JP2016512325A - Acy−1の虚血/再灌流、移植片機能発現遅延及び移植片バイアビリティーのマーカーとしての使用及びその方法 - Google Patents
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Abstract
Description
アミノアシラーゼ−1(ACY−1)(N−アシル−L−アミノ酸アミドヒドロラーゼとも呼ばれる)は、ペプチダーゼM20Aファミリーに属し、N−アシル化又はN−アセチル化アミノ酸(L−アスパラギン酸を除く)の加水分解に関与し、カルボン酸エステル及びL−アミノ酸を生成すると考えられる。ACY−1は、予測された単量体質量45.3kDaを有する亜鉛結合ホモ二量体細胞質タンパク質である22。真核性細胞では、全細胞タンパク質の50〜80%がN末端でアシル化されている(タンパク質の機能及び安定性に影響を及ぼし得る翻訳時又は翻訳後の修飾である)。ACY−1は、N−アシル化ペプチド、特にN−アセチル化された中性脂肪族アミノ酸の加水分解において触媒作用を発揮して、タンパク質合成のための遊離のアミノ酸を放出する23。発現及び活性の最も高いレベルは、腎臓において見られ、続いて、肝臓、脳、骨格筋及び膵臓であり、いくつかの他の臓器において低いレベルの発現が認められる22, 24-27。パン細管ACY−1発現は、アミノ酸回収における提案された役割28を有するブタ腎臓において示されたが26、ヒト腎臓では、主に近位細管発現である26。可変性の神経学的特徴を有する代謝の先天異常は、ACY−1の突然変異と関連し(突然変異に応じて、ACY−1の発現及び活性に対する影響を有する)、尿性のN−アセチル化アミノ酸を増大させる25。染色体3p21.1上に配置された場合、腎臓ガン及び肺ガンの両方において、ガン抑制遺伝子としての役割が提案されている22, 30, 31。
発明者らは、ACY−1が、全ての患者において、移植前では、低いか又は検知不能であり、生体ドナーにおける濃度が、検知不能であるか又は一貫して非常に低いままであることを確認した。さらに、ACY−1の濃度は、CRPの変化と並行しては変化しなかった。これらの知見は、ACY−1が腎機能の尺度として単純に機能しないし(すなわち、移植前の末期腎疾患患者ではACY−1は産生されない)、炎症又は術後のマーカーとしても機能しないことを示唆している。むしろ、主に、移植片が術後に機能する速度に影響を及ぼすに十分な程度の虚血再灌流障害又は他の損傷/修復プロセスの面では、ピークとなるように思われる(SGF及びDGFの両方において無併発性の移植片と比べて明らかに上昇されている)。ACY−1は尿細管に位置していることと調和して、唯1人の患者において、十分なタクロリムス毒性が生ずる場合(それ自体、尿細管の損傷の原因となる)、発明者らは、並行しては、ACY−1における比較的小さい増大を観察した。しかし、ACY−1は、臨床上見られるタクロリムスレベルにおけるより小さい、より一般的な変動によっては影響されないし、陽性の中流尿培養によっては影響されない(これらが、高CRP濃度及び入院患者の静脈内抗生物質治療の必要性によって証明された臨床上の顕著な病態生理学と関連する場合でさえも)。
本発明は、生物学的サンプルにおけるACY−1の存在を検出するためのキットも含む。例えば、キットは、生物学的サンプルにおけるACY−1ポリペプチド又は核酸を検出できる化合物又は試剤を含む。化合物又は試剤は、好適な容器に梱包される。キットは、さらに、ACY−1タンパク質又は核酸分子を検出するためにキットを使用するための説明書を含んでなる。
1. 方法
1.1 患者群及び研究デザイン
腎移植を受ける前に、患者の承諾を得た(図1)。将来を見越して移植前に、及び移植後に、長期的に1週当たり少なくとも3回、静脈血を採取した(平均14サンプル/患者)。Z/Serum Clot Activator Tubes(Greiner)(25℃において2000gで10分間遠心分離する前に、室温において45分から2時間凝固させ、血清を分取し、−80℃で保存することを可能にする)を使用して、血液を集めた。患者コホート1は、2008年9月〜2011年7月の期間に集めた患者55人を含み(サンプル665個;腎移植患者47人及び生体ドナー8人)、そのうちの15人はDGFを有し(単独の高カリウム血症のため以外に、腎移植後第1週において透析を必要とするとの定義に基づく)、及びコホート2は、2003年12月〜2006年3月の期間に集めた患者194人(第1日のサンプル138個及び第3日のサンプル177個)を含み、その内の55人はDGFを有していた。できる限り臨床的にマッチする、コホート1におけるDGFを有する患者5人及び合併症のない患者5人からの血清サンプル、移植前及び移植後第2日の時点で採取した比較用サンプル(サンプル計20個)を使用して初期バイオマーカーの発見を実施した。ついで、初めにコホート1からのサンプル、続いてコホート2からのサンプルを使用して(数は統計的検出力に基づき決定される)、初期知見の検証に着手した。例えば、DGF患者10人及び非DGF患者25人の第1/2日におけるACY−1測定は、Bonferroni法が、2群比較について、5%有意性検定を補正する際にAUC>0.8を検出するために、検定力80%を与える。
発見セットにおける血清サンプル20個を、既に記載されたように21、Multi Affinity Regent System 14 カラム(Agilent)を使用して、免疫除去に供した。免疫除去されたフラクションを脱塩し、得られた物質を、フィルター−補助サンプル調製法(FASP)9の変法21を使用して、トリプシンにて消化した。
0.1%TFAの最終濃度への酸性化の後、ペプチドサンプルを患者によってブロックランダム化し、Proxeonナノエレクトロスプレイイオン源を備えたLTQ Orbitrap Velos質量分析計に接続したDionex UltiMate 3000 RSLCnanoシステムを使用して分析した(サンプル当たり3×2μg注入)。3.5μm Kromasil C18媒体が充填されたインハウス25mmキャピラリーエミッターカラムに、サンプルを直接注入した。総捕捉時間は300分であり、勾配の大部分は、流速0.4μl/分において、0.1%ギ酸中ACN3〜25%であった。サーベイMSスキャンは、60,000にセットされた解像度のOrbitrap内で獲得された。スキャン当たり最強イオン20個以下を断片化し、リニアトラップにおいて分析した。
MaxQuant(v1.1.1.25)51を使用して、ラベルフリー質量分析データの解析を行った。Andromeda52及び≧2ペプチドの判定基準を有するIPIヒトデータベース(v3.75,19/08/2010)を使用してタンパク質を同定し、及びDecoyデータベースから同定したタンパク質及び公知の混入物を除去した。LFQ強度に関するノンパラメトリック(Wilcoxon)有意性検定を使用して、患者群間及び患者群内の示差的発現をアッセイした。q値法53を使用して偽発見率を推定した。
血清クレアチニン、CPR、タクロリムス、及び尿タンパク質/クレアチニン比を、臨床プロトコル/指示通りに測定し、さらに、血清クレアチニン及びシスタチンCを、研究で使用した同じ時点で、コホート1において測定した。
両コホートにおける血清サンプル980個について、サンプルをブロックランダム化し、インハウス開発したサンドイッチELISAを使用して、ACY−1濃度を測定した。手短に言えば、96穴Nunc MaxiSorpプレート(Nalge Nunc International;ロチェスター,ニューヨーク州)を、ラット抗−ヒトACY−1モノクローナル抗体(クローン475626;R&D Systems;ミネアポリス)及びACY−1標準(0.31−15.0ng/mL,Hisタグ組み換えACY−1−R&D Systems)にて被覆し、希釈したサンプルを塗布した。2時間のインキュベートの後、ヤギ抗−ACY−1抗体(R&D Systems)、続いて、連続して、ビオチン化ウサギ抗−ヤギIgG抗体(Sigma−Aldrich;プール,英国)、ストレプトアビジン−HRP及びテトラメチルベンズアジン(Sigma−Aldrich)を使用して、結合したACY−1を検出した。2N硫酸(Sigma−Aldrich)を添加した後、450nm(570nmにて補正)において吸光度を測定し、ACY−1濃度を算定した。
2.1 患者群
患者群の検査(表1)は、DCD移植片の割合及び誘導レジメン(診療の変更を招く)を除き、コホート1(発見及び初期検証群)及び2(長期間転帰データを有するより大きい検証群)の同様の特性を示す。コホート1における患者の31.9%及びコホート2における患者の28.4%においてDGFと診断された。平均年齢及び冷虚血時間(CIT)は、各コホートにおいてDGF群において有意に高く、温虚血時間(WIT)はコホート2において同様であった。初期プロテオミック発見のための使用したDGF患者5人及び非DGF患者5人は、CNI毒性又は急性拒絶反応の証拠を有しておらず、平均年齢、民族性ミックス、CIT、WIT、A、B及びDR坐位における平均HLAミスマッチ、及び免疫抑制レジメン、ドナータイプにおけるわずかな相違(非DGF群においてDCD3人/DBD2人と比べて、DGF群ではDCD5人)の点では、極めて密接にマッチしていた。初期発見セットにおいて使用した患者10人をコホート1から抽出した。DGF5人及び非DGF5人は、平均年齢、民族性ミックス、CIT、WIT、A、B及びDR坐位における平均HLAミスマッチ、誘導及び維持免疫抑制レジメンの点では同様であり、CNI毒性又は急性拒絶反応の証拠を有している患者はいない。
初期質量分析スクリーンのために使用したサンプル20個(患者10人、2つの時点)の中で、少なくとも2つのペプチド(その内の少なくとも1つは独特である)を有する患者553人が特定され、相対量を測定した。統計学的有意性(p<0.05)に基づき、34個の候補(原理証明としてシスタチンCを含む)が、術前、術後又は変化パターンによって、DGF群及び非DGF群の間を区別した。アミノアシラーゼ−1は、全ての患者において術前では検出不能であるが、術後では、特にDGF群において顕著に増加したため(図2a)、優先的に更なる調査に供した。
発明者らが新たに開発し、検証したインハウスELISAを使用することにより、血清ACY−1に関するデータは、発見サンプルに関する質量分析データを広く支持した(図2)。ACY−1は、このセットにおける移植前のサンプル全てにおいて検出不能であり(<15.6ng/mL)、全体としてコホート1では、患者47人中の43人が術前で検出不能のACY−1を有し、残りは<50ng/mLであり、移植前におけるDGF群及び非DGF群の間の有意差はなかった。分析した長期的サンプル636個の内、ACY−1は、230個のサンプル、主に、移植後第5日のサンプルにおいてのみ検出された。全体的には、DGF患者における長期的サンプル207個の内の138個が検出のACY−1を有しており、これらの大部分は移植前及び移植後第5日より前のものである。非DGF群では、長期的サンプル429個の内の268個がACY−1の検出不能の濃度を有していた。同様に、肝臓ドナーは、術後では、ACY−1濃度>50ng/mLを示すものはおらず、術後サンプルの大部分(10/12)は検出不能のACY−1濃度を有していた。
コホート2(より大きい最終検証セット)では、第1日サンプル138個の内、患者30人が検出不能のACY−1濃度を有し(DGF患者4/42(9.5%)、非DGF26/96(27.1%))、第3日の値について同様のパターンが認められた(それぞれ、18.8%対42.6%)。両コホートにおいて、第1日の濃度は、オーバーラップするものの、DGF群及び非DGF群の間で顕著に異なっていた(図4a、b)。より大きいコホート2からの非DGF患者を、クレアチニン減少比(CRR=(0日のクレアチニン−第7日のクレアチニン)/0日のクレアチニン)に基づいてカテゴリーに分類する場合、緩慢な移植片機能発現(SGF;CRR<0.7)として分類される患者及び早期移植片機能発現(IGF;CRR≧0.7)として分類される患者の間における第1日の血清ACY−1における顕著な差異(図4c)は、IGFからSGF、DGFへの増大傾向とともに認められ、これは移植片機能の改善率及びACY−1の関係を証明している。第3日の血清ACY−1濃度についても、同様に結果が認められた。
コホート1における予知の有用性の初期探索検査のために、第1日又は第2日のACY−1濃度及びシスタチンC濃度を、第3日又は第4日のもののように、1つの時点として組み合わせた(それぞれについてn=35、患者24人は両時点におけるサンプルを有する)。コホート1では、DGFを予測する第1/2日のACY−1についての受信者動作特性曲線下の面積(AUC)は0.74であり、これは、それぞれ、0.79及び0.92のクレアチニン及びシスタチンCについての数値に相当する。組み合わされたACY−1及びシスタチンCは、AUCを0.94にわずかに改善した(図5a)。コホート2では、第1日のACY−1についてのAUCは0.77であり、それぞれ、0.75及び0.9のクレアチニン及びシスタチンCについての数値に相当し、後者は、ACY−1と組み合わされる場合、0.93に改善した(図5b)。クレアチニンについてのAUCは、より遅い時点では、より高いが(図5c、d)、コホート1及び2における第3/4日及び第3日の値については、同様の結果が見られた。コホート2(表2)における第1日の血清ACY−1及びシスタチンCについてのデータ誘導最適カットポイントは、それぞれ、高い特異性及び感度を示し、ロジスティクス回帰を介する両方の組み合わせからの最適カットポイントは、増大したYoudenインデックス56を介して明らかなように、より高い感度及び同様の特異性を提供する(0.71対0.43及び0.64)(表2)。
移植後第1日の血清ACY−1濃度は、DGFの長さ、血清クレアチニン、eGFR(修飾MDRD)、及び1年時点におけるuPCR(コホート1及び2)との相関を示さなかった。コホート2における長期間の追跡データの同様の解析は、移植後第1日のACY−1濃度と全体の又は透析フリー生存率との間の有意な関連性を示さなかった。
いくつかの研究では、DCDドナータイプのDGFのより高い頻度が報告されているが、ドナータイプの重要な調査では、長期間の温虚血にもかかわらず、DCD移植片レシピエントにおいては、転帰に対するDGFの影響はない57-59が、DBD患者においては、転帰に対してDGFの有害な影響があることが確認されている59,60。動物モデルからは、カテコールアミン分泌及び低血圧のような脳死の大きいシステム効果、及び続く、ドナー臓器における炎症誘発メディエーター/サイトカインの活性化(ついで、移植に至る更なる宿主応答を誘発する)が提起された61。異なったドナータイプを有するDGFの要因である根底にある異なった病理が、既存条件又は前終端条件(DCDドナーにおいて遭遇するATN(温虚血に至る)よりも、DBD臓器によるより少ない可逆変化を生ずる)の可能性とともに考察された。これは、移植直後のより低いACY−1濃度を有するDBDドナータイプ移植患者のサブグループにおいて見られるように、ACY−1は、本質的に、乏しい転帰を有するより低い応答を示す患者による損傷の修復又は応答のマーカーであるとの当該知見と合致する。
心臓又は肺移植に至る患者において、血清アミノアシラーゼ−1が、術後の各種の時間間隔で、多くの患者(ただし、全てではない)において上昇すること(少なくとも3人の患者では、レベルは、非常に顕著に上昇している)が観察された(表5及び6)。これは、転帰に関する有意性はこれまで明白でなく、更なる長期間の研究を必要とするが、このような患者における有意な虚血時間により、移植組織において、虚血再灌流障害のような特定の損傷を表示できる。
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Claims (35)
- ACY−1の、虚血再灌流障害のためのバイオマーカーとしての使用。
- 虚血再灌流障害が、脳、心臓、腎臓、肺及び肝臓から選ばれる少なくとも1つの組織において生じたものである、請求項1に記載の使用。
- 虚血再灌流障害が、心筋梗塞、脳卒中又は臓器移植によって生じたものである、請求項1又は2に記載の使用。
- 虚血再灌流障害が、手術後の臓器移植患者において、移植片機能発現遅延に至る、請求項1に記載の使用。
- 手術後の臓器移植患者が、腎臓移植手術後の患者である、請求項4に記載の使用。
- ACY−1の、移植片機能発現遅延のためのバイオマーカーとしての使用。
- 患者における虚血再灌流障害を診断する方法であって、
i)患者から単離したサンプルにおけるACY−1のレベルを測定し;
ii)患者サンプルにおけるACY−1のレベルを、コントロールサンプルにおけるACY−1のレベル又は予め決定した対照レベルと対比する
ことを含んでなり、コントロールサンプルと対比して又は予め決定した対照レベルと対比して、患者サンプルにおけるACY−1のレベルが増大している場合に、患者が虚血再灌流障害を有していると認定する、方法。 - 虚血再灌流障害が、脳、心臓、腎臓、肺及び肝臓から選ばれる少なくとも1つの組織において生じたものである、請求項7に記載の方法。
- 虚血再灌流障害が、心筋梗塞、脳卒中又は臓器移植によって生じたものである、請求項7又は8に記載の方法。
- 患者が、腎臓移植手術後の患者である、請求項7に記載の方法。
- 移植患者における移植片機能発現遅延を診断する方法であって、
i)患者から単離したサンプルにおけるACY−1のレベルを測定し;
ii)患者サンプルにおけるACY−1のレベルを、コントロールサンプルにおけるACY−1のレベル又は予め決定した対照レベルと対比する
ことを含んでなり、コントロールサンプルと対比して又は予め決定した対照レベルと対比して、患者サンプルにおけるACY−1のレベルが増大している場合に、患者が移植片機能発現遅延を有していると認定する、方法。 - 患者が、腎臓移植手術後の患者である、請求項11に記載の方法。
- 腎移植手術後の患者のための透析管理戦略を決定する方法であって、
i)患者から単離したサンプルにおけるACY−1のレベルを測定し;
ii)患者サンプルにおけるACY−1のレベルを、コントロールサンプルにおけるACY−1のレベル又は予め決定した対照レベルと対比する
ことを含んでなり、コントロールサンプルと対比して又は予め決定した対照レベルと対比して、患者サンプルにおけるACY−1のレベルが増大している場合に、患者が移植後1〜7日内に透析を必要としていると認定する、又はコントロールサンプルと対比して又は予め決定した対照サンプルと対比して、患者サンプルにおけるACY−1のレベルが減少している場合に、患者が移植後1〜7日内に透析を必要としていないと認定する、方法。 - 腎臓移植手術後の患者のための体液管理戦略を決定する方法であって、
i)患者から単離したサンプルにおけるACY−1のレベルを測定し;
ii)患者サンプルにおけるACY−1のレベルを、コントロールサンプルにおけるACY−1のレベル又は予め決定した対照レベルと対比する
ことを含んでなり、コントロールサンプルと対比して又は予め決定した対照レベルと対比して、患者サンプルにおけるACY−1のレベルが増大している場合に、患者が、腎臓移植手術後の患者に通常投与される液体の量と比べて低減された量の液体を必要としていると認定する、又はコントロールサンプルと対比して又は予め決定した対照レベルと対比して、患者サンプルにおけるACY−1レベルが低下している場合に、透析することが余り必要でないため、患者にとっては、腎臓移植手術後の患者に通常投与される液体の量と比べて増大された量の液体がためになるであろうと認定する、方法。 - 患者における腎臓移植の手術後の臨床転帰を予測する方法であって、
i)患者から単離したサンプルにおけるACY−1のレベルを測定し;
ii)患者サンプルにおけるACY−1のレベルを、コントロールサンプルにおけるACY−1のレベル又は予め決定した対照レベルと対比する
ことを含んでなり、コントロールサンプルと対比して又は予め決定した対照レベルと対比して、患者サンプルにおけるACY−1のレベルが増大している場合に、移植後5年の時点における前記患者の死後フリー及び/又は透析フリー生存率の増大の予知とする、方法。 - サンプルが、血液サンプルである、請求項7〜15のいずれかに記載の方法。
- サンプルが、血清サンプルである、請求項7〜16のいずれかに記載の方法。
- サンプルが、前記移植後の患者から得たものである、請求項7〜17のいずれかに記載の方法。
- サンプルが、移植後第1、2、3又は4日の時点で得たものである、請求項18に記載の方法。
- 患者が、ヒトである、請求項7〜19のいずれかに記載の方法。
- ACY−1が、ヒトACY−1である、請求項7〜20のいずれかに記載の方法。
- ACY−1が、ポリペプチドである、請求項7〜21のいずれかに記載の方法。
- ポリペプチドが、配列番号2で示されるアミノ酸配列を有する、請求項22に記載の方法。
- ACY−1が、核酸分子である、請求項7〜21のいずれかに記載の方法。
- 核酸分子が、mRNAである、請求項24に記載の方法。
- 核酸分子が、配列番号1で示される核酸配列を有する、請求項24又は25に記載の方法。
- 予め決定した対照レベルが、コントロール患者におけるACY−1の平均レベルである、請求項7〜26のいずれかに記載の方法。
- さらに、
i)患者から単離したサンプルにおけるNAGL、KIM−1、IL−18、RBP、FABP4、シスタチンC及びクレアチニンから選ばれる少なく1個のバイオマーカーのレベルを測定し;
ii)患者サンプルにおけるNAGL、KIM−1、IL−18、RBP、FABP4、シスタチンC又はクレアチニンのレベルを、コントロールサンプルにおけるNAGL、KIM−1、IL−18、RBP、FABP4、シスタチンC又はクレアチニンのレベル又は予め決定したNAGL、KIM−1、IL−18、RBP、FABP4、シスタチンC又はクレアチニンに関する予め決定した対照レベルと対比することを含んでなる、請求項7〜27のいずれかに記載の方法。 - 患者における虚血再灌流障害を診断するためのキットであって、
i)ACY−1ポリペプチドに特異的に結合する検出可能にラベル化された試薬、又はACY−1核酸に特異的に結合する検出可能にラベル化された試薬;及び
ii)診断アッセイを実施するための試薬
を含んでなる、キット。 - 患者における移植片機能発現遅延を診断するためのキットであって、
i)ACY−1ポリペプチドに特異的に結合する検出可能にラベル化された試薬、又はACY−1核酸に特異的に結合する検出可能にラベル化された試薬;及び
ii)診断アッセイを実施するための試薬
を含んでなる、キット。 - 添付図面を参照して本明細書に実質的に記載されているように、虚血再灌流障害を診断する方法、移植片機能発現遅延を診断する方法、体液管理戦略を決定する方法または腎移植患者の手術後の臨床転帰を予測する方法。
- 添付図面を参照して本明細書に実質的に記載されているように、虚血再灌流障害を診断するためのキット又は移植片機能発現遅延を診断するためのキット。
- ACY−1の、移植前のドナー腎臓の生存率を評価するためのバイオマーカーとしての使用。
- ACY−1ポリペプチドを検出することができる化合物又は試薬を含んでなる、アッセイ装置。
- 虚血再灌流障害を診断するための又は移植片機能発現遅延もしくは患者における腎障害、腎疾患もしくは腎不全を診断するためのキットであって、ACY−1ポリペプチドに特異的に結合する第1の抗体及び(2)ACY−1ポリペプチド又は第1の抗ACY−1抗体のいずれかと結合し、検出可能な試薬と結合されている、第2の別の抗体を含んでなるアッセイ装置を含む、キット。
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