JP2016516513A

JP2016516513A - リン酸カルシウムセメント組成物

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Publication number: JP2016516513A
Application number: JP2016509243A
Authority: JP
Inventors: デベリン，ニコラ; ティアイネン，ハンナ; ベーナー，マルク
Original assignee: マティ・アー・ゲー・ベットラッハ
Priority date: 2013-04-22
Filing date: 2013-04-22
Publication date: 2016-06-09
Anticipated expiration: 2033-04-22
Also published as: AU2013387611A1; EP2988789A1; US20160075599A1; AU2013387611B2; EP2988789B1; US9611173B2; WO2014172794A1; JP6182259B2

Abstract

リン酸カルシウムセメント組成物は、以下の２つの成分、即ち、Ａ）リン酸カルシウム粉末と水の反応を抑制する抑制剤カチオンを含む水溶液中に懸濁された１つまたはいくつかのリン酸カルシウム粉末であって、抑制剤カチオンは０．０１Ｍより高い濃度のＭｇ２＋、Ｓｒ２＋またはＢａ２＋から選択されるリン酸カルシウム粉末、およびＢ）０．１Ｍより高い濃度でＣａ２＋カチオンを含む水溶液、を含む。このリン酸カルシウムセメント組成物は数年間安全に保存でき、混合された場合にその完全な反応性を未だ保持することができる。

Description

本発明は、請求項１の前文に従うリン酸カルシウムセメント組成物、および前記組成物を混合するための、請求項３１の前文に従う二室装置に関する。

ほとんどの市販セメントは２つの成分、即ち、固体成分（即ち、粉末または粉末混合物）および液体成分の形態である。前記２つの成分が別々に保たれている場合、これらのセメントは良好な貯蔵寿命安定性を有する。硬化反応を開始するには、前記２つの成分（固体＋液体）が適用直前に混合されなければならない。実際、前記液体が前記固体と接触するとすぐに硬化反応が開始する。一般に、前記液体を前記固体成分と混合することにより得られたペーストは、混合容器から注入装置に移さなければならない。換言すれば、取り扱いがあまり良くない（前記粉末および前記液体は機械的に混合される必要があり、得られたペーストは注入装置に移さなければならず、リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）ペーストは粉末−液体混合後の短時間内に注入する必要がある）。

国際公開第０３／０４１７５３号（ルメートル（Ｌｅｍａｉｔｒｅ）氏）からは２つのリン酸カルシウムペーストの混合物に基づくＣＰＣが知られている。この従来技術のセメントの主な利点は、静的ミキサーを通して注入することにより前記２種類のペーストを混合する可能性にある。この２種類のペーストが（例えば、酸−塩基反応を介して）一緒に反応できるなら、注入中に混合されるＣＰＣを設計することが可能である。換言すれば、粉末を液体と混合したり、または得られたペーストを注入装置に移す必要がない。ルメートル氏はＣＰＣ配合物の３つの例を開示した。実施例１において、反応の最終生成物は、いわゆる「ブルシャイト」（リン酸二カルシウム二水和物；ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ）であった。両成分は数年の間、安定であった。２番目の例では、主にリン酸四カルシウム（ＴｅｔＣＰ；Ｃａ_４（ＰＯ_４）_２Ｏ）からなるペーストを主にリン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ_４）からなるペーストと混合した。第２のペーストはたぶん数年間、安定であったのに対し、第１の相が数年の間安定なままであろうことを示す科学的なデータはなかった。ＴｅｔＣＰの非常に高い反応性を考慮すると、このペーストの安定性は数分に制限される。３番目の例は、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）製のＣＰＣを扱っている。ルメートル氏でなされた意見に反して、主張された結果、即ち、α−ＴＣＰは数時間／日以内に水と反応しカルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）を形成すること、を再現することはできなかった。

したがって必要なのは、数年間、安全に保存でき、混合された場合にその完全な反応性を未だ保持することができるリン酸カルシウム組成物である。

換言すれば、反応性リン酸カルシウム粉末および水の混合物からなる第１のペースト（「成分Ａ」）は、反応性リン酸カルシウム粉末のアパタイト相への転換を防止するために、反応抑制剤を含まなければならない。さらに、第２のペースト（「成分Ｂ」）は第１のペースト中に存在する反応性リン酸カルシウム粉末の反応を活性化できる物質、いわゆる「活性化剤」を含まなければならない。

国際公開第２００３／０４１７５３号

本発明は、請求項１の特徴を示すリン酸カルシウムセメント組成物および請求第３１の特徴を示す二室装置でこの課題を解決する。

成分Ａは、好ましくは、反応性リン酸カルシウム粉末（リン酸四カルシウム（ＴｅｔＣＰ）、Ｃａ_４（ＰＯ_４）_２Ｏ、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）、Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２・ｎＨ_２Ｏ、水および反応抑制剤を含む。反応抑制剤は反応性リン酸カルシウム粉末の溶解、または好ましくはアパタイトの析出のいずれかを抑制することができる。ここで、用語「アパタイト」は、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）；Ｃａ_５（ＰＯ_４）_３ＯＨ、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）；２Ｃａ_９（ＨＰＯ_４）（ＰＯ_４）_５ＯＨ、炭酸化アパタイト、フルオロアパタイト、クロロアパタイト、オキシアパタイト、またはイオン置換アパタイトのような様々な化合物またはその混合物を指すために使用される。これらの化合物はわずかに異なる組成を有することができるが、すべてが同じ結晶構造を有する。その結果として、例えば、ヒドロキシアパタイトのすべての抑制剤は、例えば、炭酸化アパタイトのような他のアパタイト形態を抑制するために使用することができる。使用することができる代表的な物質は、カルボキシル化化合物（例えば、クエン酸塩、ポリアクリル酸塩）、ピロリン酸塩およびビスホスホネートのようなアニオン、ならびにＭｇまたはＺｎのようなカチオンを含む。ペプチドおよびタンパク質のようなより複雑な分子も使用することができる。すべてのこれらの物質は「抑制剤」として引き合いに出すことができる。しかし、Ｍｇ^２＋、Ｓｒ^２＋またはＢａ^２＋カチオンのみが本発明のための適切な抑制剤であると考えることができることが驚くべきことに明らかになった。

抑制剤濃度は重要である。抑制剤の作用はリン酸カルシウム粒子の活性部位（例えば、転位）へのその吸着に関係しているので、抑制剤濃度はすべての活性部位を封鎖するのに十分な濃さでなければならない。即ち、抑制剤カチオンの０．０１Ｍよりも高い濃度が必要である。

非晶質リン酸カルシウムとは逆に、α−ＴＣＰは、高温の熱処理およびその後の製粉を用いて製造される。製粉工程中に、粉末の一部が非晶質になる。この非晶質部分は反応性が高い。この非晶質部分が４００から７００℃の範囲の熱処理により除去することができることを示すことは可能であった。したがって、α−ＴＣＰ粉末は好ましくは焼成され、保存寿命中の高リン酸カルシウム−水ペーストの安定性を維持する。

成分Ｂは、成分Ａ中に存在する抑制剤の効果を消失させることができる物質を含まなければならない。本特許を通じてそれは「活性化剤」と呼ばれる。抑制剤の作用はリン酸カルシウム粒子の活性部位へのその吸着に関係しているので、活性化剤はそれ自身ＣＰＣ反応を抑制することなく抑制剤を置換することができなければならない。驚くべきことに、観察によれば、Ｃａ^２＋カチオンがＭｇ^２＋、Ｓｒ^２＋またはＢａ^２＋カチオンを置換し、その反応を活性化できることが示された。その効果は濃度に依存し、濃度は少なくとも０．０１Ｍでなければならず、好ましくはＭｇ^２＋、Ｓｒ^２＋またはＢａ^２＋カチオンの少なくとも２倍、好ましくは５倍以上のＣａ^２＋カチオンがあるべきである。

本発明に従ったリン酸カルシウムセメント組成物の利点は長期の貯蔵能力である。

本発明のさらに有利な実施形態は以下のように述べることができる。

抑制剤のカチオンがＭｇ^２＋のみまたはＳｒ^２＋のみから選択された場合に特に良好な結果が得られた。

成分Ａと成分Ｂとの比は、これら２つの成分の混合時に混合物中のＣａ^２＋イオン／抑制剤カチオンのモル比が２よりも大きく、好ましくは５よりも大きいようなものであることが好ましい。

リン酸カルシウムセメント組成物と共に使用されるべきリン酸カルシウム粉末は、好ましくは、α−リン酸三カルシウムまたは非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）である。

意図的に、ａ−リン酸三カルシウム粉末は、４００℃から７００℃の範囲の温度で少なくとも１０分間焼成することにより得られる。この処理は、抑制剤の不存在下で、水とのａ−リン酸三カルシウム粉末の反応性の低下をもたらす。

成分Ａ中の抑制剤カチオンの濃度は、好ましくは０．０５Ｍ以上、好ましく０．１Ｍより大きい。

意図的に、成分Ｂは０．５Ｍより大きい、好ましくは１．０Ｍより大きい溶解度を有する高度に可溶性のカルシウム塩を含む。

特別な実施形態において、成分Ｂは以下のカルシウム塩の１つ以上を含む。即ち、塩化カルシウム（無水：ＣａＣｌ_２、一水和物：ＣａＣｌ_２・Ｈ_２Ｏ、二水和物：ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、または六水和物：ＣａＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ；ＤＣＰＤ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣａＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏ；ＣＳＤ）、硫酸カルシウム半水和物（ＣａＳＯ_４・１／２Ｈ_２Ｏ；ＣＳＨ）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ_４）、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム（無水：Ｃａ（Ｃ_２Ｈ_３Ｏ_２）_２、一水和物：Ｃａ（Ｃ_２Ｈ_３Ｏ_２）_２・Ｈ_２Ｏ、または二水和物：Ｃａ（Ｃ_２Ｈ_３Ｏ_２）_２・２Ｈ_２Ｏ）、クエン酸カルシウム（Ｃａ_３（Ｃ_６Ｈ_５Ｏ_７）・４Ｈ_２Ｏ）、フマル酸カルシウム（ＣａＣ_４Ｈ_２Ｏ_４・３Ｈ_２Ｏ）、グリセロリン酸カルシウム（ＣａＣ_３Ｈ_５（ＯＨ_２）ＰＯ_４）、乳酸カルシウム（Ｃａ（Ｃ_３Ｈ_５Ｏ_３）_２・５Ｈ_２Ｏ）、リンゴ酸カルシウム（ｄｌ−リンゴ酸塩：ＣａＣ_４Ｈ_４Ｏ_５・３Ｈ_２Ｏ、ｌ−リンゴ酸塩：ＣａＣ_４Ｈ_４Ｏ_５・２Ｈ_２Ｏ、またはリンゴ酸二水素：Ｃａ（ＨＣ_４Ｈ_４Ｏ_５）_２・６Ｈ_２Ｏ）、マレイン酸カルシウム（ＣａＣ_４Ｈ_２Ｏ_４・Ｈ_２Ｏ）、マロン酸カルシウム（ＣａＣ_３Ｈ_２Ｏ_４・４Ｈ_２Ｏ、）、シュウ酸カルシウム（ＣａＣ_２Ｏ_４）、シュウ酸カルシウム水和物（ＣａＣ_２Ｏ_４・Ｈ_２Ｏ）、サリチル酸カルシウム（Ｃａ（Ｃ_７Ｈ_５Ｏ_３）_２・２Ｈ_２Ｏ）、コハク酸カルシウム（ＣａＣ_４Ｈ_６Ｏ_４・３Ｈ_２Ｏ）、酒石酸カルシウム（ｄ−酒石酸塩：ＣａＣ_４Ｈ_４Ｏ_６・４Ｈ_２Ｏ、ｄｌ−酒石酸塩：ＣａＣ_４Ｈ_４Ｏ_６・４Ｈ_２Ｏ、メソ酒石酸塩：ＣａＣ_４Ｈ_４Ｏ_６・３Ｈ_２Ｏ）、ならびに吉草酸カルシウム（Ｃａ（Ｃ_５Ｈ_９Ｏ_２）_２）である。

好ましくは、２つの成分Ａ／Ｂの体積比は４以上であり、好ましくは１２未満である。

さらなる実施形態では、成分ＢにおけるＣａ^２＋イオンの濃度は０．５Ｍより大きい。

さらなる実施形態において、成分Ｂはリン酸カルシウム粉末、特にアパタイト、好ましくは純粋なヒドロキシアパタイト、ＳｉまたはＳｒ置換アパタイトのようなイオン置換ヒドロキシアパタイト、またはＣａ欠損ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）を含む。粒子が非常に小さい場合には、液体が、相分離に到達するために粒子間を流れることがより困難であるため、これらの化合物は注入中に相分離（固液）を防ぐ。

特別な実施形態において、成分Ｂ中のリン酸カルシウム粉末の量は０．４ｇ／ｍＬ以上、好ましくは１．０ｇ／ｍＬより大きい。

さらなる実施態様では、リン酸カルシウム粉末の粒子はナノ結晶、好ましくは１００ｎｍの平均直径を有するナノ結晶である。得られた水−ナノ結晶ペーストは驚くほど良好なレオロジー特性を示し、簡単に注入および凝集され、即ち、血液のような液体に注入した場合ペーストが簡単に分解しない。

さらなる実施形態において、成分ＡもしくはＢまたはその両方は少量の水溶性ポリマーを含む。この添加剤は、注入時に相分離（固液）を防ぐ顕著に増加した液粘度を有するゲルを生成する。ポリマーは、（ｉ）ヒアルロナン、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムまたはヒアルロン酸；（ｉｉ）硫酸コンドロイチン；（ｉｉｉ）セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロース；（ｉｖ）ポリビニルピロリドン；（ｖ）Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは（ｖｉ）ジメチルシロキサン；（ｖｉｉ）アルギン酸塩、（ｖｉｉｉ）キトサン、（ｉｘ）ゼラチン、（ｘ）コラーゲンからなる群から選択することができる。ポリマーの量は、意図的に少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも０．３重量％である。ポリマーの量は、意図的に多くとも３．０重量％、好ましくは多くとも２．０重量％である。

リン酸カルシウムセメントは、さらに以下の群、即ち、（ｉ）ヨウ素系溶液、好ましくは、イオヘキソール、イオジキサノールおよびイオベルソール；（ｉｉ）金属粉末、好ましくはＴａ、または（ｉｉｉ）セラミック、好ましくは炭化タングステン、酸化ビスマスまたは酸化ジルコニウムから選択された放射線乳白剤を含むことができる。

成分ＡおよびＢの混合時のリン酸カルシウム対液体の重量比は好ましくは２以上である。

意図的に、成分ＢのｐＨは６以下、好ましくは５未満である。成分ＢのｐＨは弱酸を使用して、好ましくは、酢酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、及びプロピオン酸を使用して調整することができる。成分Ｂ中の弱酸の濃度は、意図的には０．１Ｍ以上、好ましくは０．２Ｍより大きい。

成分ＡのｐＨは意図的には８より大きく、好ましくは９より大きい。

特別な実施形態において、α−リン酸三カルシウムは８０％を超える、好ましくは９０％を超える純度を有する。α−リン酸三カルシウムは好ましくはアパタイトで汚染されている。

さらなる実施形態において、α−リン酸三カルシウムは、０．５ｍ^２／ｇより大きい、好ましくは２．０ｍ^２／ｇより大きい比表面積（ＳＳＡ）を有する。

本発明による二室装置は２つの別個の部屋Ｃ_ＡおよびＣ_Ｂであって、これらの部屋の内容物を２つの部屋間の分離を除去する際に混合することができ、部屋Ｃ_Ａは本発明のリン酸カルシウムセメント組成物の成分Ａを含み、部屋Ｃ_Ｂは成分Ｂを含む、前記２つの部屋を有する。好ましくは、二室装置中の成分Ａと成分Ｂの体積比Ａ／Ｂは、４：１から１２：１の範囲である。

本発明のいくつかの実施形態は実施例および添付図面の参照により以下に説明される。

Ｘ線回折によって分析した、保存時間の増加による成分Ａ中の固相の結晶組成を示すグラフである。種々の濃度のＣａＣｌ_２を含む０．２ｍｌの水溶液を添加する場合の、０．８ｍｌの０．１ＭＭｇＣｌ_２溶液中の２ｇのα−ＴＣＰ粒子を用いた等温熱量測定により得られた典型的な放熱曲線を示すグラフである。図２における放熱曲線から得られた累積総熱量の典型的な放熱曲線を示すグラフである。種々の濃度の酢酸および／またはＨＡ種晶を含む０．２ｍｌのＣａＣｌ_２水溶液を添加する場合の、０．８ｍｌの０．１ＭＭｇＣｌ_２溶液中の２ｇのα−ＴＣＰ粒子を用いた実験の最初の３０分間の間の等温熱量測定により得られた典型的な放熱曲線を示すグラフである。種々の濃度の酢酸および／またはＨＡ種晶を含む０．２ｍｌのＣａＣｌ_２水溶液を添加する場合の、０．８ｍｌの０．１ＭＭｇＣｌ_２溶液中の２ｇのα−ＴＣＰ粒子を用いた実験の最初の３０分間の後の等温熱量測定により得られた典型的な放熱曲線を示すグラフである。図４および５中の放熱曲線から得られた累積総熱量の典型的な放熱曲線を示すグラフである。種々の濃度のＣａＣｌ_２を含む０．２ｍｌの水溶液を添加する場合の、０．８ｍｌの０．１ＭＳｒＣｌ_２溶液中の２ｇのα−ＴＣＰ粒子を用いた等温熱量測定により得られた典型的な放熱曲線を示すグラフである。図２における放熱曲線から得られた累積総熱量の典型的な放熱曲線を示すグラフである。種々の濃度のＣａＣｌ_２を含む０．２ｍｌの水溶液を添加する場合の、０．８ｍｌのＢａＣｌ_２溶液中の２ｇのα−ＴＣＰ粒子を用いた等温熱量測定により得られた典型的な放熱曲線を示すグラフである。図９における放熱曲線から得られた累積総熱量の典型的な放熱曲線を示すグラフである。

以下の実施例はより詳細に本発明をさらに明らかにする。

［実施例１］
この例では、２つの成分、即ち、（Ａ）６．０ｇのα−リン酸三カルシウム粉末（α−ＴＣＰ、Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２、ＳＳＡ値：０．６ｍ^２／ｇ、＞９９％の純度、ＭｇＣｌ_２溶液に分散される前に５００℃で２４時間焼成）および２．６ｍｌの０．１Ｍ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ_２）溶液の混合物、ならびに（Ｂ）０．５２ｍｌの５Ｍ塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）溶液、からなるリン酸カルシウムセメントの使用について説明する。

α−ＴＣＰは、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ、Ｃａ_９（ＰＯ_４）_５（ＨＰＯ_４）ＯＨ、反応１）を形成するために水と反応することが知られているが、この反応は以下に述べる２つの要因のために成分Ａ中では起こらない。即ちｉ）α−ＴＣＰ粉末はそれを水性媒体中で分散する前に５００℃で２４時間焼成した。この処理はα−ＴＣＰ粒子を不動態化することが示されており、このため、低い反応性を有するα−ＴＣＰ粉末をもたらすからである。また、ｉｉ）α−ＴＣＰ粉末はＣＤＨＡ核生成および結晶成長のための抑制剤（＝Ｍｇ^２＋イオン）を含有する水溶液と混合されるからである。これらの特徴の両方の組み合わせは、数年間の保存にわたってその安定性を維持するペーストを得るために重要である。

２つの成分ＡおよびＢは、セメントの最終的な適用まで、体積比１０：１で二室注入器の別々の部屋内に格納される。セメント反応、ひいては硬化を開始するために、成分ＡおよびＢを一緒に混合する。成分Ｂは、ＣＤＨＡの核生成および粒子表面上に存在する結晶成長抑制剤（＝Ｍｇ^２＋イオン）を置換し、それにより水性環境でセメント反応を開始させる活性化剤としてカルシウムイオンを含む。二つの成分の混合は、注入器に取り付けられた静的ミキサーを介して２つの成分を注入することによって達成することができる。あるいは、２つの成分ＡおよびＢは、ボウルとへらのような他の方法を用いて互いに混合してもよい。

硬化反応の開始を促進するために、アパタイト結晶を成分Ｂに組み込むことができ、あるいは実施例３にさらに説明するように、より低いｐＨ値に成分ＢのｐＨを調整してもよい。

［実施例２］
種々の組成を有する本発明のリン酸カルシウムセメント組成物のいくつかの試料を、表１に記載したパラメータを用いて、３７℃において等温熱量計中で試験した。

α−ＴＣＰ粉末（実施例１で用いたものと同じ）を熱量計の実験に使用した密封された混合セルのガラスバイアル区画に入れ、Ａの液体成分を混合セルの２つの密封された注入区画の１つに入れた。これらの液体区画の他方は成分Ｂを含んでいた。成分ＡおよびＢの両方をこのように含有する混合セルを熱量計内に配置した直後に、成分Ａの液体成分、即ち、ＭｇＣｌ_２溶液をα−ＴＣＰ粉末に注入し、混合セル内に存在する混合棒を用いて該粉末および液体を一緒に混合してセメントペーストにした。一定の熱量測定信号によって示されるように、両成分が３７℃の温度に達する間の２時間のインキュベーション時間後に、成分Ｂを、成分Ａを含有する混合セルに注入し、形成されたペーストを混合棒で混合した。一定のヌル値が得られるまで、典型的には成分Ｂの注入後４８時間を超えるまで、熱量測定信号を測定した。

図１に示すように、α−ＴＣＰペーストは、長時間室温で保存された場合、ＭｇＣｌ_２水溶液中でその安定性を維持する。同様に、２４日の試験期間中での３７℃での等温熱量測定実験において、活性化剤成分が添加されていない（試料５）０．１ＭＭｇＣｌ_２溶液を含む試料に対し、かなりの放熱により示される水硬性セメント反応は検出されず、２４日間の試験期間後実験は終了した。それと比較して、核生成および結晶粒成長抑制剤としての、Ｍｇ^２＋イオンを含まない焼成α−ＴＣＰ（試料１）は、水性環境で容易に反応し、水への暴露後に１０時間未満で硬化反応が開始した（図２）。

成分Ｂへ活性化剤としてのＣａ^２＋イオンの増加する量を添加すると（試料２〜４）、硬化反応の開始がますます加速され、図２に示すように、最高試験濃度により約１２時間後に水硬性反応がもたらされた。硬化反応中に放出される熱の合計量は、低いＣａ^２＋対Ｍｇ^２＋比では幾分低かった（図３）。その結果は、Ｃａ^２＋イオンは、（おそらくα−ＴＣＰ粒子表面からのＭｇ^２＋イオンを置換することによって）反応抑制性のＭｇ^２＋イオンの効果を消失させる能力を有し、それによってセメント反応を開始させることを示す。

［実施例３］
本発明のリン酸カルシウムセメント組成物のいくつかの試料を、表２に記載したパラメータを用いて３７℃において等温熱量計中で試験した。

α−ＴＣＰ粉末（実施例１で用いたものと同じ）を熱量計の実験に使用した密封された混合セルのガラスバイアル区画に入れ、Ａの液体成分を混合セルの２つの密封された注入区画の１つに入れた。これらの液体区画の他方は成分Ｂを含んでいた（活性化剤溶液のｐＨを調節するために、塩化カルシウムを種々の濃度の酢酸に溶解した。）。ヒドロキシアパタイト結晶（ＨＡ；Ｃａ_５（ＰＯ_４）_３ＯＨ；ＴＲＩ−ＣＡＦＯＳＰＦ、ブーデンハイム；平均粒径：５．０μｍ；７０．１ｍ^２／ｇの比表面積）を含有する試料について、２つの粉末成分を予め混合した。成分ＡおよびＢの両方をこのように含有する混合セルを熱量計内に配置した直後に、成分Ａの液体成分、即ち、ＭｇＣｌ_２溶液をα−ＴＣＰ粉末に注入し、混合セル内に存在する混合棒を用いて該粉末および液体を一緒に混合してセメントペーストにした。一定の熱量測定信号によって示されるように、両成分が３７℃の温度に達する間の２時間のインキュベーション時間後に、成分Ｂを、成分Ａを含有する混合セルに注入し、形成されたペーストを混合棒で混合した。一定のヌル値が得られるまで、典型的には成分Ｂの注入後４８時間を超えるまで、熱量測定信号を測定した。

図４に示すように、成分Ｂへの酢酸の添加（試料５〜８）により、セメントペーストへの成分Ｂの注入後、最初の数分の間に初期硬化反応が生じた。成分Ｂのわずかな酸性度に起因するこの初期硬化反応後、図５に示すように、セメントペーストへの成分Ｂの添加後１〜４０時間で起きる、熱のより遅い放出によって示される主たるセメント反応が生じた。前記硬化反応はさらにＨＡ種晶の添加によって促進された（試料９）。水硬性反応のこの加速は酢酸を含まない試料１０でも検出された。しかし、放出される熱の累積合計量は、図６に示すように、高濃度の酢酸、種晶、または両方の組み合わせを含む試料について幾分低かった。

好ましくは、種晶は成分Ｂ中に含まれ、セメントペーストの最終的な適用の際にのみ成分Ａと混合されるべきである。しかし、ＨＡ結晶は、熱量計で使用される混合セルの内蔵式注入装置の狭い直径のため、本実施例中の成分Ａに添加された（試料９および１０）。それにもかかわらず、ＨＡの種晶を含む成分Ａに成分Ｂを添加する前の比較的短いインキュベーション時間のために、このことは、検出された放熱率との有意差を生じさせると考えられるものではなかった。

［実施例４］
本発明の種々の組成物を用いたいくつかのセメント試料を、表１に記載したパラメータを用いて３７℃において等温熱量計中で試験した。

α−ＴＣＰ粉末（実施例１で用いたものと同じ）を熱量計の実験に使用した密封された混合セルのガラスバイアル区画に入れ、Ａの液体成分を混合セルの２つの密封された注入区画の１つに入れた。これらの液体区画の他方は成分Ｂを含んでいた。成分ＡおよびＢの両方をこのように含有する混合セルを熱量計内に配置した直後に、成分Ａの液体成分、即ち、ＳｒＣｌ_２溶液をα−ＴＣＰ粉末に注入し、混合セル内に存在する混合棒を用いて該粉末および液体を一緒に混合してセメントペーストにした。一定の熱量測定信号によって示されるように、両成分が３７℃の温度に達する間の２時間のインキュベーション時間後に、成分Ｂを、成分Ａを含有する混合セルに注入し、形成されたペーストを混合棒で混合した。一定のヌル値が得られるまで、典型的には成分Ｂの注入後４８時間を超えるまで、熱量測定信号を測定した。

硬化反応に対するＳｒ^２＋イオンの抑制効果は、実施例２に示すＭｇ^２＋の効果と同様であることがわかった。７日の試験期間の間に、０．１ＭＳｒＣｌ_２溶液を含む試料（試料１５）に対し、かなりの放熱により示される水硬性セメント反応は検出されなかった。それと比較して、核生成および結晶粒成長抑制剤としての、Ｓｒ^２＋イオンを含まない焼成α−ＴＣＰ（試料１１）は、水性環境で容易に反応し、水への暴露後に１０時間未満で硬化反応が開始した（図７）。

実施例２と同様に、成分Ｂへ活性化剤としてのＣａ^２＋イオンの増加する量を添加すると（試料１２〜１４）、硬化反応の開始がますます加速され、図７に示すように、最高試験濃度では約１２時間後に水硬性反応がもたらされた。しかし、５：１より低いＣａ^２＋対Ｓｒ^２＋比を用いると、対応するＣａ^２＋対Ｍｇ^２＋比を有する試料２と比較して試料１２に対しては、変更された放熱反応速度論によって示されるように、Ｃａ^２＋イオンによる反応抑制の逆転が多少妨げられたようであるが、一方放出される熱の総量は何の有意な影響を受けなかった（図８対図３）。それにもかかわらず、Ｍｇ^２＋で安定化されたα−ＴＣＰを用いた場合に示されたのと同様に、硬化反応中に放出される熱の総量は、低いＣａ^２＋対Ｓｒ^２＋比ではやや低かった。これらの結果は、添加されたＣａ^２＋イオンはα−ＴＣＰ粒子表面上の反応抑制性のＳｒ^２＋を置換し、それによりセメント反応を開始させる能力を有するので、Ｍｇ^２＋イオンと同様に、Ｓｒ^２＋イオンはα−ＴＣＰの加水分解反応に対し可逆的抑制作用を有することを示す。

［実施例５］
本発明の種々の組成物を用いたいくつかのセメント試料を、表３に記載したパラメータを用いて３７℃において等温熱量計中で試験した。

α−ＴＣＰ粉末（実施例１で用いたものと同じ）を熱量計の実験に使用した密封された混合セルのガラスバイアル区画に入れ、Ａの液体成分を混合セルの２つの密封された注入区画の１つに入れた。これらの液体区画の他方は成分Ｂを含んでいた。成分ＡおよびＢの両方をこのように含有する混合セルを熱量計内に配置した直後に、成分Ａの液体成分、即ち、ＢａＣｌ_２溶液をα−ＴＣＰ粉末に注入し、混合セル内に存在する混合棒を用いて該粉末および液体を一緒に混合してセメントペーストにした。一定の熱量測定信号によって示されるように、両成分が３７℃の温度に達する間の２時間のインキュベーション時間後に、成分Ｂを、成分Ａを含有する混合セルに注入し、形成されたペーストを混合棒で混合した。一定のヌル値が得られるまで、典型的には成分Ｂの注入後４８時間を超えるまで、熱量測定信号を測定した。

Ｍｇ^２＋イオンおよびＳｒ^２＋イオンにより誘導された抑制作用（実施例２および４）と比較して、Ｂａ^２＋イオンはα−ＴＣＰセメントの硬化反応に対する、より強力な抑制作用を引き起こすことが見出された。このことは、４日間の試験期間を通して水性環境中でのヒドロキシアパタイトへのα−ＴＣＰの変換を完全に抑制する０．０１Ｍという低いＢａＣｌ_２濃度の能力によって明らかにされた（試料２０）。それと比較して、核生成および結晶粒成長抑制剤としての、Ｂａ^２＋イオンを含まない焼成α−ＴＣＰ（試料１６）は、水性環境で容易に反応し、水への暴露後に１０時間未満で硬化反応が開始した（図９および１０）。

実施例２および４と同様に、セメントペーストへの、成分Ｂ（１０：１のＣａ^２＋対Ｂａ^２＋比でＣａ^２＋イオンを含む）の添加により、０．０１Ｍおよび０．０５Ｍという初期Ｂａ^２＋濃度を有する試料１７および１８における水硬性反応の開始がもたらされた。これらの結果は、添加されたＣａ^２＋イオンはα−ＴＣＰ粒子表面上の反応抑制性のＢａ^２＋イオンを置換し、それによりセメント反応を開始させる能力を有するので、Ｍｇ^２＋およびＳｒ^２＋イオンと同様に、Ｂａ^２＋イオンはα−ＴＣＰの加水分解反応に対し可逆的抑制作用を有することを示す。しかし、１０：１のＣａ^２＋対Ｂａ^２＋モル比でのＣａ^２＋イオンの添加による０．１ＭのＢａＣｌ_２濃度では水硬性反応は開始できなかったので（試料１９）、Ｍｇ^２＋およびＳｒ^２＋イオンの場合とは異なり、この抑制効果は低いＢａ^２＋濃度（＜０．１Ｍ）で可逆的であるに過ぎない。

本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、多くの代替、修正および変形が当業者に明らかであることは明白である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲内に入るすべてのそのような代替、修正および変形を包含することが意図される。

本発明の特定の特徴は、明確にするため、別々の実施形態に関連して説明されているが、これを単一の実施態様に組み合わせて提供できることが理解される。逆に、本発明の種々の特徴は、簡潔にするために、単一の実施形態に関連して説明されているが、別々に提供されても、任意の適切なサブコンビネーション中で提供されても、または本発明の任意の他の実施形態に適切なように提供されてもよい。様々な実施形態に関連して説明された特定の特徴は、実施形態がそれらの要素なしでは動作不能でない限り、これらの実施形態の必須の特徴と考えるべきではない。

Claims

以下の２つの成分
Ａ）リン酸カルシウム粉末と水の反応を抑制する抑制剤カチオンを含む水溶液中に懸濁された１つまたはいくつかのリン酸カルシウム粉末であって、抑制剤カチオンは０．０１Ｍより高い濃度のＭｇ^２＋、Ｓｒ^２＋またはＢａ^２＋から選択されるリン酸カルシウム粉末、および
Ｂ）０．１Ｍより高い濃度でＣａ^２＋カチオンを含む水溶液
を含むリン酸カルシウムセメント組成物。
抑制剤カチオンがＭｇ^２＋のみから選択される、請求項１に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
抑制剤カチオンがＳｒ^２＋のみから選択される、請求項１に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分Ａと成分Ｂとの比が、この２つの成分を混合した場合に、混合物中のＣａ^２＋イオン／抑制剤カチオンのモル比が２より大きく、好ましくは５より大きくなる、請求項１から３のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
リン酸カルシウム粉末がα−リン酸三カルシウムである、請求項１から４のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
リン酸カルシウム粉末が非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
リン酸カルシウム粉末が４００℃から７００℃の範囲の温度で少なくとも１０分焼成することにより得られる、請求項１から５のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分Ａ中の抑制剤カチオンの濃度が０．０５Ｍ以上、好ましくは０．１Ｍより大きい、請求項１から７のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分Ｂが、０．５Ｍより大きい、好ましくは１．０Ｍより大きい溶解度を有する高可溶性カルシウム塩を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分Ｂが以下のカルシウム塩、即ち、塩化カルシウム（無水：ＣａＣｌ_２、一水和物：ＣａＣｌ_２・Ｈ_２Ｏ、二水和物：ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、または六水和物：ＣａＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ；ＤＣＰＤ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣａＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏ；ＣＳＤ）、硫酸カルシウム半水和物（ＣａＳＯ_４・１／２Ｈ_２Ｏ；ＣＳＨ）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ_４）、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム（無水：Ｃａ（Ｃ_２Ｈ_３Ｏ_２）_２、一水和物：Ｃａ（Ｃ_２Ｈ_３Ｏ_２）_２・Ｈ_２Ｏ、または二水和物：Ｃａ（Ｃ_２Ｈ_３Ｏ_２）_２・２Ｈ_２Ｏ）、クエン酸カルシウム（Ｃａ_３（Ｃ_６Ｈ_５Ｏ_７）・４Ｈ_２Ｏ）、フマル酸カルシウム（ＣａＣ_４Ｈ_２Ｏ_４・３Ｈ_２Ｏ）、グリセロリン酸カルシウム（ＣａＣ_３Ｈ_５（ＯＨ_２）ＰＯ_４）、乳酸カルシウム（Ｃａ（Ｃ_３Ｈ_５Ｏ_３）_２・５Ｈ_２Ｏ）、リンゴ酸カルシウム（ｄｌ−リンゴ酸塩：ＣａＣ_４Ｈ_４Ｏ_５・３Ｈ_２Ｏ、ｌ−リンゴ酸塩：ＣａＣ_４Ｈ_４Ｏ_５・２Ｈ_２Ｏ、またはリンゴ酸二水素：Ｃａ（ＨＣ_４Ｈ_４Ｏ_５）_２・６Ｈ_２Ｏ）、マレイン酸カルシウム（ＣａＣ_４Ｈ_２Ｏ_４・Ｈ_２Ｏ）、マロン酸カルシウム（ＣａＣ_３Ｈ_２Ｏ_４・４Ｈ_２Ｏ、）、シュウ酸カルシウム（ＣａＣ_２Ｏ_４）、シュウ酸カルシウム水和物（ＣａＣ_２Ｏ_４・Ｈ_２Ｏ）、サリチル酸カルシウム（Ｃａ（Ｃ_７Ｈ_５Ｏ_３）_２・２Ｈ_２Ｏ）、コハク酸カルシウム（ＣａＣ_４Ｈ_６Ｏ_４・３Ｈ_２Ｏ）、酒石酸カルシウム（ｄ−酒石酸塩：ＣａＣ_４Ｈ_４Ｏ_６・４Ｈ_２Ｏ、ｄｌ−酒石酸塩：ＣａＣ_４Ｈ_４Ｏ_６・４Ｈ_２Ｏ、メソ酒石酸塩：ＣａＣ_４Ｈ_４Ｏ_６・３Ｈ_２Ｏ）、ならびに吉草酸カルシウム（Ｃａ（Ｃ_５Ｈ_９Ｏ_２）_２）の１つ以上を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
２つの成分Ａ／Ｂの体積比が４以上である、請求項１から１０のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
２つの成分Ａ／Ｂの体積比が１２未満である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分Ｂ中のＣａ^２＋イオンの濃度が０．５Ｍより高い、請求項１から１２のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分Ｂがリン酸カルシウム粉末を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
リン酸カルシウム粉末がアパタイト、好ましくは純粋なヒドロキシアパタイト、ＳｉまたはＳｒ置換アパタイトのようなイオン置換ヒドロキシアパタイト、またはＣａ欠損ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）を含む、請求項１４に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分Ｂ中のリン酸カルシウム粉末の量が０．４ｇ／ｍＬ以上、好ましくは１．０ｇ／ｍＬより大きい、請求項１４または１５に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
リン酸カルシウム粉末の粒子はナノ結晶、好ましくは１００ｎｍの平均直径を有するナノ結晶である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分ＡもしくはＢまたはその両方が少量の水溶性ポリマーを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
ポリマーが、（ｉ）ヒアルロナン、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムまたはヒアルロン酸；（ｉｉ）硫酸コンドロイチン；（ｉｉｉ）セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロース；（ｉｖ）ポリビニルピロリドン；（ｖ）Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは（ｖｉ）ジメチルシロキサン；（ｖｉｉ）アルギン酸塩、（ｖｉｉｉ）キトサン、（ｉｘ）ゼラチン、（ｘ）コラーゲンからなる群から選択される、請求項１８に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
ポリマーの量が少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも０．３重量％である、請求項１８または１９に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
ポリマーの量が多くとも３．０重量％、好ましくは多くとも２．０重量％である、請求項１８または１９に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
以下の群、即ち、（ｉ）ヨウ素系溶液、好ましくは、イオヘキソール、イオジキサノールおよびイオベルソール；（ｉｉ）金属粉末、好ましくはＴａ、または（ｉｉｉ）セラミック、好ましくは炭化タングステン、酸化ビスマスまたは酸化ジルコニウムから選択された放射線乳白剤をさらに含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分ＡおよびＢの混合時のリン酸カルシウム対液体の重量比が２以上である、請求項１から２２のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分ＢのｐＨが６以下、好ましくは５未満である、請求項１から２３のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分ＢのｐＨが弱酸を使用して、好ましくは、酢酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、及びプロピオン酸を使用して調整される、請求項１から２４のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分Ｂ中の弱酸の濃度が０．１Ｍ以上、好ましくは０．２Ｍより大きい、請求項２５に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
成分ＡのｐＨが８より大きく、好ましくは９より大きい、請求項１から２６のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
α−リン酸三カルシウムは８０％を超える、好ましくは９０％を超える純度を有する、請求項５から２７のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
α−リン酸三カルシウムがアパタイトで汚染されている、請求項２８に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
α−リン酸三カルシウムが０．５ｍ^２／ｇより大きい、好ましくは２．０ｍ^２／ｇより大きい比表面積（ＳＳＡ）を有する、請求項５から２９のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
２つの別個の部屋Ｃ_ＡおよびＣ_Ｂを有する装置であって、これらの部屋の内容物を２つの部屋間の分離を除去する際に混合することができ、部屋Ｃ_Ａは請求項１から３０のいずれか一項の成分Ａを含み、部屋Ｃ_Ｂは請求項１から３０のいずれか一項の成分Ｂを含む、装置。
成分Ａと成分Ｂの体積比Ａ／Ｂが８：１から１２：１の範囲である、請求項３１に記載の装置。