JP2016504410A - 脂肪酸シンターゼ阻害剤 - Google Patents
脂肪酸シンターゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016504410A JP2016504410A JP2015552179A JP2015552179A JP2016504410A JP 2016504410 A JP2016504410 A JP 2016504410A JP 2015552179 A JP2015552179 A JP 2015552179A JP 2015552179 A JP2015552179 A JP 2015552179A JP 2016504410 A JP2016504410 A JP 2016504410A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- cancer
- triazol
- propionylpyrrolidin
- fluorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- REYYUYONAWVQLB-INIZCTEOSA-N CCC(N1C[C@H](CC(N2c(c(F)c3)ccc3-c(cc3)cc(nc4)c3cc4Cl)=NN(C)C2=O)CC1)=O Chemical compound CCC(N1C[C@H](CC(N2c(c(F)c3)ccc3-c(cc3)cc(nc4)c3cc4Cl)=NN(C)C2=O)CC1)=O REYYUYONAWVQLB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RWYXRHREWBOCEY-SFHVURJKSA-N CCC(N1C[C@H](CC(N2c(ccc(-c(cc3)cc4c3cc(C)cn4)c3)c3F)=NN(C)C2=O)CC1)=O Chemical compound CCC(N1C[C@H](CC(N2c(ccc(-c(cc3)cc4c3cc(C)cn4)c3)c3F)=NN(C)C2=O)CC1)=O RWYXRHREWBOCEY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
(S)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−4−(2−フルオロ−4−(3−メチルキノリン−7−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−4−(2−フルオロ−4−(3−フルオロキノリン−7−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(2−フルオロ−4−(3−フルオロキノリン−7−イル)フェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(2−フルオロ−4−(3−メチルキノリン−7−イル)フェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(2−フルオロ−4−(3−メチルキノリン−7−イル)フェニル)−1−メチル−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;および
(S)−4−(2−フルオロ−4−(3−フルオロキノリン−7−イル)フェニル)−1−メチル−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
少なくとも1種類の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および
少なくとも1種類の抗新生物薬
を投与することを含んでなる。
用語は、それらの認知されている意味の範囲内で用いられる。以下の定義は、定義された用語を明らかにすることを意図し、限定するものではない。
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形であり得る。このような単位は、式(I)などの本発明の化合物もしくはその塩の治療上有効な量、または所望の治療上有効な量を達成するために所与の時点で複数の単位投与形が投与され得るような治療上有効な量の画分を含有してよい。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
本発明の化合物が癌の処置のために投与される場合、用語「併用投与」およびその文法的変形は、本明細書で使用する場合、本明細書で述べるFAS阻害化合物、ならびに限定されるものではないが、抗新生物薬を含む化学療法および/または放射線治療を含む癌の治療に有用であることが公知である1もしくは複数のさらなる有効成分の同時投与、またはいずれかの様式の個別逐次投与を意味する。1または複数のさらなる有効成分という用語は、本明細書で使用する場合、癌の治療を必要とする患者に投与された際に有利な特性を示すことが知られているか、または有利な特性の示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でない場合、それらの化合物は、互いに近接した時間内に投与される。さらに、化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、1つの化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
本明細書に記載の誘導体は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるWO2011/103546A1に概略が示され、下記に詳細に記載される一般法によって製造される。
(S)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−4−(2−フルオロ−4−(3−メチルキノリン−7−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
((3S)−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−ピロリジニル)酢酸(97.0g、423mmol)およびジエチルエーテル(800mL)を含有する2Lの丸底フラスコに、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(89.0g、465mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(5.17g、42.3mmol)、およびエタノール(54.0mL、931mmol)を加えた。この反応フラスコにオーバーヘッドスターラーを装着し、この白色反応混合物を一晩室温で撹拌した。LCMSによりアリコートを分析したところ、反応が進行して完了していたことが示された。この反応混合物を2Lの分液漏斗に移した。フラスコ内の残留沈殿を1N NaHSO4水溶液で溶かし、分液漏斗に加えた。水層を分離し、有機層を1N NaHSO4水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を透明な黄色ゲルとして得(96.6g)、これを精製せずに次に送った。MS(ES)+ m/e 258.0 [M+H]+。
粗(3S)−3−[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(96.2g)およびエタノール(700mL)を含有する2Lの丸底フラスコに、ヒドラジン一水和物(65重量%、100mL)を加えた。この反応フラスコにオーバーヘッドスターラーを装着し、反応混合物を75℃で一晩撹拌した。LCMSによりアリコートを分析したところ、出発材料の目的生成物へのほぼ完全な変換が示された。この溶液を室温まで冷却し、真空濃縮し、エタノール(500mL)と共沸させた。得られたゲルをジクロロメタン(500mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して標題化合物を無色のゲルとして得(98.7g)、これを精製せずに次に送った。MS(ES)+ m/e 244.1[M+H]+。
ジクロロメタン(400mL)中、粗(3S)−3−(2−ヒドラジノ−2−オキソエチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(98.7g)を含有する2Lの丸底フラスコに、ジクロロメタン(400mL)中、4−ブロモ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼン(88.0g、406mmol)の溶液を加えた。この反応フラスコにオーバーヘッドスターラーを装着し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、この時点で透明な溶液は乳白色の懸濁液となっていた。固体沈殿を重力濾過により回収し、冷ジクロロメタン(2×50mL)で洗浄し、真空炉(50℃)で一晩乾燥させ、標題化合物を白色の純粋固体として得た(167.4g、3工程で86%)。MS(ES)+ m/e 459.2, 461.1 [M+H]+。
(3S)−3−[2−(2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}ヒドラジノ)−2−オキソエチル]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(25.0g、54.4mmol)を含有する2Lの丸底フラスコに、炭酸カリウム(40.0g、289mmol)、水(1000mL)、および1−プロパノール(100mL)を加えた。窒素バブラーを備えた還流コンデンサー(condenser)を取り付け、反応混合物を140℃で20時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空濃縮した。残渣を1N NaOH水溶液(125mL)に取った。二炭酸ジ−tert−ブチル(6.0g、28mmol)を加え、この反応物を室温で72時間撹拌した。LCMSによりアリコートを分析したところ、反応は70%完了まで進行していたことが示された。さらに二炭酸ジ−tert−ブチル(2.0g、9.3mmol)を追加したところ、反応は>95%完了まで進行させることができたが、少量の(<5%)ビス保護材料(MW=540)が見られた。この反応物を1N HCl水溶液の添加によりpH=6〜7に調製した。この反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチル(2×200mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:ジクロロメタン)により精製し、標題化合物を得た(12.2g、48%)。MS(ES)+ m/e 440.8, 442.8 [M+H]+。
(3S)−3−{[4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(26.5g、60.1mmol)を含有する1Lの丸底フラスコに、ジオキサン中4NのHCl(100mL、400mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後、真空濃縮した。このフラスコにジクロロメタン(300mL)を加え、溶液を氷浴で冷却した。このフラスコにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(42.0mL、240mmol)を加えた。次に、このフラスコに塩化ジクロロメタン(50mL)中、シクロプロパンカルボニル(5.00mL、54.6mmol)を、添加漏斗を介して加えた。2時間後、LCMSによりアリコートを分析したところ、反応は約80%進行していたことが示された。反応混合物の温度を0℃に維持しながら、ジクロロメタン(20mL)中、塩化シクロプロパンカルボニル(1.00mL、10.9mmol)を、添加漏斗を介して加えた。1時間後、LCMSによりアリコートを分析したところ、反応は約97%進行していたことが示された。ジクロロメタン(5mL)中、塩化シクロプロパンカルボニル(0.200mL、2.18mmol)をピペットにより加えた。1時間後、LCMSによりアリコートを分析したところ、反応が進行して完了していたことが示された。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水、ブライン、および飽和NH4Cl水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:酢酸エチル)により精製し、標題生成物を得た(16.5g、67%)。MS(ES)+ m/e 409.0, 410.9 [M+H]+。
エタノール(50mL)に溶かしたKOH(5.61g、100mmol)の溶液を、窒素下、無水エタノール(200mL)中、2−アミノ−4−ブロモベンズアルデヒド(60.6g、303mmol)およびプロピオンアルデヒド(17.6g、303mmol)の混合物に滴下した。この混合物を還流するまで加熱した後、還流状態で3時間維持した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、次に水を加え、この混合物を塩化メチレン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗材料を、ジエチルエーテルを用いて摩砕し、標題生成物(48.6g、219mmol、収率72%)を淡褐色固体として得た。MS(ES) m/e 221.9, 223.9 [M+H]+ (臭素パターン)。
マイクロ波照射可能な10mLのバイアルに、(S)−4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(150mg、0.367mmol)、酢酸カリウム(150mg、1.53mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(100mg、0.394mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(50mg、0.061mmol)、および1,4−ジオキサン(4mL)を充填した。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、100℃で16時間撹拌した。溶液を室温まで冷却した。LCMSによりアリコートを分析したところ、目的のボロン酸エステル(MW=456)が対応するボロン酸中間体(MW=374)とともに示された。このバイアルに7−ブロモ−3−メチルキノリン(90mg、0.405mmol)および2M炭酸カリウム水溶液(2.00mL)を加えた。このバイアルに蓋をし、窒素でパージし、100℃で撹拌した。1時間後、この溶液を室温まで冷却した。ジオキサン層をピペットによりデカントし、分液漏斗に入れた。有機液を、酢酸エチル(40mL)および水(20mL)を用いて抽出した。酢酸エチル層を除去し、水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1x)で洗浄し、硫酸ナトリウムおよびおよそ60mgのSilicycle Si−チオール樹脂で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:ジクロロメタン)により精製し、標題化合物(61mg、収率35%)を得た。MS(ES)+ m/e 472.2 [M+H]+。
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
トルエン(50mL)中、2−クロロ−1,1−ジエトキシエタン(4.50mL、30.0mmol)、2−アミノ−4−ブロモベンズアルデヒド(3.00g、15.0mmol)、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.285g、1.500mmol)の混合物を、ディーン/スタークトラップを用いて110℃で3時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液とで分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(20〜50%ジクロロメタン/ヘキサン)により精製し、標題生成物(1.97g、8.12mmol、収率54%)を黄色固体として得た。MS (ES+) m/e 241.8/243.8 Brパターン[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=2.53 Hz, 1 H)。
7−ブロモ−3−クロロキノリン(1.01当量)を用いて実施例1gに記載の手順に従い、標題化合物を得た(56mg、31%)。MS(ES)+ m/e 492.4 [M+H]+。
(S)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−4−(2−フルオロ−4−(3−フルオロキノリン−7−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
トルエン(60mL)中、2−(2,2−ジエトキシエチル)イソインドリン−1,3−ジオン(3.16g、12.00mmol)、2−アミノ−4−ブロモベンズアルデヒド(2g、10.00mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(1.902g、10.00mmol)の混合物を、ディーン−スターク装置を用いて還流下で一晩加熱した。極暗色/黒色の固体が一晩で沈殿し、これを回収し、トルエンおよびヘキサンで洗浄した後、DMFで強化したクロロホルムに溶かした。この混合物をNaHCO3水溶液で洗浄し(2x)、分離中にいずれの沈殿も添加クロロホルム中に確実に溶解させた。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、シリカゲル上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製し、標題化合物を得た(1.6g、45%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (d, 1 H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.09 - 8.02 (m, 2 H), 8.02 - 7.93 (m, 2 H), 7.87 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1 H)。
エタノール(200mL)中、2−(7−ブロモキノリン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(10g、28.3mmol)の懸濁液をヒドラジン(1.777mL、56.6mmol)で処理した後、還流下で1時間加熱した。この混合物を冷却し、沈殿を回収し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を蒸発させて灰色の固体を得た。単離された固体を温エタノールに溶かし、シリカゲルに吸着させた。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標題化合物を得た(3.5g、56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.83 (s, 2 H) 7.14 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 1 H) 7.94 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.78 Hz, 1 H)。
クロロベンゼン(20mL)中、7−ブロモキノリン−3−アミン(2.00g、8.97mmol)の溶液を含有する100mLの丸底フラスコに、三フッ化ホウ素二水和物(0.900mL、13.6mmol)を、シリンジを介して滴下した。この溶液を窒素下で、フラスコの温度を50℃に上げながら撹拌した。この反応混合物に添加漏斗を介して、亜硝酸tert−ブチル(1.185mL、8.97mmol)をゆっくり滴下した(15分かける)。フラスコの温度を100℃に上げ、反応混合物を窒素下で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(約100mL)を含有するフラスコに注いだ。この反応フラスコをクロロホルムおよびジクロロメタンで洗浄し、有機洗液(約100mL)を、水層とともに分液漏斗に移した。有機層を除去し、水層をクロロホルムで洗浄した(3x)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜50%ジクロロメタン:ヘキサン)により精製し、標題化合物を得た(731mg、36%)。MS(ES)+ m/e 227.9 [M+H]+。
7−ブロモ−3−フルオロキノリン(0.9当量)を用いて実施例1gに記載の手順に従い、標題化合物を灰白色固体として得た(40mg、34%)。水性後処理の代わりに、デカントしたジオキサン層をそのままシリカゲルパッドに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:ジクロロメタン)および逆相HPLC(10〜80%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)の両方をこの化合物の精製に用いた。MS(ES)+ m/e 475.8 [M+H]+。
(S)−4−(2−フルオロ−4−(3−フルオロキノリン−7−イル)フェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
1Lの丸底フラスコに、((3S)−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−ピロリジニル)酢酸(20g、87mmol)およびジエチルエーテル(200mL)を加えた。この溶液を1分間撹拌した後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(18g、94mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1.00g、8.19mmol)、およびエタノール(11mL、188mmol)を加えた。このフラスコに窒素バブラーを取り付け、反応混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物にジエチルエーテル(200mL)および水(200mL)を加え、沈殿固体を一度溶解させ、フラスコ内容物を分液漏斗に注いだ。水層を分離し、有機層を飽和NH4Cl水溶液、飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物(19.1g)を得、これを精製せずに次に送った。MS(ES)+ m/e 257.8 [M+H]+。
(3S)−3−[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(19.1g)を含有する500mLの丸底フラスコに、ジオキサン中4MのHCl(100mL、400mmol)をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を真空濃縮してベージュ色の固体を得た。この固体をジクロロメタン(DCM)(300mL)に懸濁させ、室温で撹拌しながらN,N−ジイソプロピルエチルアミン(25.9mL、148mmol)で処理した。得られた黄色溶液に塩化プロパノイル(6.87g、74.2mmol)を滴下した。この反応物を室温で30分間撹拌し、この時点でLCMSによりアリコートを分析したところ、反応が進行して完了していたことが示された。この溶液をDCM(500mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(400mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(400mL)、およびブライン(400mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固し、標題化合物を黄色油状物とし得(16g)、これを精製せずに次に送った。MS(ES)+ m/e 213.9 [M+H]+。
[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]酢酸エチル(16g)を含有する1Lの丸底フラスコに、エタノール(100mL)およびヒドラジン一水和物(70mL、940mmol)を加えた。このフラスコに窒素バブラーを備えた還流コンデンサーを取り付けた。このフラスコを油浴に入れ、撹拌しながら一晩80℃に加熱した。LCMSによりアリコートを分析したところ、反応が進行して完了していたことが示された。この溶液を室温まで冷却し、真空濃縮し、エタノールと共沸させた(5×100mL)。得られた油状物をDCM(300mL)で希釈し、硫酸マグネシウムプラグに通した。硫酸マグネシウムをDCM(300mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮し、標題化合物を透明油状物として得(15g)、これを精製せずに次に送った。MS(ES)+ m/e 199.9 [M+H]+。
ジクロロメタン(100mL)中、粗2−[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(15g)を含有する1Lの丸底フラスコに、イソシアン酸4−ブロモ−2−フルオロフェニル(16.2g、75.0mmol)をピペットにより滴下した。さらなるジクロロメタン(60mL)を用いて、イソシアン酸塩を含有するバイアルをすすぎ、これも反応フラスコに加えた。溶液は10分以内に撹拌白色沈殿に変わった。このフラスコを窒素バブラー下に置き、室温で撹拌した。2時間後、白色沈殿が増え、その結果撹拌が困難になった。LCMSによりアリコートを分析したところ、出発ヒドラジドは残留していないことが示された。溶液を真空濃縮した。固体をヘキサン(500mL)で洗浄し、濾過し、真空下で48時間乾燥させ、標題化合物を白色固体として得(30.5g)、これを精製せずに次に送った。MS(ES)+ m/e 414.9, 416.9 [M+H]+。
粗N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(30.5g)および炭酸カリウム(51g、370mmol)を含有する2Lの丸底フラスコに、水(1000mL)および1−プロパノール(100mL)を加えた。窒素バブラーを備えた還流コンデンサーを取り付け、反応混合物を140℃で撹拌した。16時間後、反応混合物を冷却した後、濾過した。濾液を1N HCl水溶液の添加によりpH=6〜7に調整した。目的生成物を水層からジクロロメタンで抽出した(3x)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:酢酸エチル)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(12g、5工程で34%)。MS(ES)+ m/e 396.7, 398.9 [M+H]+。
10mLのマイクロ波照射可能なバイアルに、7−ブロモ−3−フルオロキノリン(260mg、1.15mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(310mg、1.22mmol)、酢酸カリウム(390mg、3.97mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(75mg、0.092mmol)、および1,4−ジオキサン(6mL)を加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。LCMSによりアリコートを分析したところ、目的のキノリンボロン酸中間体の形成が示された。このバイアルに、(S)−4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(450mg、1.13mmol)および2M炭酸カリウム水溶液(3.00mL)を加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、反応混合物を100℃で撹拌した。2時間後、この溶液を室温まで冷却し、1N HCl水溶液でpH=6〜7に調整した。この溶液をジクロロメタン(70mL)で希釈し、分液漏斗に移した。有機溶液を水(50mL)で洗浄し、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムおよびおよそ100mgのSilicycle Si−チオール樹脂で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:酢酸エチル)により精製し、標題化合物をクリーム色の固体として得た(394mg、収率74%)。MS(ES)+ m/e 463.8 [M+H]+。
(S)−4−(2−フルオロ−4−(3−メチルキノリン−7−イル)フェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
(S)−4−(2−フルオロ−4−(3−メチルキノリン−7−イル)フェニル)−1−メチル−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
乾燥した二口100mL丸底フラスコを窒素雰囲気下に置き、(S)−4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(3.00g、7.55mmol)を充填した。N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(40mL)、次いでヨードメタン(0.700mL、11.2mmol)を加えた。この溶液を氷浴で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、0.54g、13.5mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を窒素下で維持し、氷浴を室温まで温めながら撹拌した。2時間後、LCMSによりアリコートを分析したところ、反応が進行して完了していたことが示された。この反応混合物に水(14mL)をゆっくり加えた後、酢酸エチル(100mL)および水(50mL)を含有する分液漏斗に移した。有機層を分離して取っておいた。水層を1N HCl水溶液の添加によりpH=6に調整した。水層を酢酸エチルで洗浄した(2x)。合わせた有機層を1:1 水:ブライン溶液で洗浄した(5x)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得(2.95g)、これを精製せずに次に送った。MS(ES)+ m/e 411.3, 413.3 [M+H]+。
粗(S)−4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(2.95g)を含有する500mLの丸底フラスコに、ビス(ピナコラト)二ホウ素(2.00g、7.88mmol)、酢酸カリウム(3.00g、30.6mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.50g、0.61mmol)、および1,4−ジオキサン(30mL)を加えた。コンデンサーを取り付け、溶液を100℃で1時間撹拌した。LCMSによりアリコートを分析したところ、出発材料が消費され、目的のボロン酸中間体が存在していたことが示された。この反応混合物を室温まで冷却し、フラスコに7−ブロモ−3−メチルキノリン(1.6g、7.2mmol)、および2M炭酸カリウム水溶液(15.00mL)を充填した。この反応混合物を100℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。この溶液を1N HCl水溶液の添加によりpH=7に調整した。目的生成物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムおよびおよそ1gのSilicycle Si−チオール樹脂で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:ジクロロメタン)、次いで逆相HPLC(35%アセトニトリル/65%0.3Mギ酸アンモニウム水溶液)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(2.3g、2工程で収率64%)。MS(ES)+ m/e 474.4 [M+H]+。
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
マイクロ波照射可能な5mLのバイアルに、7−ブロモ−3−クロロキノリン(100mg、0.412mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(110mg、0.433mmol)、酢酸カリウム(160mg、1.63mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg、0.035mmol)、および1,4−ジオキサン(2mL)を加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、100℃で撹拌した。4時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。溶液をセライトおよび硫酸ナトリウムのプラグで濾過し、このプラグをジクロロメタン(20mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した(1x)。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:ジクロロメタン)により精製し、標題化合物を得た(120mg、89%)。MS(ES)+ m/e 289.8 [M+H]+。
マイクロ波照射可能な5mLのバイアルに、(S)−4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(165mg、0.414mmol)、3−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(107mg、0.370mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)、および2M炭酸カリウム水溶液(1.000mL)を加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、100℃で撹拌した。2時間後、バイアルを冷却させて相に分けた。ピペットを用いてジオキサン層をデカントし、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。この有機層をセライトおよび硫酸ナトリウムのプラグで濾過した。このプラグをジクロロメタン(30mL)で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:酢酸エチル)により精製し、標題化合物を得た(95mg、46%)。MS(ES)+ m/e 480.2 [M+H]+。
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(117mg、0.244mmol)を含有する10mLの丸底フラスコに、炭酸カリウム(100mg、0.724mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)、およびヨードメタン(20μL、0.32mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、この時点でさらなるヨードメタン(20μL、0.32mmol)を追加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した後、LCMSによりアリコートを分析したところ、>95%完了まで進行していたことが示された。この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、ブラインで洗浄した(5x)。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLC(20〜50%アセトニトリル:0.1%TFA含有水)により精製し、回収された生成物を、そのアセトニトリル(2mL)中の溶液をマクロ孔質固相抽出プラグ(PL−HCO3、100mg、0.18mmol)に通すことにより中和し、標題生成物を、真空濃縮後に白色固体として得た(61mg、46%)。MS(ES)+ m/e 494.1 [M+H]+。
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
(S)−4−(2−フルオロ−4−(3−フルオロキノリン−7−イル)フェニル)−1−メチル−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
本発明の例示的化合物(実施例1〜10)は、本明細書に記載の生物学的アッセイのうち少なくとも1つに従って試験し、FASの阻害剤であることが判明した。
FAS活性は、以下の2つのアッセイのうちの1つによって測定した。
FAS活性の阻害は、FASアッセイの反応停止後に残ったNADPH基質の検出に基づいて測定することができる。このアッセイは、384ウェル形式での10μLエンドポイントアッセイとして行われ、ここで、反応物は、50mMリン酸ナトリウム pH7.0の中に20μMマロニル−CoA、2μMアセチル−CoA、30μM NADPH、および40nM FASを含有する。このアッセイは、5μLのマロニル−CoA溶液を、次いで酵素溶液(アセチル−CoAおよびNADPHを含有)を、化合物のDMSO溶液100nLを予め分注しておいた黒色の低容量アッセイプレート(Greiner 784076)中に、順次分注することで行われる。この反応物を周囲温度で60分間インキュベートした後、50mMリン酸ナトリウム pH7.0中、90μMレサズリン、0.3IU/mLジアホラーゼから構成される発色溶液5μLで反応を停止させる。発色反応物は、Molecular Devices AnalystまたはAcquest(または同等物)プレートリーダーにて、530nm励起波長フィルター、580nm発光フィルター、および561nmダイクロイックフィルターを用いて読み取る。試験化合物は、純DMSO中、10mMの濃度で調製する。阻害曲線については、化合物を、3倍段階希釈を用いて希釈し、11種の濃度(例えば、25μM〜0.42nM)で試験する。曲線の解析は、ActivityBaseおよびXLfitを用いて行い、結果は、pIC50値として表す。
FASの阻害はまた、チオ反応性クマリン色素によるCoA生成物の検出に基づいて定量することもできる。このアッセイは、384ウェル形式での10μLエンドポイントアッセイとして行われ、ここで、反応物は、50mMリン酸ナトリウム pH7.0および0.04%Tween−20中、20μMマロニル−CoA、20μMアセチル−CoA、40μM NADPH、および2nM FASを含有する。このアッセイは、5μLの酵素溶液を、化合物のDMSO溶液100nLを予め分注しておいた黒色低容量アッセイプレート(Greiner 784076)に添加することで行われる。30分後、5μLの基質を添加し、この反応物を周囲温度でさらに60分間インキュベートする。次に、50μM CPM(7−ジエチルアミノ−3−(4’−マレイミジルフェニル)−4−メチルクマリンCPM;チオ反応性色素)を含有する6Mグアニジン−HCl 10μLで反応を停止させ、30分間インキュベートする。このプレートを、Envision(PerkinElmer)または同等のプレートリーダーにて、380nm励起波長フィルターおよび486nm発光フィルターを用いて読み取る。データのフィッティングおよび化合物の調製は上記のとおりに行う。
培養した一次ヒト脂肪前駆細胞(Zen−Bio、カタログ番号ASC062801)を、0.2%ゼラチン(Sigma、カタログ番号G−6650)でコーティングした96ウェルプレート(Costar、カタログ番号3598)にて、10%熱失活ウシ胎仔血清(InvitroGen、カタログ番号16000−044)を添加したDMEM/F12培地(InvitroGen カタログ番号11330−032)中、コンフルエンス(3×104細胞/ウェル)で播種する。翌日(第1日)、種培地を、10%熱失活ウシ胎仔血清、200μM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(Sigma、カタログ番号I−5879)、20nMデキサメタゾン(Sigma、カタログ番号D−8893)、20nM GW1929(Sigma、カタログ番号G5668)、および20nMインスリン(InvitroGen、カタログ番号03−0110SA)を添加したDMEM/F12培地から構成される分化培地に置き換えることで細胞分化を誘導する。第7日に、分化培地を、10%熱失活血清および20nMインスリンを添加したDMEM/F12からなるリフィード培地(re-feed medium)に置き換える。この時点でこの培地に適切な濃度の試験化合物および対照を添加する。第12日に、細胞トリグリセリドの相対量を、Trinderキット(Sigma、カタログ番号TR0100)を用いて評価する。リフィード培地を吸引し、細胞をPBS(InvitroGen、カタログ番号14190−144)で洗浄し、キット製造者のプロトコールに従ってアッセイを行う。簡単に述べると、アッセイを行う前に、再構成した溶液AおよびBを、0.01%ジギトニン(Sigma、カタログ番号D−5628)と混合して細胞に添加し、プレートを37℃で1時間インキュベートする。吸光度を540nmで読み取る。データは、まず、下式:100*((UNK−対照1)/(対照2−対照1))を用いて標準化し、式中、対照1は、0%応答対照のロバスト平均であり、対照2は、100%応答対照のロバスト平均である。化合物の複数の希釈物を試験する場合、pXC50を、下式:y=(a−d)/(1+(s/c)^b)+d、および外れ値の重み付けのためのIRLS(反復再重み付け最小二乗(Iterative Re-weighted Least Squares))アルゴリズムを用いた4パラメーター曲線フィッティングを用いた曲線から算出する(Mosteller, F. & Tukey J.W. (1977) Data Analysis and Regression, pp 353-365, Addison-Wesley)。
マウスおよびラット薬物動態試験は、下記の例外以外は、一般に、Xiang et al. (Preclinical drug metabolism and pharmacokinetic evaluation of GW844520, a novel mitochondrial electron transport inhibitor. H Xiang, J McSurdy-Freed, G Subbanagounder, E Hugger, R Bambal, C Han, S Ferrar, D Gargallo and CB Davis. (2006) Journal of Pharmaceutical Sciences, 95:2657-2672)およびDavis et al. (Comparative preclinical drug metabolism and pharmacokinetic evaluation of novel 4-aminoquinoline anti-malarials. CB Davis, R Bambal, GS Moorthy, E Hugger, H Xiang, B Kevin Park, AE Shone, PM O’Neill and SA Ward (2009) Journal of Pharmaceutical Sciences, 98:362-377)に記載のとおりに行った。一部のマウス試験では、混成研究デザインを使用するのではなく、挿管動物を用い、各個体(n=2/化合物/投与経路)から連続的な血液サンプルを採取した。一部のivラット試験では、薬物を1時間または2時間注入し、単一の血液サンプルを採取して、定常状態条件を仮定するクリアランスを評価した(n=2/化合物)。このアッセイを、さらなる研究のための化合物の優先順位をつけるための最初のPKスクリーンとして用いた。
本発明の例示的化合物は、ヒトFASの有力な阻害剤であることが判明した。本発明の化合物に関する少なくとも1つの試験または複数の試験の平均値から決定されたヒトFASに対するIC50値は<20nMであった。
Claims (16)
- (S)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−4−(2−フルオロ−4−(3−メチルキノリン−7−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−4−(2−フルオロ−4−(3−フルオロキノリン−7−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(2−フルオロ−4−(3−フルオロキノリン−7−イル)フェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(2−フルオロ−4−(3−メチルキノリン−7−イル)フェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(2−フルオロ−4−(3−メチルキノリン−7−イル)フェニル)−1−メチル−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
(S)−4−(4−(3−クロロキノリン−7−イル)−2−フルオロフェニル)−3−((1−(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;および
(S)−4−(2−フルオロ−4−(3−フルオロキノリン−7−イル)フェニル)−1−メチル−3−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - ヒトFASに対するFAS阻害のIC50が<20nMである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 低または中程度のin vivoクリアランスを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- ラットに静脈投与した場合に39mL/分/kg以下のクリアランスを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- マウスに静脈投与した場合に30mL/分/kg未満のクリアランスを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 齧歯類に経口投与した場合に約101ng・h/mL/mg/kgよりも大きいDNAUCを達成することができる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物その薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
- 必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、前記ヒトに請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、前記ヒトに請求項11に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
- 前記癌が胃癌、脳腫瘍(神経膠腫)、膠芽腫、白血病、リンパ腫、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、膀胱癌、胃癌、ならびに骨および甲状腺の巨細胞腫瘍からなる群から選択される、請求項12または13に記載の方法。
- 必要とする哺乳動物において癌を治療する方法であって、このような哺乳動物に、治療上有効な量の
a)請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩;および
b)少なくとも1種類の抗新生物薬
を投与することを含んでなる、方法。 - 必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、式(I)、式(II)、式(III)および/または式IVの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記ヒトに約0.001〜約100mg/kg/日の用量で経口投与することを含んでなる、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361750872P | 2013-01-10 | 2013-01-10 | |
US61/750,872 | 2013-01-10 | ||
PCT/IB2014/058174 WO2014108858A1 (en) | 2013-01-10 | 2014-01-10 | Fatty acid synthase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016504410A true JP2016504410A (ja) | 2016-02-12 |
JP6231129B2 JP6231129B2 (ja) | 2017-11-15 |
Family
ID=50030395
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015552179A Expired - Fee Related JP6231129B2 (ja) | 2013-01-10 | 2014-01-10 | 脂肪酸シンターゼ阻害剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150329524A1 (ja) |
EP (1) | EP2943484B1 (ja) |
JP (1) | JP6231129B2 (ja) |
ES (1) | ES2651331T3 (ja) |
WO (1) | WO2014108858A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104876917B (zh) * | 2015-06-16 | 2017-09-19 | 上海皓元医药股份有限公司 | 用作脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮的合成方法 |
US20210252011A1 (en) * | 2017-10-25 | 2021-08-19 | Forma Therapeutics, Inc. | Treatment of glioblastoma with fasn inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011103546A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Glaxosmithkline Llc | Triazolones as fatty acid synthase inhibitors |
WO2012020733A1 (ja) * | 2010-08-09 | 2012-02-16 | 矢崎総業株式会社 | 非接地電源の絶縁状態検出方法及びその装置 |
WO2012037299A2 (en) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxosmithkline Llc | Fatty acid synthase inhibitors |
WO2012037298A1 (en) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxosmithkline Llc | Fatty acid synthase inhibitors |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5559235A (en) | 1991-10-29 | 1996-09-24 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
US5342947A (en) | 1992-10-09 | 1994-08-30 | Glaxo Inc. | Preparation of water soluble camptothecin derivatives |
US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
US5491237A (en) | 1994-05-03 | 1996-02-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
KR100850389B1 (ko) | 1999-06-25 | 2008-08-04 | 제넨테크, 인크. | 인간화 항-ErbB2 항체 및 항-ErbB2 항체를 사용한치료 방법 |
WO2012064642A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Glaxosmithkline Llc | Fatty acid synthase inhibitors |
JP5964426B2 (ja) | 2011-08-19 | 2016-08-03 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー2、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property No.2 Limited | 脂肪酸シンターゼ阻害剤 |
-
2014
- 2014-01-10 JP JP2015552179A patent/JP6231129B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-10 ES ES14702083.8T patent/ES2651331T3/es active Active
- 2014-01-10 WO PCT/IB2014/058174 patent/WO2014108858A1/en active Application Filing
- 2014-01-10 EP EP14702083.8A patent/EP2943484B1/en active Active
- 2014-01-10 US US14/655,185 patent/US20150329524A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-09-08 US US15/259,363 patent/US9725437B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011103546A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Glaxosmithkline Llc | Triazolones as fatty acid synthase inhibitors |
WO2012020733A1 (ja) * | 2010-08-09 | 2012-02-16 | 矢崎総業株式会社 | 非接地電源の絶縁状態検出方法及びその装置 |
WO2012037299A2 (en) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxosmithkline Llc | Fatty acid synthase inhibitors |
WO2012037298A1 (en) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxosmithkline Llc | Fatty acid synthase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20150329524A1 (en) | 2015-11-19 |
ES2651331T3 (es) | 2018-01-25 |
WO2014108858A1 (en) | 2014-07-17 |
EP2943484B1 (en) | 2017-10-25 |
JP6231129B2 (ja) | 2017-11-15 |
EP2943484A1 (en) | 2015-11-18 |
US9725437B2 (en) | 2017-08-08 |
US20160376257A1 (en) | 2016-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2010306653B2 (en) | Combination | |
EP3003316B1 (en) | Combination therapies for cancer | |
JP5964426B2 (ja) | 脂肪酸シンターゼ阻害剤 | |
EP2538787B1 (en) | Triazolones as fatty acid synthase inhibitors | |
JP2013542960A (ja) | 脂肪酸シンターゼ阻害剤 | |
TW200918068A (en) | Quinazoline derivatives as PI3 kinase inhibitors | |
JP2010535804A (ja) | Pi3キナーゼ阻害薬としてのキノキサリン誘導体 | |
WO2013028445A1 (en) | Fatty acid synthase inhibitors | |
JP2014515345A (ja) | 脂肪酸シンターゼ阻害剤としてのピリミジノン誘導体 | |
JP2014508097A (ja) | 脂肪酸合成酵素阻害剤 | |
KR20150070393A (ko) | 조합물 | |
JP2013508461A (ja) | 脂肪酸シンターゼ阻害剤としてのベンズイミダゾール | |
JP2016531881A (ja) | がんを治療するためのアフレセルチブと組み合わせたエンザルタミド | |
US9725437B2 (en) | Fatty acid synthase inhibitors | |
KR20160055911A (ko) | 조합 약물 요법 | |
WO2013052716A1 (en) | Fatty acid synthase inhibitors | |
WO2014008223A2 (en) | Fatty acid synthase inhibitors | |
WO2013177253A2 (en) | Fatty acid synthase inhibitors | |
JP2017507963A (ja) | Btk阻害薬とakt阻害薬を含む組み合わせ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161111 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20170106 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170914 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170922 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171018 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6231129 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |