JP2016505517A - 生物活性物質の改変放出のための酸化ケイ素ベース材料の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
・その合成において生物活性物質を使用せずに提供され、それにより、様々な生物活性物質の改変放出のためのその使用に関してフレキシブルであり;
・当該技術分野で公知の適切な技法により、例えば適切な溶媒中での溶液からのその吸着により、または湿潤含浸(wetness impregnation)により、生物活性物質を容易に充填(load)でき;
・マクロ細孔の存在によって、生物活性物質の充填およびその放出に関して生物活性物質のメソ細孔へのアクセシビリティを改善し;
・種々の放出特性を有する種々の材料が多く得られるように、種々のグレードのメソ多孔性および/またはミクロ多孔性、種々の炭化水素部分(moieties)およびそれらのグレードのものを提供することができる。
表面被覆率[μmol/m2]
=1/SBET*106/((1201.1*(a/Pc−M))
(式中、
SBETは、BET表面積測定に基づく比表面積であり、
aは、シラン処理可能な基(silanization group)中のC原子の数であり、
Pcは、元素分析により測定される炭素含有量であり、
Mは、シラン処理可能な基のモル質量である)
を使用して算出される(E. Calleriら:Evaluation of a monolithic epoxy silica support for penicillin G acylase immobilization、Journal of Chromatography A, 1031 (2004) 93-100)。
・酸化ケイ素ベース材料への共有結合の形成を伴わない、物理吸着されたモノマーおよび/またはオリゴマーの重合または重縮合、
・酸化ケイ素ベース材料への共有結合の形成を伴う、物理吸着されたモノマーおよび/またはオリゴマーの重合または重縮合、
・酸化ケイ素ベース材料への結合の形成を伴わない、プレポリマーの固定(immobilisation)(物理吸着)、または
・酸化ケイ素ベース材料上でのプレポリマーの化学吸着
により行われ得る。
SiXnR1(3−n)R2 (I)
(式中、
Xは、反応性基であり、
R1は、C1〜C5アルキルであり、
nは、1、2または3であり;
R2は、非置換もしくは置換アルキルまたはアリールである)
を有する化合物との反応により修飾される。
SiXnR1(3−n)R2 (I)
(式中、
Xは、反応性基であり、
R1は、C1〜C5アルキルであり、
nは、1、2または3であり;
R2は、非置換もしくは置換アルキルまたはアリールである)
を有する化合物との反応により修飾された、生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料の使用に関する。
Xは、メトキシ、エトキシまたはハロゲンであり、
R2は、n−オクチル、n−オクタデシル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはフェニルブチルである。
(式中、互いに独立して、
Xは、メトキシ、エトキシまたはハロゲンであり、
R2は、n−オクタデシル、n−オクチル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはフェニルブチルである)
のシラン化合物で修飾された、生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料の使用に関する。
(a)水溶性ポリマーまたは別の細孔形成剤(pore forming agent)およびマトリクス溶解剤(matrix dissolving agent)の前駆体を、有機金属化合物(ステップbを参照)の加水分解を促進(promote)する媒質(medium)中に溶解するステップと;
(b)加水分解反応を促進するための加水分解可能なリガンドを含有する有機金属化合物を混合するステップと;
(c)ゾルゲル転移によって混合物を固化させることにより、三次元の相互接続された複数の相領域(three dimensional interconnected phase domains)を有するゲルを調製するステップと、ただし該領域の一方は溶媒を豊富に含み、他方は表面細孔(surface pores)を含有する無機構成成分を豊富に含み;
(d)上記ゲルを崩壊させて粒子にするステップと;
(e)上記マトリクス溶解剤をその前駆体から解放して、それによって上記マトリクス溶解剤により上記無機構成成分の構造を改変する(modify)ステップと;
(f)上記溶媒を除去するステップと;
(g)ステップ(f)で得られた材料をポリマーでコーティングして、疎水性表面特性を提供するステップ。
(a)水溶性ポリマーまたは別の細孔形成剤およびマトリクス溶解剤の前駆体を、有機金属化合物(ステップbを参照)の加水分解を促進する媒質中に溶解するステップと;
(b)加水分解反応を促進するための加水分解可能なリガンドを含有する有機金属化合物または複数の有機金属化合物の混合物を混合するステップと;
(c)ゾルゲル転移によって混合物を固化させることにより、三次元の相互接続された複数の相領域を有するゲルを調製するステップと、ただし該領域の一方は溶媒を豊富に含み、他方は表面細孔を含有する無機構成成分を豊富に含み;
(d)上記ゲルを崩壊させて粒子にするステップと;
(e)上記マトリクス溶解剤をその前駆体から解放して、それによって上記マトリクス溶解剤により上記無機構成成分の構造を改変するステップと;
(f)上記溶媒を除去するステップと;
(g)ステップ(f)で得られた材料をポリマーでコーティングして、疎水性表面特性を与えるステップ。
三つ口フラスコ(小さいブレードを有するオーバーヘッドスターラーを備えた直径7.6cm)中で、PEO 30.45gおよび尿素27.00gを、0.01M酢酸300mL中に溶解させて、室温で10分間混合する。次に、溶液を5.0℃まで冷却させて、撹拌せずにTMOS 150mLを添加する。続いて、得られた混合物を5.0℃で30分間撹拌して、次いでさらに20分間、30℃まで加熱する。次に、撹拌を止めると、相分離が生じる(溶液は、透明から白色に変化する)。相分離の15分後に、半固形シリカゲルを、450rpmの速度で3.5時間、および300rpmで一晩撹拌する。その後、シリカゲルを耐圧性ガラス瓶に注ぎ、110℃で4時間、スチームオートクレーブ中で熟成させる。ガラス吸引フィルター上で4ステップで、すなわち:精製水、硝酸、精製水および水/エタノール(2:1)で溶媒を交換する。シリカを各溶媒約200mLで4回洗浄して、濾過して乾固させる。その半乾燥シリカゲルを蒸発皿内に置き換え、蒸発皿を濾紙で覆った後、40℃で5日間、炉中で乾燥ステップを行う。
Hg圧入:Quantachrome Instruments, 1900 Corporate Drive Boynton Beach, Florida 33426 USAからのPoreMaster 60;
BET:Micromeritics Instrument Corporation, 4356 Communications Drive, Norcross, GA 30093-2901, USAからのAccelerated Surface Area and Porosimetry System ASAP(登録商標)2420;
Malvern Instruments Ltd, Enigma Business Park, Grovewood Road, Malvern, Worcestershire WR14 1XZ, United KingdomからのMalvern Mastersizer 2000。
メソ細孔サイズ:10.1nm
表面積:322m2/g
粒径分布:d10=6□m、d50=22□m、d90=92□m。
三つ口フラスコ(大きいブレードを有するオーバーヘッドスターラーを備えた8.8cm)中で、PEO 30.45gおよび尿素27.00gを、0.01M酢酸300mL中に溶解させて、室温で10分間混合する。次に、溶液を5.0℃まで冷却させて、撹拌せずにTMOS 150mLを添加する。続いて、得られた混合物を5.0℃で30分間撹拌して、次いでさらに20分間、30℃まで加熱する。次に、撹拌を止めると、相分離が生じる(溶液は、透明から白色に変化する)。相分離の15分後に、半固形シリカゲルを、450rpmの速度で3.5時間、および300rpmで一晩撹拌する。その後、シリカゲルを耐圧性ガラス瓶に注ぎ、110℃で4時間、スチームオートクレーブ中で熟成させる。ガラス吸引フィルター上で4ステップで、すなわち:精製水、硝酸、精製水および水/エタノール(2:1)で溶媒を交換する。シリカを各溶媒約200mLで4回洗浄して、濾過して乾固させる。その半乾燥シリカゲルを蒸発皿内に置き換え、蒸発皿を濾紙で覆った後、40℃で5日間、炉中で乾燥ステップを行う。
メソ細孔サイズ:10.2nm
表面積:321m2/g
粒径分布:d10=5□m、d50=11□m、d90=21□m。
三つ口フラスコ(大きいブレードを有するオーバーヘッドスターラーを備えた8.8cm)中で、PEO 30.45gおよび尿素27.00gを、0.01M酢酸300mL中に溶解させて、室温で10分間混合する。次に、溶液を5.0℃まで冷却させて、撹拌せずにTMOS 150mLを添加する。続いて、得られた混合物を5.0℃で30分間撹拌して、次いでさらに20分間、30℃まで加熱する。次に、撹拌を止めると、相分離が生じる(溶液は、透明から白色に変化する)。相分離の30分後に、半固形シリカゲルを、450rpmの速度で3.5時間、および300rpmで一晩撹拌する。その後、シリカゲルを耐圧性ガラス瓶に注ぎ、110℃で4時間、スチームオートクレーブ中で熟成させる。ガラス吸引フィルター上で4ステップで、すなわち:精製水、硝酸、精製水および水/エタノール(2:1)で溶媒を交換する。シリカを各溶媒約200mLで4回洗浄して、濾過して乾固させる。その半乾燥シリカゲルを蒸発皿内に置き換え、蒸発皿を濾紙で覆った後、40℃で5日間、炉中で乾燥ステップを行う。
メソ細孔サイズ:10.1nm
表面積:321m2/g
粒径分布:d10=5□m、d50=166□m、d90=501□m。
三つ口フラスコ(大きいブレードを有するオーバーヘッドスターラーを備えた8.8cm)中で、PEO 30.45gおよび尿素27.00gを、0.01M酢酸300mL中に溶解させて、室温で10分間混合する。次に、溶液を5.0℃まで冷却させて、撹拌せずにTMOS 150mLを添加する。続いて、得られた混合物を5.0℃で30分間撹拌して、次いでさらに20分間、30℃まで加熱する。次に、撹拌を止めると、相分離が生じる(溶液は、透明から白色に変化する)。相分離の30分後に、半固形シリカゲルを、450rpmの速度で3.5時間、および300rpmで一晩撹拌する。その後、シリカゲルを耐圧性ガラス瓶に注ぎ、110℃で4時間、スチームオートクレーブ中で熟成させる。ガラス吸引フィルター上で4ステップで、すなわち:精製水、硝酸、精製水および水/エタノール(2:1)で溶媒を交換する。シリカを各溶媒約200mLで4回洗浄して、濾過して乾固させる。その半乾燥シリカゲルを蒸発皿内に置き換え、蒸発皿を濾紙で覆った後、40℃で5日間、炉中で乾燥ステップを行う。
得られた材料は、シラノール基の最大化に起因して、親水性特性を保有する。
メソ細孔サイズ:11.1nm
表面積:328m2/g
粒径分布:d10=3□m、d50=25□m、d90=562□m。
PEO 507.5gおよび尿素450gを適切な容器に添加して、0.01M酢酸5L中に溶解させて、室温で10分間混合する。溶液を、ジャケットを有する撹拌機容器(プロペラミキサーを有するオーバーヘッドスターラーを備えた)に注いで、次に、溶液を5.0℃まで冷却させて、撹拌せずにTMOS 2.5Lを添加する。続いて、得られた混合物を5.0℃で30分間撹拌して、次いでさらに20分間、30℃まで加熱する。次に、撹拌を止めると、相分離が生じる(溶液は、透明から白色に変化する)。相分離の15分後に、半固形シリカゲルを、300rpmの速度で5分間撹拌して、10分以内に、撹拌速度を600rpmにまで増大させる。ゲルを600rpmの速度で40分間、および300rpmで一晩撹拌する。その後、シリカゲルを80℃で5時間容器中で熟成させて、30℃で一晩撹拌する。シリカゲルをガラス吸引フィルターへ注いで、4ステップで、すなわち:精製水、硝酸、精製水および水/エタノール(2:1)で溶媒を交換する。シリカゲルを各溶媒約8Lで4回洗浄して、濾過して乾固させる。その半乾燥シリカゲルを蒸発皿内に置き換え、蒸発皿を濾紙で覆った後、40℃で5日間、炉中で乾燥ステップを行う。
メソ細孔サイズ:4.3nm
表面積:698m2/g
粒径分布:d10=5□m、d50=15□m、d90=36□m。
三つ口フラスコ中で、バイモーダルシリカゲル50gをオクタデシルメチルジメトキシシラン200ml中に懸濁する。バイモーダルシリカゲルを懸濁した後、油浴を用いて装置を120℃まで加熱して、120℃で24時間維持する。反応混合物を約50℃まで冷却した後、濾過を行い、続いて石油、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄する。最終的に、材料を、真空下で100℃で4時間乾燥させる。
炭素含有量:7.2%
表面被覆率:0.5μmol/m2。
三つ口フラスコ中で、バイモーダルシリカゲル139gをオクタデシルメチルジメトキシシラン600ml中に懸濁する。バイモーダルシリカゲルを懸濁した後、油浴を用いて装置を120℃まで加熱して、120℃で24時間維持する。反応混合物を約50℃まで冷却した後、濾過を行い、続いて石油、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄する。最終的に、材料を、真空下で100℃で4時間乾燥させる。
炭素含有量:9.1%
表面被覆率:0.6μmol/m2。
三つ口フラスコ中で、バイモーダルシリカゲル190gをトルオール900ml中に懸濁する。N,N−ジエチルアミンオクタデシルジメチルシラン394.9gを添加する。油浴を用いて装置を120℃まで加熱して、120℃で6時間維持する。反応混合物を冷却した後、濾過を行い、続いてテトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄する。最終的に、材料を、真空下で100℃で4時間乾燥させる。
炭素含有量:22.7%
表面被覆率:2.0μmol/m2。
シラン処理前に、透過電子顕微鏡(TEM)によりMCM−41材料の高度に規則性のメソ多孔質構造を確認した(図3を参照)。
炭素含有量:27%
表面被覆率:2.0μmol/m2。
水溶液中に難溶性である(0.8μg/mL;S. Jamzadら、 AAPS PharmSciTech 7 (2006) E1-E6を参照)両親媒性カルボン酸脂質降下薬のフェノフィブラートをモデル薬物として使用した。
メソ細孔サイズ:10.1nm
表面積:322m 2 /g
粒径分布:d10=6μm、d50=22μm、d90=92μm。
メソ細孔サイズ:10.2nm
表面積:321m 2 /g
粒径分布:d10=5μm、d50=11μm、d90=21μm。
メソ細孔サイズ:10.1nm
表面積:321m 2 /g
粒径分布:d10=5μm、d50=166μm、d90=501μm。
メソ細孔サイズ:11.1nm
表面積:328m 2 /g
粒径分布:d10=3μm、d50=25μm、d90=562μm。
メソ細孔サイズ:4.3nm
表面積:698m 2 /g
粒径分布:d10=5μm、d50=15μm、d90=36μm。
Claims (17)
- 生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料の使用であって、該複合酸化ケイ素ベース材料が、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、疎水性表面特性が与えられるようにポリマーでコーティングされた、実質的に非晶質の酸化ケイ素材料である、複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
- 前記マクロ細孔が、0.1μmを超える平均直径を有し、前記メソ細孔が、2から100nmの平均直径を有する、請求項1に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
- 前記複合材料が、モノリスまたは粒子の形態である、請求項1または2に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
- 前記粒子が、0.5μmから500μmの平均直径を有する、請求項3に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
- 前記生物活性物質が、それぞれ25℃で測定して、約10mg/ml未満、好ましくは約0.0001mg/mlから約5mg/ml、より好ましくは1mg/ml未満の水溶性を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
- 前記生物活性物質が、生物薬剤学分類システム(BCS)のクラスIIまたはクラスIVに属する、請求項1から5のいずれか一項に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
- 前記コーティングのポリマーが、式(I)
SiXnR1(3−n)R2 (I)
(式中、
Xは、反応性基であり、
R1は、C1〜C5アルキルであり、
nは、1、2または3であり;
R2は、非置換もしくは置換アルキルまたはアリールである)
を有するシラン化合物である、請求項1から6のいずれか一項に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。 - 前記式(I)のシラン化合物において、互いに独立して、
Xが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはハロゲンであり、
R2が、n−オクチル、n−オクタデシル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert.−ブチルまたはフェニルブチルである、請求項7に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。 - 粒子状複合酸化ケイ素ベース材料を製造する方法であって、該粒子状材料が、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、疎水性表面特性が与えられるようにポリマーでコーティングされた、実質的に非晶質の酸化ケイ素材料であり、前記方法が:
(a)水溶性ポリマーまたは別の細孔形成剤およびマトリクス溶解剤の前駆体を、有機金属化合物(ステップbを参照)の加水分解を促進する媒質中に溶解するステップと;
(b)加水分解反応を促進するための加水分解可能なリガンドを含む有機金属化合物または複数の有機金属化合物の混合物を混合するステップと;
(c)ゾルゲル転移によって混合物を固化させることにより、三次元の相互接続された複数の相領域を有するゲルを調製するステップと、ただし該領域の一方は溶媒を豊富に含み、他方は表面細孔を含有する無機構成成分を豊富に含み;
(d)前記ゲルを崩壊させて粒子にするステップと;
(e)前記マトリクス溶解剤をその前駆体から解放して、それによって前記マトリクス溶解剤により前記無機構成成分の構造を改変するステップと;
(f)前記溶媒を蒸発乾燥および/または熱処理により除去するステップと;
(g)ステップ(f)で得られた材料をポリマーでコーティングして、疎水性表面特性を与えるステップと
を含む、方法。 - ステップ(g)が、ステップ(f)で得られた材料とシラン化合物との反応により実施される、請求項9に記載の方法。
- ステップ(f)で得られた粒子状材料が、ステップ(g)の実行前にか焼される、請求項9または10に記載の方法。
- 粒子の形態であり、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、疎水性表面特性が提供されるようにシラン化合物との反応により修飾された実質的に非晶質の酸化ケイ素材料である複合酸化ケイ素ベース材料。
- 前記粒子が、不規則な非球体形状を有する、請求項12に記載の複合酸化ケイ素ベース材料。
- 生物活性物質、ならびに請求項12または13に記載の複合酸化ケイ素ベース材料を含む改変放出送達システム。
- 前記生物活性物質が医薬である、請求項14に記載の改変放出送達システム。
- 前記生物活性物質が、約10mg/ml未満、好ましくは約0.0001mg/mlから約5mg/ml、より好ましくは1mg/ml未満の水溶性を有する、請求項14または15に記載の改変放出システム。
- 前記生物活性物質が、約0.1から約90重量%、好ましくは約0.2から約75重量%、より好ましくは約5から約40重量%、最も好ましくは約10から約30重量%の量で存在する、請求項14から16のいずれか一項に記載の改変放出システム。
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