JP2016511271A - 獣医学用の経口栄養・医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は下記（ａ）と（ｂ）の段階を有する獣医学用途の経口栄養／医薬組成物の製造方法に関するものである：（ａ）完全飼料押出成形物のコアを供給し、（ｂ）段階（ａ）で供給した全飼料押出成形物のコアに（ｉ）油性液体中の活性成分の溶液または懸濁液の形をした少なくとも一種の予め調整された活性成分を含むか（ii）ワックス顆粒の形で少なくとも一種の予め調整された活性成分を含む少なくとも一つの脂肪層を４０℃以下の温度でコーティングする。

Description

本発明は、哺乳動物、特にコンパニオンアニマルの疾患の予防または治療あるいは病理学を目的とする獣医学用経口組成物に関するものである。

農場用動物の交配プロセスやコンパニオンアニマルの健康を維持するためのプラクティスではこれらの動物への活性医薬成分の投与が必要になる。
動物の健康維持に関するこれらの作業では活性医薬成分を正しい品質で十分な量投与することが重要である。

ブタ、ヒツジ、ウシ、ヤギおよび家禽を含む農場用動物に対しては一般に医薬品、特に抗生活性成分を飼料または水と混合している。実際には組成物中に医薬品を含む直ちに使用可能な農場動物用飼料は市販の飼料を極めて少ない比率でしか含まないと考えられる。この薬用飼料には種々の活性成分または活性成分の組み合わせおよび農場動物の各生物種に適した栄養元素の種々の組み合わせを加える必要がある、ということも付け加えておく。従って、農場動物用薬用飼料の製造コストはアグロフード（agro-food）工業の経済的制限を超えている。一般には農場動物用医薬品は顆粒剤の形をしており、それを現場で飼料、例えば飼料または穀類ベースのペレットに混合している。

しかし、大量の飼料または飼料ペレット中に薬用顆粒剤を均一に分布させることはできないため、この方法では動物が実際に摂取する医薬品の量を正確にコントロールすることができない。後で示すように、飼料ペレットおよび薬用顆粒剤は個々の密度が相違するため「脱混合（demixing）」が起こる。特に、顆粒剤混合物中で薬用顆粒剤が沈降するため、飼料ペレット中の薬用顆粒剤の分布が不均質になる。医薬品が水溶性であるか、溶解状態で安定な場合には、飲料水中に入れることもできる。

活性医薬成分が集合的ではなく個別に投与されるコンパニオンアニマル、特にイヌおよびネコの場合に実際に経験する問題は、治療、特に口経治療のコンプライアンスの難しさに関連している。固体の形、特にトローチ、ピル、軟カプセル、硬カプセル剤およびタブレットの形で提供される医薬品はコンパニオンアニマル、特にイヌおよびネコには、例えこれらの固形形をフーズ、例えばモロミまたはペレットのフーズの形にして混合したとしても、容易に受けられないということは知られている。活性成分が強い味を有する場合、例えば苦味が強い場合、臭いや味に対する感覚が高度に発達した動物の場合には、コンパニオンアニマルの医薬治療でのコンプライアンスの低さはさらに増加する。

アニマルフーズに医薬品を取り込むということは最終栄養／医薬組成物の特性が健康用製品のマーケティングの管理規則の要求を満たさなければならないということを意味する。特に、マーケティングが認められるのは、活性成分の目標服用量が正確かつ反復可能な状態で動物に確実に与えられる場合だけである。従って、組成物の調製方法を完全に制御しなければならない。

動物治療のコンプライアンスを確実に良くするために、種々の経口用溶液で医薬品を供給することが提案されている。

特に農場動物のために活性成分を含んだ凝固ゲルでコーティングされたフードペレットが提案されている（特許文献１：国際公開第ＷＯ９６／２２０２８号公報参照）。

予防または治療のための医薬治療のコンプライアンスの問題、特にイヌおよびネコの医薬治療のコンプライアンスの問題を減らすために、コンパニオンアニマル用の各種溶液も提案されている。

例えば、特許文献２（欧州特許第ＥＰ１２４７４５６号公報）には、活性成分を一種以上の天然または人口の風味剤、特にビール酵母を含む風味（appetizing）剤と混合したタブレットの形をした製剤組成物が記載されている。この風味剤の目的は活性成分の味をマスクすることにある。

特許文献３（国際公開第ＷＯ０３／０７５８９５号公報）にも同様な原理に基づく解決策が開示されており、ここではビール酵母をベースにしたタブレットが記載されており、このタブレット中に活性成分を含む複合粒子が分散している。この複合粒子は活性成分を含む層でコーティングされた不活性支持体のコアで構成され、活性成分自体の層は活性成分の味をマスクするためにポリマー材料の外側保護膜で覆われている。この特許に記載のタブレットでは活性成分の粒子が例えば風味剤の役目をするビール酵母から成るタブレット塊中に存在する。さらに、この特許で使用される技術は複雑でコストのかかる設備を必要とする。

特許文献４（国際公開第ＷＯ０１／４９２７２号公報）には、動物治療のコンプライアンス問題を克服するために、固体の獣医学用経口医薬製剤が提案されている。この固体の獣医学用経口医薬製剤は脂質とアロマ芳香剤とを含む成形顆粒剤中に、活性成分を含む顆粒剤を含む。活性成分は顆粒剤中でポリマーマトリックス中、特にエチルセルロースのマトリックス中にマイクロカプセル化（micro-encapsulated）されている。

必要な活性成分を組み入れたフーズサプリメントも公知である。

特許文献５（国際公開第ＷＯ０１／３５９２５号公報）には活性成分の味をマスクした、薬成分を含む獣医学用フーズ生成物が記載されている。この特許では活性成分は劣化からも保護される。この特許は必要な活性成分を組み入れる塊中にアルギン酸カルシウムゲルから成るマイクロ粒子（microparticles）を記載しており、このマイクロ粒子自体は粉末ビスケットと小麦粉を含む材料中に含まれている。この混合物は結合剤によって凝固されている。

動物用ペレットの製造方法は一般に栄養素（例えば蛋白、脂質、炭水化物）の混合物から成る粗押出成形物コアを作る段階を含む。この製造方法の最終の段階で、上記の押出成形物コア上に脂肪または油の層をホット状態でコーティング、一般には粗押出成形物コアの表面上に液体化させた脂肪または油を蒸気蒸着またはスプレーでコーティングする。冷却後に最終産物が得られ、これは脂肪または油が塗布処理された押出成形物である（「処理済み押出成形物」ともよばれる）。この製造方法の最終段階で脂肪または油を加熱する主たる機能は（ｉ）脂肪または油を流動化させて、粗押出成形物上に蒸気蒸着またはスプレーができるようにすることと、（ｉｉ）必要に応じて、病原微生物、例えばサルモネラ菌から粗押出成形物の表面を保護するために、熱によって粗押出成形物の表面を殺菌することにある。

特許文献６（国際公開第ＷＯ２０１２／０９９７８６号公報）には、上記の一般的方法に従ってコアを動物性または植物性の脂肪層でコーティングして動物用ペレットを製造する方法が記載されている。この特許の方法では脂肪組成物を約１２５℃の温度に加熱して最初に流動化させ、得られた液体の脂肪をペレットのコア上へスプレーする。処理済みのペレットは振動空気−流動床冷却装置へ送られる。

動物用ペレットに脂肪または油の外側コーティング層をホット塗布する段階を有するその他の方法は特許文献７（米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／０３０３９６８号明細書）、特許文献８（国際公開第ＷＯ２０１０／１３８３７２号公報）および特許文献９（国際公開第ＷＯ２０１１／０９１１１１号公報）に記載されている。また、特許文献９に記載のように、公知の多くの方法は例えば１４０℃の高温でペレットを乾かす最終段階を含んでいる。

上記タイプの製造方法では、流動化させた脂肪または油を組成物押出成形物に高温コーティングする最終段階を含み、さらに、動物用ペレットを製造する従来技術では、脂肪をコーティングした最終押出成形物に動物の栄養または健康に有益な一種以上の添加剤（「活性」添加物とよばれる）を含んでいる。

活性医薬成分を含むペレットを得るための上記タイプの製造方法は特許文献１０（国際公開第ＷＯ２０１０／０３０６１４号公報）に記載されている。この特許にはタンパク質のコアを有する動物用ペレット（「組成物の押出成形物」）の製造方法が記載されている。このタンパク質のコアには「活性」添加物または活性成分とよばれる一層以上の追加の層、例えば糖類、ガム質、動物性または植物性蛋白、ビタミン、脂肪酸または生物学的製剤、例えばプロビオ（probiotic）微生物および酵素の層がコーティングされる。この特許には植物性蛋白をベースにしたコアを有するペレットの製造方法が記載され、このペレットにはプロビオ微生物を含む脂肪層がコーティングされる。植物性蛋白をベースにしたコアは製造方法の最初の段階に作られる。コアのコーティング用組成物はプロビオ微生物と脂肪組成物とを混合して作られる。このプロビオ微生物と脂肪組成物の混合物をコア上に空気タイプの流動床ミキサーに送る。プロビオ微生物と脂肪組成物の混合物は予め５６℃の温度に加熱し、流動化させておく。冷却段階後に最終製品（「処理済み押出成形物」とよばれる）が得られる。これらの技術は全て活性成分存在下での高温処理段階を含み、それによって活性成分の劣化が種々の度合いで生じる。

国際公開第ＷＯ９６／２２０２８号公報 欧州特許第ＥＰ１２４７４５６号公報 国際公開第ＷＯ０３／０７５８９５号公報 国際公開第ＷＯ０１／４９２７２号公報 国際公開第ＷＯ０１／３５９２５号公報 国際公開第ＷＯ２０１２／０９９７８６号公報 米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／０３０３９６８号明細書 国際公開第ＷＯ２０１０／１３８３７２号公報 国際公開第ＷＯ２０１１／０９１１１１号公報 国際公開第ＷＯ２０１０／０３０６１４号公報

従って、知覚し易くおよび／または苦い活性成分を、安定かつ効果的に取り込むことができ、しかも、動物用飼料工業で許容可能なコストで製造することができる、上記公知の組成物の代わりとなる、あるいは、それより改良された獣医学用の経口栄養／医薬組成物に対するニーズがある。
さらに、獣医学用の栄養および医薬経口組成物の改良された製造方法に対するニーズもある。

本発明は、下記（ａ）と（ｂ）の段階を有する獣医学用の経口栄養・医薬組成物の製造方法を提供する：
（ａ）フード押出成形物のコアを供給し、
（ｂ）段階（ａ）で供給した完全飼料の押出成形物のコア上に、（ｉ）油性液体中に少なくとも一種の予め調整された活性成分を溶液または懸濁液の形で含むか、（ii）少なくとも一種の予め調整された活性成分をワックス状顆粒の形で含む少なくとも一種の医薬品を含む少なくとも一層の脂肪層を４０℃以下の温度でコーティングする。

本発明方法の一つの実施例では、上記段階（ｂ）が下記（ｂ１）と（ｂ２）の段階から成る：
（ｂ１）段階（ａ）で供給した完全飼料押出成形物のコアを（ｉ）油性液体中に少なくとも一つの予め調整された活性成分をこの活性成分の溶液または懸濁液の形で含むか、（ii）少なくとも一つの予め調整された活性成分をワックス状顆粒の形で含む少なくとも一つの医薬と接触させ、
（ｂ２）段階（ｂ１）の終わりに得られる押出成形物のコア上に４０℃以下の温度で少なくとも一層の脂肪層をコーティングする。

本発明方法の別の一つの実施例では、上記段階（ｂ）が下記（ｂ３）と（ｂ４）の段階から成る：
（ｂ３）（ｉ）油性液体中に少なくとも一つの予め調整された活性成分をこの活性成分の溶液または懸濁液の形で含むか、（ii）少なくとも一つの予め調整された活性成分をワックス状顆粒の形で含む少なくとも一つの医薬を含む脂肪組成物を作り、
（ｂ４）段階（ａ）の終わりに得られる押出成形物のコア上に４０℃以下の温度で段階（ｂ３）の終わりに得られる上記活性成分を含む上記脂肪組成物の少なくとも一つの層をコーティングする。

本明細書で「活性成分」という用語は、当業者に認められている活性医薬成分すなわち医薬組成物中に含まれ、その医薬製品に予防または治療特性を与える物質を意味する。

本明細書で「油性液体中に溶液または懸濁液の形またはワックス状顆粒の形で含む予め調整された活性成分」は「医薬」または「薬用プレミックス」とよぶこともできる。

上記の脂肪のコーティング層は動物または植物起源の少なくとも一種の脂肪から成る。

本発明方法の一つの実施例では、この脂肪の層は２５℃以下の温度で固体である。この脂肪は熱を加えずに混練または混合することでコーティング剤としての使用に適した流体組織（テキスチャー）にすることができる。この脂肪層はブタ脂肪、ラード、スエット（suet）、ダック脂肪または魚油の中から選択される少なくとも一つの脂肪から成ることができる。

本発明方法の他の実施例では、上記脂肪層は２５℃の温度で液体である。この脂肪層は例えば魚油から成ることができる。
本発明方法の他の実施例では、医薬に含まれる活性主成分が湿気に敏感である。

本発明方法の他の実施例では、上記活性成分は長期にわたって反復して治療する必要のある疾患、例えば治療を毎日繰り返す必要のある疾患または慢性疾患の予防または治療用のものである。そうした疾患の例は肝臓、腎性、血管、消化管の疾患、炎症、感染または呼吸器系の疾患、例えば腎不全症または癌である。従って、活性成分は下記の中から選択できる：メトロニダゾール、ネオマイシン、気管支拡張剤、例えばアミノフィリン、非ステロイド性抗炎症、例えばカルプロフェン、メロキシカム（meloxicam）、ロベナコシブ（robenacoxib）、マバコキシム（mavacoxib）、フィロコキシブ（firocoxib）、デラコキシブ（deracoxib）、シクロスポリン、Ｓ−アデノシルメチオニン、ベータブロッカ、アルドステロン受容体阻害剤、例えばエプレノン（eplerenone）またはスピロノラクトン、アムロジピン（amlodipine）、ピモベンダン、レボシメンダン（levosimendan）、トラセミド、フロセミド、アルカロイド、例えばテオフィリン、抗血管新生薬（antiangiogenic agent）、その他。特に、腎不全症の場合、活性成分はアンギオテンシン転換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、レニンの阻害剤およびアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（「-sartan」で終わる化合物、例えばロサルタン（losartan）の中から選択できる。

アンギオテンシン転換酵素阻害剤はベナゼプリル（benazepril）、エナラプリル、ラミプリル（ramipril）、キナプリル（quinapril）、プレインドプリル（preindopril）、リシノプリル、イミダプリル（imidapril）、ゾフェノプリル（zofnopril）、トランドラプリル（trandolapril）およびこれらの塩の中から選択できる。

本発明の獣医学で使用される栄養および医療用の経口組成物（薬用飼料、薬用フードともよばれる）は、完全飼料（complete feed）の押出成形物 (extrudate) のコアを含む。このコアは少なくとも一つの脂肪層でコーティングされ、この脂肪層は予め調整された少なくとも一種の活性成分を油性液体中に溶液または懸濁液の形で含むか、ワックス状顆粒剤の形をした粒子の形で含む。

本発明はさらに、慢性疾患または毎日の治療、例えばヒト以外の哺乳類、特にイヌおよびネコの腎不全症の予防または治療のための機能系食品（nutraceutical）の製造での上記定義の組成物の使用にも関するものである。

本発明はさらに、マイクロカプセル化していない（non-microencapsulated）ベナゼプリル（benazepril）の粒子の油性懸濁液を含む栄養／医薬組成物を製造するためのプレミックス組成物にも関するものである。

本発明はさらに、ワックス状顆粒剤の形で、少なくとも一つのワックスを含む疎水性媒体中に分散させたマイクロカプセルにしていない（non-microencapsulated）ベナゼプリル（benazepril）の粒子を含む栄養／医薬組成物を製造するための薬用プレミックス組成物にも関するものである。

薬理効果の基本形（プロフィル）を示す図。図１Ａは医薬品のFortekor（登録商標）のタブレット、図１Ｂは実施例１に記載の本発明の獣医学用経口組成物の基本形を示す。図１Ａおよび図１Ｂには、（ｉ）ベナゼプリラ（benazeprilat）（ベナゼプリル（benazepril）の血漿代謝産物）の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ（左側縦座標）で表示）のモデリングによって得た実線で示した曲線と、（ｉｉ）百分比ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）抑制（百分比ＡＣＥ抑制、右側縦座標）の点線で示した曲線とが示してある。横座標は最初の投与からの経過時間（時で表示）である。

（ｉ）実施例１に記載の獣医学用経口組成物（実線）および（ｉｉ）医薬「Fortekor（登録商標）（点線）のベナゼプリラ（benazeprilat）の同じ６００ｇ／ｋｇの服用量での血漿ＡＣＥ抑制における理論上の薬理効果を比較する図。縦座標は百分比ＡＣＥ抑制を表し、横座標は最初の投与からの経過時間（時で表示）である。

研究ＡおよびＢで、Fortekor（登録商標）（正方形カラム）および本発明組成物（Ｉｎｖ）（中実カラム）で治療した後の、Ｄ１およびＤ８で観測したベナゼプリラ（benazeprilat）の最大値濃度（Ｃｍａｘ）の平均値（±ＳＤ）を示す図。縦座標はベナゼプリラ（benazeprilat）の血漿濃度（μｇ／Ｌ）を表し、横座標は左から右に向かって（１）研究Ａ（Fortekor（登録商標）、初日、（２）研究Ａ（Ｉｎｖ、初日、（３）研究Ｂ（Fortekor（登録商標）、初日、（４）研究Ｂ（Ｉｎｖ、初日、（５）研究Ａ、Fortekor（登録商標）、Ｄ８、（６）研究Ａ、Ｉｎｖ、Ｄ８、（７）研究Ｂ、Fortekor（登録商標）、Ｄ８、（８）研究Ｂ、Ｉｎｖ、Ｄ８を表す。

研究ＡおよびＢで、本発明の組成物およびFortekor（登録商標）で治療した後の、Ｄ１およびＤ８でのbenazeprilatラスト ＡＵＣ平均benazeprilat（±ＳＤ）血漿濃度の曲線下の領域を示す図。縦座標はＡＵＣラストの平均値（benazeprilのμｇ．ｈ／Ｌで表示）。横座標は左から右に（１）研究Ａ、Fortekor（登録商標）、初日、（２）研究Ａ、ＶＩＲＢＡＣ、初日、（３）研究Ｂ、Fortekor（登録商標、初日、（４）研究Ｂ、Ｉｎｖ、初日、（５）研究Ａ、Fortekor（登録商標）、Ｄ８、（６）研究Ａ、Ｉｎｖ、Ｄ８、（７）研究 Ｂ、Fortekor（登録商標、Ｄ８、（８）研究Ｂ、Ｉｎｖ、Ｄ８を表す。

研究ＡおよびＢで、本発明組成物およびFortekor（登録商標）で治療した時の、Ｄ１およびＤ８後のbenazeprilatの平均血漿濃度の（±ＳＤ）（ＡＵＣラストｃｏｒｒ）曲線下の領域を示す図。座標はＡＵＣラストｃｏｒｒ値を表す（benazeprilのｇ．ｈ／Ｌで表示）。横座標は左から右に（１）研究Ａ、Fortekor（登録商標）、初日、（２）研究Ａ、Ｉｎｖ、初日、（３）研究Ｂ、Fortekor（登録商標）、初日、（４）研究Ｂ、Ｉｎｖ、初日、（５）研究Ａ、Fortekor（登録商標）、Ｄ８、（６）研究Ａ、Ｉｎｖ、Ｄ８、（７）研究Ｂ、Fortekor（登録商標）、Ｄ８、（８）研究Ｂ、Ｉｎｖ、Ｄ８を表す。

Ｉｎｖ組成物（四角）およびFortekor（登録商標）組成物（×印）を投与した後のbenazeprilatの薬理動態プロフィールを比較した図。縦座標はbenazeprilatの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌで表示）。横座標は時間０、時間４５時間、および時間１７５時間におけるFortekor（登録商標）組成物（狭いピークを有する上の曲線）とＩｎｖ組成物（幅広のピークを有する低い曲線）の薬理動態プロフィールを表す。ＩｎｖのＣｍａｘはFortekor（登録商標）のＣｍａｘ以下であるが、ＡＵＣｓはほぼ同じであることを［図４］および［図５］が示している。このことはＩｎｖは毒性の点でより優れた薬理プロフィールを示し、有効性は同等か、より大きいことを意味している。

本発明は、獣医学で使用される栄養および医薬用の経口組成物の製造方法を提供する。
本発明はさらに、獣医学で使用される新規な栄養および医薬用の経口組成物を提供する。

本発明者は、（ｉ）動物の完全な栄養に必要な成分と、（ｉｉ）その動物に影響を及ぼす、または、その危険のある疾患または病気の予防または治療のための一つまたは複数の活性成分との両方を含む動物用組成物に対するニーズがあるということを知った。

従って、本発明者は、動物の完全な栄養に適した品質と量で存在する栄養要素を含む獣医学用の経口組成物を開発した。この組成物は動物の疾患または病気の予防または治療に適した品質と量で存在する少なくとも一種の活性成分を含む。

この目的を達成するために、本発明者は、同じ一つの経口組成物中に完全フーズを構成するのに必要な物質、特に脂質、蛋白または炭水化物を含む物質と、少なくとも一種の活性成分とを共存させることができ、特に下記特徴を有する解決策を見出した：
（１）活性成分が長い期間、安定に維持され、
（２）組成物中に活性成分が存在していても動物がその組成物を求める欲求には影響を及ぼさず、
（３）活性成分が嫌な味をしている時でも製剤は活性成分の味を有効にマスクすることができ、
（４）各投与単位および１つの投与と次の投与の間で活性成分が組成物中に均一に分布し、
（５）予防または治療に必要な医薬の効能を得るのに妥当な品質および量で活性成分が長い期間にわたって放出され、特に栄養組成物が胃中で長く留まり、
（６）上記組成物の特徴が複雑および／またはコトスのかかる製造方法を使用せずに得られ、上記組成物は既存の工業的製造ライン使用して製造でき、
（７）使用する方法は活性成分およびその含有量の安定性に悪影響を与えない。

多数の研究を行った結果、本発明者は実施が容易で、上記の有利な特徴を有する組成物を製造することができる栄養／医薬経口組成物の製造方法を見出した。

本発明は、下記の段階から成る獣医学で使用される栄養／医薬経口組成物を得るための方法に関するものである：
（ａ）完全飼料の押出成形物のコアを供給し、
（ｂ）段階（ａ）で供給した完全飼料の押出成形物のコアに（ｉ）油性液体中に少なくとも一種の予め調整された活性成分を溶液または懸濁液の形で含むか、（ii）少なくとも一種の予め調整された活性成分をワックス状顆粒の形で含む少なくとも一種の医薬品を含む少なくとも一つの脂肪層を４０℃以下の温度でコーティングする。

段階（ａ）で供給する押出成形物のコアは、（ｉ）高温で脂肪または流動化した油を押出成形物のコアの表面上に塗布する最終処理段階を経ていない（すなわち「ホット」プロセスを経ていない）栄養物質の混合物から成る（このコアは「粗（crude）押出成形物コア」とよばれる）押出成形物の
コアと、（ｉｉ）脂肪またはホットな流動化された油を表面に塗布する段階を含む方法で製造された押出成形物のコア「このコアは「処理済みの押出成形物コア」とよばれる」とを含む。

驚くことに、完全飼料押出成形物のコアのコーティング層を形成する脂肪または油組成物中に上記定義の医薬を「常温」で取り込むと、その医薬に含まれる活性成分の経時安定性が大きくなるということを本発明者は見出した。すなわち、（ｉ）外部環境による活性成分の劣化からの保護と、（ｉｉ）押出成形物コアに含まれる物質と活性成分との接触によって生じる活性成分の劣化からの保護との両方を行うことができるということを見出した。この特性によって加水分解に敏感な活性成分の劣化を防止または少なくとも大幅に低下させることができる。

特に、加熱による液化段階なしに、医薬が脂肪または油の層中に「コールド」で組み入れられることによって、医薬中に含まれる活性成分を熱による劣化作用から保護することができる。

さらに、医薬を脂肪または油の層中に「コールド」で組み入れられることによってコーティング層に含まれる脂肪また油が押出成形物コア中に浸透するのを防ぐことができ、また、少なくとも大幅に減らすことができるということを本発明は見出した。この特性によって医薬の活性成分の一部または全てが押出成形物コアと接触して劣化するのを防ぐことができる。医薬のほとんど全てはコーティング層中に存在するので、この特性によって活性成分の放出プロフィールを制御することができ、最適の薬理効果を得ることが可能になる。

上記の獣医学用経口組成物の特徴的な特性の組み合わせによって、必要な活性成分を最適放出ができ、予防または治療のための最適な医薬効能を誘導することができる。特に、フーズとして投与される上記定義の獣医学用経口組成物では、活性成分の放出が低速または持続的レリーズプロフィールとなるので、医薬品を一度に放出するよりも活性成分の有効血漿濃度を長時間維持することができ、従って、動物体内の標的部位での活性成分全体の活性を増加させることができる。このことは、本発明の獣医学用経口組成物を用いることで、従来の組成物に比べて少ない量の活性成分（同じＡＵＣ価および基準治療以下のＣｍａｘ）で、所定の予防または治療のための薬理効果を得ることができるということを意味する。

上記製造方法の最後に得られる栄養／医薬経口組成物は、活性成分が苦い場合や動物用駆散薬の場合でも、動物に対して優れた味覚特性を有する

飼料が優れた美味性を有することは特に重要である。事実、ネコは飼料の味に非常に敏感であり、ネコが病気の時にはこの効能がより大きく認識される。ネコは副作用、特に腎臓の疾患に起因する副作用で食欲不振になり易い。従って、食欲のない病気のネコを治療できることは極めて重要である。さらに、毎日の治療で良好な美味性を確保することも非常に重要である。事実、動物が薬用飼料と不快な味とを関連させるのを避けることが必要である。そうしないとコンプライアンスを２、３日で破滅的にする。

本発明の「完全飼料の押出成形物のコア」とは、経口組成物が目的とする動物に与えるのに適した品質および量の栄養要素、特に脂質、蛋白および炭水化物の混合物から成る経口組成物の中心部分を意味する。換言すれば、本発明の獣医学用経口組成物は目的とする動物のための栄養要素の本質的部分を成す。

上記の中心部分またはコアは栄養原材料または栄養原材料の混合物を押出すことによって得られる生成物である。原材料の混合物の例は（ｉ）穀類、ミートから得られる原材料、（ｉｉ）肉、卵または魚からから得られる原材料、（ｉｉｉ）動物または植物由来の脂肪である。本発明で使用する押出成形物（extyridate）はフーズ産業、特に、コンパニオンアニマル、例えばイヌ、ネコ用の飼料ペレットの製造で完全に公知のものである。

既に述べたように、押出成形物コアは粗押出成形物コアおよび処理済み押出成形物コアから成る。処理済み押出成形物コアは一般に蒸気蒸着またはスプレ塗装によって予め加熱して流動化させた脂肪または油組成物を高温で塗布する段階を含む方法で得られる。

本明細書で「活性成分」という用語は当業者が使用している活性医薬成分を表し、医薬品の組成物中に含まれて、その医薬品に予防または治療特性を与える物質を意味する。

本明細書では活性成分を（ｉ）予め調整される活性成分を油性液体中の溶液または懸濁液の形で含むか、（ｉｉ）予め調整される活性成分をワックス状顆粒剤の形で含み、これを「医薬」または「薬用プレミックス」とよぶこともできる。本発明の医薬は単一の活性成分であるか、複数の活性成分、例えば２、３または４つの別々の活性成分から成ることができる。

予め調整された複数の活性成分を油性液体中に含む医薬の実施例では、全ての活性成分を油性液体中に溶かすことができる。

予め調整された複数の活性成分を油性液体中に含む医薬の他の実施例では、全ての活性成分を油性液体中に懸濁させることもできる。

予め調整された複数の活性成分を油性液体中に含む医薬の他の実施例では、活性成分の少なくとも１つを油性液体中に溶かし、活性成分の少なくとも一つを上記油性液体中に懸濁させることもできる。

従って、本明細書で「医薬」という用語は、活性成分が組み入れた、すなわち（ｉ）油性液体中の活性成分の溶液の形または油性懸濁液の形、または（ｉｉ）活性医薬成分が疎水性ワックス粉末中に含まれたワックス状顆粒剤の形で組み入れた物理的形態を示す。

本発明では予め調整され活性成分を疎水性ワックスに取り入れた活性成分、すなわち、１５℃〜２５℃の温度で疎水性ワックス中に活性成分の粒子の形で活性成分を組み入れたワックス状顆粒剤の形の活性成分にすることができる。予め調整された活性成分がワックス状顆粒剤の形をしている活性成分は疎水性ワックス中に粒子の形で分散させるのが有利である。好ましくは、ワックス状顆粒剤の形の予め調整された活性成分は活性成分の粒子が疎水性ワックス中に粒子の形で分散しているのが好ましい。

獣医学用栄養／医薬経口組成物を得る方法
段階（ａ）では、既に述べたように、完全飼料押出成形物のコアを従来方法で調製する。例えば、動物用ペレット、特にイヌまたはネコを含むコンパニオンアニマル用ペレットの製造で共通して使用されているように、原材料の準備し、それを混合し、得られた混合物を押し出し、特に押出し／クッキングする。

この製造方法の一つの実施例では、押出成形物コアが、例えば特許文献１１（国際公開第ＷＯ２０１２／０９９７８６号公報）、特許文献１２（米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／０３０３９６８号明細書）、特許文献１３（国際公開第ＷＯ２０１０／１３８３７２号公報）、特許文献１４（国際公開第ＷＯ２０１１／０９１１１１号公報）に記載されている上記粗押出成形物に予め加熱して流動化させた脂肪または油を塗布する処理段階を含む方法で作られた「処理済み押出成形物」のコアから成る。
国際公開第ＷＯ２０１２／０９９７８６号公報 米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／０３０３９６８号明細書 国際公開第ＷＯ２０１０／１３８３７２号公報 国際公開第ＷＯ２０１１／０９１１１１号公報

押出成形物コアを製造するのに使用される材料は商業的に容易に入手可能な材料にすることができる。

本発明の製造方法の一つの実施例では、段階（ｂ）は下記の段階から成る：
（ｂ１）完全飼料押出成形物のコアを、（ｉ）油性液体中に少なくとも一つの予め調整された活性成分をこの活性成分の溶液または懸濁液の形で含むか、（ii）少なくとも一つの予め調整された活性成分をワックス状顆粒の形で含む少なくとも一つの医薬と接触させ、
（ｂ２）段階（ｂ１）の終わりに得られる押出成形物のコアに４０℃以下の温度で少なくとも一層の脂肪層をコーティングする。

この実施例の方法では、脂肪層のコーティング段階の前に押出成形物コアを医薬と接触させる。この実施例ではその後に医薬に脂肪層をコーティングして、活性成分が外部環境と接触して劣化するのを保護する。

段階（ｂ１）は、脂肪層のコーティング段階の前に、医薬と押出成形物コアとを混合することで実施できる。段階（ｂ１）は４０℃の下の温度で実施するのが好ましい。

本発明の製造方法の一つの実施例では、段階（ｂ）が下記の段階から成る：
（ｂ３）（ｉ）油性液体中に少なくとも一つの予め調整された活性成分をこの活性成分の溶液または懸濁液の形で含むか、（ii）少なくとも一つの予め調整された活性成分をワックス状顆粒の形で含む少なくとも一つの医薬を含む脂肪組成物を作り、
（ｂ４）段階（ａ）の終わりに得られる押出成形物のコアに４０℃以下の温度で段階（ｂ３）の終わりに得られる上記活性成分を含む脂肪組成物の少なくとも一つの層をコーティングする。

段階（ｂ４）では、押出成形物、粗押出成形物または処理済みの押出成形物のコアを必要な活性成分を含む医薬を含む脂肪層と混練または混合することによって押出成形物コアをコーティングするのが好ましい。使用する医薬は（ｉ）活性成分の溶液の形または油性懸濁液の形、または、（ｉｉ）活性成分を疎水性媒体、好ましくはワックス中に予めコンディショニングした形、すなわちワックス状顆粒剤の形の医薬活性成分から成るのが好ましい。

いずれの方法を使用した場合でも、特に、段階（ｂ）が段階（ｂ１）と（ｂ２）から成る実施例または段階（ｂ）が段階（ｂ３）と（ｂ４）から成る実施例では、段階（ｂ）は４０℃以下の温度、好ましくは３５℃以下、より好ましくは３０℃以下、特に好ましくは２５℃以下の温度で実施する。段階（ｂ）をこれらの温度で実施した場合、活性成分または獣医学組成物中の他の成分の劣化は観測されない。特に、完全飼料押出成形物のコア中に含まれる蛋白の劣化およびビタミンの劣化を避けることができ、さらに脂肪の酸化も避けることができる。

口本発明の好ましい実施例では、本発明方法の全体を上記の温度すなわち４０℃以下の温度で実行する。

口一般に、段階（ｂ）のコーティングで使用する脂肪組成物は動物または植物由来の少なくとも一つの脂肪を含む。

口既に述べ、また、以下でより詳細に説明するように、活性成分は液体の形、すなわち、液体中に活性成分を溶かすか、液体中に活性成分を懸濁することで予め調整することができる。

口医薬の他の実施例では、活性成分は粒子の形をしており、疎水性ワックス中に予め調整する、すなわちワックス状顆粒剤の形にすることができる。

口本発明方法の段階（ｂ）で使用する医薬を構成する活性成分は本明細書の他の箇所で説明する。

コーティング用脂肪組成物
本発明の獣医学用経口組成物のコーティング用脂肪層は種々のリピド（脂質）物質、特に天然期限のリピド物質脂肪、特に動物または植物由来のリピド物質を含むことができる。

本発明方法の変形例では、脂肪層はブタ脂肪（hog fat）、ラード（豚脂）、スエット(suet)、ダック脂肪(duck fat)または魚油の中から選択される少なくとも一つの脂肪から成る。

脂肪は種々起源のものにすることができる。脂肪は牛脂、家禽脂肪、大豆油、カノーラ油、ヒマワリ油、魚油、豚脂または白脂肪の中から選択できる。

リピド（脂質）物質は特に下記の中から選択できる：
（ｉ）下記の天然起源のリピド物質：蜂蜜ワックス（黄蝋）、ラノリン、ブタ脂肪、豚脂、スエットまたは魚脂肪、魚油、カルナウバ蝋、大豆油、落花生油、菜種油、パラフィン、ミクロクリスタリンワックス、ワセリンおよび鉱油、
（ｉｉ）下記の合成起源のリピド物質：脂肪アルコール、脂肪酸、アルコールと脂肪酸のエステル（白蝋）、ポリエトキシ化植物油、植物油、水素化植物油、脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリド。

本発明の好ましい変形例では、天然起源のリピド物質は鉱油である。本発明の他の好ましい変形例では、合成起源のリピド物質はアルコールまたは脂肪酸またはこれらの混合物である。

本発明の獣医学用経口組成物の脂肪コーティング層に含まれるリピド物質の大部分は３０℃以上、好ましくは４０℃以上の融点を有し、従って、フーズ製品または医薬品の通常の保存温度で固体である。

コーティング用脂肪層はその融点以下の温度で容易に加工ができるペーストの形をしているのが好ましい。この脂肪ペーストは脂質物質またはコーティング用脂肪を構成する脂質物質の組み合わせを混練またはクリーミンして得るのが好ましい。

本発明の一つの実施例では、完全飼料押出成形物のコアに複数のコーティング脂肪層がコーティングされ、その少なくとも一つの脂肪層に少なくとも一つの医薬が含まれる。

一般に、コーティングする脂肪層の数は１〜５層で変化する。本発明の獣医学用経口組成物発明大抵のものは少なくとも一つの活性医薬成分を含む単一の脂肪層がコーティングされる。

上記実施例において、医薬を含むコーティング用脂肪層は外部環境と接触する外側の組成物層を有する。

上記実施例では、少なくとも一つの医薬を含むコーティング用脂肪層が動物脂肪、例えば家禽脂肪、典型的にはダック脂肪またはガチョウ脂肪または他のラードから成ることができる。

医薬
本発明の獣医学用経口組成物の一つの実施例では、活性成分の溶解度特性に従って、医薬に含まれる必要な活性成分は油性溶液中に溶かした形または油性液体中に懸濁させた形をしている、

油性溶液または油性液体とは、油または油の混合物から成る疎水性の溶液を意味する。油は天然または合成起源、特に動物、植物起源のものまたは鉱油にすることができる。

活性成分が油性液体中に懸濁する実施例では、油性液体は、油性の賦形剤の他に、粘性調整剤、懸濁剤、酸化防止剤、防腐剤、色素、香料および香水の中から選択される一つ以上の物質を含むことができる。

粘性調整剤はシリカ、アルミニウムのモノ−、ジ−およびトリステシアレートおよび水素化ヒマシ油の中から選択できる。
懸濁剤は両親媒性の海面活性剤の中から選択ができ、脂肪酸またはレシチンを含む。
酸化防止剤はＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、ビタミンＥまたはこれらの混合物の中から選択できる。

本発明の医薬の一つの有利な実施例では、活性成分が粒子の形をした医薬の活性成分の油性懸濁液であることができ、また、医薬が活性成分の粒子が分散したワックス状顆粒剤の形をしていてもよい。

これらの実施例では粒子の形をした必要な活性成分がマイクロ粒子（microparticles）の形をしているのが好ましい。

活性成分のマイクロ粒子の平均粒径は４００μｍ以下または１００μｍ以下、より好ましくは８０μｍ以下であるのが有利である。活性成分の粒子の平均粒径は１０〜５０μｍ、好ましくは１５〜３５μｍの範囲である。本明細書で活性成分の平均値粒径はレーザー回折技術（European Pharmacopeiaに従った「Law Angle Laser Light Scattering」またはLALLS、特にPh.Eur 2.9.35に従ったFineness of powders 2.9.31：レーザー光の回折による粒度の解析）（ＩＳＯ 3310.1:2009及び9276.199）で測定するが、さらには、分析篩分け方法（Ph.Eur。2.9.38、ＩＳＯ 13320：）、Ph.Eur2.9.12に従った分類でも測定する。

活性医薬成分の粒子は、活性成分のみを含み、他の化合物を含まないのが好まし引例ということを強調しておく。すなわち、そうしたカプセル化されない活性成分の粒子は外部環境と活性成分との接触を阻害する物質の層を有せず、特に、外部環境の破壊的作用に対して活性成分を保護するための保護膜を有しない。特に、活性成分の粒子は活性成分の臭気または味をマスクするための層を有しない。

驚くことに、上記の粒状またはマイクロ粒子状の活性成分の特徴と、粒子またはマイクロ粒子の外側保護層を無くすこととを組み合わせることによって、完全飼料の押出成形物のコアと接触しない疎水性層中の活性成分の接着性および保持性が良くなる。

発明者は、粒状の活性成分が医薬の形で脂肪コーティング層中に含まれた時すなわちリピト物質中に予め調整（プレコンディショニング）した後、より詳しくは、活性成分を油性液体中に溶かすか、油性懸濁液の形またはワックス状顆粒剤の形に予め調整した時に、特殊な利点が得られることを示した。

活性成分を上記（ｉ）に定義のような予め調整した形の医薬の形で使用した場合には、獣医学用経口組成物の活性成分の安定性が大きくなり、（ｉｉ）の場合には獣医学用経口組成物の美味性が良くなり、動物の獣医学用経口組成物の経口摂取コンプライアンスが良くなる。さらに、実用上では、活性成分を医薬の形に予め調整しなかった場合と比較して、押出成形物コア中に医薬を入れる方がオペレータの操作がより容易である。

従って、本発明の獣医学用経口組成物の一つの実施例では、医薬は油性懸濁液の形で予め調整された粒状の活性成分から成る。

本発明の獣医学用経口組成物の他の実施例では、医薬は活性成分が組み込まれたワックス状顆粒剤の形の予め調整された活性成分から成る。

活性成分
本発明の獣医学用経口組成物は（ｉ）少なくとも一種の医薬と、（ｉｉ）動物の完全栄養に適した品質および量の栄養素の両方を含むので、疾患、特に長期間、例えば数カ月または数年、さらには動物の一生にわたって上活性成分を毎日投与する必要のある慢性疾患の予防または治療での使用に適している。

本発明の獣医学用経口組成物で予防または治療ができる慢性疾患には肝臓、腎臓、血管、消化器、炎症、感染、呼吸器系の慢性疾患が含まれる。

本発明の獣医学用経口組成物は、疾患の予防または治療に（ｉ）一種以上の活性医薬成分の投与と（ｉｉ）適当な治療食の摂取とを必要とする場合に特に有利である。

本発明の獣医学用経口組成物は特に腎不全症の治療に使用することができる。

本発明の獣医学用経口組成物を構成する医薬で使用可能な活性成分はメトロニダゾール、ネオマイシン、アミノフィリンのような気管支拡張剤、カルプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬、メロキシカム（meloxicam）、ろベナコキシブ（robenacoxib）、マバコキシブ（mavacoxib）、フィロコキシブ（firocoxib）、デラコキシブ（deracoxib）、シクロスポリン、Ｓ−あデノシル−メチオニン（adenosyl-methionine）、ベータブロッカ、アルドステロン受容体阻害剤、例えばえピレレノン（eplerenone）またはスピロノラクトン、アムロジピン（amlodipine）、ピモベンダン、れボシメンダン（levosimendan）、トラセミド、フロセミド、テオフィリンのようなアルカロイド、血管新生抑制を含む。

腎不全症の活性成分としては特にアンギオテンシン転換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタン（losartan）のような「−sartan」で終わる化合物）、アンギオテンシン転換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、レニン阻害剤およびアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を選択することができる。

本発明の獣医学用経口組成物で使用可能なアンギオテンシン転換酵素阻害剤はベナゼプリル（benazepril）、エナラプリル、ラミプリル（ramipril）、キナプリル（quinapril）、ペリンドプリル（preindopril）、リシノプリル、イミダプリル（imidapril）、ゾフェノプリル（zofnopril）、トランドラプリル（trandolapril）およびこれらの塩を含む。
本発明の獣医学用経口組成物で使用可能なレニン阻害剤はペプスタチン、H-142のようなペプスタチンのペプチド類似体、アリスキレン（aliskiren）のようなペプスタチンのペプチドメティックスおよび非ペプチドメティックスおよびこれらの塩を含む。

本発明の獣医学用経口組成物で使用可能なアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬はバルサルタン（valsartan）、テルミサルタン（telmisartan）、ロサルタン（losartan）、イルベサルタン（irbesartan）、アジルサルタン（azilsartan）およびおルメサルタン（omesartan）およびこれらの塩を含む。

本発明の獣医学用経口組成物を構成する医薬で使用可能な活性成分にはさらに、フィロコキシブ（firocoxib）、シクロスポリン、Ｓ−アデノシルメチオニン（adenosyl-methionine）、エプレレノン（eplerenone）、スピロノラクトン、アムロジン（amlodipine）およびレボシメンダン（levosimendan）が含まれる。上記の通り、本発明の獣医学用経口組成物の活性医薬成分はベナゼプリル（benazepril）またはその塩から成ることができる。この獣医学用経口組成物は腎不全症の予防または治療に有効である。

本発明の一つの実施例では、腎不全症を患うまたはその疑いのある動物のための本発明の獣医学用経口組成物は（ｉ）ベナゼプリル（benazepril）と、（ｉｉ）慢性腎不全の場合に腎機能を維持するのに適した栄養素の品質および量を有する完全飼料の押出成形物コアとから成り、この完全飼料の押出成形物コアは例えばリンの含有量および蛋白の含有量が低く、蛋白が高品質なものである。

ベナゼプリル（benazepril）はベナゼプリル塩酸塩の形で使用するのが有利である。

ベナゼプリルまたはその塩は獣医学用経口組成物の総重量に対して０．００２５から０．０１００重量％（２５〜１００ｐｐｍ）の量で存在する。例えば、本発明の獣医学用経口組成物は獣医学用経口組成物の総重量に対して約５０ｐｐｍのベナゼプリルまたはその塩を含むことができる。

完全飼料押出成形物のコア
「押出成形物」という用語は当業者に公知のその従来の意味を有する。完全飼料の押出成形物は栄養素の適切な混合物が押出機のダイを通る段階を有する方法で得られる最終産物である。

一般に、本発明の獣医学用経口組成物に含まれる完全飼料の押出成形物コアに適した栄養素の品質および量は、ペレットの形をしたフードを含むイヌおよびネコのようなコンパニオンアニマル用のフードを含む動物用フードの製造分野の一般的な知識に基づいて当業者が容易に決定できる。

一般に、この押出成形物コアは例えばフランス農務省、欧州フード安全機関（ＥＦＳＡ）、米国フーズ医薬品局の動物医薬センターが規定するフード一般指針（Food Directorate）のような政府の健康管理機構の標準規格を含む標準に従って定義される品質と量の栄養素を含む。

本発明の獣医学用経口組成物の押出成形物コアを製造するのに使われる各成分には澱粉質物質、タンパク質物質および脂肪を混合物の形で含むが、これに限定されるものではない。本発明の実施例では、押出成形物コアは蛋白、デンプン含有物質、繊維含有物質、脂肪、鉱物物質、ビタミンを混合物の形またはこれらの成分の少なくとも２つの組み合わせた形で含むことができる。

タンパク質物質にはミートおよびミート由来物、チキン、羊肉、シチメンチョウ、牛肉、ヤギ肉および魚が含まる。ミート由来物には肺臓、腎臓、肝臓、胃および小腸が含まれる。

デンプン含有物質には穀類、特にトウモロコシ、小麦、米、カラスムギまたはモロコシに由来する物質が含まれる。
繊維含有物質にはフラクトオリゴ糖（fructooligosaccharides）、ビート・パルプ、マンナン−オリゴ糖、オート麦繊維、柑橘類果実のパルプ、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ガーゴムのようなガム質、トマトまたはリンゴの絞り滓およびこれらの混合物または組み合わせが含まれる。

脂肪は動物起源の脂肪と植物起源の脂肪を含む。

動物起源の脂肪にはニワトリ、シチメンチョウ、ポーク、牛肉または魚から誘導される物およびその混合物またはその組み合わせが含まれる。

動物起源の脂肪には魚油が含まれる。植物起源の脂肪には植物油゛例えばとうもろこし油、大豆油、ワタ油、パーム油、ヤシ油およびこれらの混合物または組み合わせが含まれる。

鉱物物質には亜セレン酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、炭酸カルシウム、塩化カリウム、硫酸第一鉄、酸化亜鉛、硫酸マンガン、硫酸銅、マンガン酸化物、ヨウ化カリウム、コバルト炭酸塩およびこれらの混合物または組み合わせが含まれる。

ビタミンには塩化コリン、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ビタミンＡアセテート、パントテン酸カルシウム、パントテン酸、ビオチン、チアミンモノクエン酸塩、ビタミンＢ１２、ナイアシン、リボフラビン、イノシトール、ピリドキシン塩酸塩、ビタミンＤ３、葉酸、ビタミンＣおよびこれらの混合物または組み合わせが含まれる。

完全飼料の押出成形物のコアはさら、アミノ酸、例えばメチオニン、ロイシン、リシン、トリプトファン、アルギニン、システイン、アスパラギン酸、タウリおよびこれらの混合物または組み合わせを含むことができる。

完全飼料押出成形物のコアはさらに、追加の物質、例えば酸化防止剤、安定剤、結合剤、シックナ、味吸引器、香料、防腐剤、充填剤、乳化剤、甘味料、緩衝薬剤、染料、ゲル化剤および湿潤剤を含むこともできる。

乳化剤および／またはゲル化剤にはゼラチン、セルロースエーテル、デンプン、デンプンエステル、デンプンエーテルおよび変性デンプンが含まれる。デンプンには未ゲル（ungelatinized）デンプン、完全ゼラチン化デンプンおよび部分的ゼラチン化デンプンおよびこれらの混合物または組み合わせが含まれる。完全または部分的ゼラチン化デンプンは使用時に水和されるα−（pregelatinized）デンプンの形であってもよい。

特に、完全飼料の押出成形物のコアは追加の物質、例えばカロチノイド、ポリフェノール、脂肪酸、プロバイオティックスまたはプレバイオティクス（prebiotics）をさらに含むことができる。

本発明の獣医学用経口組成物の一つの実施例では、栄養物質の品質および量は腎不全症を有する動物、特に腎不全症を有するネコの生理学に適したものである。

この実施例では、前記押出成形物コアは脂質、炭水化物および蛋白とから成り、リンの含有量および蛋白の含有量ば一般に認められた正常値よ対して減らしてある。

本発明の一つの実施例では、成分の品質および量の組成が慢性腎不全を有する動物、特にネコの治療食に適ししている公知の完全飼料の押出成形物のコアを使用することができる。例えば特許文献１５（国際公開第ＷＯ２００７／０８４９８６号公報）に記載の押出成形物コアを使用することができる。
国際公開第ＷＯ２００７／０８４９８６号公報

この実施例では、押出成形物コアは例えば（ｉ）５〜５０重量％の蛋白と、（ｉｉ）０．００１〜１重量％のナトリウムと、（ｉｉｉ）０．０１〜１重量％のカリウムとを含むことができる（重量百分率は押出成形物コアの総重量に対する比率）。この実施例では押出成形物コアは例えば（ｉ）０．０５〜０．６重量％の蛋白と、（ｉｉ）８〜２５重量％のナトリウムと、（ｉｉｉ）０．０５〜０．９重量％のカリウムとを含むことができる（重量百分率は押出成形物コアの総重量に対する比率）。この実施例では押出成形物コアは例えば（ｉ）０．１〜０．５重量％の蛋白と、（ｉｉ））１０〜１６重量％のナトリウムと、（ｉｉｉ）０．１〜０．５重量％のカリウムとを含むことができる（重量百分率は押出成形物コアの総重量に対する比率）。この実施例では押出成形物コアは（ｉ）０．０１〜２重量％の蛋白と、（ｉｉ）０．０１〜３０重量％のナトリウムと、（ｉｉｉ）２〜５重量％のカリウムと、（ｉｖ）０．２〜１重量％のリンとを含むことができる（重量百分率は押出成形物コアの総重量に対する比率）。この実施例では押出成形物コアは例えば（ｉ）２５〜５０重量％の蛋白と、（ｉｉ）０．１〜２重量％のナトリウムと、（ｉｉｉ）０．１〜２重量％のカリウムと、（ｉｖ）０．２〜１重量％のリンとを含むことができる（重量百分率は押出成形物コアの総重量に対する比率）。

一つの変形例では、本発明は腎不全症の予防および治療に特に適している。この場合、完全飼料の押出成形物のコアは最大で２５重量％、例えば２０〜２５重量％の量のデンプンを含む。例えば、デンプンの量は１０〜１５重量％（押出成形物コアの総重量に対する比率）の範囲にする。完全飼料の押出成形物コアは適切な量のリンとナトリウムとを含むのが好ましい。

押出成形物コアは基本的に動物起源の蛋白から成るか、動物起源の蛋白のみから成るのが好ましい。

押出成形物のコアはさらにビタミンを含むのが好ましい。ビタミンは特ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビオチン、葉酸およびビタミンＢ１２の一つ以上を含むのが好ましい。

押出成形物コアは一つ以上の痕跡量の元素を含むのが好ましい。特に、押出成形物コアは銅、鉄、ヨウ素、マンガン、マグネシウム、セレンおよび亜鉛の中から選択される一つ以上の添加元素を含むことができる。

獣医学用経口組成物の他の特性
本発明の獣医学用経口組成物の押出成形物コアはその組成の総重量に対して７５〜９５重量％であるのが好ましい。
押出成形物コアを被覆する脂肪コーティング層の合計は５〜２５重量％（組成物の総重量に対する比率）であるのが好ましい。すなわち、少なくとも１つの脂肪層中に含まれる医薬の重量は獣医学用経口組成物の総重量に対して無視し得るような量であることは理解できよう。

医薬を含むコーティング脂肪層は、医薬に含まれる活性成分が外部環境と接触するのを防止するのに十分な量で存在しなければならず、外部環境中に存在する水、特に湿った大気中に水の形で存在する水と接触することから保護する必要がある。

本発明の獣医学用経口組成物の一つの実施例では、活性成分を含む脂肪コーティング層は組成物の総重量に対して４〜１５重量％含まれる。この実施例では、獣医学用経口組成物は複数の脂肪層を含み、医薬を含む上記脂肪コーティング層以外の層を獣医学用経口組成物の総重量に対して１〜１０重量％含むのが有利である。

本発明の獣医学用経口組成物の有利な実施例では、活性成分を含む脂肪コーティング層は０．５〜１５重量％である。この重量百分率は獣医学用経口組成物の総重量に対する比率である。この実施例では、獣医学用経口組成物は複数の層を有し、医薬を含む上記脂肪コーティング層以外の脂肪層は獣医学用経口組成物の総重量に対して４〜１０重量％であるのが有利である。

少なくとも一つの活性成分を含む医薬を油性懸濁液の形で含む本発明の獣医学用経口組成物の一つの実施例では、油性懸濁液中に含まれる初期活性成分の全てではなくても、その少なくとも一部は活性成分を含む脂肪コーティング層中に存在する。この実施例では活性成分の油性懸濁液に由来する油の活性成分を含む脂肪層を獣医学用経口組成物の総重量に対して０．０５〜２つの重量％にすることができる。

特定の理論に拘束されるものではないが、上記実施例において、活性成分を含む脂肪コーティング層中で活性成分の粒子は初期の油性懸濁液に由来する油のフィルムで部分的または完全にカバーされていると考えられる。この油のフィルムは外部環境に起因する有害作用から活性成分を保護する作用を強化する性質がある。さらに、活性成分粒子の表面上の上記油膜の存在が獣医学用経口組成物の薬理動態プロフィール特性に寄与することもある。最後に、活性成分粒子の表面上の上記油膜の存在によって動物の嗅覚および味覚感受性に体知る活性成分の臭気および味をマスクする作用をし、それによって本発明の獣医学用経口組成物の美味性がさらに強化される。

本発明組成物ではさらに、活性成分を栄養組成物中に含めることで組成物を胃中に長時間滞留させる。本発明組成物の胃内容排出速度は、徐放性医薬製剤を含む医薬の経口摂取で観測される胃内容容排出速度と比較して大幅に遅くなる。従って、完全飼料の押出成形物コアを有する組成物の塊中に活性成分を包含することによって、特に活性成分の標的部位が小腸に位置する場合、例えばベナゼプリル（benazepril）のようなアンギオテンシン転換酵素阻害剤に適した薬理動態プロフィールを得るのに寄与する。例えば、乾式フーズ、例えばペレットのネコ胃腔中での滞留時間は約１４時間〜１６時間であることは知られている。本発明の栄養／医薬経口組成物では組成物中に最初から含まれている活性成分の全体を胃内容排出前に胃中で放出させることができるので、同じ胃中滞留時間で標的部位に対する活性成分の最適生物学的利用性（bioavailability）を達成できる。活性成分による薬理効果が標的部位飽和によって大幅に増加する活性成分の場合には、本発明の栄養／医薬組成物のこの特性は特に有利である。

活性成分がワックス状顆粒剤の形で組み入れられる本発明の獣医学用経口組成物の実施例では、活性成分を含む脂肪層は獣医学用経口組成物の総重量に対して０．０５〜２つの重量％のワックスを含む。

医薬に対する脂肪コーティング層の重量割合は１／５〜１／１０間、好ましくは約１／７であるのが好ましい。

この実施例では、活性成分の粒子をコーティングしているワックス層は上記した油のフィルム（油膜）と同じ役目をすると考えられる。

活性成分の油性懸濁液の形をしたプレミックスまたは予備調整組成物
既に述べたように、本発明の獣医学用経口組成物を作るのに使用される活性成分の好ましい一つの初期形態または好ましいプレミックス組成物は活性成分の油性懸濁液である。これが本発明の医薬の一つの特定実施例である。

油性懸濁液で使用される油の融点は１０℃以下で、融点が９℃、８℃、７℃、６℃、５℃、４℃、３℃、２℃、１℃または０℃以下の油を含む。一般には融点が−１０℃以上の油が使われる。

油性懸濁液を構成する油はトリグリセリドまたはトリグリセリドの混合物またはポリオール・エステルを含むか、これらから成ることができる。

例えばSasol（ドイツ）社からはMiglyol（登録商標）８１０またはMiglyol（登録商標）８１２の名称で市販のカプリル酸のトリグリセリドを使用することができる。
さらに、Sasol（ドイツ）社からはMiglyol（登録商標）８１８の名称で市販のカプリル酸／カプリン酸／リノール酸のトリグリセリドを使用することもできる。

さらに、Sasol（ドイツ）社からはMiglyol（登録商標）８２９の名称で市販のカプリル酸／カプリン酸／コハク酸のトリグリセリドを使用することもできる。
さらに、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート型の油、特にSasol（ドイツ）社からはMiglyol（登録商標）８４０の名称で市販の油を使用することもできる。

この油性懸濁液は油性懸濁液の総重量に対して０．１〜１０重量％、例えば０．５〜５重量％、例えば約１重量％の少なくとも一種の活性成分をす含むのが好ましい。

活性成分の油性懸濁液はさらに、懸濁液の容積全体にわたって活性成分の粒子を均一に分布させ、活性成分粒子の沈降を防止または極めて少なくするために、濁液の密度を制御するための一種以上の充填剤を含むことができる。油性懸濁液中に粘性調整剤が存在する場合には、油性懸濁液の総重量に対して０．５〜３重量％、好ましくは１〜２重量％、より好ましくは約１．０重量％の比率手存在する。粘性調整剤の例はコロイドシリカ、例えばアエロジル（Aerosil）（登録商標）２００（Evonik Industries）である。

活性成分の油性懸濁液はさらに、再懸濁性を改良するための少なくとも一種の界面活性剤を含むことができる。油性懸濁液中に界面活性剤が存在する場合、油性懸濁液の総重量に対して０．１〜３．０重量％、好ましくは１〜２重量％、さらに好ましくは約１．５重量％の比率で存在する。例えば、トゥイン（Tween）（登録商標）８０（シグマケミカル社）のような非イオン性表面活性剤を使用することができる。

従って、本発明は活性成分粒子の油性懸濁液、例えばマイクロカプセル化されていないベナゼプリル（benazepril）の油性懸濁液から成る獣医学で使用される栄養／医薬組成物を作るためのプレミックス組成物にも関するものである。

活性成分が組み入れられた、疎水性媒体、特にワックスの形のプレミックスまたは予備調整された組成物
既に述べたように、本発明の獣医学用経口組成物を作るのに使用される活性成分の好ましい第２の初期形態または好ましいプレミックス組成物は活性成分の粒子が組み入れられる疎水性ワックスからなる。これは本発明医薬の他の特定実施例である。

この疎水性媒体は当業者に公知のワックス造粒法（waxy granulation）によって得るのが好ましい。

活性成分の粒子のこのワックス造粒法は、空気−流動床で混練または混合して実行できる。

ワックス造粒法段階は少なくとも一種のワックス状化合物と溶剤とを含む溶液をスプレーして実行できる。

一つの実施例では、ワックス状化合物と溶剤を含む溶液がさらに少なくとも一種の粘性調整剤を含む。

上記のコーティング溶剤は当業者が使用する通常のものである。例としては水、塩化メチレン、エチルアルコール、イソプロパノールおよびこれらの混合物を挙げることができる。

この工程は空気−流動床中で混練または混合または当業者に公知の他の任意の工業的プロセスで実行できる。

乾燥操作は空気−流動床中で減圧下に回転乾燥機で実行でき、また、残留溶媒を除去するための任意の均等手段を用いて実行できる。

使用するワックス状化合物はワックス、ノバタ（Novata）ワックス、ゲルシレ（Gelucires(Gattefosse）およびスポシレ（Suppocires)(Gattefosse）、グリセリック（glyceric）マクロゴール、（ステアリン酸タイプの）脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセロールモノステアレート、プレシロール（Precirols)(Gattefosse）コンプリトール（Compritols)(Gattefosse）から成る群の中から選択できる。

これらのワックス状化合物の中で疎水性ワックス状化合物、特にＨＬＢ（親水‐親油性バランス）が低く、融点が３５〜５３℃の間、好ましくは３７〜４３℃の間にある疎水性ワックス状化合物が好ましい。Gelucires４３／０１およびNovataＡＢの名称で市販のワックス状化合物を挙げることができるが、これに限定されるものではない。

これらのワックス状化合物をグリセロールモノステアレートと組み合わせることもできる。

ＨＬＢ（親水‐親油性バランス）が低く、融点が３５℃〜５３℃の間、好ましくは３７℃〜４３℃の間にある疎水性ワックス状化合物を潤滑剤の存在下で使用することができる。Gelucires４３／０１およびNovataＡＢの名称で市販のワックス状化合物と必要に応じてこれとグリセロールモノステアレートと組み合わせたものを挙げることができるが、これに限定されるものではない。

ワックス状化合物はグリセロールパルミトステアレート（palmitostearate）、例えばPrecirol（登録商標）ＡＴ０５（Gattefosse）であってもよい。
出発溶液は充填剤、例えば砂糖または砂糖誘導体、例えばマンニトールまたはキシリトールを含んでいののが有利である。

活性成分はペースト状の最終生成物中に活性成分を含むワックス組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、例えば約１重量％存在するのが有するのが有利である。

ワックス状化合物はそれを含むワックス組成物の総重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜４０重量％、例えば２０〜３０重量％、例えば約２５重量％の比率で存在する。

充填剤は、ワックス組成物中にワックス組成物の総重量に対して例えば５０重量％以上、好ましくは少なくとも７５重量％の比率で存在するのがゆうりである。。充填剤が存在する場合、充填剤はそれを含むワックス組成物の総重量に対して８０重量％以下で存在する。

従って、本発明はマイクロカプセル化されていないベナゼプリル（benazepril）粒子の油性懸濁液を含む獣医学用の栄養／医薬組成物を製造するためのプレミックス組成物にも関するものである。

本発明はさらに、獣医学用医薬品とし使用される上記定義の経口組成物にも関するものである。

本発明はさらに、動物、特にコンパニオンアニマル、特にイヌまたはネコの疾患または病気の予防または治療で使用される本発明も上記定義の経口組成物にも関するものである。

本発明はさらに、特にヒト以外の哺乳類の腎不全症の予防または治療で使用される上記定義の組成物にも関するものである。

本発明はさらに、ヒト以外の哺乳類の腎不全症の予防または治療用機能性食品（nutraceutical）を製造するための本発明の上記定義の組成物の使用にも関するものである。

本発明はさらに、上記定義の獣医学用経口組成物の適切な量を動物に好ましくは経口経路で投与する段階を含む動物の疾患または障害の予防または治療方法にも関するものである。
以下、本発明を実施例でさらに詳細に説明する。

実施例１
油性懸濁液の形で予め調整された活性成分を含む獣医学用経口組成物の製造
１．１ 油性懸濁液の形をした薬用プリミックス（予備混合物）の製造：
活性成分は平均粒度が１０〜３５μの粉末の形をしたAurobindo社(インド)から市販のベナゼプリル（benazepril）塩酸塩である。

ミイグリヨール（Miglyol）８４０（登録商標）（Condea社、ドイツ）をベースにした油性懸濁液を調製し、それにアエロシル（Aerosil）（登録商標）２００（コロイドシリカ、２％ｗ／ｗ）と、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）８０（ポリエチレンのエステルとソルビトール−０．５％ｗ／ｗ））とを加えた。

上記の油性懸濁液に活性成分の粉末を加え、均一な懸濁液が得られるまでRotor Stator型攪拌機を使用して攪拌して油性懸濁液を得た。油性懸濁液中の活性成分の最終濃度は油性懸濁液の総重量に対して１．０重量％であった。

１．２． 獣医学用経口組成物の製造
Virbac Nutrition社から市販のレナルキャツト（RenalCat）（登録商標）タイプの一成分完全飼料押出成形物を、液体脂肪をホットスプレー処理したペレットの形で供給した（処理済み押出成形物コア）。

上記の処理済み押出成形物コアを以下の操作条件でニーダー型パドルミキサーを用いて混練することでコーティングした。すなわち、処理済の押出成形物コアを導入し、１．１で説明した処理済み薬用プリミックスを導入し、疎水性物質、好ましくは脂肪、ラードまたは魚油を導入し、薬用プリミックス／／疎水性物質の重量比を１／７にし、最大３００秒間混合する。
最終組成物の各ペレットでは、活性成分を含む疎水性層はペレットの総重量に対して約１２重量％で存在する。

実施例２
ワックス中に取込んだ予備調整済み活性成分を含む獣医学用経口組成物の製造
２．１ ワックス顆粒剤の形の予備調整済み活性成分の製造
活性成分はAurobindo社(インド)から市販の平均粒度値が１５〜３０μｍの粉末の形をしたベナゼプリル（benazepril）塩酸塩である。

活性成分のワックス顆粒剤はPrecirol（登録商標）ＡＴＯ ５（グリセロールジステアレート）とPearlitol（登録商標）１６０Ｃ（マンニトール）との混合物を用い、１％（重量／重量）のベナゼプリル（benazepril）塩酸塩、２５％（重量／重量））のPrecirol（登録商標）、７４％（重量／重量）Pearlitol（登録商標）の比率で、混合（インペラ）および塊粉砕（チョッパー）具を備えたダブルジャケット加熱装置を有するRotolab型造粒機を用い、下記運転条件：設定温度５０〜８０℃、生成物温度５０〜７０℃、攪拌速度１００〜１０００ｒｐｍ／分の乾式造粒で製造した。

２．２． 獣医学用経口組成物の製造
Virbac Nutrition社からペレットの形で市販のRenal Cat（登録商標）型の完全飼料押出成形物に液体脂肪をホットスプレーして予め処理した（処理済み押出成形物コア）。

この処理済み押出成形物のペレットをニーダー型のパドルミキサーで下記の条件、すなわち、処理済み押出成形物コアを導入し、２．１で製造した薬用プレミックスを導入し、疎水性物質、好ましくはダック脂肪、ラードまたは魚油を導入し、薬用プレミックス／疎水性物質の重量比を１／７にし、最大３００秒間で、混練コーティングした。
処理済み押出成形物コアとダック脂肪を導入、２０秒間混合し、次いで、薬用プレミックス（およびビタミン等の他の成分）を導入し、９０秒間混合する。

最終組成物の各ペレットでは、活性成分を含む疎水性層はペレットの総重量に対して約４．７７重量％（第1変形実施例）および９．５９重量％（第２変形実施例）である。

実施例３
獣医学用経口組成物の安定性
この実施例では、実施例１および実施例２に記載の獣医学用経口組成物の安定性を評価した。

Ａ． 材料および方法
実施例１および実施例２に記載の各獣医学用経口組成物のペレットは密封したスリープライバッグ（ＰＥ、ＯＰＰ、ＡＬ）中に保存した。ペレットを収容したバッグは投与された温度および相対湿度（ＲＨ）レベルを有する複数の室中に置いた。貯蔵条件は以下のとおり：
（ｉ） ５℃；
（ii） ２５℃、６０％ＲＨ；
（iii） ３０℃、６５％ＲＨおよび
（iv） ４０℃、７５％ＲＨ
ペレットに含まれる活性成分の安定性を上記の異なる貯積時間で評価した。活性成分の安定性はＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィ）測定によって評価した。

操作条件
薬用プレミックス（医薬）
カラム：Uptish（登録商標）ＯＤＢ（長さ(cm):25、ＩＤ(mm):4.60、グラフティング：Ｃ１８、粒度（μｍ）：５、Ｔ℃カラム炉：２５℃、フロー：0.8ml／分、注入量：２０μｌ、ＵＶ検出：240nm、モービル相：KH₂PO₄ ５ｇ／Ｌ（30％）：メタノール（７０％）、希釈溶剤：ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ(70/30）。

溶液の調整
実施例１の薬用プレミックスの分析溶液：生成物をイソオクタン／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ混合物で抽出し、マイクロフィルターに通し、希釈釈度を調整し、生成物をカラム中に注入した。
実施例２の薬用プレミックスの分析溶液：生成物をエチルアルコールで抽出し、水を除去し、マイクロフィルターに通し、希釈度を調整し、生成物をカラム中に注入した。

薬用飼料：
カラム：Uptish（登録商標）ＯＤＢ（長さ(cm)：25、ＩＤ（ｍｍ）：4.60、グラフティング：Ｃ１８、粒度（μｍ）：５、Ｔ℃カラム炉：２５℃、フロー：0.8ml／分、注入量：４０μｌ、ＵＶ検出：240nm、モービル相：KH₂PO₄ ５ｇ／Ｌ（30％）：メタノール（70％）、希釈溶剤：ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（70/30）。
生成物は純粋メタノールで抽出し、希釈度を調整し、生成物をカラム中に注入した。

Ｂ． 結果
下記の結果が得られた：
（１）実施例１の薬用プレミックスでは、４０℃且つ７５％相対湿度で６ヵ月間貯蔵した後の活性成分の含有量は９９．２％であり、３０℃かつ６５％相対湿度で１２ヵ月間貯蔵した後では９６．８％である。
（２）実施例２の薬用プレミックスでは、３０℃且つ６５％相対湿度で６ヵ月間貯蔵した後の活性成分の含有量は９８．９％であり、４０℃且つ７５％相対湿度で６ヵ月間した貯蔵の後は９２．７％である。
（３）実施例１の獣医学用経口組成物では、４℃で９ヵ月間貯蔵した後の活性成分の含有量は９８．４％であり、２５℃且つ６０％相対湿度で９ヵ月間貯蔵した後は９３．２％である。
（４）実施例２の獣医学用経口組成物では、２５℃且つ６０％相対湿度で１８ヵ月間貯蔵した後の活性成分の含有量は９４．９％である。

上記の結果は、本発明の獣医学用経口組成物は活性成分の粒子を湿気に対して保護膜でコーティングしておらず、マイクロカプセル化されていないのにもかかわらず、高いレベルの貯蔵安定性を有する、という特殊な特性を示している。これは、活性成分の保存のためにはカプセル化が不可欠であると考えていた当業者の予想には反することである。

実施例４
獣医学用経口組成物の美味特性
この実施例では、実施例１および実施例２で得た獣医学用経口組成物の美味特性（palatability）を評価した。

Ａ． 材料と方法
Ａ．１． テストシステム
Ａ．１．１ 特徴付け
ネコの特性は下記のとおり：
品種：ヨーロピアン
数：２１匹
性別：雌１０匹、雄１１匹
年齢：平均２．９歳、最年少：１．５か月：最長老：５．８年
体重：３．８８ｋｇ；最低：２．２８ｋｇ：最大５．４５ｋｇ
識別：研究コード、識別番号、品種、性およびネコの生年月日を記載した識別カードを動物収容ボックスのドアに付けた。
包括 (inclusion) 時点で動物は良好な健康状態であり、研究開始の１５日前に治療を受けていない。

Ａ．１．２ ハウジングおよびメンテナンスの状態
各動物のハウジング場所はその通常のままであり、メンテナンスは日曜日を除いて毎日実行した。環境パラメータは毎日記録した。１２時間の明るい時間と１２時間の暗い時間の光周期を維持した。フードは日曜日を除く毎日供給した。研究の判定基準は「Ａ．３．２の投与状態」に記載したフードの供給量および回収量である。水の摂取は任意(アドリブ)である。

Ａ．１．３ グループ構成および環境順化
テストの週に各動物を朝から約１６時までに送り、居住状態に慣らすためにテストの最初の一週間は同じ状態の個別ケージに入れた。

Ａ．２． 処置
検査製品はランダムに分配した。テストの最初の日に各ネコを朝の７時〜９時の間に犬舎に入れた。フーズ（８０ｇの検査製品）を動物に提供し、ネコの行動を観測し、目視観測カードに記録した。フードボウルは１２時〜１４時の間に取り出し、残ったペレットの量を秤量した。

検査製品：
Ａ： 基準フーズのRenal Cat（登録商標）
Ｂ： ワックス顆粒剤の形の薬用飼料
Ｃ： 懸濁液の形の薬用飼料（バッチ１）
Ｄ： 懸濁液の形の薬用飼料（バッチ２）

Ａ．３． 試験手順
Ａ．３．１ 実験計画
研究は４週間以上行った。最初の日に各ネコを７時〜９時の間に個別ケージに入れ、フード（８０ｇの検査製品）を動物に与えた。ネコの行動を観測し、目視観測カードに記録した。フードボウルは１４時３０分〜１６時３０分の間に取り出し、残ったペレットの量を秤量した。

Ａ．３．２． 投与状態
最初の週に全ての動物にVirbac Nutrition社から市販のRenal Cat（登録商標）を与えた。
次の週間の月曜日の朝に、全ての動物に基準フーズを与えた。
火曜日から金曜日までは、各ネコに４日連続して基準フーズを含む各テスト製品を無作為に与えた。
ペレット配給者は最初から最後のテスト日まで下記概要（シキーマ）に従って配給した：

配給：
１： ８０ｇのペレットをポットで秤量し、「動物給餌」ノートに正確な量を記録する。
２： ペレットを含むフードボウルを各ネコに配給する。
３： 配給の間、動物を観測し、目視観測カードに記載する。

取り出し：
１４時３０分〜１５時３０分の間にフードボウルを秤量し（フードボウル＋残ったペレット）を「動物給餌」ノートに記録する。

Ａ．３．３ 臨床徴候
フードボウルの配給〜取り出しまでの間に臨床的な観測を行った。この研究以外の治療を動物が必要とした場合には、研究ディレクター（獣医）は治療を受けさせることに同意し、治療の遅れによって動物に容認できない苦しみを与える場合には、研究ディレクターは妥当な治療を認め、できるだけ早く知らせるようにした。しかし、研究した動物はこうした治療を全く必要としなかった。

Ｂ． 結果
Ｂ．１ フードの消費量
Renal Cat（登録商標）の投与の最初の週をフードおよび居住状態に対する動物の環境順化週と見なした。今週の間に得られた結果は計算結果として使わない。
［表５］は各フードの平均摂取量を示す。

Ｂ．２． 結論
２１匹のネコに実施例１または実施例２の獣医学用経口組成物または基準フーズRenal Cat（登録商標）を４週間供給した。フーズを朝と１４時３０分〜１５時３０分の間とに与え、毎日、動物を観測した。テストした全ての処方に対していくらかの臨床徴候（おう吐物）が記録されたが、動物の全身状態に影響はなかった。全てのフーズは良好な美味性を示し、フーズにベナゼプリル（benazepril）を入れたことがネコの摂食性を変えることは無いことを示した。

実施例５
活性成分放出プロフィールのモデリング
本発明の獣医学用経口組成物に含まれる活性成分の薬理学的有効性は評価し、その価値結果を同じ活性成分を含む既知の医薬製剤の薬理学的有効性レベルと比較した。
活性成分はベナゼプリル（benazepril）で、実施例１に記載の獣医学用経口組成物において含まれるプロドラッグとして与えられる。
実施例１に記載の組成物の薬理効果のプロフィールを、ポリマー層でコーティングしたベナゼプリル（benazepril）顆粒剤を含むフォルテコール（Fortekor）（登録商標）の名称で視線のタブレットの医薬製剤の薬理効果のプロフィールと比較した。

Ａ． 材料および方法
下記の６匹のネコの３つの実験グルーメフを用意した：
グループ１：ベナゼプリル（benazepril）を含まないこと以外は実施例１に記載のものと同じ組成物を供給した対照動物、
グループ２：ベナゼプリル（benazepril）を含む実施例１に記載の獣医学用経口組成物を供給、
グループ３：既知の基準組成物フォルテコール（Fortekor）（登録商標）を供給。

グループ２のネコには実施例１に記載の獣医学用経口組成物を供給した。ベナゼプリル（benazepril）の毎日の摂取量は約６００μｇ／ｋｇである。
フォルテコール（Fortekor）（登録商標）タブレットを供給したグループ３のネコのベナゼプリル（benazepril）の毎日の摂取量も約６００μｇ／ｋｇである。ネコにはベナゼプリル（benazepril）ＨＣｌを含むタブレットを摂取後直ちに与えた。
上記３つのグループのネコの各々の処置を８日連続して実行した。

検査期間中、３つのグループの各ネコから血液サンプルを定期的に採取し、回収した各血液サンプルに対してベナゼプリルの量をタンデム型質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）で測定した。集めた各血液サンプルに対してアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）活性を測定された。グループ１のネコの血中ＡＣＥ活性濃度を基準（０％抑制）として使用してＡＣＥの百分比抑制度を計算した。

Toutain et al (2000)に記載の生理学的モデルに基づいたＰＫ／ＰＤ解析を実行してテストした２つのグループの薬物動力学（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を見積った。
薬理効果（時間を関数としたアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の百分比抑制度）のプロフィールをKing et al. (2003, J Vet Pharmacol Ther, Vol. 26(3): 213-224)に記載のモデルを使用して各組成物に対して求めた。

Ｂ． 結果
モデリングで得られた予想曲線を［図１］および［図２］に示す。

［図１］の結果は、上記獣医学用経口組成物で得られた薬理プロフィールおよび薬理効果（％ＡＣＥ抑制度）はFortekor（登録商標）組成物で得られ互いにものとは大きく異なるということを示している。「遅延効能」はＩｎｖグループに見ることができる（Fortekor（登録商標）グループに対する時間差、点線の曲線）。

［図２］は（ｉ）実施例１に記載の獣医学用経口組成物「Ｉｎｖ」（実線）および（ｉｉ）Fortekor（登録商標）組成物（点線）に対するＡＣＥ抑制曲線を比較して示したものである。
［図２］の結果はＩｎｖ組成物（ＡＣＥ抑制度の平均値＝７５．１４％）はFortekor（登録商標）組成物（ＡＣＥ抑制度の平均値＝５９．６２％）より実質的に効果的であることを示している。

実施例６
本発明組成物（Ｉｎｖ）とび商用Fortekor（登録商標）組成物との薬理プロフィールの比較研究
（ｉ）実施例１で作った獣医学用経口組成物（「Ｉｎｖ」≡）と（ｉｉ）商用Fortekor（登録商標）組成物の薬理データの比較研究を行った。
薬理データはソフトウェアKinetica 5.0で解析した。

研究での特徴付けの概要
基準品： ベナゼプリル塩酸塩２．５ｍｇを含むFortekor（登録商標）錠剤。
検査品： Ｉｎｖは５０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩／ｋｇ（フーズ）、投与量 ０．６７ｍｇのベナゼプリル塩酸塩／ｋｇ（１２匹のネコ、ヨーロピアンの雄（３．７〜４．５ｋｇ、３．１才〜６．４才）。
８日間、経口投与。
２つのグループに平行投与（２ｘ６匹のネコ）。

フード供給量はRenal Cat（登録商標）のみを７０ｇか、５０ｇのＩｎｖ＋２０ｇのRenal Cat（登録商標）に固定した：
（１）「Fortekor（登録商標）＋（７０ｇ）Renal Cat（登録商標）（特別食）
（２）「Ｉｎｖ（５０ｇ）＋Renal Cat（登録商標）（２０ｇ）（全てが消費された場合）

フード消費量のモニタリング：
（Fortekor（登録商標）投与後２時間後か、Ｉｎｖの場合には０．５時間、２時間および６時間後）
血液採取
Ｄ−１はＴ０
Ｄ１ 投与後２、６、８、１２時間、
Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８ 朝の投与前
Ｄ４ 投与後２、６、８、１２時間、
Ｄ８ ２、６、８、１２時間、２４時間（Ｄ９）および４８時間（Ｄ１０）
分析方法
ベナゼプリルおよびベナゼプリラ（benazeprilat）に対してＬＣ／ＭＳ−ＭＳ、ＬＯＱ）：０．５ｎｇ／ｍＬ。

連続した８日間（Ｄ１〜Ｄ８）のフード摂食実験（食事配布後２時間後（Fortekorグループ）または３０分、２時間、６時間および２４時間後（Ｉｎｖグループ）におけるネコのモニタリング
結果は［表６］に示した。
フーズモニタリングは全てのネコにフードを配布した後の３０分後、２時間後、６時間後および２４時間後に行った。
［表６］は本発明の製品が非常に良好な美味性を有することを示している。

ベナゼプリル濃度はFortekor（登録商標）よりＩｎｖの方が低いが、８〜１２時間まで維持される。

ＰＫ／ＰＤパラメータの比較

Ｃｍａｘはグループ２（Ｉｎｖ）よりグループ１（Fortekor、登録商標）の方が高く且つより多くの変化し、Ｔｍａｘはグループ２（Ｉｎｖ）よりグループ１（Fortekor、登録商標）の方が低い。Benazeprilの発現はＩｎｖの投与後に高くなる。

ベナゼプリラ（benazeprilat）の血漿濃度の結果
グループ１（Fortekor、登録商標）とグループ２（Ｉｎｖ）でのＤ１、Ｄ４およびＤ８でのベナゼプリラ（benazeprilat）の薬理キネティックパラメータを［表９］に示す。

通常状態でＣｍａｘはFortekor（登録商標）グループの方がＩｎｖグループより２倍高い。

ベナゼプリラ（benazeprilat）の平均薬理キネティックプロフィールは［図６］に示した。
平均ベナゼプリラ濃度のキネティックプロフィールはFortekor（登録商標）投与後とＩｎｖの投与後とで異なる。テストした全ての日で、ベナゼプリラ（benazeprilat）の平均Ｃｍａｘ値はＩｎｖグループの方がFortekor（登録商標）処理したグループより低い。
Ｄ２〜Ｄ８の間でタブレット投与前に測定したbenazeprilat濃度はFortekor（登録商標）投与後よりもＩｎｖ投与後の方が高い。benazeprilat濃度が高く維持されるのが観測されたのはグループ１（Fortekor、登録商標）よりもグループ２（Ｉｎｖ）であった。

結果および検査の結論
２つの製品（Fortekor、登録商標）およびＩｎｖは２つの異なる形：タブレットおよび薬用飼料の形をしている。
Fortekor（登録商標）およびＩｎｖの形の平均投与量は約６００μｇ／ｋｇおよび約５１０μｇ／ｋｇである（Ｄ１での平均値）。従って、Fortekor、登録商標の形での投与量はＩｎｖの形での投与量より高い。

プロフィールに関するその他の観点
結果は［図３］、［図４］、［図５］および［図６］に示してある。
２つの異なるプロフィールを有する２つの異なる製剤がある：
（１）ベナゼプリルをタブレットの形（Fortekor、登録商標）で経口投与すると２時間後にピーク（Ｔｍａｘ）を有する３０〜１９０ｎｇ／ｍＬの間で変動する最大濃度（Ｃｍａｘ）に達し、その後、血漿濃度が減少する「ａｄｍボーラス」タイプのプロフィールになる（図３参照）。従って、血漿中に急速且つ大幅にベナゼプリラを入手可能であるが、持続時間は短い。
（２）ベナゼプリルを薬用飼料の形で経口投与（Ｉｎｖ）した場合には、「ａｄｍ灌流／遅延」タイプのプロフィールになり（図４参照）、時間の経過とともに濃度が増加し、６〜１２時間で１０〜７１ｎｇ／ｍＬの間で変動する最大濃度（Ｃｍａｘ）のプラトー（Ｔｍａｘ）に達し、その後、血漿濃度はゆっくりと減少する。従って、ベナゼプリルは血漿中にゆっくり且つ少しずつ入り、長時間にわたって定常的に持続する。

上記の投与形態はネコのベナゼプリラの血漿プロフィールに有意な影響を与える。

薬理動態データの観測結果と、実際に投与した服用量を考慮すると、薬用飼料（Ｉｎｖ）の形でベナゼプリルを投与した場合には常にＡＵＣラストになり、［図４］および［図５］に示すするように、ベナゼプリラのＡＵＣラストはベナゼプリラをタブレット（Fortekor、登録商標）の形で投与した場合より大きい。従って、これらのことから、本発明生成物の投与は基準の処理と少なくとも同程度に効果的であると同時に、投与が極めて容易であり、治療のコンプライアンスに優れていると結論付けることができる。それに加えて、このテストでは１００％のネコがタブレットのFortekor（登録商標）をこの製品に慣れた獣医が強制栄養によるタブレットで摂取したが、実際のネコの所有者の家では、Fortekor（登録商標をネコの所有者の器用に応じ、また、各ネコに依存して、はるかにランダムに与えるので、製品に対する露出結果はFortekor（登録商標）の場合には本発明の生成物の場合よりはるかに劣るものになる、ということを指摘しておかなければならない。

Claims (18)

1. 下記（ａ）と（ｂ）の段階を有する獣医学用経口栄養／医薬組成物の製造方法：
   （ａ）完全飼料の押出成形物のコアを供給し、
   （ｂ）段階（ａ）で供給した完全飼料の押出成形物のコアに（ｉ）油性液体中に少なくとも一つの予め調整された活性成分をこの活性成分の溶液または懸濁液の形で含むか（ii）少なくとも一つの予め調整された活性成分をワックス状顆粒の形で含む少なくとも一種の医薬品を含む少なくとも一つの脂肪層を４０℃以下の温度でコーティングする。
2. 段階（ｂ）が下記（ｂ１）と（ｂ２）の段階から成る請求項１に記載の方法：
   （ｂ１）完全飼料押出成形物のコアを（ｉ）油性液体中に少なくとも一つの予め調整された活性成分をこの活性成分の溶液または懸濁液の形で含むか、（ii）少なくとも一つの予め調整された活性成分をワックス状顆粒の形で含む少なくとも一つの医薬と接触させ、
   （ｂ２）段階（ｂ１）の終わりに得られる押出成形物のコアに４０℃以下の温度で少なくとも一層の脂肪層をコーティングする。
3. 段階（ｂ）が下記（ｂ３）と（ｂ４）の段階から成る請求項１に記載の方法：
   （ｂ３）（ｉ）油性液体中に少なくとも一つの予め調整された活性成分をこの活性成分の溶液または懸濁液の形で含むか、（ii）ワックス状顆粒の形で少なくとも一つの予め調整された活性成分を含む少なくとも一つの医薬を含む脂肪組成物を作り、
   （ｂ４）段階（ａ）の終わりに得られる押出成形物のコアに４０℃以下の温度で段階（ｂ３）の終わりに得られる上記活性成分を含む脂肪組成物の少なくとも一つの層をコーティングする。
4. 上記の脂肪層が動物または植物起源の少なくとも一つの脂肪から成る請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 上記の脂肪層が２５℃以下の温度で固体である請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 上記の脂肪層がブタ脂肪、ラード、スエット、ダック脂肪または魚油の中から選択される中から選択される少なくとも一つの脂肪から成る請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 医薬の活性成分が湿気に敏感である請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 医薬の活性成分が慢性病または疾患の予防または治療用の成分である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 医薬の活性成分が腎不全症の予防または治療用の成分である請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 湿気に敏感な上記の医薬の活性成分がアンギオテンシン転換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、レニン阻害剤およびアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、フィロコキシブ（firocoxib）、シクロスポリン、Ｓ−アデノシルメチオニン、エプレレノン（eplerenone）、スピロノラクトン、アムロジン（amlodipine）および
    レボシメンダン（levosimendan）の中から選択される請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. アンギオテンシン転換酵素阻害剤がベナゼプリル（benazepril）、エナラプリル、ラミプリル（ramipril）、キナプリル（quinapril）、プレインドプリル（preindopril）、リシノプリル、イミダプリル（imidapril）、ゾフェノプリル（zofnopril）、トランドラプリル（trandolapril）およびこれらの塩の中から選択される請求項１０に記載の方法。
12. レニン阻害剤をペプスタチン、Ｈ−１４２等のペプスタチンのペプチド類似体、レミキレン（remikiren）等のペプスタチンのペプチドミメティック（mimetics、模倣物）、（aliskiren）等のペプスタチンの非ペプチドミメティック（mimetics、模倣物）およびこれらの塩の中から選択する請求項１０に記載の方法。
13. アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬をバルサルタン（valsartan）、テルミサルタン（telmisartan）、ロサルタン（losartan）、イルベサルタン（irbesartan）、アジルサルタン（azilsartan）およびオメサルタン（omesartan）およびこれらの塩の中から選択する請求項１０に記載の方法。
14. 医薬の活性成分がベナゼプリル（benazepril）またはその塩、特にベナゼプリル（benazepril）塩酸塩の形をしている請求項１１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
15. 少なくとも一つの脂肪の層でコーティングされた完全飼料押出成形物のコアから成る獣医学用の経口栄養／医薬組成物であって、上記の少なくとも一つの脂肪の層が少なくとも一種の医薬を含み、この医薬が（ｉ）油性液体中の活性成分の溶液または懸濁液の形をした予め調整された少なくとも１種の活性成分または（ｉｉ）ワックス顆粒剤の形をした予め調整された少なくとも１種の活性成分を含む経口栄養／医薬組成物。
16. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法によって得られることを特徴とする獣医学用経口栄養／医薬組成物。
17. 請求項１５または１６に記載の組成物の獣医学用医薬品としての使用。
18. ヒト以外の哺乳類の腎不全症の予防または治療で使用する請求項１５または１６に記載の組成物。

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