JP2016513456A5

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Publication number: JP2016513456A5
Application number: JP2015562469A
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Filing date: 2014-03-10
Publication date: 2017-04-06
Anticipated expiration: 2034-03-10

Description

エクソーム配列決定によって決定された通り、ノッチ１遺伝子発現（例えば突然変異状態）は、Ｗｎｔ阻害剤感受性の最も有力なインジケーターの１つであり、そのため、例えば化合物ＡなどのＷｎｔ阻害剤に応答性である癌患者を選択するために考えられるべき層別化バイオマーカーとして使用することができる。癌関連細胞株のパネルにおけるＷｎｔ阻害剤の化学的感受性に対するノッチ１ＬｏＦ突然変異の会合は、ノッチ１がＷｎｔ阻害剤に対する患者感受性を予測するのに役立つことを示した。ノッチ１ＬｏＦ突然変異は、４０個の頭頸部癌細胞株（上に記載されている通り）のバイオインフォマティクス分析に基づく経路阻害応答の予測に関する。ノッチ１に加えておよび腫瘍モデルに基づいて、ＳＦＲＰ２、ＦＲＺＢ、ＳＦＲＰ４およびＤＫＫ２は、Ｗｎｔ阻害剤の効力とも相互に関連していた。本明細書に記載されているバイオマーカーから少なくとも２つのバイオマーカーのセットが、感受性を予測するために使用される場合、ずっと良好な予測力が予想される。バイオインフォマティクスの助けで、患者層別化のために使用することができる有用なバイオマーカーのさらなるセット、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＬＪ４３８６０、ノッチ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＯＲ７Ｇ３、ＣＣＤＣ１６８、ＺＮＦ５２７、ＨＲＡＳおよびＦＡＴ１が同定された。ノッチ１ＬｏＦ突然変異の発生率はＨＮＳＣＣ患者において相対的に高いので、ノッチ１遺伝子発現は、ＨＮＳＣＣ患者を選択するのに特に適当である。癌細胞株のパネルにおけるＷｎｔ阻害剤の化学的感受性に対するノッチ１ＬｏＦ突然変異の会合は、ノッチ１がランダム選択より３倍の濃縮の予測値を有することを示した。他の前述のバイオマーカーも、Ｗｎｔ阻害剤に感受性であった前臨床モデルに関連する。臨床状況に対する外挿法として、前述バイオマーカーに基づく患者選択は、Ｗｎｔ阻害剤を用いる処置での臨床応答の尤度を増加させる。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］Ｗｎｔ阻害剤を用いる処置のための癌患者の感受性を予測する方法であって、
ａ）癌患者からの癌試料を用意すること
ｂ）前記患者から得られた前記癌試料における、表１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を測定すること；および
ｃ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記示差的遺伝子発現を、対照試料における前記バイオマーカーの遺伝子発現と比較すること、
ｄ）遺伝子発現比較における増加または減少を、前記Ｗｎｔ阻害剤を用いる処置に対する患者感受性と相関させること
を含む前記方法。
［２］Ｗｎｔ阻害剤で癌患者を処置する方法であって、
ａ）癌患者からの癌試料を用意すること
ｂ）前記患者から得られた前記癌試料における、表１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を測定すること；
ｃ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記示差的遺伝子発現を、対照試料における前記バイオマーカーの遺伝子発現と比較すること；
ｄ）前記Ｗｎｔ阻害剤に対する患者の感受性を決定すること；および
ｅ）前記Ｗｎｔ阻害剤の有効量を、前記Ｗｎｔ阻害剤に対して感受性であると決定された患者に投与すること
を含む前記方法。
［３］Ｗｎｔ阻害剤に対する癌細胞の感受性を予測する方法であって、ａ）前記細胞における、表１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を測定すること；ｂ）表１から選択される前記少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を、正常細胞または対照細胞からの遺伝子発現と比較すること；
ｃ）前記示差的遺伝子発現の前記比較から、Ｗｎｔ阻害剤に対する癌細胞の感受性を予測すること
を含む前記方法。
［４］Ｗｎｔ阻害剤に対する癌細胞の感受性を決定する方法であって、
ａ）癌細胞と少なくとも１つのＷｎｔ阻害剤とを接触させること；
ｂ）前記Ｗｎｔ阻害剤と接触させた前記細胞における、表１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を測定すること；
ｃ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を、未処置またはプラセボ処置の対照細胞からの前記バイオマーカーの遺伝子発現と比較すること；
ｄ）前記未処置またはプラセボ処置の対照細胞からの前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記発現と比較した場合の、前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記発現における増加または減少を、Ｗｎｔ阻害剤に対する癌細胞の感受性に相関させること
を含む前記方法。
［５］１つ超のバイオマーカーが表１から選択される、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］前記バイオマーカーがノッチ１である、上記［１］から［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］前記ノッチ１が、細胞外ドメインにおける突然変異を有する、上記［６］に記載の方法。
［８］前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記示差的遺伝子発現を、対照試料の遺伝子発現と比較することで、機能的Ｗｎｔ経路を示す、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］前記癌が頭頸部扁平細胞癌腫である、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］前記癌が、Ｗｎｔ阻害剤で処置され、Ｗｎｔ阻害剤に感受性である癌試料における発現と比較してＡｘｉｎ２、ＬＥＦ１および／またはＮＫＤ１の示差的発現を示す、上記［２］または［４］に記載の方法。
［１１］少なくとも１つのＷｎｔ阻害剤と接触させた前記癌細胞のＩＣ５０が、１μＭ未満、好ましくは０．５μＭ未満、より好ましくは０．２μＭ未満である、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］前記細胞が、Ｗｎｔ阻害剤によって少なくとも２つの異なる時点で接触される、上記［１１］に記載の方法。
［１３］前記細胞が、２つの異なるＷｎｔ阻害剤によって、ステップａ）で同時にまたは順次に接触される、上記［４］、［１１］または［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］ステップｂ）およびｃ）が、前記Ｗｎｔ阻害剤の各用量の投与後、４時間、８時間、１６時間、２４時間、４８時間、３日、１週、１カ月および数カ月からなる群から選択される時点で反復される、上記［４］、または［１１］から［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］患者における癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤であって、前記患者が、
ａ）患者から得られる癌試料における、表１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を測定すること；
ｂ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記示差的遺伝子発現を、対照試料における前記バイオマーカーの遺伝子発現と比較すること；
ｃ）前記Ｗｎｔ阻害剤に対する前記患者の感受性を決定すること；および
ｄ）前記Ｗｎｔ阻害剤に感受性である患者を選択すること
に基づいて選択される前記Ｗｎｔ阻害剤。
［１６］対照遺伝子発現と比較した場合に表１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を有する患者における癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤であって、前記示差的遺伝子発現は、前記患者が前記Ｗｎｔ阻害剤に感受性であることと相関する、前記Ｗｎｔ阻害剤。
［１７］１つ超のバイオマーカーが表１から選択される、上記［１５］または［１６］に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［１８］前記バイオマーカーがノッチ１である、上記［１５］から［１７］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［１９］前記ノッチ１が、細胞外ドメインにおける突然変異を有する、上記［１５］から［１８］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［２０］癌が頭頸部扁平細胞癌腫であり、好ましくは、Ｗｎｔ阻害剤を用いる処置後の癌試料が、Ｗｎｔ阻害剤に感受性である癌試料のＡｘｉｎ２、ＬＥＦ１および／またはＮＫＤ１の発現を示している、上記［１５］から［１９］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［２１］患者における癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤を含む医薬組成物であって、前記患者が、正常の対照細胞試料と比較して前記患者から得られる癌細胞試料において表１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの遺伝子発現を示すことに基づいて選択され、示差的遺伝子発現は、前記患者が前記Ｗｎｔ阻害剤に感受性であることと相関する、前記医薬組成物。
［２２］対照遺伝子発現と比較した場合に表１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を示す患者における癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤を含む医薬組成物であって、前記示差的遺伝子発現は、前記患者が前記Ｗｎｔ阻害剤に感受性であることと相関する、前記医薬組成物。
［２３］１つ超のバイオマーカーが表１から選択される、上記［２１］または［２２］に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤を含む医薬組成物。
［２４］前記バイオマーカーがノッチ１である、上記［２１］から［２３］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤を含む医薬組成物。
［２５］前記ノッチ１が、細胞外ドメインにおける突然変異を有する、上記［２１］から［２４］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤を含む医薬組成物。
［２６］癌が頭頸部扁平細胞癌腫である、上記［２１］から［２５］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤を含む医薬組成物。
［２７］Ｗｎｔ阻害剤を用いる処置のための癌患者の感受性を予測するためのキットであって、
ｉ）表１から選択されるバイオマーカーの発現を検出するための手段；および
ｉｉ）前記キットを使用する方法についての指示書
を含む前記キット。
［２８］上記［１］から［１４］に記載の方法のいずれかのための、上記［２７］に記載のキットの使用。
［２９］頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［３０］前記Ｗｎｔ阻害剤が、対照遺伝子発現と比較して表１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を示す癌を有する患者に投与され、前記示差的遺伝子発現は、前記患者が前記Ｗｎｔ阻害剤に感受性であることと相関する、上記［２９］に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［３１］前記バイオマーカーがノッチ１である、上記［３０］に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［３２］前記Ｗｎｔ阻害剤が治療有効量で投与される、上記［１］から［１４］のいずれか一項に記載の方法、上記［１５］から［２０］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤、上記［２１］から［２６］のいずれか一項に記載の医薬組成物、または上記［２９］もしくは［３０］に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［３３］前記Ｗｎｔ阻害剤の治療有効量が前記患者に投与される、上記［１５］から［２０］のいずれか一項に記載の患者における癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［３４］前記Ｗｎｔ阻害剤の前記治療有効量が、前記Ｗｎｔ阻害剤に感受性と決定された患者に選択的に投与されるか、または患者が前記Ｗｎｔ阻害剤に感受性でないことに基づいて、患者に前記Ｗｎｔ阻害剤以外の薬物の治療有効量を選択的に投与する、上記［３３］に記載の患者における癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［３５］前記Ｗｎｔ阻害剤が、式（１）：

［式中：
Ｘ ^１、Ｘ ^２、Ｘ ^３およびＸ ^４は、ＮおよびＣＲ ^７から選択され、
Ｘ ^５、Ｘ ^６、Ｘ ^７およびＸ ^８の１つはＮであり、他はＣＨであり、
Ｘ ^９は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｚは、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルおよびピペラジニルから選択され；Ｚの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルは、Ｒ ^６基で任意選択により置換されており、
Ｒ ^１、Ｒ ^２およびＲ ^３は水素であり、
ｍは、１であり、
Ｒ ^４は、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルから選択され、
Ｒ ^６は、水素、ハロおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１０から選択され、Ｒ ^１０はメチルであり、
Ｒ ^７は、水素、ハロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される］
の化合物またはその生理学的に許容される塩である、上記［１］から［１４］のいずれか一項に記載の方法、上記［１５］から［２０］、［３３］もしくは［３４］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤、上記［２１］から［２６］のいずれか一項に記載の医薬組成物、上記［２７］に記載のキット、または上記［２９］から［３２］のいずれか一項に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［３６］前記Ｗｎｔ阻害剤が、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−［５−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）−２−（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；および
２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
の群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記［１］から［１４］のいずれか一項に記載の方法、上記［１５］から［２０］、［３３］もしくは［３４］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤、上記［２１］から［２６］のいずれか一項に記載の医薬組成物、上記［２７］に記載のキット、または上記［２９］から［３２］のいずれか一項に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［３７］前記Ｗｎｔ阻害剤が２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドである、上記［１］から［１４］のいずれか一項に記載の方法、上記［１５］から［２０］、［３３］もしくは［３４］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤、上記［２１］から［２６］のいずれか一項に記載の医薬組成物、上記［２７］に記載のキット、または上記［２９］から［３２］のいずれか一項に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［３８］発現または遺伝子発現が、ＤＮＡ発現、ＤＮＡコピー数、ｍＲＮＡ発現、ｃＤＮＡ発現、タンパク質転写、タンパク質発現、ＤＮＡ修飾、ｃＤＮＡ修飾、ｍＲＮＡ修飾、タンパク質修飾、ＤＮＡ機能、ｃＤＮＡ機能、ｍＲＮＡ機能、タンパク質機能、ＤＮＡ突然変異、ｃＤＮＡ突然変異、ｍＲＮＡ突然変異、タンパク質突然変異、またはその組合せであり、好ましくはＤＮＡ突然変異である、上記［１］から［１４］もしくは［３５］から［３７］のいずれか一項に記載の方法、上記［１５］から［２０］、［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤、上記［２１］から［２６］もしくは［３５］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物、上記［２７］もしくは［３５］から［３７］に記載のキット、または上記［２９］から［３２］もしくは［３５］から［３７］のいずれか一項に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［３９］前記バイオマーカーが、ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３、ＡＸＩＮ２、ＬＥＦ１、ＮＫＤ１、ＳＦＲＰ２、ＦＲＺＢ、ＳＦＲＰ４、ＤＫＫ２、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＬＪ４３８６０、ＣＤＫＮ２Ａ、ＯＲ７Ｇ３、ＷＮＴ１１、ＷＮＴ１０Ａ、ＷＮＴ３、ＷＮＴ７ＡおよびＤＴＸ３Ｌの群から選択される、上記［１］から［１４］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の方法、上記［１５］から［２０］、［３３］から［３８］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤、上記［２１］から［２６］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の医薬組成物、上記［２７］もしくは［３５］から［３７］に記載のキット、または上記［２９］から［３２］もしくは３５］から３８］のいずれか一項に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［４０］前記バイオマーカーが、ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３、ＳＦＲＰ２、ＦＲＺＢ、ＳＦＲＰ４およびＤＫＫ２の群から選択される、上記［１］から［１４］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の方法、上記［１５］から［２０］、［３３］から［３８］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤、上記［２１］から［２６］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の医薬組成物、上記［２７］もしくは［３５］から［３７］に記載のキット、または上記［２９］から［３２］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［４１］前記バイオマーカーが、ノッチ１、ノッチ２およびノッチ３の群から選択される、上記［１］から［１４］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の方法、上記［１５］から［２０］、［３３］から［３８］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤、上記［２１］から［２６］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の医薬組成物、上記［２７］もしくは［３５］から［３７］に記載のキット、または上記［２９］から［３２］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［４２］前記バイオマーカーがノッチ１である、上記［１］から［１４］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の方法、上記［１５］から［２０］、［３３］から［３８］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤、上記［２１］から［２６］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の医薬組成物、上記［２７］もしくは［３５］から［３７］に記載のキット、または上記［２９］から［３２］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［４３］前記バイオマーカーが、ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３、ＡＸＩＮ２、ＬＥＦ１、ＮＫＤ１、ＳＦＲＰ２、ＦＲＺＢ、ＳＦＲＰ４、ＤＫＫ２、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＬＪ４３８６０、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＣＤＣ１６８、ＺＮＦ５２７、ＨＲＡＳ、ＦＡＴ１、ＯＲ７Ｇ３、ＷＮＴ１１、ＷＮＴ１０Ａ、ＷＮＴ３、ＷＮＴ７ＡおよびＤＴＸ３Ｌ、好ましくは、ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３、ＳＦＲＰ２、ＦＲＺＢ、ＳＦＲＰ４、ＤＫＫ２、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＬＪ４３８６０、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＣＤＣ１６８、ＺＮＦ５２７、ＨＲＡＳ、ＦＡＴ１、ＯＲ７Ｇ３、ＷＮＴ１１、ＷＮＴ１０Ａ、ＷＮＴ３およびＷＮＴ７Ａの群から選択される、上記［１］から［１４］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の方法、上記［１５］から［２０］、［３３］から［３８］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤、上記［２１］から［２６］もしくは［３５］から３８］のいずれか一項に記載の医薬組成物、上記［２７］もしくは［３５］から［３７］に記載のキット、または上記［２９］から［３２］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［４４］前記バイオマーカーがＨＲＡＳまたはＦＡＴ１である、上記［１］から［１４］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の方法、上記［１５］から［２０］、［３３］から［３８］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤、上記［２１］から［２６］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の医薬組成物、上記［２７］もしくは［３５］から［３７］に記載のキット、または上記［２９］から［３２］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［４５］前記バイオマーカーが、ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＬＪ４３８６０、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＣＤＣ１６８、ＺＮＦ５２７、ＨＲＡＳ、ＦＡＴ１、ＯＲ７Ｇ３、ＷＮＴ１１、ＷＮＴ１０Ａ、ＷＮＴ３、ＷＮＴ７ＡおよびＤＴＸ３Ｌの群から、好ましくは、ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＬＪ４３８６０、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＣＤＣ１６８、ＺＮＦ５２７、ＨＲＡＳ、ＦＡＴ１、ＯＲ７Ｇ３およびＤＴＸ３Ｌの群から選択される、上記［１］から［１４］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の方法、上記［１５］から［２０］、［３３］から［３８］のいずれか一項に記載の癌の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤、上記［２１］から［２６］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の医薬組成物、上記［２７］もしくは［３５］から［３７］に記載のキット、または上記［２９］から［３２］もしくは［３５］から［３８］のいずれか一項に記載の頭頸部扁平細胞癌腫の処置における使用のためのＷｎｔ阻害剤。
［４６］バイオマーカーとしての表１から選択される化合物の使用。
［４７］バイオマーカーとしての、ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３、ＡＸＩＮ２、ＬＥＦ１、ＮＫＤ１、ＳＦＲＰ２、ＦＲＺＢ、ＳＦＲＰ４、ＤＫＫ２、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＬＪ４３８６０、ＣＤＫＮ２Ａ、ＯＲ７Ｇ３、ＷＮＴ１１、ＷＮＴ１０Ａ、ＷＮＴ３、ＷＮＴ７ＡおよびＤＴＸ３Ｌの群から選択される化合物の使用。
［４８］バイオマーカーとしての、ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３、ＳＦＲＰ２、ＦＲＺＢ、ＳＦＲＰ４およびＤＫＫ２の群から選択される化合物の使用。
［４９］バイオマーカーとしてのノッチ１、ノッチ２およびノッチ３の群から選択される化合物の使用。
［５０］バイオマーカーとしての化合物ノッチ１の使用。
［５１］バイオマーカーとしての、ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３、ＳＦＲＰ２、ＦＲＺＢ、ＳＦＲＰ４、ＤＫＫ２、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＬＪ４３８６０、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＣＤＣ１６８、ＺＮＦ５２７、ＨＲＡＳ、ＦＡＴ１、ＯＲ７Ｇ３、ＷＮＴ１１、ＷＮＴ１０Ａ、ＷＮＴ３およびＷＮＴ７Ａの群から選択される化合物の使用。
［５２］バイオマーカーとしての化合物ＨＲＡＳまたはＦＡＴ１の使用。
［５３］バイオマーカーとしての、ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＬＪ４３８６０、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＣＤＣ１６８、ＺＮＦ５２７、ＨＲＡＳ、ＦＡＴ１、ＯＲ７Ｇ３、ＷＮＴ１１、ＷＮＴ１０Ａ、ＷＮＴ３、ＷＮＴ７ＡおよびＤＴＸ３Ｌの群から、好ましくは、ノッチ１、ノッチ２、ノッチ３、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＬＪ４３８６０、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＣＤＣ１６８、ＺＮＦ５２７、ＨＲＡＳ、ＦＡＴ１、ＯＲ７Ｇ３およびＤＴＸ３Ｌの群から選択される化合物の使用。
［５４］Ｗｎｔ阻害剤を用いる処置のための癌患者の感受性を示す、上記［４６］から５３］のいずれか一項に記載の化合物の使用。

Claims

試料におけるＷｎｔ阻害剤を用いる処置のための癌患者の感受性を予測する方法であって、
ａ）癌患者からの癌試料を用意すること
ｂ）前記患者から得られた前記癌試料における、ノッチ１である少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を測定すること；および
ｃ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記示差的遺伝子発現を、対照試料における前記バイオマーカーの遺伝子発現と比較すること、
ｄ）対照と比較したときの発現の減少または活性もしくは機能の低下を、２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩であるＷｎｔ阻害剤を用いる処置に対する患者感受性と相関させること
を含む前記方法。
試料における癌細胞の感受性を予測する方法であって、
ａ）前記細胞における、ノッチ１である少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を測定すること；
ｂ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を、正常細胞または対照細胞からの遺伝子発現と比較すること；
ｃ）対照と比較したときの前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現の減少または活性もしくは機能の低下に基づく前記示差的遺伝子発現の前記比較から、２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドであるＷｎｔ阻害剤に対する癌細胞の感受性を予測すること
を含む前記方法。
試料におけるＷｎｔ阻害剤に対する癌細胞の感受性を決定する方法であって、
ａ）癌細胞と２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩であるＷｎｔ阻害剤とを接触させること；
ｂ）前記Ｗｎｔ阻害剤と接触させた前記細胞における、ノッチ１である少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を測定すること；
ｃ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を、未処置またはプラセボ処置の対照細胞からの前記バイオマーカーの遺伝子発現と比較すること；
ｄ）前記未処置またはプラセボ処置の対照細胞からのノッチ１の前記発現と比較した場合の、ノッチ１の前記発現における減少を、Ｗｎｔ阻害剤に対する癌細胞の感受性に相関させること
を含む前記方法。
Ｗｎｔ阻害剤での癌患者の処置のために用いられる、２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩であるＷｎｔ阻害剤であって、前記処置が、
ａ）癌患者からの癌試料を用意すること；
ｂ）患者から得られる癌試料における、ノッチ１である少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を測定すること；
ｃ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記示差的遺伝子発現を、対照試料における前記バイオマーカーの遺伝子発現と比較すること；
ｄ）対照と比較したときの前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現の減少または活性もしくは機能の低下に基づき、前記Ｗｎｔ阻害剤に対する前記患者の感受性を決定すること；および
ｅ）前記Ｗｎｔ阻害剤の有効量を、前記Ｗｎｔ阻害剤に対して感受性であると決定された患者に投与すること
を含む、
前記Ｗｎｔ阻害剤。
患者における癌の処置のために用いられる、２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩であるＷｎｔ阻害剤であって、前記患者が、
ａ）患者から得られる癌試料における、ノッチ１である少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を測定すること；
ｂ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記示差的遺伝子発現を、対照試料における前記バイオマーカーの遺伝子発現と比較すること；
ｃ）対照と比較したときの前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現の減少または活性もしくは機能の低下に基づき、前記Ｗｎｔ阻害剤に対する前記患者の感受性を決定すること；および
ｄ）前記Ｗｎｔ阻害剤に感受性である患者を選択すること；および
ｅ）２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩を、前記Ｗｎｔ阻害剤での処置に対して感受性であると決定された、または応答しそうである患者に投与すること
に基づいて選択される
前記Ｗｎｔ阻害剤。
対照遺伝子発現と比較した場合にノッチ１である少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を有する患者における癌の処置のために用いられる、２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩であるＷｎｔ阻害剤であって、前記示差的遺伝子発現は、対照と比較したときに、ノッチ１である前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現が減少する、またはその活性もしくは機能が低下するときに前記患者が前記Ｗｎｔ阻害剤に感受性であることと相関する、前記Ｗｎｔ阻害剤。
２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩であるＷｎｔ阻害剤を含む、患者における癌を処置するための医薬組成物であって、前記患者が、正常の対照細胞試料と比較して前記患者から得られる癌細胞試料においてノッチ１である少なくとも１つのバイオマーカーの遺伝子発現を示すことに基づいて選択され、示差的遺伝子発現は、対照と比較したときに、ノッチ１である前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現が減少する、またはその活性もしくは機能が低下するときに前記患者が前記Ｗｎｔ阻害剤に感受性であることと相関する、前記医薬組成物。
２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩であるＷｎｔ阻害剤を含む、患者における癌を処置するための医薬組成物であって、
前記患者は、対照遺伝子発現と比較した場合にノッチ１である少なくとも１つのバイオマーカーの示差的遺伝子発現を示し、
前記示差的遺伝子発現は、対照と比較したときに、ノッチ１である前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現が減少する、またはその活性もしくは機能が低下するときに前記患者が前記Ｗｎｔ阻害剤に感受性であることと相関する、前記医薬組成物。
前記ノッチ１が、細胞外ドメインにおける突然変異を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、請求項４〜６のいずれか１項に記載の癌の処置のために用いられるＷｎｔ阻害剤、請求項７〜８のいずれか一項に記載の癌の処置のための医薬組成物。
癌が頭頸部扁平細胞癌腫である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、請求項４〜６のいずれか１項に記載の癌の処置のために用いられるＷｎｔ阻害剤、請求項７〜８のいずれか一項に記載の癌の処置のための医薬組成物。
癌がＷｎｔ阻害剤で処置され、Ｗｎｔ阻害剤に感受性である癌試料における発現と比較して、Ａｘｉｎ２、ＬＥＦ１および／またはＮＫＤ１の示差的発現を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、請求項４〜６のいずれか１項に記載の癌の処置のために用いられるＷｎｔ阻害剤、請求項７〜８のいずれか一項に記載の癌の処置のための医薬組成物。
発現または遺伝子発現が、ＤＮＡ発現、ＤＮＡコピー数、ｍＲＮＡ発現、ｃＤＮＡ発現、タンパク質転写、タンパク質発現、ＤＮＡ修飾、ｃＤＮＡ修飾、ｍＲＮＡ修飾、タンパク質修飾、ＤＮＡ機能、ｃＤＮＡ機能、ｍＲＮＡ機能、タンパク質機能、ＤＮＡ突然変異、ｃＤＮＡ突然変異、ｍＲＮＡ突然変異、タンパク質突然変異、またはその組合せであり、好ましくはＤＮＡ突然変異である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、請求項４〜６のいずれか１項に記載の癌の処置のために用いられるＷｎｔ阻害剤、請求項７〜８のいずれか一項に記載の癌の処置のための医薬組成物。