に移された。測定は、各３つのサンプルにおいて３回繰り返して行われた。
インビトロ−インビボ相関関係の確立のための薬剤動態解析
WinNonLin（登録商標）ソフトウェア(IVIVC Toolkit Build 2008033011を伴うV5.2.1, Pharsight Software, Statistical Consultants Inc., Apex, NC, 米国)を、レベルＡの時間尺度化されたインビトロ−インビボ相関関係の展開のために薬剤動態の計算およびすべての関係のある薬剤動態パラメータの評価のためのツールとして用いた。入力データは、装置から得られたインビトロインドメタシン放出データ、および６匹のスピローグドーリーラットに経皮的に適用された経皮的なシステムの記載されたインビボ実験手順から得られた薬剤動態データ含み、それによって、血漿サンプルは３５日の期間にわたってＵＰＬＣを介して得られ分析された。
結果および議論
経皮的なシステムおよび静脈内に投与される従来の送達システムからのインドメタシンのインビボ放出プロファイルが、図１３に示される。プロファイルは対照をなす結果を示し、従来の送達システムと比較して、経皮的なシステムは、血漿において有意により高い放出レベルを示した。インドメタシンの１．０３７３×１０−６μｇ／ｍＬのピークレベルは電気刺激の後に到達された。さらに、薬剤は、不規則性または変動を示さない放出プロファイルで、所望の電気応答的態様で放出された。より低いレベルのインドメタシンが得られたが、ラットは、しかしながら、ヒトと比較して、より高い代謝およびより低い血液量を有する。不快感または異常行動の目に見える兆しは調査では観察されず、体循環に入る投与量は、副作用を引き起こし、したがって、薬剤送達システムの成功を反復するよう十分に有意ではなかったことを示唆した。
インビトロ−インビボ相関関係の確立
この性質の経皮的な薬剤送達システムに関するＩＶＩＶＣは入手可能な文献の欠如によって明らかに調べられていない。遅延を伴わない、脈管外の、一回量の、一次吸収１室モデルが、初期の薬剤動態解析によって予測されるように最良適合であり、ＩＶＩＶＣモデルの展開のために、インドメタシンのために選択された。レベルＡ相関関係は、線形台形法則を用いて、ヴァーグナー・ネルソン法を用いて、吸収されたインドメタシンの量を計算することにより展開された。レベルＡ ＩＶＩＶＣが得られたと確認するために、時間ｔまで吸収された薬剤のパーセンテージが、インビトロで放出された薬剤の量に対してプロットされた（図１４）。
電気刺激の後に観察された±１０％の初期の放出は、薬剤がラットの治療レベル内において維持されることを可能にした。レベルＡ分析は０．８８３４のＲ２値を与え、インビトロデータが８８．３４％の精度でインビボデータを予測したことを示した。電気応答システムの拍動性の性質のため、好適な予測を確立することができなかった（図１６）。これは、いかなるようにも、経皮的なシステムの有用性の解釈に否定的に影響しない。インビボインビトロ相関関係の正確性を達成するために、出願人は、この性質の経皮的なシステムを説明するモデルが存在しないので、既存の動態モデルを利用した。しかしながら、インビトロ／インビボプロットにおいて観察された不完全な重なり性は、この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形からの残留放出から結果として生じ得、０日目〜７日目における電気刺激の後の薬剤放出における増大を説明し得る。経皮的なシステムからのインドメタシンの初期のインビボ放出はラットのサイズによって説明することが可能であり、なぜならば、ラットは概してヒトよりも高い代謝を有するからである(Sjogren et al., 2014)。
結論
インビボ調査は、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形の電気応答能力の十分な事前の指示を明らかにし、究極的に、閉じ込められた薬剤の組織内への即時放出を促進し、いかなる悪影響も禁じながら患者を慢性疼痛に対して有意に知覚鈍麻する。血漿におけるインドメタシンレベルは、従来のＩＶ投与によって得られたそれよりも６．２９×１０−９〜６．７６×１０−７μｇ／ｍＬ大きかった。加えて、薬剤送達システムは、炎症の兆しを示さずに、十分に許容された。ＩＶＩＶＣ相関関係によって判断されるレベルＡ相関関係は、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形および使用における経皮的なシステムの実現可能性についてさらに証拠を与えた。究極的にこの調査はそのような原型剤形およびそれを臨床試験に拡大するための経皮的なシステムの実現可能性を判断するよう働いた。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形は、ヒトまたは動物上における標的部位に薬剤の送達のために電気応答的剤形を与え、好ましくは、標的部位はヒトまたは動物の真皮である。
出願人は、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の両方を有するいかなるヒドロゲルも認識していない。出願人は、ヒドロゲルを形成するようにポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の任意の組合せを動機づけるような先行技術を認識しておらず、ましてや、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリアクリル酸（ＰＡＡ）を含むポリマーのヒドロゲル製薬剤形はいうまでもない。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形は、少なくとも先行技術における欠点を改善し、慢性疼痛を治療する方法において利用される剤形を与え、患者は、慢性疼痛を効果的に管理するために、剤形から放出されている鎮痛剤の放出速度の増大または減少を容易に制御することが可能である。新規で発明的なポリマーのヒドロゲル製薬剤形の物理構造は電気的な刺激への継続的な曝露を介して損なわれず、使用において効果的なままであり、そこにおいて、慢性疼痛を管理する効果的な手段を与える。
この発明がその具体的な実施の形態に関して詳細に記載されたが、当業者は、前述されるものを理解すると、これらの実施の形態の代替物、変形物、均等物を容易に想起し得ることが理解される。したがって、この発明の範囲は、特許請求の範囲のそれおよびそれに対する任意の均等物として評価されるべきである。
参考文献
｛示される参考文献はすべて、参照される主張に対して重要性を保持する｝。
分野
この発明は、薬剤を含有し、外部装置からの刺激活性化を介して薬剤放出可能な製薬剤形に関する。この発明は、特に、電流がヒドロゲルに適用されると薬剤放出可能なポリマーのヒドロゲル製薬剤形に関する。
背景
経口および静脈投与剤形を含む製薬剤形に大量の研究が向けられてきた。経口剤形の主な欠点は、剤形によって送達される薬剤の肝性初回通過代謝、およびさらに胃腸管系の機能低下である。静脈投与剤形の主な欠点は、薬剤を含有している剤形の静脈内投与のために必要な針に関連付けられる痛みおよび恐怖症である。その結果、高度の患者の適応性を示し、具体的な標的部位への薬剤送達を確実にするのに効果的な、代替的な非経口の剤形を開発するニーズがある。
投与される特定のタイプの薬剤に関し、鎮痛剤の迅速かつ効率的な送達のために剤形を開発する大きなニーズがある。疼痛管理、特に慢性疼痛管理は、常に臨床医および患者の両方にとって課題であった。常習的な静脈内投与は、患者の真皮に損傷を引き起こし、新たな疼痛源を生じさせる。常習的な経口投与は、経口剤形の調合物によっては、たとえば胃潰瘍の形成を含む、多数の副作用を含むかもしれない。経口剤形は、さらに、効果的な疼痛寛解を与えるのにかなりの時間がかかるかもしれず、なぜならば、患者が疼痛寛解を経験する前に、剤形が溶解して、胃腸管のある領域で鎮痛剤を放出する必要があるからである。経皮的な剤形は、慢性疼痛管理のために代替的な患者順応性のある非経口の剤形として示唆されている。患者の真皮への長期的な適用を可能にする経皮的な剤形を与えること、および、さらに、患者によって求められるように慢性疼痛を管理するよう患者に調整された薬剤放出を可能にすることにおいて、多数の挑戦がある。
ＵＳ２００９／００８６７９は、電気的な電圧の適用によって劣化され得る正味正負電荷の複数個の交互にする層を含む分解可能な薄膜を開示する。ＷＯ ２０１２／０７００２６は、ヒドロゲルを形成するポリマー、電気活性ポリマーおよび薬学的に活性な作用剤を含む、ポリマーのヒドロゲル組成であって、そのポリマーは、出願人には不利であると分かっているポリビニルアルコールとして例示されるヒドロゲルを形成する、ポリマーのヒドロゲル組成を開示する。ＵＳ２０１０／０１５４４７は多相ミクロ成分であって、第１相は第１の導電性液体からの材料を含み、第２相は第２の導電性液体からの材料を含み、第１および第２の相は組成的に別個である、多相ミクロ成分を開示する。
概要
この発明の第１の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形が提供され、その剤形は：
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）を含み、
剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、
剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にする。
好ましくは、使用において、電気的な刺激の停止は薬剤の剤形から標的部位への放出の停止を引き起こす。
剤形は、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）をさらに含んでもよい。
剤形は、架橋剤、好ましくはＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドをさらに含んでもよい。
剤形は、さらに、架橋開始剤、好ましくは過硫酸カリウムを含んでもよい。
架橋剤は、使用において、ポリアクリルアミド（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の群からの少なくとも１つ以上を架橋してもよい。
標的部位はヒトまたは動物の真皮であってもよい。
剤形はさらに少なくとも１つの薬剤を含んでもよい。典型的には、剤形は慢性疼痛を緩和または改善することにおいて用いられてもよく、薬剤は鎮痛剤であってもよく、好ましくはインドメタシンなどのような非ステロイド系抗炎症薬（エヌセイド）である。薬剤は、たとえば、モルヒネ、セレコキシブ、および／または塩化フェンタニルであってもよい。
電気的な刺激は電流であってもよい。電流は、約０．１秒から約６０秒まで、およびその間の任意の時点で剤形に適用されてもよい。電流は約０．３ボルトから約５ボルトまでの電圧、およびその間の任意の点の電圧を有してもよい。
剤形が薬剤放出立体配座にあるとき、拡散を介する剤形から標的部位への薬剤の放出速度が増大させられる。
剤形が薬剤含有立体配座にあるとき、拡散を介する剤形から標的部位への薬剤の放出速度は減少され停止してもよい。
使用において、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性であってもよい。さらに、使用において、ポリエチレンイミンは、電気的な刺激の適用がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）における構造変化を誘導するように、電気応答性であってもよい。
使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性であってもよい。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾールは、電気的な刺激の適用が１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）における構造変化を誘導するように、電気応答性であってもよい。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、使用における剤形の可塑性および／または流動性を増大させるように可塑剤であってもよい。
使用において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は機械的強度および／または頑強性を与えてもよい。
使用において、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性であってもよい。
出願人は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリアクリル酸（ＰＡＡ）のいずれかを個々に含む公知のヒドロゲルは、不十分な粘性および望ましくなく高い脆性をそれぞれ示すヒドロゲルを結果として生じることに、気づいた。その結果、この発明の第１の局面に従うヒドロゲル製薬剤形は、使用において望ましい機械的強度および／または頑強性および望ましい粘性を示し、全く予期されず驚くべきものであった。
出願人は、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が公知のヒドロゲル製薬剤形の一部を形成することを認識してはおらず、ましてや１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）がどのようにしてポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と相互に作用してポリマーのヒドロゲル製薬剤形を形成し、剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にすることはいうまでもない。
この発明の第２の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形が提供され、その剤形は：
電気応答性マトリックスを形成するポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１ービニルイミダゾール（１ＶＡ）と；
マトリックスと少なくとも部分的に架橋され、マトリックスを少なくとも部分的に貫通して、相互貫入高分子網目構造を形成する、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とを含み、
剤形への電気的な刺激の適用は相互貫入高分子網目構造において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、
剤形への電気的な刺激の停止は相互貫入高分子網目構造における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にする。
好ましくは、使用において、電気的な刺激の停止は薬剤の剤形から標的部位への放出における停止を引き起こす。
剤形は、架橋剤、好ましくはＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドをさらに含んでもよい。
剤形は、さらに、架橋開始剤、好ましくは過硫酸カリウムを含んでもよい。
架橋剤は、使用において、ポリアクリルアミド（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の群からの少なくとも１つ以上を架橋してもよい。
標的部位はヒトまたは動物の真皮であってもよい。
剤形はさらに少なくとも１つの薬剤を含んでもよい。典型的には、剤形は慢性疼痛を緩和または改善することにおいて用いられてもよく、薬剤は鎮痛剤であってもよく、好ましくはインドメタシンなどのような非ステロイド系抗炎症薬（エヌセイド）である。薬剤は、たとえば、モルヒネ、セレコキシブ、および／または塩化フェンタニルであってもよい。
電気的な刺激は電流であってもよい。電流は、約０．１秒から約６０秒まで、およびその間の任意の時点で剤形に適用されてもよい。電流は約０．３ボルトから約５ボルトまでの電圧、およびその間の任意の点の電圧を有してもよい。
剤形が薬剤放出立体配座にあるとき、拡散を介する剤形から標的部位への薬剤の放出速度が増大させられる。
剤形が薬剤含有立体配座にあるとき、拡散を介する剤形から標的部位への薬剤の放出速度は減少され停止してもよい。
使用において、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性であってもよい。さらに、使用において、ポリエチレンイミンは、電気的な刺激の適用がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）における構造変化を誘導するように、電気応答性であってもよい。
使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性であってもよい。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、電気的な刺激の適用が１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）における構造変化を誘導するように、電気応答性であってもよい。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、使用における剤形の可塑性および／または流動性を増大させるように可塑剤であってもよい。
使用において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は機械的強度および／または頑強性を与えてもよい。
使用において、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性であってもよい。
出願人は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリアクリル酸（ＰＡＡ）のいずれかを個々に含む公知のヒドロゲルは、不十分な粘性および望ましくなく高い脆性をそれぞれ示すヒドロゲルを結果として生じることに、気づいた。その結果、この発明の第２の局面に従うヒドロゲル製薬剤形は、使用において望ましい機械的強度および／または頑強性および望ましい粘性を示し、全く予期されず驚くべきものであった。
出願人は、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が公知のヒドロゲル製薬剤形の一部を形成することを認識してはおらず、ましてやヒドロゲル剤形が、マトリックスを形成する１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）およびポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含み、さらには、各々、マトリックスと少なくとも部分的に架橋し、マトリックスを少なくとも部分的に貫通して、相互貫入高分子網目構造のポリマーのヒドロゲル製薬剤形を形成する、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含み、剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にすることはいうまでもない。
この発明の第１または第２の局面に従う剤形は、経皮的な薬剤送達、たとえば皮膚用パッチ剤ためのシステムの一部を形成してもよい。この発明の好ましい実施の形態では、経皮的な薬剤送達ためのシステムは極微針アレイ皮膚用パッチ剤アセンブリである。
この発明の第３の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
（ａ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）とを混合して第１の溶液を形成するステップと；
（ｂ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびアクリル酸（ＡＡ）を第１の溶液に添加して第２の溶液を形成するステップと；
（ｃ）ポリマーのヒドロゲルを形成させるステップとを含む。
この発明の第３の局面に従う方法はさらなるステップ（ｄ）を含んでもよく、ステップ（ｄ）は、装薬されたポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造するために第１の溶液に薬剤を添加することを含む。
方法はさらにステップ（ｅ）を含んでもよく、ステップ（ｅ）は好ましくは第２の溶液に架橋剤を添加することを含み、好ましくは、架橋剤は．Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドであってもよい。
方法はさらにステップ（ｆ）を含んでもよく、ステップ（ｆ）は第２の溶液に架橋開始剤を添加することを含み、好ましくは、架橋開始剤は過硫酸カリウムである。
ポリマーのヒドロゲル製薬剤形はこの発明の第１の局面に従うそれであってもよい。
この発明の第４の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
（ａ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）と薬剤とを混合して第１の溶液を形成するステップと；
（ｂ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびアクリル酸（ＡＡ）を第１の溶液に添加して第２の溶液を形成するステップと；
（ｃ）薬剤を含有し、電気的な刺激に応答するポリマーのヒドロゲルを形成させるステップとを含む。
方法はさらにステップ（ｄ）を含んでもよく、ステップ（ｄ）は第２の溶液に架橋剤を添加することを含み、好ましくは、架橋剤は、．Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドであってもよい。
方法はさらにステップ（ｅ）を含んでもよく、ステップ（ｅ）は第２の溶液に架橋開始剤を添加することを含み、好ましくは、架橋開始剤は過硫酸カリウムである。
この発明の第５の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
（ａ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が添加されるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液を調製して、第１の混合物を形成するステップと；
（ｂ）薬剤、アクリル酸および架橋剤を第１の混合物に添加するステップと；
（ｃ）薬剤を含有し、電気的な刺激に応答するヒドロゲルを形成させるステップとを含む。
この発明の第６の局面によれば、ヒトまたは動物における慢性疼痛を治療する方法であって、
この発明の第１および／または第２の局面に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形を薬剤送達のために標的部位に適用するステップと；
剤形に電気的な刺激を適用するステップとを含み、剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にする。好ましくは、使用において、電気的な刺激の停止は薬剤の剤形から標的部位への放出における停止を引き起こす。
図面および／または例および／または表の任意の１つを参照して、ここに実質的に記載され、図示され、および／または例示される、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形、それを製造する方法および治療法が提供される。
この発明に従うヒドロゲルに適用されるＰＥｉＧＯＲ理論の概略図を示し、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および例示薬剤のみが、簡潔であるよう示され、枠（ａ）は電気的な刺激前のヒドロゲルを示し、（ｂ）は薬剤放出立体配座を示す電気刺激中のヒドロゲルを示し、（ｃ）は薬剤含有立体配座を示す電気的な刺激後のヒドロゲルを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｘにおいて０．１ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多くの反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｘにおいて０．３ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｘにおいて０．５ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｙにおいて０．１ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多くの反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｙにおいて０．３ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｙにおいて０．５ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｚにおいて０．１ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多くの反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｚにおいて０．３ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界下において溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏ（三次元のシミュレーションされた構造物の方向ｚにおいて０．５ａ．ｕ）ヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 外部電界なしに溶媒和されたシステムにおいて分子シミュレーションから結果として生じるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４−Ｈ２Ｏヒドロゲルに対する多数の反復サイクルにわたる幾何学的最適化マッピングのエネルギプロットを示す。 最適化されたヒドロゲル調合物（すべての場合においてＮ＝３；ＳＤ≦０．３４）上における凍結乾燥の影響を示す薬剤放出プロファイルを示す。 インドメタシンを例示薬剤として、ボックスベーンケン計画調合物１−５の薬剤放出プロファイルを示す。 インドメタシンを例示薬剤として、ボックスベーンケン計画調合物６−１０の薬剤放出プロファイルを示す。 インドメタシンを例示薬剤として、ボックスベーンケン計画調合物１１−１５の薬剤放出プロファイルを示す。 最適化された調合物を合成するのに必要とされるポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）および電圧のレベルを表すディザイラビリティプロットを示す。 例示薬剤としてインドメタシンを含有している、最適化された調合物の薬剤放出プロファイルを示し；３つの最適化された調合物が再現性を確実にするよう試験された。 例示薬剤としてモルヒネＨＣＬを含有している、最適化された調合物の薬剤放出プロファイルを示す。 例示薬剤としてセレコキシブを含有している、最適化された調合物の薬剤放出プロファイルを示す。 例示薬剤としてクエン酸フェンタニルを含有している、最適化された調合物の薬剤放出プロファイルを示す。 この発明の第１および／または第２の局面に従う、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形を含む経皮的な薬剤送達ためのシステムの例示的実施の形態を示す。 図１１に示されたシステムを利用するインビボ動物実験の設計を示す概略図を示す。 動物実験の従来および実験群（ＳＤ≦２．５５×１０−６；ｎ＝６）から達成されたインビボ薬剤濃度を示す。 インビトロ放出の薬剤放出プロファイル、および動物実験において用いられるような図１１のシステムからのインドメタシンの脱重畳積分解折を用いて抽出された、観察された平均値インビボ放出プロファイルを示す。 インビボに吸収されたインドメタシンの画分とインビトロに放出された画分との間の関係を示す回帰プロットを示す。 観察され予測されるインビトロインドメタシン放出の薬剤放出プロファイルを示す。
詳細な記載
この発明の第１の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形が提供され、剤形はポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１ービニルイミダゾール（１ＶＡ）を含む。使用において、剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にする。好ましくは、使用において、電気的な刺激の停止は薬剤の剤形から標的部位への放出における停止を引き起こす。標的部位は、通常は人体または動物身体の真皮であるが、標的部位は人体もしくは動物身体上または人体もしくは動物身体内における他の部位であってもよいことが理解される。
剤形はポリマーのヒドロゲルである。ヒドロゲルは当該技術分野において公知であり、有機ポリマー（天然または合成）が、共有結合、イオン結合、または水素結合を介して架橋されて、ゲルを形成するために水分子を閉じ込める三次元の開いている格子構造を生じさせるときに形成される物質であることが多いが、排他的ではない。
剤形は典型的にはさらにポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および／または架橋剤を含み、好ましくは、架橋剤はＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドである。架橋剤は、使用において、ポリアクリルアミド（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の群からの少なくとも１つ以上を架橋してもよい。
この発明の好ましい実施の形態では、剤形はさらに架橋開始剤を好ましくは過硫酸カリウムの形で含む。
剤形は偽薬であってもよく、したがって薬剤化合物を欠いてもよく、代替的に、剤形は、装薬され、薬剤化合物を含有してもよい。一般的に、剤形は装薬される。剤形は、ある範囲の病状および／または疾病を治療するために用いられ得ることが構想されるが、典型的には、剤形は慢性疼痛を緩和または改善することにおいて用いられ、薬剤は鎮痛剤であってもよく、好ましくはインドメタシンなどのような非ステロイド系抗炎症薬（エヌセイド）であるが、それに限定はされない。薬剤は、たとえば、モルヒネ、セレコキシブ、および／または塩化フェンタニルであってもよい。
薬剤含有立体配座は、電気的な刺激が適用されるときに関して薬剤の放出を遅くし、薬剤が全く放出されない点まで薬剤放出を遅くしてもよい。典型的には、電気的な刺激は標的部位への薬剤の拡散速度を増大させる。概して言えば、ならびに以下により詳細に記載、図示および／または例示されるように、電気的な刺激は電流である。電流は、約０．１秒から約６０秒まで、およびその間の任意の時点で剤形に適用されてもよい。電流は約０．３ボルトから約５ボルトまでの電圧、およびその間の任意の点の電圧を有してもよい。
剤形の各成分は、特定の物理化学的および／または物理機械的特性を有している。
使用において、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性である。さらに、使用において、ポリエチレンイミンは、電気的な刺激の適用がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）における構造変化を誘導するように、電気応答性である。
使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性である。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、電気的な刺激の適用が１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）における構造変化を誘導するように、電気応答性である。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、使用における剤形の可塑性および／または流動性を増大させるように可塑剤である。
使用において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は機械的強度および／または頑強性を与える。
使用において、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性である。
出願人は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリアクリル酸（ＰＡＡ）のいずれかを個々に含む公知のヒドロゲルは、不十分な粘性および望ましくなく高い脆性をそれぞれ示すヒドロゲルを結果として生じることに、気づいた。その結果、この発明の第１の局面に従うヒドロゲル製薬剤形は、使用において望ましい機械的強度および／または頑強性および望ましい粘性を示し、全く予期されず驚くべきものであった。この発明に従う剤形は、ヒトまたは動物の真皮上における使用を可能にするように十分に堅固であり、電気的な刺激に対する反復曝露は剤形の物理構造を破壊および／または損なわない。ポリアクリル酸（ＰＡＡ）を含む典型的に電気応答性の剤形は脆すぎて、物理構造を損なわずに電気的な刺激に対する反復曝露を可能にすることが可能ではない。
出願人は、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が公知のヒドロゲル製薬剤形の一部を形成することを認識してはおらず、ましてや１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）がどのようにしてポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と相互に作用してポリマーのヒドロゲル製薬剤形を形成し、剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にすることはいうまでもない。電気的な刺激の停止は、さらに、薬剤放出を完全に停止させてもよい。
剤形から標的部位への薬剤放出は典型的には拡散を介して起こる。放出立体配座は、薬剤が剤形から標的部位に、より容易に輸送されることを可能にする。
この発明の第２の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形が提供され、剤形は電気応答性のマトリックスを形成するポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１ービニルイミダゾール（１ＶＡ）を含む。さらに剤形はマトリックスとその中において少なくとも部分的に架橋され、マトリックスを貫通して、相互貫入高分子網目構造を形成する、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む。使用において、剤形への電気的な刺激の適用は相互貫入高分子網目構造において放出立体配座への第１の立体配座変化を誘導し、放出立体配座は、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にする。さらに、使用において、剤形への電気的な刺激の停止は相互貫入高分子網目構造における薬剤含有立体配座への第２の立体配座変化を誘導し、薬剤含有立体配座は、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にする。
第２の局面の例示的実施の形態において、剤形はさらに架橋剤を含み、好ましくは、架橋剤はＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドである。架橋剤は、使用において、ポリアクリルアミド（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の群からの少なくとも１つ以上を架橋してもよい。後述される製造された例では、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドは、ビニル付加重合を容易にした。
この発明の好ましい実施の形態では、剤形はさらに架橋開始剤を好ましくは過硫酸カリウムの形で含む。
典型的には、相互貫入網目構造は、相互貫入網目構造を欠くヒドロゲルと比較して、より強い機械的特性およびより効率的な装薬能力を示す高密度ヒドロゲルを与える。
剤形は偽薬であってもよく、薬剤化合物を欠いてもよく、代替的に、剤形は、装薬され、薬剤化合物を含有してもよい。一般的に、剤形は装薬される。剤形は、ある範囲の病状および／または疾病を治療するために用いられ得ることが構想されるが、典型的には、剤形は慢性疼痛を緩和または改善することにおいて用いられ、薬剤は鎮痛剤であってもよく、好ましくはインドメタシンなどのような非ステロイド系抗炎症薬（エヌセイド）であるが、それに限定はされない。薬剤は、たとえば、モルヒネ、セレコキシブ、および／または塩化フェンタニルであってもよい。
薬剤含有立体配座は、電気的な刺激が適用されるときに関して薬剤の放出を遅くし、薬剤が全く放出されない点まで薬剤放出を遅くしてもよい。典型的には、電気的な刺激は標的部位への薬剤の拡散速度を増大させる。概して言えば、ならびに以下により詳細に記載、図示および／または例示されるように、電気的な刺激は電流である。電流は、約０．１秒から約６０秒まで、およびその間の任意の時点で剤形に適用されてもよい。電流は約０．３ボルトから約５ボルトまでの電圧、およびその間の任意の点の電圧を有してもよい。
剤形の各成分は、特定の物理化学的および／または物理機械的特性を有している。
使用において、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性である。さらに、使用において、ポリエチレンイミンは、電気的な刺激の適用がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）における構造変化を誘導するように、電気応答性である。
使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性である。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、電気的な刺激の適用が１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）における構造変化を誘導するように、電気応答性である。さらに、使用において、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）は、使用における剤形の可塑性および／または流動性を増大させるように可塑剤である。
使用において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は機械的強度および／または頑強性を与える。
使用において、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）は、そこを通る電気的な刺激の伝導を可能にする導電性である。
出願人は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリアクリル酸（ＰＡＡ）のいずれかを個々に含む公知のヒドロゲルは、不十分な粘性および望ましくなく高い脆性をそれぞれ示すヒドロゲルを結果として生じることに、気づいた。その結果、この発明の第２の局面に従うヒドロゲル製薬剤形は、使用において望ましい機械的強度および／または頑強性および望ましい粘性を示し、全く予期されず驚くべきものであった。
出願人は、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が公知のヒドロゲル製薬剤形の一部を形成することを認識してはおらず、ましてやヒドロゲル剤形が、マトリックスを形成する１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）およびポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含み、さらには、各々、マトリックスと少なくとも部分的に架橋し、マトリックスを少なくとも部分的に貫通して、相互貫入高分子網目構造のポリマーのヒドロゲル製薬剤形を形成する、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含み、剤形への電気的な刺激の適用は相互貫入高分子網目構造において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は相互貫入高分子網目構造における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にすることはいうまでもない。電気的な刺激の停止は、さらに、薬剤放出を完全に停止させてもよい。
理論に制限されずに、出願人は、この発明の第１および第２の局面に関して、第１の立体配座変化は電気的な刺激によって起こり、その電気的な刺激は、剤形のポリマー鎖に、電気的な刺激（通常は電流）の方向および強度によってもたらされるある三次元配向をとらせる、と考える。電気的な刺激は電子移動のために剤形の位置エネルギにおいて増大を引き起こし、結果として、ポリマー鎖間の低減された網目構造化および放出立体配座をとり、電気的な刺激が適用されないときの情況と比較して、剤形から標的部位への薬剤放出における増大を容易にする。放出立体配座は、ヒドロゲル剤形内において形成するチャネルを与えて、剤形から標的部位への薬剤の拡散手段を介して放出を容易にしてもよい。電気的な刺激が剤形に適用されるのを停止すると、位置エネルギに減少があり、結果としてポリマー鎖間の増大された網目構造化および薬剤含有立体配座をとる。増大させられた網目構造化は、ポリマー鎖に、薬剤を剤形の内部に、より効果的に閉じ込めさせ、および／また埋込ませ、標的部位へのその即座の放出を防止する。
分子力学シミュレーションおよび後のエネルギ／幾何学的形状最小化を用いることによって、複雑な分子間相互作用および分子内相互作用が、ポリマーの分子（ＰＡＡおよびＰＥＩ）間、および電界の影響下で水分子の存在下でポリマーの分子と可塑剤（ＰＡＡ、ＰＥＩおよび１ＶＡ）との間において生じることが見出された。分子力学シミュレーションは、以下のように最終の電気的シミュレーションモデルを生成するさまざまな連続するステップで実行された：
ステップ１：個々の分子、すなわちＰＡＡ、ＰＥＩ、１ＶＡが真空において生成され、その後に幾何学的安定化が続いた；
ステップ２：ＰＥＩ−ＰＡＡ２（１つのＰＥＩ分子と複合体形成状態の２つのＰＡＡ分子）およびＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４（４つの１ＶＡ分子と複合体形成状態のＰＥＩ−ＰＡＡ２分子）などのような分子複合体が、平行な配置を用いて、真空において生成され、幾何学的に最適化された；
ステップ３：ＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４は、水を溶媒相として周期的境界条件下で幾何学的に最適化された；
ステップ４：溶媒和されたＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４は、ｘ、ｙおよびｚ座標方向において、０．１ａ．ｕ、０．３ａ．ｕ、および０．５ａ．ｕの電界値で、電界にさらされた。幾何学的最適化は水を溶媒相として同一の周期的境界条件下で行われた。
この複雑な挙動を説明するために、Ｐｉｌｌａｙの電気的影響を受けた幾何学的な編成−再編成理論（ＰＥｉＧＯＲ理論）という新説が、図１において示されるような以下の仮定および観察に基いて示される：
１． 編成−ポリマー鎖は電界の方向および強度に関して編成する：電界適用→ポリマー鎖編成→電子移動反応による位置エネルギにおける増大→分子整列→平面の構造的な立体配座→低減された網目構造化→電気応答的薬剤放出。これは図１の枠（ｂ）において示される。
２． 再編成−仮定１におけるポリマー鎖は、「局所的な配向的な（oriental）相関関係（ＬＯＣ）」を介して周囲のポリマー分子／可塑剤／溶媒分子に関して再編成する：固有の相互作用→局所的な配向的な相関関係→反応座標における変化→溶媒緩和→ポリマー鎖再編成→位置エネルギ値の減少→増大された網目構造化→薬剤保持。これは図１の枠（ｃ）において示される。
まず真空におけるＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４の分子の形成を考えて、ＰＥＩ−ＰＡＡ２複合体の形成は、約−３０ｋｃａｌ／ｍｏｌの安定化相互作用を伴われ（表１）、ファンデルワールス（ｖｄＷ）力は約−３０ｋｃａｌ／ｍｏｌの安定化エネルギで幾何学的形状安定化に大きな役割を果たし−全体の安定化は真空相において疎水性力によってもたらされたことを意味する。興味深いことに、およびより納得させるように、ＰＥＩ−ＰＡＡ２−１ＶＡ４の形成は、さらに負の値（約−４２ｋｃａｌ／ｍｏｌ）に達するファンデルワールス成分エネルギのさらなる安定化を伴い、幾何学的形状最適化に向かって約８８ｋｃａｌ／ｍｏｌの寄与に至った。両方の場合とも、疎水性立体相互作用（ｖｄＷ）は、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の添加によって引き起こされるねじりおよび伸長に対抗し、電界下でのさらに溶媒和された調査ためのテンプレートとして作用する十分に適合された幾何学的に最適化されたエネルギ最小化された二元重合体界面可塑化構造の形成に至った。
ａ 最適化された構造に対する全体の立体エネルギ
ｂ 結合伸長寄与
ｃ 結合角寄与
ｄ 最適な二面角からの偏差から生じるねじれの寄与
ｅ ファンデルワールス相互作用
ｆ 水素結合エネルギ関数
ｇ 静電エネルギ
図２〜図４におけるエネルギ面は編成再編成理論を確認し、方向上の最適化のために生成されたエネルギマッピングは編成再編成パターンを表わす「変動パターン」を示し、編成は面において稜を引き起こし、再編成は谷部形成を結果として生じた。加えて、図２〜図４および表１に示されるエネルギマップから、安定化エネルギと与えられる絶縁耐力との間に正の関係があることが明らかであり、２２５０ｋｃａｌ／ｍｏｌから５７６６ｋｃａｌ／ｍｏｌへのエネルギにおける増大（ｘ方向）；６６８ｋｃａｌ／ｍｏｌから２９５６ｋｃａｌ／ｍｏｌへのエネルギにおける増大（ｙ方向）；４１４１ｋｃａｌ／ｍｏｌから４５８４１ｋｃａｌ／ｍｏｌへのエネルギにおける増大（ｚ方向）がそれぞれ０．１ａ．ｕ〜０．５ａ．ｕの強度でのエネルギ場適用の場合で観察された。電位が増大するにつれて；安定化エネルギも増大したが、それは、完全な整列がドメイン構造におけるさらなる界面を克服するのに必要とされる力から結果として生じる状態での電気双極子の増大させられた整列のためかもしれない。分子複合体の中心からの点電荷間の距離が短いほど、相互作用はより強い。
成分エネルギ項は、加えて、分子シミュレーションおよびモデル化において決定的な役割を果たした。表１でリスト化された成分エネルギ値は、変動パターンの平均エネルギ値を表し、最終の最適化された値と加法的な関係を有していない。相当な水素結合相互作用がＰＡＡ−ＰＥＩ複合体の真空相安定化中において観察された。予想通り、水素結合（Ｈ−結合）は、電気的シミュレーション中において、それは電荷移動が生じる環境的相互作用の一部を形成するので、一定ではなかった。しかしながら、負のＨ結合値は電気的な方向および界の選択肢の全体にわたって−１．５１から−０．２９ｋｃａｌ／ｍｏｌの範囲の値で保持されたことが注目されるべきである。静電相互作用は、安定化された負のエネルギ尺度の、より高い側上にある値で、最終的な分子複合体のエネルギ安定化において大きな役割を果たした。不安定化エネルギ項の中で、ねじれの寄与を除くすべてが方向および強度範囲の全体にわたって変動した。表１から、空間的編成が、結合伸長および結合角寄与における劇的な変化から、結果として生じ、最適な二面角から生じるねじれの寄与および疎水性ファンデルワールス力における小さいが有意な変化とともに、再編成が上に説明されるように水素結合および静電力から結果として生じたかもしれないことは明らかである。
ポリマーシート内における可塑剤１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の配置は二元重合体界面可塑化構造のポリマーの構造にわたって導電性のイミダゾール環網目構造を結果としてもたらした。これらの可塑化された微小部位は、Ｈ２Ｏ分子を引きつけてその領域を水和する介在層内においてねじれの制約によって均衡させられ、ヒドロゲル構造の膨潤に至った。
溶媒和された相下での分子力学シミュレーションは９つのケースすべてにおいて分子の挙動のいくつかの基本的な類似性を示した。１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）分子は、移動し回らないように見え、水素結合部位に近く流動して、ポリマー構造体の内部に沈められる傾向がある。しかしながら、分子は、移動ながら、臨界的「跳躍拡散的挙動」を示し、−ポリマー鎖は短期間の間ミクロ環境内において振動し、次いで、新たなミクロ分子部位に移動する。これらの跳躍運動は水分子を引きつける、静電気帯電させられた点の付近において変動させられる位置に沿って集中されそうである。しかしながら、対照的に、溶媒分子はこれらのシミュレーションの時間スケール上において絶え間ない拡散を示し得る。電界が適所にない間は；分子複合体は変動柔軟性を示さず、分子成分は特異な空間的変動を示し、一方はポリマー／可塑剤分子間であり、他方は複合体および溶媒分子間である、２つの主要な成分の相互作用を介して、幾何学的に最適化され、エネルギ的に最小にされた構造に至り、十分に編成され、高度に安定している分子構造に至る（図５）。
この発明の第１または第２の局面に従う剤形は、経皮的な薬剤送達、たとえば皮膚用パッチ剤アセンブリのためのシステムの一部を形成してもよい。この発明の好ましい実施の形態では、薬剤適用アセンブリは極微針アレイ皮膚用パッチ剤アセンブリである。皮膚用パッチ剤アセンブリは、典型的には、図１１に示され、以下により詳細に記載されるような経皮的な薬剤送達のためのシステムの一部を形成する。
この発明の第３の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
（ａ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）とを混合して第１の溶液を形成するステップと；
（ｂ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびアクリル酸（ＡＡ）を第１の溶液に添加して第２の溶液を形成するステップと；
（ｃ）ポリマーのヒドロゲルを形成させるステップとを含む。
この発明の第３の局面に従う方法はさらなるステップ（ｄ）を含んでもよく、ステップ（ｄ）は、装薬されたポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造するために第１の溶液に薬剤を添加することを含む。
方法はさらにステップ（ｅ）を含んでもよく、ステップ（ｅ）は好ましくは第２の溶液に架橋剤を添加することを含み、好ましくは、架橋剤は．Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドであってもよい。
方法はさらにステップ（ｆ）を含んでもよく、ステップ（ｆ）は第２の溶液に架橋開始剤を添加することを含み、好ましくは、架橋開始剤は過硫酸カリウムである。
この発明の第４の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
（ａ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）と薬剤とを混合して第１の溶液を形成するステップと；
（ｂ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびアクリル酸（ＡＡ）を第１の溶液に添加して第２の溶液を形成するステップと；
（ｃ）薬剤を含有し、電気的な刺激に応答するポリマーのヒドロゲルを形成させるステップとを含む。
方法はさらにステップ（ｄ）を含んでもよく、ステップ（ｄ）は第２の溶液に架橋剤を添加することを含み、好ましくは、架橋剤は、．Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドであってもよい。
方法はさらにステップ（ｅ）を含んでもよく、ステップ（ｅ）は第２の溶液に架橋開始剤を添加することを含み、好ましくは、架橋開始剤は過硫酸カリウムである。
この発明の第５の局面によれば、ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
（ａ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が添加されるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液を調製して、第１の混合物を形成するステップと；
（ｂ）薬剤、アクリル酸および架橋剤を第１の混合物に添加するステップと；
（ｃ）薬剤を含有し、電気的な刺激に応答するヒドロゲルを形成させるステップとを含む。
この発明の第６の局面によれば、ヒトまたは動物における慢性疼痛を治療する方法であって、
この発明の第１および／または第２の局面に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形を薬剤送達の標的部位に適用するステップと；
剤形に電気的な刺激を適用するステップとを含み、剤形への電気的な刺激の適用は剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、剤形への電気的な刺激の停止は剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、剤形から標的部位への薬剤の放出速度における減少を容易にする。
図面および／または例の任意の１つを参照して、ここに実質的に記載され、図示され、および例示される、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形、それを製造する方法および慢性疼痛を治療する方法が提供される。
実施例
１． 製造およびインビトロ試験
材料
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液（Ｍｗ７５０，０００）、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）（≧９９％）、インドメタシン（≧９９％）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（Ｍｗ８９，０００−９８，０００、９９＋％加水分解された）、アクリル酸（ＡＡ）（無水、９９％）、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド（≧９９．５％）および過硫酸カリウム（≧９９．０％）は、すべてSigma-Aldrich（登録商標）(St. Louis, 米国)から購入された。他のすべての成分は、分析的な等級のものであり、受取られた通りに用いられた。
ポリマーのヒドロゲル製薬剤形の調製
この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造するために、以下の製造方法が用いられた。６％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）−１Ｍ水酸化ナトリウム溶液が調製され、それにポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）を添加して混合物を形成した。続いて、薬剤（１００ｍｇ−すべての調合物の全体にわたって、および薬剤のすべての例に対して一定）が、混合物に溶解された。アクリル酸が添加された（０．６ｍＬ）。次いで、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミドを添加して、相互貫入のヒドロゲル網目構造（ＩＰＨＮ）の形成を促進して、ビニル付加重合を開始して網目構造の相互接続性を増大させた。
直前の方法は、剤形の装薬される実施の形態を製造した。偽薬の実施の形態を、混合物に薬剤を添加するステップを省略することにより製造してもよいことも構想される。
以下に記載されるボックスベーンケン計画に従う調合物はインドメタシンのために調合された。他の実施例薬剤が利用される場合には、それらは最適化された調合において利用されるが、インドメタシン成分を他の実施例薬剤と置換している。
０．０１ＭのＰＢＳ溶液の調製
ポリマーのヒドロゲル製薬剤形の物理化学的特性をシミュレーションするために、すぐ上に記載されたように調製されたヒドロゲルを、必要とされる量の水酸化ナトリウムの添加によって生理的なｐＨ値（７．４）に調整した燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液に曝露した。ＰＢＳの調製はイギリス薬局方（２０１３）において記載される通りだった。手短かに言えば、２５０ｍＬの０．２Ｍの燐酸二水素カリウムが３９３．４ｍＬの０．１Ｍの水酸化ナトリウムに添加された。ｐＨ計（Eutech pH 510, cyberscan, シンガポール）を用いて、ｐＨ７．４の最終溶液が形成されるまで、水酸化ナトリウムが燐酸二水素カリウム溶液に添加された。
ポリマーのヒドロゲル製薬剤形の制約最適化
広義では、この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形はポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）を含む。
モデル独立アプローチ（Minitab（登録商標） V15, Minitab Inc., PA, 米国）を用いて剤形を最適化した。したがって、ボックスベーンケン計画モデル（表２）を用いる統計的最適化を用いて、ポリマーの種の理想的な組合せ、ならびに望ましい薬剤放出、膨潤および弾性効率を達成することが可能である必要とされる理想的な電圧を確認した。
他のヒドロゲル成分のすべておよび薬剤（１００ｍｇ）はすべての調合物の全体にわたって一定のままだった。唯一の変動は各調合物における電圧、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）だった。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル剤形からのインドメタシン（例示薬剤）放出の紫外線分光光度定量のための較正曲線の構築
紫外線分光測光法走査を実行して、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）においてインドメタシン吸収についての最大波長を判断した。紫外線−可視（ＵＶ）分光法を用いて、インドメタシンはλ３２０で最大波長を示すことが分かった。これはインドメタシンの３１９ｎｍの吸収ピークについて公開された文献と一貫している(Forster et al., 2001; Anoopkumar-Dukie, 2003; Kamal et al., 2008)。ＰＢＳにおいてインドメタシンの一連の既知濃度を用いて、前述の波長での較正曲線が構築された。線形曲線は、観察されたインドメタシンの吸収度を従属変数として、およびインドメタシンの濃度を独立変数として、プロットされた。関数が値の組（Ｒ２値）を相関付ける度合の統計的表現が、その曲線のために計算された。直線方程式ｙ＝１．７０７４ｘ＋０．５８１（Ｒ２＝９９）によって曲線を記述することができた。
例示薬剤としてインドメタシンを用いるポリマーのヒドロゲル製薬剤形の薬剤放出プロファイルに対するアルミニウム箔の影響の判断
薬剤放出に対する影響を判断するために、アルミニウム箔が方法調節の手段として用いられた。詳述されるように、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形に関するインビトロ薬剤放出調査が行われた：
表２の通りの、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形調合物｛調合物の各々が試験された｝を、２０ｍＬの燐酸塩緩衝食塩水ＰＢＳ（ｐＨ７．４；３７℃）に浸漬し、ポテンショスタット／ガルバノスタット（PGSTAT302N, Autolab, ユトレヒト、オランダ）を用いて、３Ｖの電位差が、各対応する調合物（表１の通り）にそれぞれ適用された。
アルミニウム箔は各剤形を被覆し、その上に２つの電極が直接置かれた。５ｍｍの白金電極がカソードとして供され、アノードは５ｍｍの金電極であった。ある電位差が２つの電極間において維持された。電位差は１分間維持され、２ｍＬのＰＢＳを一時間ごとの間隔でサンプリングし、新しいＰＢＳ媒体の交換を電気刺激の適用後に行なって沈降状態を維持した。同じ手順が６時間まで行われ、サンプルはＵＶ／可視分光法を用いて、インドメタシン含有量について分析された。対照サンプルと比較して、アルミニウム箔の存在は放出速度を増大させた、と判断された。
凍結乾燥された調合物は、薬剤放出において、より大きな増大を示すが、時間３からはもはや電気応答せず（図６）、脱水のプロセスによって誘導されるヒドロゲルマトリックスの立体配座変化の可能性を示す。放出における増大の初期の表示は、濃度勾配のためにヒドロゲルマトリックスを貫通する液体の浸透の影響のためである。凍結乾燥された調合物で見られた、高められた放出は、凍結乾燥および溶液における後の再水和によって引き起こされた、より大きな拡散勾配のためである。しかしながら、凍結乾燥された調合物と比較して、空気乾燥させた調合物は、恐らくは浸透勾配の結果、継続的な電気応答能力を示す。凍結乾燥のために用いられた調合物は表２からの調合物１の複製だった。
インビトロ薬剤放出分析（インドメタシン）
溶解は、不十分に可溶性の薬剤の薬剤吸収における律速段階であることが多い。共通して用いられる溶解方法では、溶質の濃度はバルク放出媒体において測定される。原則として、薬剤溶解の、より速やかかつより詳細な調査が達成され得るのは、溶解を固液界面で測定することが可能である場合である。ＵＶ画像化で、石英管の面積を通過する光の強度を位置および時間の関数として測定することが考えられ得る。したがって、ＵＶ画像化は固形物質に隣接する溶液における薬剤物質の定量化および濃度勾配の記録を促進する。以下に詳述されるように、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形に関するインビトロ薬剤放出調査が行われた：
表２の通りの、例示薬剤としてインドメタシンを有する、調合物を、２０ｍＬの燐酸塩緩衝食塩水ＰＢＳ（ｐＨ７．４；３７℃）に浸漬し、ポテンショスタット／ガルバノスタット（PGSTAT302N, Autolab, ユトレヒト、オランダ）を用いて、（表２のボックスベーンケン計画のように）変動する電位差を各対応する調合物にそれぞれ適用した。
アルミニウム箔は各調合物を被覆し、その上に２つの電極が直接置かれた。５ｍｍの白金電極がカソードとして供され、５ｍｍの金電極がアノードとして供された。ある電位差が２つの電極間において維持された。電位差は１分間維持され、２ｍＬのＰＢＳを一時間ごとの間隔でサンプリングし、新しいＰＢＳ媒体の交換を電気刺激の適用後に行なって沈降状態を維持した。同じ手順が３時間まで行われ、サンプルはＵＶ／可視分光法(IMPLEN NanophotmeterTM, Implen GmbH, ミュンヘン、ドイツ)を用いて、インドメタシン含有量について分析された。結果として生じた得られた薬剤放出プロファイルが、図７ａ〜ｃにおいて示される。分析は３回繰り返して行われた。電気刺激スパイクごとに各設計調合物において得られた平均薬剤放出値は、表３のように記録された。
各製薬ヒドロゲル剤形からの薬剤放出は、概してヒドロゲル膨潤、拡散、不安定な共有結合の劣化または可逆的な薬剤ポリマー相互作用によってもたらされ、装置形状も結果として生じる薬剤放出動態に有意に影響を及ぼす(Zarzycki et al., 2010)。
ポリマーのヒドロゲル製薬剤形に対する膨潤の調査
Peppas(2000)および協力者は、ヒドロゲルの膨潤が架橋比によって予め定められると主張する。水和および／または膨潤の度合いの判断によって、ヒドロゲルマトリックスを通した小さい薬剤分子の輸送の理解を可能にする。水和は、インビトロおよびインビボ生体適合性と強く関連し、なぜならば、それは、弾性率および濡れ性などのような表面特性に影響を及ぼすからである(Guiseppi-Elie, 2010)。水はゲル網目構造を貫通して、膨潤を引き起こしヒドロゲルにその形態をしたがって与え得る。したがって、膨潤調査は、ゲル性質を確立する基礎を形成する(Samui et al., 2007; Moya-Ortega et al., 2010; Shalvari et al., 2010)。体積における絶対的変化は、決して、たとえば数パーセントがかなり通常である軽微な寸法の変化ではない(Bajpai et al., 2008)。ヒドロゲルの膨潤する属性は主要なパラメータであり、なぜならば、平衡膨潤比は制御薬剤放出機序およびその潜在的な適用の判断のような、ヒドロゲルの多数の特性に影響を及ぼすからである(Peng et al., 2009; Frutos et al., 2010; Ferrero et al., 2010)。ヒドロゲルサンプルは、カール・フィッシャー (Mettler Toledo V30 Volumetric KF Titrator, Mettler Toledo Instruments Inc., Greifensee, スイス)、およびヒドロゲルの重量を用いる従来のアプローチを用いて分析され、ゲルサンプルはＰＢＳ内への浸漬の前に計量され、および次いで２４時間後に再び計量された。ゲルは取出され、表面水が除去され、その後、平衡膨潤比の判断が続いた。平衡膨潤比（ＥＳＲ）は等式１を用いて計算された：
ＥＳＲ＝（Ｗ１−Ｗ０）／Ｗ０ 等式１
Ｗ０は乾燥したヒドロゲルの重量であり、Ｗ１は超吸収性のヒドロゲルの重量である。
従来の方法も用いて、カール・フィッシャーの滴定器との比較において膨潤度を分析した。膨潤度の判断に加えて、２つの方法が同様に比較された（表４）。
結果によって理解することが可能であるように、２つの方法は類似している。しかしながら、ＫＦ法はより正確な結果を与え、なぜならば、従来の方法は計量装置上でサンプルを量り余剰流体を除去する点で変動性を蒙りやすいからである (Belma, 2000)。
｛調合物はすべて、別段の定めがない限りインドメタシンを装薬された｝
ポリマーのヒドロゲル製薬剤形の物理機械的な挙動を判断するテクスチャプロファイル解析
テクスチャ分析装置(TA.XTplus Stable Microsystems, Surrey, 英国)を用いて、マトリックス弾性について表２の調合物を特徴付けた。サンプルについてのマトリックス弾性の計算は力時間プロファイル（Ｎ＝３）を用いて行われた。表５は、実験計画の調合物のマトリックス弾性値の計算において利用されたＴＡ設定を略述する。
各調合物のマトリックス弾性の計算のために生成された典型的な力時間プロファイルが生成された。得られた弾性値は、表６において要約される。
｛調合物はすべて、別段の定めがない限りインドメタシンを装薬された｝
調合物応答の最適化
単一の最適な調合物が、望ましい薬剤放出、膨潤およびマトリックス弾性効率の制約最適化の後に続いて展開された。応答最適化は統計ソフトウェア(Minitab（登録商標）, V14, Minitab Inc（登録商標）, PA, 米国) を利用して実行して、最適な化学的成分およびさらに所望の薬剤放出を達成するために必要とされる最適な電圧を判断した。
図８はその単一の最適な調合物に対する各制約のディザイラビリティプロットを示す。利用された制約設定は、以下の表に示される。所望の薬剤放出、膨潤およびマトリックス弾性特性を達成するであろう独立変数の最適レベルが、表７に示される。最適化された調合物は、２０ｍＬの６％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）−１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１Ｌの脱イオン水において４０ｇの水酸化ナトリウムを含む水酸化ナトリウム溶液に溶解された１．２ｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液（３ｍＬ）、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）溶液（０．９３５８ｍＬ）、インドメタシン（１００ｍｇ）、アクリル酸（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド（１００ｍｇ）、および１ｍＬ水における５０ｍｇの過硫酸カリウム（ＫＰＳ）溶液を含んだ。３．６３Ｖの印加電圧は電気刺激当たり±０．８％の薬剤放出を達成するために用いられた。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル剤形からのモルヒネ塩酸塩放出の紫外線分光光度定量のための較正曲線の構築
紫外線分光測光法走査を実行して、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）においてモルヒネＨＣＬ吸収についての最大波長を判断した。紫外線−可視（ＵＶ）分光法を用いて、モルヒネＨＣＬはλ２７８で最大波長を示すことが分かった。これはモルヒネＨＣＬの２８５ｎｍの吸収ピークについて公開された文献と一貫している(Morales et al., 2004; Morales et al., 2011)。
ＰＢＳにおいてモルヒネＨＣＬの一連の既知濃度を用いて、前述の波長での較正曲線が構築された。線形曲線は、観察されたモルヒネＨＣＬの吸収度を従属変数として、およびモルヒネＨＣＬの濃度を独立変数として、プロットされた。関数が値の組（Ｒ２値）を相関付ける度合の統計的表現が、その曲線のために計算された。直線方程式ｙ＝３．０２０ｘ＋０．０６８（Ｒ２＝０．９９）によって曲線を記述できた。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル剤形からのセレコキシブ放出の紫外線分光光度定量のための較正曲線の構築
紫外線分光測光法走査を実行して、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）においてセレコキシブ吸収についての最大波長を判断した。紫外線−可視（ＵＶ）分光法を用いて、セレコキシブはλ２０８で最大波長を示すことが分かった。これはセレコキシブの２１５ｎｍの吸収ピークについて公開された文献と一貫している(Frank et al., 2004)。ＰＢＳにおいてセレコキシブの一連の既知濃度を用いて、前述の波長での較正曲線が構築された。線形曲線は、観察されたセレコキシブの吸収度を従属変数として、およびセレコキシブの濃度を独立変数として、プロットされた。関数が値の組（Ｒ２値）を相関付ける度合の統計的表現が、その曲線のために計算された。直線方程式ｙ＝１．６７８＋０．０４９３（Ｒ２＝０．９９）によって曲線を記述できた。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル剤形からのクエン酸フェンタニル放出の紫外線分光光度定量のための較正曲線の構築
紫外線分光測光法走査を実行して、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）においてクエン酸フェンタニル吸収についての最大波長を判断した。紫外線−可視（ＵＶ）分光法を用いて、クエン酸フェンタニルはλ２０３で最大波長を示すことが分かった。これはクエン酸フェンタニルの２５８ｎｍの吸収ピークについて公開された文献と一貫している(Almousa et al., 2011)。ＰＢＳにおいてクエン酸フェンタニルの一連の濃度を用いて、前述の波長での較正曲線が構築された。線形曲線は、観察されたクエン酸フェンタニルの吸収度を従属変数として、およびクエン酸フェンタニルの濃度を独立変数として、プロットされた。関数が値の組（Ｒ２値）を相関付ける度合の統計的表現が、その曲線のために計算された。直線方程式ｙ＝０．０９８４ｘ＋０．００４４（Ｒ２＝０．９９）によって曲線を記述できた。
最適化された調合物のインビトロ薬剤放出分析
以下に詳述されるように、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形に関するインビトロ薬剤放出調査が行われた。同じ最適化された調合物は、２０ｍＬの６％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）−１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１Ｌの脱イオン水において４０ｇの水酸化ナトリウムを含む水酸化ナトリウム溶液に溶解された１．２ｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液（３ｍＬ）、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）溶液（０．９３５８ｍＬ）、インドメタシン（１００ｍｇ）、アクリル酸（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド（１００ｍｇ）、および１ｍＬ水における５０ｍｇの過硫酸カリウム（ＫＰＳ）溶液を含んだ。３．６３Ｖの印加電圧は電気刺激当たり±０．８％の薬剤放出を達成するために用いられ、３回試験された：
最適化された調合物１、２および３を、２０ｍＬの燐酸塩緩衝食塩水ＰＢＳ（ｐＨ７．４；３７℃）に浸漬し、ポテンショスタット／ガルバノスタット（PGSTAT302N, Autolab, ユトレヒト、オランダ）を用いて、（表２のボックスベーンケン計画のように）変動する電位差を各対応する調合物にそれぞれ適用した。アルミニウム箔は各最適化された調合物１、２および３を被覆し、その上に２つの電極が直接置かれた。５ｍｍの白金電極がカソードとして供され、５ｍｍの金電極がアノードとして供された。ある電位差が２つの電極間において維持された。電位差は１分間維持され、２ｍＬのＰＢＳを一時間ごとの間隔でサンプリングし、新しいＰＢＳ媒体の交換を電気刺激の適用後に行なって沈降状態を維持した。同じ手順が３時間まで行われ、サンプルはＵＶ／可視分光法（IMPLEN NanophotmeterTM, Implen GmbH, ミュンヘン、ドイツ）を用いて、インドメタシン含有量について分析された。結果として生じた得られた薬剤放出プロファイルが、図９において示される。分析は３回繰り返して行われた。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル剤形に関するインビトロ薬剤放出調査
さらなるインビトロ調査が、調合物の多用性を判断するために、モルヒネＨＣＬ、セレコキシブおよびクエン酸フェンタニルを独立して含有する最適化された調合物に対して行われた。薬剤放出調査は、先に言及されたように、および図１０ａ〜ｃにおいて図示されるように、行なわれた。
結論
この発明に従うポリマーのヒドロゲル剤形は、電気応答的態様において例示薬剤を送達するよう成功裡に用いられた。
２． 動物実験
動物実験が、この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形を試験するために行われた。剤形が動物の皮膚にどのように適用されたかの例示的実施の形態が、経皮的な薬剤送達のためのシステム１０の一部として図１１に示される。図１１は動物の皮膚露出部１４に隣接する極微針アレイ１２を示す。極微針アレイ１２は使用において皮膚露出部を貫通して、皮膚にチャネルを形成し、それは動物の体循環内への例示薬剤化合物の経皮的な送達を促進する。例示薬剤化合物１８を中に有するポリマーのヒドロゲル製薬剤形１６が、極微針アレイ１２の上に重ねられる。アルミニウム箔２０片が剤形１６の上に置かれる。極微針アレイ１２、剤形１６および箔２０は、プラスタ２２を用いて、皮膚１４に対して固定される。電気刺激装置２４が電極２６を介して箔２０と電気的通信状態にあるよう接続される。
システム１０は、この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形を適用する方法の単なる例示的実施の形態であることが理解される。当業者は、経皮的な薬剤送達のためにそのようなシステムの代替的実施の形態を容易に想起することが可能であることが理解される。さらに、この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形は経皮的な適用における使用に制限されないが、剤形がそのような適用において実際は有用であることが以下に示される。
インビボ実験的調査の設計
全部で１８匹の、〜２２５ｇの初期重量のスプレーグドーリーラットが、調査に用いられた。ラットは、３つの群（ｎ＝６）に無作為に割当てられた。以下に記載されるように、および図６において図示されるように、群の各々に対する実験の手順が実行された：
群１：従来の調査
この群におけるラットは、血液サンプリングの１５分前にインドメタシンのＩＶ投与（０．８ｍｇ／１００ｇ体重）を受けた(Lacroix and Rivest, 1996)。
群２：実験的調査
この群におけるラットは、装置を肩部領域間において、この発明に従う装薬されるポリマーのヒドロゲル製薬剤形（例示薬剤としてインドメタシン）を受けた。装置は必要とされる時間間隔で３．６３Ｖの電気刺激にさらされた。用いられる強度は、ラットモデルに用いられることが受入可能な電圧の範囲内である(Mayer and Westbrook, 1983)。
群３：偽薬調査
ラットは不快感または行動の変化の任意の兆しに関して評価され、それらの真皮に、ただし電気刺激なしに適用されたシステムを受けた。
各群は２つの下位群（ａ）および（ｂ）を含み、各下位群は３匹のラットを有した。各下位群における３匹のラットはすべて、群１、群２および群３に対してそれぞれ３日目、４日目および５日目でそれぞれの送達システムを投与された。群１では、３匹のラット（群１ａ）に対する血液サンプリング時点は３日目の投与前および投与後であり、血液サンプルは残りの３匹のラット（群１ｂ）においては２日後にとられた。群２では、血液サンプリングは週間隔で生じ、最初の投与量は４日目に与えられ、最初の血液サンプルは電気刺激前および電気刺激の１５分後にとられた。電気刺激および血液サンプルは、その後、これらの３匹のラットについて１１日目、１８日目、２５日目および３２日目に電気刺激前および電気刺激後にとられた。４日目に送達システムを投与された群における残りの３匹のラット（群２ｂ）は、１１日目、１８日目、２５日目および３２日目に電気刺激されたが；血液サンプルは、電気刺激の２日後に、６日目、１３日目、２０日目、２７日目および３４日目でとられた。これらの時点でのサンプリングは２日（ｔ１／２〜７〜１０ｈｒ）後におけるラットの心臓血管系においてインドメタシンの存在を証明するためにとられ、次の週単位電気刺激では存在しない (Elahi et al., 2009)。さらに、サンプリング点をずらすこと、および群２ｂにおいて３匹のラットを用いることに対する理由は、群２ａにおけるラットの使用を除いて、ラットは１週当たり１ｍＬ以上の血液を提供することができないためである。１匹のラット当たりの血液サンプルの総数は調査期間中において１０個のサンプルに制限された。この手順は群３に関して繰り返される。各群についての電気刺激を示すタイムラインおよび血液サンプリング点は、図１２において見出すことが可能である。
システムの適用前に、ラットを、いかなる不適当な苦痛も防止するように麻酔下におきながら、ラットの背面を剃った。ヌードマウスおよび無毛のラットなどのような無毛の種を用いる多数の研究によって明らかなように(Simon and Maibach, 1998)、被毛状態の欠如が有毛皮膚よりもヒトの皮膚をよりよく模倣することが注目されるべきである。システムは肩甲骨間の領域上に置かれ、プラスタの使用を介して固定された。ラットは、引っ掻くことによる装置の除去を防止するために、胴のまわりに包帯をされた。この発明に従うヒドロゲル剤形は再脱イオン水を用いて水和され、アルミニウム箔が、導通させる境界面として供され、電気刺激前に、図１１において示されるように、極微針アレイ上に置かれた。
血液採取、サンプリングおよび処置に対する手順
プラスチック拘束装置を用いて容易な血液採取を可能して、動きを最小にし、したがって自傷によるいかなる過度の痛みも防いだ。動物拘束時間は動物愛護理由から絶対最小値に減じられた。血液採取技術は、尾静脈の使用を用いた(Hoff, 2000 & Lawson, 2000)。血液採取前に、尾部は、血管拡張およびその後の容易な血液採取を誘導するために、わずかに加熱された水に浸漬することにより暖められた。血液サンプル（０．５ｍＬ）はヘパリンで予め洗浄された１ｍＬシリンジを用いて採取された。
引抜後、血液サンプルは、これもヘパリンで予め洗浄された２ｍＬポリプロピレン管に入れられた。ベースラインデータのために、変化がない血液が装置の適用の１週間前に採取された。
採取後、血液サンプルは、１０分間、１２０００ＲＣＦ(TG16-WS, Nison Instrument Limited,上海、中国) で、遠心分離された。血漿を含有している上清は、注意深く吸引され、清潔な採取管に移され、さらなる分析まで、−８０℃で直ちに凍結された。従来の群は、尾静脈を通して０．４ｍＬインドメタシンを受けた。１５分および４８時間で、血液は、記載されるように採取され処置された。
超高性能液体クロマトグラフィ分析を用いる抗炎症剤のインビボ放出の定量化
超高性能液体クロマトグラフィ（ＵＰＬＣ）法は、フォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）と結合されたWaters(登録商標)ACQUITYTMLCシステム(Waters（登録商標）, Milford, MA, 米国) 、およびEmpower（登録商標）Pro Software (Waters（登録商標）, Milford, MA, 米国)を用いて開発された。ＵＰＬＣは、１．８μｍの粒子サイズおよび１００Åの孔径で、Aquity UPLC（登録商標）高強度シリカ（ＨＳＳ）ＲＰ１８カラムと適合された。アセトニトリルおよび０．１％ｖ／ｖ蟻酸を再脱イオン水において移動相として５０：５０比において用いて、７分の実行時間でのイソクラティック方法が展開された。流量は１０μＬの注入量で０．１ｍＬ／分だった。ＰＤＡ検出器は２５４ｎｍにセットされた。ナプロキセンナトリウムが内標準（ＩＳ）として用いられた。アッセイ手順は室温（２１±０．５℃）で行われた。
液液抽出を利用する血漿サンプルのサンプル調製
インドメタシンは非常に蛋白質結合性が高く(Raveendran et al., 1992)、したがって、液液血漿抽出手順が、インドメタシンを含有しているラット血漿に適用された。他の技術と比較して、この単純な技術は、１つのサンプル当たり、迅速かつ相対的に費用効果的であり、大抵の薬剤の定量的回収近く（９０％）を得ることが可能である(Prabu and Suriyaprakash, 2012)。保存され凍結された調査サンプルは、室温（２５±０．５℃）で環境的に平衡するようにされた。血漿の部分標本（５００μＬ）がポリプロピレン管に移された。アセトニトリル（５００μＬ）が管に添加され、血漿溶液は血漿蛋白の析出のために２分の間攪拌された。アセトニトリル（５００μＬ）が、続いてサンプルに添加され、再び２分間攪拌された。次いで、その混合物は１０分間１２０００ＲＣＦ（Nison Instrument Limited、上海、中国）で遠心分離にかけられた。上清は続いて除去され、０．２２μｍカメオアセタートメンブレンフィルタを通してろ過された。１０μＬ血漿の部分標本に、内標準溶液（１０μｇ）が添加され、２分間攪拌された。最終的な溶液は、分析のために、Waters（登録商標）により認証されたＵＰＬＣガラス瓶に移された。測定は、各３つのサンプルにおいて３回繰り返して行われた。
インビトロ−インビボ相関関係の確立のための薬剤動態解析
WinNonLin（登録商標）ソフトウェア(IVIVC Toolkit Build 2008033011を伴うV5.2.1, Pharsight Software, Statistical Consultants Inc., Apex, NC, 米国)を、レベルＡの時間尺度化されたインビトロ−インビボ相関関係の展開のために薬剤動態の計算およびすべての関係のある薬剤動態パラメータの評価のためのツールとして用いた。入力データは、装置から得られたインビトロインドメタシン放出データ、および６匹のスピローグドーリーラットに経皮的に適用された経皮的なシステムの記載されたインビボ実験手順から得られた薬剤動態データ含み、それによって、血漿サンプルは３５日の期間にわたってＵＰＬＣを介して得られ分析された。
結果および議論
経皮的なシステムおよび静脈内に投与される従来の送達システムからのインドメタシンのインビボ放出プロファイルが、図１３に示される。プロファイルは対照をなす結果を示し、従来の送達システムと比較して、経皮的なシステムは、血漿において有意により高い放出レベルを示した。インドメタシンの１．０３７３×１０−６μｇ／ｍＬのピークレベルは電気刺激の後に到達された。さらに、薬剤は、不規則性または変動を示さない放出プロファイルで、所望の電気応答的態様で放出された。より低いレベルのインドメタシンが得られたが、ラットは、しかしながら、ヒトと比較して、より高い代謝およびより低い血液量を有する。不快感または異常行動の目に見える兆しは調査では観察されず、体循環に入る投与量は、副作用を引き起こし、したがって、薬剤送達システムの成功を反復するよう十分に有意ではなかったことを示唆した。
インビトロ−インビボ相関関係の確立
この性質の経皮的な薬剤送達システムに関するＩＶＩＶＣは入手可能な文献の欠如によって明らかに調べられていない。遅延を伴わない、脈管外の、一回量の、一次吸収１室モデルが、初期の薬剤動態解析によって予測されるように最良適合であり、ＩＶＩＶＣモデルの展開のために、インドメタシンのために選択された。レベルＡ相関関係は、線形台形法則を用いて、ヴァーグナー・ネルソン法を用いて、吸収されたインドメタシンの量を計算することにより展開された。レベルＡ ＩＶＩＶＣが得られたと確認するために、時間ｔまで吸収された薬剤のパーセンテージが、インビトロで放出された薬剤の量に対してプロットされた（図１４）。
電気刺激の後に観察された±１０％の初期の放出は、薬剤がラットの治療レベル内において維持されることを可能にした。レベルＡ分析は０．８８３４のＲ２値を与え、インビトロデータが８８．３４％の精度でインビボデータを予測したことを示した。電気応答システムの拍動性の性質のため、好適な予測を確立することができなかった（図１６）。これは、いかなるようにも、経皮的なシステムの有用性の解釈に否定的に影響しない。インビボインビトロ相関関係の正確性を達成するために、出願人は、この性質の経皮的なシステムを説明するモデルが存在しないので、既存の動態モデルを利用した。しかしながら、インビトロ／インビボプロットにおいて観察された不完全な重なり性は、この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形からの残留放出から結果として生じ得、０日目〜７日目における電気刺激の後の薬剤放出における増大を説明し得る。経皮的なシステムからのインドメタシンの初期のインビボ放出はラットのサイズによって説明することが可能であり、なぜならば、ラットは概してヒトよりも高い代謝を有するからである(Sjogren et al., 2014)。
結論
インビボ調査は、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形の電気応答能力の十分な事前の指示を明らかにし、究極的に、閉じ込められた薬剤の組織内への即時放出を促進し、いかなる悪影響も禁じながら患者を慢性疼痛に対して有意に知覚鈍麻する。血漿におけるインドメタシンレベルは、従来のＩＶ投与によって得られたそれよりも６．２９×１０−９〜６．７６×１０−７μｇ／ｍＬ大きかった。加えて、薬剤送達システムは、炎症の兆しを示さずに、十分に許容された。ＩＶＩＶＣ相関関係によって判断されるレベルＡ相関関係は、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形および使用における経皮的なシステムの実現可能性についてさらに証拠を与えた。究極的にこの調査はそのような原型剤形およびそれを臨床試験に拡大するための経皮的なシステムの実現可能性を判断するよう働いた。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形は、ヒトまたは動物上における標的部位に薬剤の送達のために電気応答的剤形を与え、好ましくは、標的部位はヒトまたは動物の真皮である。
出願人は、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の両方を有するいかなるヒドロゲルも認識していない。出願人は、ヒドロゲルを形成するようにポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の任意の組合せを動機づけるような先行技術を認識しておらず、ましてや、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリアクリル酸（ＰＡＡ）を含むポリマーのヒドロゲル製薬剤形はいうまでもない。
この発明に従うポリマーのヒドロゲル製薬剤形は、少なくとも先行技術における欠点を改善し、慢性疼痛を治療する方法において利用される剤形を与え、患者は、慢性疼痛を効果的に管理するために、剤形から放出されている鎮痛剤の放出速度の増大または減少を容易に制御することが可能である。新規で発明的なポリマーのヒドロゲル製薬剤形の物理構造は電気的な刺激への継続的な曝露を介して損なわれず、使用において効果的なままであり、そこにおいて、慢性疼痛を管理する効果的な手段を与える。
この発明がその具体的な実施の形態に関して詳細に記載されたが、当業者は、前述されるものを理解すると、これらの実施の形態の代替物、変形物、均等物を容易に想起し得ることが理解される。したがって、この発明の範囲は、特許請求の範囲のそれおよびそれに対する任意の均等物として評価されるべきである。
参考文献
｛示される参考文献はすべて、参照される主張に対して重要性を保持する｝。

Claims (31)

  1. ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形であって、
    ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）を含み、
    前記剤形への電気的な刺激の適用は前記剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、前記剤形から前記標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、
    前記剤形への前記電気的な刺激の停止は前記剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、前記剤形から前記標的部位への前記薬剤の前記放出速度における減少を容易にする、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形。
  2. ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
  3. 架橋剤をさらに含む、請求項２に記載の剤形。
  4. 前記架橋剤はＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドである、請求項３に記載の剤形。
  5. 架橋開始剤をさらに含む、請求項３または請求項４に記載の剤形。
  6. 前記架橋開始剤は過硫酸カリウムである、請求項５に記載の剤形。
  7. 前記架橋剤は、ポリアクリルアミド（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）の群からの少なくとも１つ以上を架橋する、請求項３〜請求項６のいずれか１項に記載の剤形。
  8. 前記標的部位はヒトまたは動物の真皮である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の剤形。
  9. 薬剤をさらに含む、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の剤形。
  10. 前記薬剤は鎮痛剤である、請求項９に記載の剤形。
  11. 前記鎮痛剤は、インドメタシン、モルヒネ、セレコキシブおよび塩化フェンタニルからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１０に記載の剤形。
  12. 前記電気的な刺激は電流である、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の剤形。
  13. 前記電流は、約０．１秒から約６０秒までの時間期間の間前記剤形に適用される、請求項１２に記載の剤形。
  14. 前記電流は約０．３ボルトから約５ボルトまでの電圧を有する、請求項１２または請求項１３に記載の剤形。
  15. ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形であって、
    電気応答性マトリックスを形成するポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１ービニルイミダゾール（１ＶＡ）と；
    前記マトリックスと少なくとも部分的に架橋され、前記マトリックスを少なくとも部分的に貫通して、相互貫入高分子網目構造を形成する、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とを含み、
    前記剤形への電気的な刺激の適用は前記相互貫入高分子網目構造において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、前記剤形から前記標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、
    前記剤形への前記電気的な刺激の停止は前記相互貫入高分子網目構造における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、前記剤形から前記標的部位への前記薬剤の前記放出速度における減少を容易にする、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形。
  16. 架橋剤をさらに含む、請求項１５に記載の剤形。
  17. 前記架橋剤はＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドである、請求項１６に記載の剤形。
  18. 架橋開始剤をさらに含む、請求項１６または請求項１７に記載の剤形。
  19. 前記架橋開始剤は過硫酸カリウムである、請求項１８に記載の剤形。
  20. 前記標的部位はヒトまたは動物の真皮である、請求項１５〜請求項１９のいずれか１項に記載の剤形。
  21. 薬剤をさらに含む、請求項１５〜請求項２０のいずれか１項に記載の剤形。
  22. 前記薬剤は鎮痛剤である、請求項２１に記載の剤形。
  23. 前記鎮痛剤は、インドメタシン、モルヒネ、セレコキシブおよび塩化フェンタニルからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項２２に記載の剤形。
  24. 前記電気的な刺激は電流である、請求項１５〜請求項２３のいずれか１項に記載の剤形。
  25. 前記電流は、約０．１秒から約６０秒までの時間期間の間前記剤形に適用される、請求項２４に記載の剤形。
  26. 前記電流は約０．３ボルトから約５ボルトまでの電圧を有する、請求項２４または請求項２５に記載の剤形。
  27. ヒトまたは動物の標的部位への薬剤送達のためのポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法であって：
    ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）および１−ビニルイミダゾール（１ＶＡ）が添加されるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液を調製して、第１の混合物を形成するステップと；
    薬剤、アクリル酸および架橋剤を前記第１の混合物に添加するステップと；
    前記薬剤を含有し、電気的な刺激に応答するヒドロゲルを形成させるステップとを含む、ポリマーのヒドロゲル製薬剤形を製造する方法。
  28. 前記架橋剤はＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドである、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記第２の溶液に架橋開始剤を添加するステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記架橋開始剤は過硫酸カリウムである、請求項２９に記載の方法。
  31. ヒトまたは動物における慢性疼痛を治療する方法であって、
    請求項１〜請求項２６のいずれか１つに記載の前記ポリマーのヒドロゲル製薬剤形を薬剤送達のために標的部位に適用するステップと；
    前記剤形に電気的な刺激を適用するステップとを含み；
    前記剤形への前記電気的な刺激の適用は前記剤形において第１の立体配座変化を誘導し、その結果、放出立体配座を生じさせて、前記剤形から前記標的部位への薬剤の放出速度における増大を容易にし、
    前記剤形への前記電気的な刺激の停止は前記剤形における第２の立体配座変化を誘導し、その結果、薬剤含有立体配座を生じさせて、前記剤形から前記標的部位への前記薬剤の前記放出速度における減少を容易にする、ヒトまたは動物における慢性疼痛を治療する方法。
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