JP2016520561A5

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Publication number: JP2016520561A5
Application number: JP2016507645A
Authority: JP
Filing date: 2014-04-09
Publication date: 2017-06-15

Description

本発明は局所脂肪減少を含む脂肪減少の目的のために注射可能及びインプラント可能なデポーからビマトプロスト、ビマトプロスト類似体、ビマトプロストプロドラッグ、プロスタミド、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体及びプロスタグランジン誘導体の持続放出のための組成物及び方法を指向する。

図１は注射可能ＰＬＧＡインプラントによるビマトプロスト（ｂｒｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）のｉｎｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。図２は注射可能ＳｙｎＢｉｏｓｙｓインプラントによるビマトプロスト（ｂｒｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）のｉｎｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。図３Ａ及び３Ｂは１００日間のＲｅＧｅｌ１００またはＲｅＧｅｌＢ放出データを示す。図４Ａ〜４ＣはＲｅＧｅｌ１００またはＲｅＧｅｌＢデリバリーシステムのラタノプロスト放出データの比較を示す。図５は各脚のＭＧＬ及びＭＧＭ筋群を示すために腓腹筋を縦断的に延伸した注射４０分後の２−ＤＭＲ画像を示す。右脚にＨＡ／アルブミン−ガドリニウムを注射し、左脚にアルブミン−ガドリニウムだけを注射した。図６Ａは２０％ビマトプロスト、４５％Ｒ２０３ｓ、２０％ＲＧ７５２ｓ、１０％Ｒ２０２Ｈ、５％ＰＥＧ−３３５０の配合のビマトプロストの放出率を示す。図６Ｂは図６Ｂの下部に示した配合のビマトプロストの放出率を示す。図６Ｃは表Ｉの配合の化合物＃１の放出率を示す。図７Ａは局所脂肪減少のためにビマトプロストの持続放出に用いることができるビマトプロストマイクロスフィアを示す。図７Ｂはラタノプロストマイクロスフィアからのビマトプロストの放出率を示す。図８Ａ及び８Ｂはジエチルグリコールジベンゾエート（ゲル）中の１０％ビマトプロストを示す。図８Ｃはジエチルグリコールジベンゾエートデポー（ゲル）中の１０％ビマトプロストからのビマトプロスト放出の例を示す。

３）前記持続放出製剤が注射可能デポー、ゲル懸濁液、ＲｅＧｅｌデリバリーシステム、ヒアルロン酸放出プラットフォーム、インプラント、マイクロスフィア、マクロスフィア及び注射可能溶媒から成る群から選択される、パラグラフ１に記載の方法。

１２）前記組成物が注射可能なデポー、ゲル懸濁液、ＲｅＧｅｌデリバリーシステム、ヒアルロン酸系プラットフォーム、インプラント、マイクロスフィア、マクロスフェア及び注射可能な溶媒から成る群から選択される持続放出組成物である、局所脂肪減少に用いられる組成物。

２５）前記持続放出製剤がＤＭＳＯ、ＮＭＰ及びＤＭＡＣまたはこれらの混合物から成る群から選択される生体適合溶媒を有する注射可能なデポーである、パラグラフ１２または１３に記載の組成物。

ゲル、生分解性固体インプラント、または溶媒和ポリマーを含有する生体適合溶媒にビマトプロスト及び他の化合物を溶解または分散することができ、注射時に固体デポーを形成することができる。さらに、ビマトプロストの熱ゲル化デリバリーシステムも用いることができる。持続放出のための固体インプラントは、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（オルト−エステル）、ポリエステル、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスファートエステル）、ポリカプロラクトン、シリコーン、ラテックス、ゼラチンまたはコラーゲンなどの天然ポリマー、またはポリマーブレンドからなるものとすることができる。ゲル懸濁液はヒアルロン酸ナトリウム、架橋ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、セルロース系誘導体、ゼラチン、コラーゲン、グルコサミノグリカン、または他の合成または天然多糖類を含有することができる。ｉｎｓｉｔｕでデポーを形成する注射のための生体適合溶媒としては、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）、または注射のための他の非水性溶媒が挙げられる。

インプラントまたは注射可能なデポーを注射またはインプラントすることによって脂肪組織を減少させるためにビマトプロストデリバリーシステム及び他の化合物のデリバリーシステムを施すことができる。インプラントまたは注射の局所投与によって容易に到達しない心膜脂肪沈着などの内臓脂肪及び他の脂肪体沈着を減少させるために、局所脂肪組織、例えば、皮下脂肪の減少のために、及び／または持続全身デリバリーのための方法として、このようなデリバリーシステムを用いることができる。ビマトプロストは融点が低い化合物であり、複数のデリバリープラットフォームからの放出を持続する能力は驚くべきものである。特定のデリバリープラットフォームとしては、ｉｎｓｉｔｕでビマトプロストデポーを形成する、注射可能なビマトプロストデリバリーデポー、ヒアルロン酸デポー、固体形態ビマトプロストインプラント、ビマトプロストマイクロスフィア及び注射可能な溶媒デポーが挙げられるが、これらに限定されない。

注射可能なデポー

ＰＬＧＡ及びマルチブロックポリマーがデポー形成時にビマトプロストを放出するのを示した。Ｎ−メチルピロリジノン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）、ジ−メチルアセトアミドまたはＤＭＳＯなどの生体適合溶媒に前記ポリマー及び薬剤をともに溶解する。滅菌のために前記製剤を無菌濾過する、加圧滅菌する、または放射線照射する。無菌バイアルまたは単位用量シリンジに溶液を充填する。注射後に、生体適合溶媒はデポーから拡散し、堅いプロスタミドまたはプロスタグランジン装填インプラントが残る。
デポーはポリマーが生物浸食するように数日間、数週間、または数ヵ月間ビマトプロスト、プロスタミドまたはプロスタグランジンを放出する。溶液に添加する薬剤は０．１％〜５０％の範囲とすることができる。溶液に添加するポリマーは１５％〜５０％の範囲とすることができる。賦形剤としては、ポリ（エチレングリコール）、短鎖脂肪酸、ワックス、コレステロール、脂肪族アルコール、共溶媒、またはデポーの疎水性を調節する他の化合物を挙げることができる。

注射可能なデポーを含有するＰＬＧＡ及びＳｙｎＢｉｏｓｙｓビマトプロストの両方で、薬剤は図１及び２に示したように少なくとも１ヵ月間間断なく放出された。インプラント調製に用いられる薬剤添加量、ポリマー濃度、ポリマー特性、製剤賦形剤またはＤＭＳＯ容量を変えることによりさらに放出速度を最適化することができる。

システムにはさらに局所組織に治療活性剤を抑制及び持続放出する利点がある。共有結合、水素結合、イオン性相互作用、ファンデルワールス力または疎水性相互作用を介して薬剤を物理的に閉じ込める、または化学結合することができる。転移したゲル中の活性化合物を物理的に閉じ込めることによって薬剤の放出を抑制することができる。このほか、相転移ゲルを含むポリマーに化合物を物理的または化学的に結合することができる。ゲルの相転移は薬剤デリバリーのためにデポーを生成することを促進する。

図５は各脚のＭＧＬ（三羽状側腓腹筋）及びＭＧＭ（単羽状内側腓腹筋）筋群を示すために腓腹筋を縦断的に延伸した注射４０分後の２−ＤＭＲ画像を示す。右脚にＨＡ／アルブミン−ガドリニウムを注射し、左脚にアルブミン−ガドリニウムだけを注射した。左脚はＭＧＬ筋全体に及び隣接したＭＧＭ筋にまたがってアルブミン−ガドリニウム（青色）の拡散を示す。このデータは脂肪減少のために架橋ＨＡデポーを局所化し、プロスタグランジンまたはプロスタミドの局所持続放出のためのプラットフォームをもたらすことができることを示す。

Claims

下記化合物＃１：

の持続放出製剤を含む、脂肪を減少させるための医薬組成物。
前記持続放出製剤が脂肪沈着物に注射されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
前記持続放出製剤が、注射可能なデポー、ゲル懸濁液、ＲｅＧｅｌデリバリーシステム、ヒアルロン酸放出プラットフォーム、インプラント、マイクロスフィア、マクロスフィア及び注射可能溶媒から成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記持続放出製剤が脂肪沈着物に直接注射される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記脂肪減少が注射部位及び注射部位の回りの局所脂肪減少である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記持続放出製剤が約８％の化合物＃１及び約９２％のＲ２０２Ｈの配合のインプラントである、請求項３に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の投与により褐色及び白色脂肪細胞ともに萎縮し、局所脂肪減少をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。
前記インプラントが１００日間にわたり脂肪沈着物内で化合物＃１を放出する、請求項６に記載の医薬組成物。
前記持続放出製剤が前記化合物を全身に放出して、前記持続放出製剤が存在しない身体の部位の脂肪沈着物を標的にする、請求項１に記載の医薬組成物。
腹部脂肪沈着物、内臓脂肪沈着物、心外膜脂肪沈着物、皮下脂肪沈着物又は異所性脂肪沈着物を減少させることを可能にする部位に前記持続放出製剤を注射する、またはインプラントすることを特徴とする、請求項１または９に記載の医薬組成物。
前記持続放出製剤が、約８％の化合物＃１及び約９２％のＲ２０３Ｈの配合のインプラントである、請求項３記載の医薬組成物。
前記持続放出製剤が、約８％の化合物＃１、約５１．７％のＲ２０３Ｓ、約２３％のＲＧ７５２Ｓ、約１１．５％のＲ２０２Ｈ及び約５．８％のヘキサデカノールの配合のインプラントである、請求項３記載の医薬組成物。
前記持続放出製剤が、約８％の化合物＃１、約１８.４％のＲ２０３Ｓ及び約７３．６％のＲ２０３Ｈの配合のインプラントである、請求項３記載の医薬組成物。
注射可能なデポー、ゲル懸濁液、ＲｅＧｅｌデリバリーシステム、ヒアルロン酸系プラットフォーム、インプラント、マイクロスフィア、マクロスフェア及び注射可能な溶媒から成る群から選択される持続放出組成物であり、
さらに下記化合物＃１：

を含む、局所脂肪減少に用いるための組成物。
前記持続放出組成物がＲｅＧｅｌデリバリーシステムである、請求項１４に記載の組成物。
局所脂肪沈着物に注射される、請求項１５に記載の組成物。
複数の注射部位において単一の局所脂肪沈着物に注射される、請求項１６に記載の組成物。
１００日間にわたり、前記局所脂肪沈着物に化合物＃１を放出する、請求項１６に記載の組成物。
前記持続放出製剤が約８％の化合物＃１及び約９２％のＲ２０２Ｈからなるインプラントである、請求項１４に記載の組成物。
腹部脂肪沈着物、内臓脂肪沈着物、心外膜脂肪沈着物、皮下脂肪沈着物及び異所性脂肪沈着物から成る群から選択される少なくとも１つに注射される、請求項１９に記載の組成物。
注射により、前記局所脂肪沈着物の脂肪細胞を萎縮させ、及び局所脂肪を減少させる、請求項１９に記載の組成物。
前記持続放出製剤が、約８％の化合物＃１及び約９２％のＲ２０３Ｈの配合のインプラントである、請求項１４記載の組成物。
前記持続放出製剤が、約８％の化合物＃１、約５１．７％のＲ２０３Ｓ、約２３％のＲＧ７５２Ｓ、約１１．５％のＲ２０２Ｈ及び約５．８％のヘキサデカノールの配合のインプラントである、請求項１４記載の組成物。
前記持続放出製剤が、約８％の化合物＃１、約１８.４％のＲ２０３Ｓ及び約７３．６％のＲ２０３Ｈの配合のインプラントである、請求項１４記載の組成物。