JP2016504408A - 抗菌活性を有するオキサジアゾロン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Iの抗菌性化合物、及びそのような化合物の塩に関する【化1】(式中、Uは、CH又はNを表し;Vは、CH又はNを表すが、ただしU及びVの少なくとも1つはNを表さず;Rは、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ又はエチニルを表し;Wは、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲンにより置換されたフェニル基を表すか、又はWは、下記の式W1及びW2の1つを有する基である;【化2】(式中、Qは、O又はSであり、Xは、CH又はNである。)。【選択図】 なし
Description
本発明は、抗菌活性を有するオキサジアゾロン誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
病院内では、主な感染症の原因である、Staphylococcus aureus、Streptococcus pneumonia、Enterococcus spp.、Enterobacteriacea及びPseudomonas aeruginosaの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている:
−S.aureusは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である;
−S.pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている;
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった;
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である;−P.aeruginosaは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
−S.aureusは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である;
−S.pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている;
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった;
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である;−P.aeruginosaは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
さらに、Enterobacteriacae及びPseudomonas aeruginosa等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増大しており、そして現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたAcinetobacter spp.又はClostridium difficileのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。従って、多剤耐性桿菌を克服する新しい抗菌剤に対する医療上の高い需要が存在する。
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
WO2012/041194には、式(A1)の抗菌化合物が記載されている。
式中、
「−−−−−」は、(特に)結合であり;
R0は、(特に)Hを表し;
R1は、(特に)ハロゲンを表し;
「−−−−−」が結合である場合には、Uは、CH又はNを表し;
Vは、(特に)CHを表し;
R2は、(特に)Hを表し;
R4は、(特に)Hを表し;
R5は、(特に)Hを表し;
Aは、(特に)−(CH2)p−を表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表し、この場合において、(C1−C3)アルコキシ置換基は、好ましくはパラ位の直鎖(C1−C3)アルコキシであるか、又はGは、下記の式G1及びG2の1つである基であり、
「−−−−−」は、(特に)結合であり;
R0は、(特に)Hを表し;
R1は、(特に)ハロゲンを表し;
「−−−−−」が結合である場合には、Uは、CH又はNを表し;
Vは、(特に)CHを表し;
R2は、(特に)Hを表し;
R4は、(特に)Hを表し;
R5は、(特に)Hを表し;
Aは、(特に)−(CH2)p−を表し;
Gは、メタ及び/又はパラ位において、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、1又は2個の置換基により置換されたフェニル基を表し、この場合において、(C1−C3)アルコキシ置換基は、好ましくはパラ位の直鎖(C1−C3)アルコキシであるか、又はGは、下記の式G1及びG2の1つである基であり、
(式中、
Qは、O又はSであり、Xは、CH又はNであり;
Y1、Y2及びY3は、それぞれ特にCHを表してよい。);
Aが(CH2)p(式中、pは1、2、3又は4である。)を表す場合には、nは、0、1又は2であるが、ただしnとpの合計は、2、3又は4である。
Qは、O又はSであり、Xは、CH又はNであり;
Y1、Y2及びY3は、それぞれ特にCHを表してよい。);
Aが(CH2)p(式中、pは1、2、3又は4である。)を表す場合には、nは、0、1又は2であるが、ただしnとpの合計は、2、3又は4である。
Mallurらの文献(Il Farmaco(2000)、55(1)、65−67)には、特に式(A2)の化合物が開示されている。
式中、
Rは、H、Br又はClを表し、かつR1は、Hを表すか;又は
Rは、Hを表し、かつR1は、Cl又はメチルを表すか;又は
Rは、メチルを表し、かつR1は、H、Cl又はメチルを表すか;又はさらに
Rは、Clを表し、かつR1は、Fを表す。
Rは、H、Br又はClを表し、かつR1は、Hを表すか;又は
Rは、Hを表し、かつR1は、Cl又はメチルを表すか;又は
Rは、メチルを表し、かつR1は、H、Cl又はメチルを表すか;又はさらに
Rは、Clを表し、かつR1は、Fを表す。
しかしながら、式(A2)の全化合物のうち、RがBr又はClを表し、かつR1がHを表すか、又はRがHを表し、かつR1がClを表す化合物のみが、Escherichia coli又はPseudomonas pyocyanous細菌のいずれかに対してノルフロキサシンと同等の増殖抑制活性を示し;また、RがClを表し、かつR1がFを表す化合物のみが、Escherichia coli及びPseudomonas
pyocyanous細菌の両方に対してノルフロキサシンと同等の増殖抑制活性を示した。
pyocyanous細菌の両方に対してノルフロキサシンと同等の増殖抑制活性を示した。
本発明は、オキサジアゾロンモチーフを基礎とする新規の抗菌化合物、つまり本明細書に記載する式Iの化合物を提供するものである。
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
1) 本発明は、式Iの化合物、及び式Iの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
1) 本発明は、式Iの化合物、及び式Iの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
式中、
Uは、CH又はNを表し;
Vは、CH又はNを表すが、ただしU及びVの少なくとも1つは、Nを表さず;
Rは、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ又はエチニルを表し;
Wは、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン(好ましくはフッ素)により置換されたフェニル基を表すか、又はWは、下記の式W1及びW2の1つの基である、
Uは、CH又はNを表し;
Vは、CH又はNを表すが、ただしU及びVの少なくとも1つは、Nを表さず;
Rは、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ又はエチニルを表し;
Wは、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン(好ましくはフッ素)により置換されたフェニル基を表すか、又はWは、下記の式W1及びW2の1つの基である、
(式中、
Qは、O又はSであり、
Xは、CH又はNである。)。
Qは、O又はSであり、
Xは、CH又はNである。)。
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、1〜4個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「(C1−Cx)アルキル」(xは整数である。)という用語は、1〜x個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、(C1−C3)アルキル基は1〜3個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルが挙げられる。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合
も、1〜4個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「(Cx−Cy)アルコキシ」(x及びyはそれぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、(C1−C3)アルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びイソ−プロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。最も好ましくはメトキシである。
も、1〜4個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「(Cx−Cy)アルコキシ」(x及びyはそれぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、(C1−C3)アルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びイソ−プロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。最も好ましくはメトキシである。
「チオアルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、酸素原子が硫黄原子で置き換えられた、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。よってチオアルコキシ基は、硫黄原子以外に、1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。「(Cx−Cy)チオアルコキシ」(x及びyはそれぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したチオアルコキシ基を意味する。例えば、(C1−C3)チオアルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ及びイソ−プロピルチオが挙げられる。好ましくは、メチルチオ及びエチルチオである。最も好ましくはメチルチオである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
「キノロン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシンによる最小阻害濃度が少なくとも16mg/lである菌株を意味する(当該最小阻害濃度は、「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」、Approved standard、第7版、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7−A7、Wayne、PA、USA、2006に記載の標準法により測定される。)。
「メチシリン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、メチシリンによる最小阻害濃度が少なくとも16mg/lである菌株を意味する(当該最小阻害濃度は、「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」、Approved standard、第7版、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7−A7、Wayne、PA、USA、2006に記載の標準法により測定される。)。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機又は有機の酸及び/又は塩基付加塩を意味する。「Salt selection for basic drugs」、P.L.Gould、Int.J.Pharm.(1986)、33、201−217を参照してもよい。
本明細書において、波線によって中断された結合は、記載されたラジカルの、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記のラジカル
は、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基である。
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、25℃の温度を意味する。
温度に関して使用されていない場合には、数値「X」の前に付される「約」という用語は、本出願において、X−10%XからX+10%Xの間、好ましくはX−5%XからX+5%Xの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Y」の前に付される「約」の用語は、この出願において、Y−10℃からY+10℃の間、好ましくはY−5℃からY+5℃の間を表す。
2) 本発明の第2の態様は、式IE1の化合物でもある、態様1)に従う式Iの化合物に関する。
式中、三環式環の不斉炭素の絶対配置は、式IE1で表される通りである[すなわち、三環式環の不斉炭素の絶対配置は(S)である。]。
3) 本発明の第3の態様は、式IE2の化合物でもある、態様1)に従う式Iの化合物に関する。
式中、三環式環の不斉炭素の絶対配置は、式IE2で表される通りである[すなわち、三環式環の不斉炭素の絶対配置は(R)である。]。
4) 好ましくは、態様1)〜3)の1つに定義する式Iの化合物は、Rが、H、フッ素、メチル、メトキシ又はシアノを表すような化合物である。
5) 本発明は特に、式IPの化合物でもある、態様1)に従う式Iの化合物及び式IPの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
式中、
Uは、CH又はNを表し;
Wは、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン(好ましくはフッ素)により置換されたフェニル基を表すか、又はWは、下記の式W1及びW2の1つの基である
Uは、CH又はNを表し;
Wは、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン(好ましくはフッ素)により置換されたフェニル基を表すか、又はWは、下記の式W1及びW2の1つの基である
(式中、Qは、O又はSであり、XはCH又はNである。)。
6) 本発明のさらなる態様は、式IPE1の化合物でもある、態様5)に従う式IPの化合物に関する。
式中、三環式環の不斉炭素の絶対配置は、式IPE1で表される通りである[すなわち、三環式環の不斉炭素の絶対配置は(S)である。]。
7) 本発明のなおさらなる態様は、式IPE2の化合物でもある、態様5)に従う式IPの化合物に関する。
式中、三環式環の不斉炭素の絶対配置は、式IPE2で表される通りである[すなわち、三環式環の不斉炭素の絶対配置は(R)である。]。
8) 好ましくは、態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物は、Wが、パラ位において、(C2−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン(好ましくはフッ素)により置換されたフェニル基を表すか、又はWが、下記の式W1及びW2の1つである基であるような化合物である。
式中、
Qは、O又はSであり、
Xは、CH又はNである。
Qは、O又はSであり、
Xは、CH又はNである。
9) 本発明の主態様の1つによれば、態様1)〜8)の1つに定義する式Iの化合物は、UがCHを表し、V(存在する場合)がCHを表すような化合物である。
10) 態様9)の副態様の1つは、Wが、態様1)に定義する式W1の基である、態様9)に定義する式Iの化合物に関する。
11) 態様9)の別の副態様は、Wが、態様1)に定義する式W2の基である、態様9)に定義する式Iの化合物に関する。
12) 態様9)のなお別の副態様は、Wが、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ
任意に、メタ位において、ハロゲン(好ましくはフッ素)により置換されたフェニル基を表す、態様9)に定義する式Iの化合物に関する。
任意に、メタ位において、ハロゲン(好ましくはフッ素)により置換されたフェニル基を表す、態様9)に定義する式Iの化合物に関する。
13) 本発明の別の主態様によれば、態様1)〜4)の1つに定義する式Iの化合物は、U及びVのそれぞれが、CHを表すような化合物である。
14) 態様13)の変形例の1つによれば、態様13)に定義する式Iの化合物は、Rがフッ素を表すような化合物である。
15) 態様13)の別の変形例によれば、態様13)に定義する式Iの化合物は、RがHを表すような化合物である。
16) 態様13)のなお別の変形例によれば、態様13)に定義する式Iの化合物は、Rが、メチル又はメトキシを表すような化合物である。
17) 態様13)のなお別の変形例によれば、態様13)に定義する式Iの化合物は、Rがシアノを表すような化合物である。
18) 本発明のさらなる主態様によれば、態様1)〜4)の1つに定義する式Iの化合物は、UがCHを表し、VがNを表すような化合物である。
19) 態様18)の変形例の1つによれば、態様18)に定義する式Iの化合物は、Rがフッ素を表すような化合物である。
20) 態様18)の別の変形例によれば、態様18)に定義する式Iの化合物は、RがHを表すような化合物である。
21) 態様18)のなお別の変形例によれば、態様18)に定義する式Iの化合物は、Rが、メチル又はメトキシを表すような化合物である。
22) 態様18)のなお別の変形例によれば、態様18)に定義する式Iの化合物は、Rがシアノを表すような化合物である。
23) 本発明の別の主態様によれば、態様1)〜8)の1つに定義する式Iの化合物は、UがNを表すような化合物である。
24) 態様23)の副態様の1つは、Wが、態様1)に定義する式W1の基である、態様23)に定義する式Iの化合物に関する。
25) 態様23)の別の副態様は、Wが、態様1)に定義する式W2の基である、態様23)に定義する式Iの化合物に関する。
26) 態様23)のなお別の副態様は、Wが、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン(好ましくはフッ素)により置換されたフェニル基を表す、態様23)に定義する式Iの化合物に関する。
27) 好ましくは、態様26)に従う式Iの化合物は、Wが、パラ位において、(C2−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン(好ましくはフッ素)により置換さ
れたフェニル基を表すような化合物である。
れたフェニル基を表すような化合物である。
28) 態様23)の変形例の1つによれば、態様23)に定義する式Iの化合物は、Rがフッ素を表すような化合物である。
29) 態様23)の別の変形例によれば、態様23)に定義する式Iの化合物は、RがHを表すような化合物である。
30) 態様23)のなお別の変形例によれば、態様23)に定義する式Iの化合物は、Rが、メチル又はメトキシを表すような化合物である。
31) 態様23)のなお別の変形例によれば、態様23)に定義する式Iの化合物は、Rがシアノを表すような化合物である。
32) また、好ましくは、態様28)〜31)の1つに従う式Iの化合物は、Wが、パラ位において、(C2−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン(好ましくはフッ素)により置換されたフェニル基を表すような化合物である。
33) 本発明の好ましい主変形例の1つによれば、態様1)〜8)の1つに定義する式Iの化合物は、Wが、態様1)に定義する式W1の基であるような化合物である。
34) 本発明の別の主変形例によれば、態様1)〜8)の1つに定義する式Iの化合物は、Wが、態様1)に定義する式W2の基であるような化合物である。
35) 本発明のなお別の主変形例によれば、態様1)〜8)の1つに定義する式Iの化合物は、Wが、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン(好ましくはフッ素)により置換されたフェニル基を表すような化合物である。
36) 好ましくは、態様35)に定義する式Iの化合物は、Wが、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C2)アルコキシ又は(C1−C2)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表すような化合物である。
37) より好ましくは、態様35)に従う式Iの化合物は、Wが、パラ位において、(C2−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表すような化合物である。
38) 本発明の好ましい態様は、
− Uが、CH又はNを表し;
− Vが、CH又はNを表すが、ただしU及びVの少なくとも1つはNを表さず;
− Rが、H、フッ素又はシアノを表し;
− Wが、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C2)チオアルコキシ又は(C1−C2)アルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表すか、又はWが、下記の式W1及びW2の1つの基である、
− Uが、CH又はNを表し;
− Vが、CH又はNを表すが、ただしU及びVの少なくとも1つはNを表さず;
− Rが、H、フッ素又はシアノを表し;
− Wが、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C2)チオアルコキシ又は(C1−C2)アルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表すか、又はWが、下記の式W1及びW2の1つの基である、
(式中、
Qは、O又はSであり、
Xは、CH又はNである。)、
態様1)に従う式Iの化合物に関する。
Qは、O又はSであり、
Xは、CH又はNである。)、
態様1)に従う式Iの化合物に関する。
39) 好ましくは、態様38)に従う式Iの化合物は、
− Uが、CH又はNを表し;
− Vが、CH又はNを表すが、ただしU及びVの少なくとも1つはNを表さず;
− RがH、フッ素又はシアノを表し;
− Wが、パラ位において、(C2−C3)アルキル、(C1−C2)チオアルコキシ又は(C1−C2)アルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表すか、又はWが、下記の式W1及びW2の1つの基である、
− Uが、CH又はNを表し;
− Vが、CH又はNを表すが、ただしU及びVの少なくとも1つはNを表さず;
− RがH、フッ素又はシアノを表し;
− Wが、パラ位において、(C2−C3)アルキル、(C1−C2)チオアルコキシ又は(C1−C2)アルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表すか、又はWが、下記の式W1及びW2の1つの基である、
(式中、
Qは、O又はSであり、
Xは、CH又はNである。)ような化合物である。
Qは、O又はSであり、
Xは、CH又はNである。)ような化合物である。
40) 態様38)又は39)の副態様の1つは、三環式環の不斉炭素の絶対配置が、態様2)の式IE1の記載と同じである、態様38)又は39)に定義する式Iの化合物である。
41) 態様38)又は39)の別の副態様は、三環式環の不斉炭素の絶対配置が、態様3)の式IE2の記載と同じである、態様38)又は39)に定義する式Iの化合物である。
42) 特に、態様38)〜41)の化合物は、VがCHを表し、Rがフッ素を表すような化合物である。
43) 本発明のさらに好ましい態様は、
− Uが、CH又はNを表し;
− Vが、CH又はNを表すが、ただしU及びVの少なくとも1つはNを表さず;
− Rが、フッ素又はシアノを表し;
− Wが、下記の式W1の基である、
− Uが、CH又はNを表し;
− Vが、CH又はNを表すが、ただしU及びVの少なくとも1つはNを表さず;
− Rが、フッ素又はシアノを表し;
− Wが、下記の式W1の基である、
(式中、
Qは、O又はSであり、
Xは、CH又はNである。)、
態様1)に従う式Iの化合物に関する。
Qは、O又はSであり、
Xは、CH又はNである。)、
態様1)に従う式Iの化合物に関する。
44) 態様43)の副態様の1つは、三環式環の不斉炭素の絶対配置が、態様2)の式IE1に記載と同じである、態様43)に定義する式Iの化合物に関する。
45) 態様43)の別の副態様は、三環式環の不斉炭素の絶対配置が、態様3)の式IE2に記載と同じである、態様43)に定義する式Iの化合物に関する。
46) 特に、態様43)〜45)の化合物は、VがCHを表し、Rがフッ素を表すような化合物である。
47) 本発明の別の態様は、態様1)〜46)の1つに定義する式Iの化合物、及び同位体標識された、特に2H(デューテリウム)標識された、態様1)〜46)の1つに定義する式Iの化合物に関し、当該同位体標識された化合物は、1又は2以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様1)〜46)の1つに定義する式Iの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特に2H(デューテリウム)標識された式Iの化合物、及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体2H(デューテリウム)に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、in−vivoでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームP450酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の変形例の1つにおいては、式Iの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、1若しくは2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Iの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
48) 態様1)又は5)に定義する式Iの下記の化合物が特に好ましい:
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1
,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−6−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ
−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
及びそれらの塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1
,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−6−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ
−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
及びそれらの塩(特に、薬学的に許容される塩)。
49) また、態様1)又は5)に定義する式Iの下記の化合物も特に好ましい:
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−1−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4
,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−1−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−1−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−1−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4
,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−1−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−1−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
50) さらに、態様1)に定義する式Iの下記の化合物も特に好ましい:
(S)−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−9−メトキシ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−メチル−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−4−オキソ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル;
及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(S)−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−9−メトキシ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−メチル−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピ
ロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−4−オキソ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル;
及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
51) 本発明はさらに、態様48)に挙げた化合物、態様49)に挙げた化合物及び態様50)に挙げた化合物からなる群より選択される、態様1)に定義する式Iの化合物に関する。特に、本発明はまた、態様48)に挙げた化合物、態様49)に挙げた化合物及び態様50)に挙げた化合物からなる群より選択される式Iの化合物の群であって、さらに態様2)〜46)の1つに該当する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。本発明はさらに、態様48)に挙げた化合物、態様49)に挙げた化合物及び態様50)に挙げた化合物からなる群より選択される、式Iのいずれかの個別の化合物、及びそのような個別の化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
本発明、すなわち、上記態様1)〜51)の1つに従う式Iの化合物は、ヒト及び動物医療における化学療法に有効な化合物として、並びに無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適する。
本発明に従う式Iの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Staphylococcus aureus、Enterococcus
faecalis、E.faecium、Enterococcus casseliflavus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、又はPeptostreptococcus spp.による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎;Streptococcus pyogenes、Groups C及びG streptococci、Corynebacterium diphtheriae、又はActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎;Mycoplasma pneumoniae、Legionella pneumophila、S.pneumoniae、H.influenzae、又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症;例えばβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含むがこれらに限定されない、S.aureus、S.haemolyticus、E.faecalis、E.faecium、Enterococcus duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染;S.aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci(即ち、S.epidermidis、S.haemolyticus等)、S.pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcal群C−F(微小コロニー(minute colony)streptococci)、viridans streptococci、Corynebacterium minutissimum、Clostridium
spp.、又はBartonella henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱;S.aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp.による感染に関連した非併発性急性尿路感染症;尿道炎及び子宮頚管炎;Chlamydia tr
achomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasuma urealyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症;S.aureus(食中毒及び毒素ショック症候群)又はA、B、及びC群streptococciによる感染に関連した毒素疾患;Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍;Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群;Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病;C.trachomatis、N.gonorrhoeae、S.aureus、S.pneumoniae、S.pyogenes、H.influenzae、又はListeria spp.による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎;Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体(MAC)病;Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium leprae、Mycobacterium paratuberculosis、Mycobacterium kansasii、又はMycobacterium cheloneiを原因とする感染症;Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎;Cryptosporidium spp.による感染に関連した消化管内原虫;viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症;Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳;Clostridium
perfringens又はBacteroides spp.による感染に関連したガス壊疽;並びにH.pylori又はC.pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適しうる。
faecalis、E.faecium、Enterococcus casseliflavus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、又はPeptostreptococcus spp.による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎;Streptococcus pyogenes、Groups C及びG streptococci、Corynebacterium diphtheriae、又はActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎;Mycoplasma pneumoniae、Legionella pneumophila、S.pneumoniae、H.influenzae、又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症;例えばβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含むがこれらに限定されない、S.aureus、S.haemolyticus、E.faecalis、E.faecium、Enterococcus duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染;S.aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci(即ち、S.epidermidis、S.haemolyticus等)、S.pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcal群C−F(微小コロニー(minute colony)streptococci)、viridans streptococci、Corynebacterium minutissimum、Clostridium
spp.、又はBartonella henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱;S.aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp.による感染に関連した非併発性急性尿路感染症;尿道炎及び子宮頚管炎;Chlamydia tr
achomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasuma urealyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症;S.aureus(食中毒及び毒素ショック症候群)又はA、B、及びC群streptococciによる感染に関連した毒素疾患;Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍;Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群;Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病;C.trachomatis、N.gonorrhoeae、S.aureus、S.pneumoniae、S.pyogenes、H.influenzae、又はListeria spp.による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎;Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体(MAC)病;Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium leprae、Mycobacterium paratuberculosis、Mycobacterium kansasii、又はMycobacterium cheloneiを原因とする感染症;Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎;Cryptosporidium spp.による感染に関連した消化管内原虫;viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症;Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳;Clostridium
perfringens又はBacteroides spp.による感染に関連したガス壊疽;並びにH.pylori又はC.pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適しうる。
上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
本発明に従う式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療(特に、Staphylococcus
aureus又はAcinetobacter baumanii細菌を原因とする細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性Staphylococcus aureus細菌又はAcinetobacter baumaniiキノロン耐性菌を原因とする細菌感染症の予防又は治療)に適する。
aureus又はAcinetobacter baumanii細菌を原因とする細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性Staphylococcus aureus細菌又はAcinetobacter baumaniiキノロン耐性菌を原因とする細菌感染症の予防又は治療)に適する。
従って、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式Iの化合物(特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染(複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。)、(院内感染性肺炎を含む)肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Clostridium difficile感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病(例えば、マラリア)から成る群より選択される、細菌感染症の予防又は治療、特に、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染(複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。)、(院内感染性肺炎を含む)肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
態様1)〜51)のいずれか1つに従う式Iの化合物(特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)は、さらに、(Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae及び他のEnterobacteriaceae、Acinetobacter baumaniiを含むAcinetobact
er spp.、Pseudomonas aeruginiosa、Stenothrophomonas maltophilia及びNeisseria meningitidis等の)グラム陰性細菌により、特にEscherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Acinetobacter baumanii、Pseudomonas aeruginosa、Moraxella catarrhalis、Stenotrophomonas maltophilia及びNeisseria meningitidisからなる群より選択されるグラム陰性細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。とりわけ、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式Iの化合物(そして特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)は、Acinetobacter baumanii細菌(特に、キノロン耐性Acinetobacter baumanii細菌)又はMoraxella catarrhalis細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。
er spp.、Pseudomonas aeruginiosa、Stenothrophomonas maltophilia及びNeisseria meningitidis等の)グラム陰性細菌により、特にEscherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Acinetobacter baumanii、Pseudomonas aeruginosa、Moraxella catarrhalis、Stenotrophomonas maltophilia及びNeisseria meningitidisからなる群より選択されるグラム陰性細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。とりわけ、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式Iの化合物(そして特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)は、Acinetobacter baumanii細菌(特に、キノロン耐性Acinetobacter baumanii細菌)又はMoraxella catarrhalis細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。
態様1)〜51)のいずれか1つに従う式Iの化合物(そして特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)は、さらに、(Staphylococcus aureus、Bacillus cereus、Bacillus anthracis、Clostridium difficile、Corynebacterium spp.及びPropionibacterium acnes等の)グラム陽性細菌により、特にBacillus cereus、Bacillus anthracis、Clostridium difficile及びPropionibacterium acnesからなる群より選択されるグラム陽性細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。とりわけ、態様1)〜51)のいずれか1つに従う式Iの化合物は、Staphylococcus aureus細菌(特に、キノロン耐性Staphylococcus aureus細菌)により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。
態様1)〜51)のいずれか1つに従う式Iの化合物は、さらに、Plasmodium malaria、Plasmodium falciparum、Toxoplasma gondii、Pneumocystis carinii、Trypanosoma brucei及びLeishmania sppを原因とする原虫感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。
本発明に従う式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、アメリカ疾病予防管理センターにより挙げられた生物学的脅威となる細菌性病原体(そのような生物学的脅威となる細菌性病原体は、ウェブサイト:http://www.selectagents.gov/Select%20Agents%20and%20Toxins%20List.htmlに記載されている。)、特にBacillus anthracis(炭疽病)、Clostridium botulinum、Yersinia pestis、Francisella tularensis(野兎病)、Burkholderia pseudomallei及びBurkholderia malleiからなる群より選択される病原体を原因とする感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その予防又は治療(そして特に治療)に好適である。
従って、本発明の一側面は、細菌感染症(特に、グラム陰性細菌により仲介される前記の感染症の1つ又はグラム陽性細菌により仲介される前記の感染症の1つ)の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様1)〜51)の1つに従う式Iの化合物の使用(特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物の使用)又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症(特に、グラム陰性細菌により仲介される前記の感染症の1つ又はグラム陽性細菌により仲介される前記の感染症の1つ)の
予防又は治療のための、態様1)〜51)の1つに従う式Iの化合物(特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなお別の側面は、医薬としての、態様1)〜51)の1つに従う式Iの化合物(特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなおさらなる側面は、有効成分としての態様1)〜51)の1つに従う式Iの化合物(特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
予防又は治療のための、態様1)〜51)の1つに従う式Iの化合物(特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなお別の側面は、医薬としての、態様1)〜51)の1つに従う式Iの化合物(特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなおさらなる側面は、有効成分としての態様1)〜51)の1つに従う式Iの化合物(特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
ヒトと同様、細菌感染症は、式Iの化合物(又はこれらの薬学的に許容される塩)を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
本発明はまた、式I、IE1、IE2、IP、IPE1又はIPE2の化合物の薬理学的に許容される塩及び組成物及び製剤に関する。
本明細書における式I、IE1、IE2、IP、IPE1又はIPE2の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)にも言及しているものと解される。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物(又はこれらの薬学的に許容される塩)の少なくとも一種と、任意に担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
式Iの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により(例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition(2005)、Part 5、「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams&Wilkinsより出版]参照。)、上記の式Iの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様1)〜51)の1つに従う式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。従って、本発明は、薬学的に活性な量の、態様1)〜51)の1つに従う式Iの化合物(そして特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性細菌により仲介される細菌感染症(特に、Acinetobacter baumanii細菌、とりわけキノロン耐性Acinetobacter baumanii細菌により仲介される細菌感染症)の予防又は治療方法を提供する。本発明はさらに、薬学的に活性な量の、態様1)〜51)の1つに従う式Iの化合物(そして特に、Wが基W1である態様1)に従う式Iの化合物)又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陽性細菌により仲介される細菌感染症(特に、Staphylococcus aureus細菌、とりわけキノロン耐性Staphylococcus aureus細菌により仲介される細菌感染症)の予防又は治療方法を提供する。
さらに、本発明の式Iの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病
原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Iの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Iの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
従って、本発明は、態様1)に定義する式Iの化合物、又はその従属関係に応じて態様2)〜51)のいずれか1つの特徴によりさらに限定される式Iの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。さらに、特に、細菌感染症の予防又は治療のための、特に、グラム陽性細菌により仲介される細菌感染症(特に、Staphylococcus
aureus細菌、とりわけキノロン耐性Staphylococcus aureus細菌により仲介される細菌感染症)の予防又は治療のための、又はグラム陰性細菌により仲介される細菌感染症(特に、Acinetobacter baumanii細菌、とりわけキノロン耐性Acinetobacter baumanii細菌により仲介される細菌感染症)の予防又は治療のための、そして特にキノロン耐性Staphylococcus aureus細菌又はAcinetobacter baumanii細菌により仲介される細菌感染症の予防又は治療のための、そのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、態様1)に従う式Iの化合物に関して、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される:
1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+1、6+1、7+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+1、8+4+2+1、8+4+3+1、8+5+1、8+6+1、8+7+1、9+8+1、9+8+2+1、9+8+3+1、9+8+4+1、9+8+4+2+1、9+8+4+3+1、9+8+5+1、9+8+6+1、9+8+7+1、10+9+8+1、10+9+8+2+1、10+9+8+3+1、10+9+8+4+1、10+9+8+4+2+1、10+9+8+4+3+1、10+9+8+5+1、10+9+8+6+1、10+9+8+7+1、11+9+8+1、11+9+8+2+1、11+9+8+3+1、11+9+8+4+1、11+9+8+4+2+1、11+9+8+4+3+1、11+9+8+5+1、11+9+8+6+1、11+9+8+7+1、12+9+8+1、12+9+8+2+1、12+9+8+3+1、12+9+8+4+1、12+9+8+4+2+1、12+9+8+4+3+1、12+9+8+5+1、12+9+8+6+1、12+9+8+7+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+4+1、13+4+2+1、13+4+3+1、14+13+1、14+13+2+1、14+13+3+1、14+13+4+1、14+13+4+2+1、14+13+4+3+1、15+13+1、15+13+2+1、15+13+3+1、15+13+4+1、15+13+4+2+1、15+13+4+3+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+3+1、16+13+4+1、16+13+4+2+1、16+13+4+3+1、17+13+1、17+13+2+1、17+13+3+1、17+13+4+1、17+13+4+2+1、17+13+4+3+1、18+1、18+2+1、18+3+1、18+4+1、18+4+2+1、18+4+3+1、19+18+1、19+18+2+1、19+18+3+1、19+18+4+1、19+18+4+2+1、19+18+4+3+1、
20+18+1、20+18+2+1、20+18+3+1、20+18+4+1、20+18+4+2+1、20+18+4+3+1、21+18+1、21+18+2+1、21+18+3+1、21+18+4+1、21+18+4+2+1、21+18+4+3+1、22+18+1、22+18+2+1、22+18+3+1、22+18+4+1、22+18+4+2+1、22+18+4+3+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+4+1、23+4+2+1、23+4+3+1、23+5+1、23+6+1、23+7+1、23+8+1、23+8+2+1、23+8+3+1、23+8+4+1、23+8+4+2+1、23+8+4+3+1、23+8+5+1、23+8+6+1、23+8+7+1、24+23+1、24+23+2+1、24+23+3+1、24+23+4+1、24+23+4+2+1、24+23+4+3+1、24+23+5+1、24+23+6+1、24+23+7+1、24+23+8+1、24+2
3+8+2+1、24+23+8+3+1、24+23+8+4+1、24+23+8+4+2+1、24+23+8+4+3+1、24+23+8+5+1、24+23+8+6+1、24+23+8+7+1、25+23+1、25+23+2+1、25+23+3+1、25+23+4+1、25+23+4+2+1、25+23+4+3+1、25+23+5+1、25+23+6+1、25+23+7+1、25+23+8+1、25+23+8+2+1、25+23+8+3+1、25+23+8+4+1、25+23+8+4+2+1、25+23+8+4+3+1、25+23+8+5+1、25+23+8+6+1、25+23+8+7+1、
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30+23+1、30+23+2+1、30+23+3+1、30+23+4+1、30+23+4+2+1、30+23+4+3+1、30+23+5+1、30+23+6+1、30+23+7+1、30+23+8+1、30+23+8+2+1、30+23+8+3+1、30+23+8+4+1、30+23+8+4+2+1、30+23+8+4+3+1、30+23+8+5+1、30+23+8+6+1、30+23+8+7+1、31+23+1、31+23+2+1、31+23+3+1、31+23+4+1、31+23+4+2+1、31+23+4+3+1、31+23+5+1、31+23+6+1、31+23+7+1、31+23+8+1、31+23+8+2+1、31+23+8+3+1、31+23+8+4+1、31+23+8+4+2+1、31+23+8+4+3+1、31+23+8+5+1、31+23+8+6+1、31+23+8+7+1、
32+28+23+1、32+28+23+2+1、32+28+23+3+1、32+28+23+4+1、32+28+23+4+2+1、32+28+23+4+3+1、32+28+23+5+1、32+28+23+6+1、32+28+23+7+1、32+28+23+8+1、32+28+23+8+2+1、32+28+23+8+3+1、32+28+23+8+4+1、32+28+23+8+4+2+1、32+28+23+8+4+3+1、32+28+23+8+5+1、32+28+23+8+6+1、32+28+23+8+7+1、32+29+23+1、32+29+23+2+1、32+29+23+3+1、32+29+23+4+1、32+29+23+4+2+1、32+29+23+4+3+1、32+29+23+5+1、32+29+23+6+
1、32+29+23+7+1、32+29+23+8+1、32+29+23+8+2+1、32+29+23+8+3+1、32+29+23+8+4+1、32+29+23+8+4+2+1、32+29+23+8+4+3+1、32+29+23+8+5+1、32+29+23+8+6+1、32+29+23+8+7+1、32+30+23+1、32+30+23+2+1、32+30+23+3+1、32+30+23+4+1、32+30+23+4+2+1、32+30+23+4+3+1、32+30+23+5+1、32+30+23+6+1、32+30+23+7+1、32+30+23+8+1、32+30+23+8+2+1、32+30+23+8+3+1、32+30+23+8+4+1、32+30+23+8+4+2+1、32+30+23+8+4+3+1、32+30+23+8+5+1、32+30+23+8+6+1、32+30+23+8+7+1、
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50+1、51+1、51+2+1、51+3+1、51+4+1、51+4+2+1、51+4+3+1、51+5+1、51+6+1、51+7+1、51+8+1、51+8+2+1、51+8+3+1、51+8+4+1、51+8+4+2+1、51+8+4+3+1、51+8+5+1、51+8+6+1、51+8+7+1、51+9+8+1、51+9+8+2+1、51+9+8+3+1、51+9+8+4+1、51+9+8+4+2+1、51+9+8+4+3+1、51+9+8+5+1、51+9+8+6+1、51+9+8+7+1、51+10+9+8+1、51+10+9+8+2+1、51+10+9+8+3+1、51+10+9+8+4+1、51+10+9+8+4+2+1、51+10+9+8+4+3+1、51+10+9+8+5+1、51+10+9+8+6+1、51+10+9+8+7+1、51+11+9+8+1、51+11+9+8+2+1、51+11+9+8+3+1、51+11+9+8+4+1、51+11+9+8+4+2+1、51+11+9+8+4+3+1、51+11+9+8+5+1、51+11+9+8+6+1、51+11+9+8+7+1、51+12+9+8+1、51+12+9+8+2+1、51+12+9+8+3+1、51+12+9+8+4+1、51+12+9+8+4+2+1、51+12+9+8+4+3+1、51+12+9+8+5+1、51+12+9+8+6+1、51+12+9+8+7+1、51+13+1、51+13+2+1、51+13+3+1、51+13+4+1、51+13+4+2+1、51+13+4+3+1、51+14+13+1、51+14+13+2+1、51+14+13+3+1、51+14+13+4+1、51+14+13+4+2+1、51+14+13+4+3+1、51+15+13+1、51+15+13+2+1、51+15+13+3+1、51+15+13+4+1、51+15+13+4+2+1、51+15+13+4+3+1、51+16+13+1、51+16+13+2+1、51+16+13+3+1、51+16+13+4+1、51+16+13+4+2+1、51+16+13+4+3+1、51+17+13+1、51+17+13+2+1、51+17+13+3+1、51+17+13+4+1、51+17+13+4+2+1、51+17+13+4+3+1、
51+18+1、51+18+2+1、51+18+3+1、51+18+4+1、51+18+4+2+1、51+18+4+3+1、51+19+18+1、51+19+18+2+1、51+19+18+3+1、51+19+18+4+1、51+19+18+4+2+1、51+19+18+4+3+1、51+20+18+1、51+20+18+2+1、51+20+18+3+1、51+20+18+4+1、51+20+18+4+2+1、51+20+18+4+3+1、51+21+18+1、51+21+18+2+1、51+21+18+3+1、51+21+18+4+1、51+21+18+4+2+1、51+21+18+4+3+1、51+22+18+1、51+22+18+2+1、51+22+18+3+1、51+22+18+4+1、51+22+18+4+2+1、51+22+18+4+3+1、51+23+1、51+23+2+1、51+23+3+1、51+23+4+1、51+23+4+2+1、51+23+4+3+1、51+23+5+1、51+23+6+1、51+23+7+1、51+23+8+1、51+23+8+2+1、51+23+8+3+1、51+23+8+4+1、51+23+8+4+2+1、51+23+8+4+3+1、51+23+8+5+1、51+23+8+6+1、51+23+8+7+1、51+24+23+1、51+24+23+2+1、51+24+23+3+1、51+24+23+4+1、51+24+23+4+2+1、51+24+23+4+3+1、51+24+23+5+1、51+24+23+6+1、51+24+23+7+1、51+24+23+8+1、51+24+23+8+2+1、51+24+23+8+3+1、51+24+23+8+4+1、51+24+23+8+4+2+1、51+24+23+8+4+3+1、51+24
+23+8+5+1、51+24+23+8+6+1、51+24+23+8+7+1、51+25+23+1、51+25+23+2+1、51+25+23+3+1、51+25+23+4+1、51+25+23+4+2+1、51+25+23+4+3+1、51+25+23+5+1、51+25+23+6+1、51+25+23+7+1、51+25+23+8+1、51+25+23+8+2+1、51+25+23+8+3+1、51+25+23+8+4+1、51+25+23+8+4+2+1、51+25+23+8+4+3+1、51+25+23+8+5+1、51+25+23+8+6+1、51+25+23+8+7+1、51+26+23+1、51+26+23+2+1、51+26+23+3+1、51+26+23+4+1、51+26+23+4+2+1、51+26+23+4+3+1、51+26+23+5+1、51+26+23+6+1、51+26+23+7+1、51+26+23+8+1、51+26+23+8+2+1、51+26+23+8+3+1、51+26+23+8+4+1、51+26+23+8+4+2+1、51+26+23+8+4+3+1、51+26+23+8+5+1、51+26+23+8+6+1、51+26+23+8+7+1、
51+27+26+23+1、51+27+26+23+2+1、51+27+26+23+3+1、51+27+26+23+4+1、51+27+26+23+4+2+1、51+27+26+23+4+3+1、51+27+26+23+5+1、51+27+26+23+6+1、51+27+26+23+7+1、51+27+26+23+8+1、51+27+26+23+8+2+1、51+27+26+23+8+3+1、51+27+26+23+8+4+1、51+27+26+23+8+4+2+1、51+27+26+23+8+4+3+1、51+27+26+23+8+5+1、51+27+26+23+8+6+1、51+27+26+23+8+7+1、51+28+23+1、51+28+23+2+1、51+28+23+3+1、51+28+23+4+1、51+28+23+4+2+1、51+28+23+4+3+1、51+28+23+5+1、51+28+23+6+1、51+28+23+7+1、51+28+23+8+1、51+28+23+8+2+1、51+28+23+8+3+1、51+28+23+8+4+1、51+28+23+8+4+2+1、51+28+23+8+4+3+1、51+28+23+8+5+1、51+28+23+8+6+1、51+28+23+8+7+1、51+29+23+1、51+29+23+2+1、51+29+23+3+1、51+29+23+4+1、51+29+23+4+2+1、51+29+23+4+3+1、51+29+23+5+1、51+29+23+6+1、51+29+23+7+1、51+29+23+8+1、51+29+23+8+2+1、51+29+23+8+3+1、51+29+23+8+4+1、51+29+23+8+4+2+1、51+29+23+8+4+3+1、51+29+23+8+5+1、51+29+23+8+6+1、51+29+23+8+7+1、
51+30+23+1、51+30+23+2+1、51+30+23+3+1、51+30+23+4+1、51+30+23+4+2+1、51+30+23+4+3+1、51+30+23+5+1、51+30+23+6+1、51+30+23+7+1、51+30+23+8+1、51+30+23+8+2+1、51+30+23+8+3+1、51+30+23+8+4+1、51+30+23+8+4+2+1、51+30+23+8+4+3+1、51+30+23+8+5+1、51+30+23+8+6+1、51+30+23+8+7+1、51+31+23+1、51+31+23+2+1、51+31+23+3+1、51+31+23+4+1、51+31+23+4+2+1、51+31+23+4+3+1、51+31+23+5+1、51+31+23+6+1、51+31+23+7+1、51+31+23+8+1、51+31+23+8+2+1、51+31+23+8+3+1、51+31+23+8+4+1、51+31+23+8+4+2+1、51+31+23+8+4+3+1、51+31+23+8+5+1、51+31+23+8+6+1、51+31+23+8+7+1、51+32+28+23+1、51+32+28+23+2+1、51+32+28+23+3+1、51+32+28+23+4+1、51+32+28+23+4+2+1、51+32+28
+23+4+3+1、51+32+28+23+5+1、51+32+28+23+6+1、51+32+28+23+7+1、51+32+28+23+8+1、51+32+28+23+8+2+1、51+32+28+23+8+3+1、51+32+28+23+8+4+1、51+32+28+23+8+4+2+1、51+32+28+23+8+4+3+1、51+32+28+23+8+5+1、51+32+28+23+8+6+1、51+32+28+23+8+7+1、
51+32+29+23+1、51+32+29+23+2+1、51+32+29+23+3+1、51+32+29+23+4+1、51+32+29+23+4+2+1、51+32+29+23+4+3+1、51+32+29+23+5+1、51+32+29+23+6+1、51+32+29+23+7+1、51+32+29+23+8+1、51+32+29+23+8+2+1、51+32+29+23+8+3+1、51+32+29+23+8+4+1、51+32+29+23+8+4+2+1、51+32+29+23+8+4+3+1、51+32+29+23+8+5+1、51+32+29+23+8+6+1、51+32+29+23+8+7+1、51+32+30+23+1、51+32+30+23+2+1、51+32+30+23+3+1、51+32+30+23+4+1、51+32+30+23+4+2+1、51+32+30+23+4+3+1、51+32+30+23+5+1、51+32+30+23+6+1、51+32+30+23+7+1、51+32+30+23+8+1、51+32+30+23+8+2+1、51+32+30+23+8+3+1、51+32+30+23+8+4+1、51+32+30+23+8+4+2+1、51+32+30+23+8+4+3+1、51+32+30+23+8+5+1、51+32+30+23+8+6+1、51+32+30+23+8+7+1、
51+32+31+23+1、51+32+31+23+2+1、51+32+31+23+3+1、51+32+31+23+4+1、51+32+31+23+4+2+1、51+32+31+23+4+3+1、51+32+31+23+5+1、51+32+31+23+6+1、51+32+31+23+7+1、51+32+31+23+8+1、51+32+31+23+8+2+1、51+32+31+23+8+3+1、51+32+31+23+8+4+1、51+32+31+23+8+4+2+1、51+32+31+23+8+4+3+1、51+32+31+23+8+5+1、51+32+31+23+8+6+1、51+32+31+23+8+7+1、51+33+1、51+33+2+1、51+33+3+1、51+33+4+1、51+33+4+2+1、51+33+4+3+1、51+33+5+1、51+33+6+1、51+33+7+1、51+33+8+1、51+33+8+2+1、51+33+8+3+1、51+33+8+4+1、51+33+8+4+2+1、51+33+8+4+3+1、51+33+8+5+1、51+33+8+6+1、51+33+8+7+1、51+34+1、51+34+2+1、51+34+3+1、51+34+4+1、51+34+4+2+1、51+34+4+3+1、51+34+5+1、51+34+6+1、51+34+7+1、51+34+8+1、51+34+8+2+1、51+34+8+3+1、51+34+8+4+1、51+34+8+4+2+1、51+34+8+4+3+1、51+34+8+5+1、51+34+8+6+1、51+34+8+7+1、
51+35+1、51+35+2+1、51+35+3+1、51+35+4+1、51+35+4+2+1、51+35+4+3+1、51+35+5+1、51+35+6+1、51+35+7+1、51+35+8+1、51+35+8+2+1、51+35+8+3+1、51+35+8+4+1、51+35+8+4+2+1、51+35+8+4+3+1、51+35+8+5+1、51+35+8+6+1、51+35+8+7+1、51+36+35+1、51+36+35+2+1、51+36+35+3+1、51+36+35+4+1、51+36+35+4+2+1、51+36+35+4+3+1、51+36+35+5+1、51+36+35+6+1、51+36+35+7+1、51+36+35+8+1、51+36+35+8+2+1、51+36+35+8+3+1、51+36+35+8+4+1、51+36+35+8+4+2+1、51+3
6+35+8+4+3+1、51+36+35+8+5+1、51+36+35+8+6+1、51+36+35+8+7+1、
51+37+35+1、51+37+35+2+1、51+37+35+3+1、51+37+35+4+1、51+37+35+4+2+1、51+37+35+4+3+1、51+37+35+5+1、51+37+35+6+1、51+37+35+7+1、51+37+35+8+1、51+37+35+8+2+1、51+37+35+8+3+1、51+37+35+8+4+1、51+37+35+8+4+2+1、51+37+35+8+4+3+1、51+37+35+8+5+1、51+37+35+8+6+1、51+37+35+8+7+1、51+38+1、51+39+38+1、51+40+38+1、51+40+39+38+1、51+41、51+42+38+1、51+42+39+38+1、51+42+40+38+1、51+42+40+39+38+1、51+42+41、51+43+1、51+44+43+1、51+45+43+1、51+46+43+1、51+46+44+43+1及び51+46+45+43+1。
aureus細菌、とりわけキノロン耐性Staphylococcus aureus細菌により仲介される細菌感染症)の予防又は治療のための、又はグラム陰性細菌により仲介される細菌感染症(特に、Acinetobacter baumanii細菌、とりわけキノロン耐性Acinetobacter baumanii細菌により仲介される細菌感染症)の予防又は治療のための、そして特にキノロン耐性Staphylococcus aureus細菌又はAcinetobacter baumanii細菌により仲介される細菌感染症の予防又は治療のための、そのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、態様1)に従う式Iの化合物に関して、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される:
1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+1、6+1、7+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+1、8+4+2+1、8+4+3+1、8+5+1、8+6+1、8+7+1、9+8+1、9+8+2+1、9+8+3+1、9+8+4+1、9+8+4+2+1、9+8+4+3+1、9+8+5+1、9+8+6+1、9+8+7+1、10+9+8+1、10+9+8+2+1、10+9+8+3+1、10+9+8+4+1、10+9+8+4+2+1、10+9+8+4+3+1、10+9+8+5+1、10+9+8+6+1、10+9+8+7+1、11+9+8+1、11+9+8+2+1、11+9+8+3+1、11+9+8+4+1、11+9+8+4+2+1、11+9+8+4+3+1、11+9+8+5+1、11+9+8+6+1、11+9+8+7+1、12+9+8+1、12+9+8+2+1、12+9+8+3+1、12+9+8+4+1、12+9+8+4+2+1、12+9+8+4+3+1、12+9+8+5+1、12+9+8+6+1、12+9+8+7+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+4+1、13+4+2+1、13+4+3+1、14+13+1、14+13+2+1、14+13+3+1、14+13+4+1、14+13+4+2+1、14+13+4+3+1、15+13+1、15+13+2+1、15+13+3+1、15+13+4+1、15+13+4+2+1、15+13+4+3+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+3+1、16+13+4+1、16+13+4+2+1、16+13+4+3+1、17+13+1、17+13+2+1、17+13+3+1、17+13+4+1、17+13+4+2+1、17+13+4+3+1、18+1、18+2+1、18+3+1、18+4+1、18+4+2+1、18+4+3+1、19+18+1、19+18+2+1、19+18+3+1、19+18+4+1、19+18+4+2+1、19+18+4+3+1、
20+18+1、20+18+2+1、20+18+3+1、20+18+4+1、20+18+4+2+1、20+18+4+3+1、21+18+1、21+18+2+1、21+18+3+1、21+18+4+1、21+18+4+2+1、21+18+4+3+1、22+18+1、22+18+2+1、22+18+3+1、22+18+4+1、22+18+4+2+1、22+18+4+3+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+4+1、23+4+2+1、23+4+3+1、23+5+1、23+6+1、23+7+1、23+8+1、23+8+2+1、23+8+3+1、23+8+4+1、23+8+4+2+1、23+8+4+3+1、23+8+5+1、23+8+6+1、23+8+7+1、24+23+1、24+23+2+1、24+23+3+1、24+23+4+1、24+23+4+2+1、24+23+4+3+1、24+23+5+1、24+23+6+1、24+23+7+1、24+23+8+1、24+2
3+8+2+1、24+23+8+3+1、24+23+8+4+1、24+23+8+4+2+1、24+23+8+4+3+1、24+23+8+5+1、24+23+8+6+1、24+23+8+7+1、25+23+1、25+23+2+1、25+23+3+1、25+23+4+1、25+23+4+2+1、25+23+4+3+1、25+23+5+1、25+23+6+1、25+23+7+1、25+23+8+1、25+23+8+2+1、25+23+8+3+1、25+23+8+4+1、25+23+8+4+2+1、25+23+8+4+3+1、25+23+8+5+1、25+23+8+6+1、25+23+8+7+1、
26+23+1、26+23+2+1、26+23+3+1、26+23+4+1、26+23+4+2+1、26+23+4+3+1、26+23+5+1、26+23+6+1、26+23+7+1、26+23+8+1、26+23+8+2+1、26+23+8+3+1、26+23+8+4+1、26+23+8+4+2+1、26+23+8+4+3+1、26+23+8+5+1、26+23+8+6+1、26+23+8+7+1、27+26+23+1、27+26+23+2+1、27+26+23+3+1、27+26+23+4+1、27+26+23+4+2+1、27+26+23+4+3+1、27+26+23+5+1、27+26+23+6+1、27+26+23+7+1、27+26+23+8+1、27+26+23+8+2+1、27+26+23+8+3+1、27+26+23+8+4+1、27+26+23+8+4+2+1、27+26+23+8+4+3+1、27+26+23+8+5+1、27+26+23+8+6+1、27+26+23+8+7+1、28+23+1、28+23+2+1、28+23+3+1、28+23+4+1、28+23+4+2+1、28+23+4+3+1、28+23+5+1、28+23+6+1、28+23+7+1、28+23+8+1、28+23+8+2+1、28+23+8+3+1、28+23+8+4+1、28+23+8+4+2+1、28+23+8+4+3+1、28+23+8+5+1、28+23+8+6+1、28+23+8+7+1、29+23+1、29+23+2+1、29+23+3+1、29+23+4+1、29+23+4+2+1、29+23+4+3+1、29+23+5+1、29+23+6+1、29+23+7+1、29+23+8+1、29+23+8+2+1、29+23+8+3+1、29+23+8+4+1、29+23+8+4+2+1、29+23+8+4+3+1、29+23+8+5+1、29+23+8+6+1、29+23+8+7+1、
30+23+1、30+23+2+1、30+23+3+1、30+23+4+1、30+23+4+2+1、30+23+4+3+1、30+23+5+1、30+23+6+1、30+23+7+1、30+23+8+1、30+23+8+2+1、30+23+8+3+1、30+23+8+4+1、30+23+8+4+2+1、30+23+8+4+3+1、30+23+8+5+1、30+23+8+6+1、30+23+8+7+1、31+23+1、31+23+2+1、31+23+3+1、31+23+4+1、31+23+4+2+1、31+23+4+3+1、31+23+5+1、31+23+6+1、31+23+7+1、31+23+8+1、31+23+8+2+1、31+23+8+3+1、31+23+8+4+1、31+23+8+4+2+1、31+23+8+4+3+1、31+23+8+5+1、31+23+8+6+1、31+23+8+7+1、
32+28+23+1、32+28+23+2+1、32+28+23+3+1、32+28+23+4+1、32+28+23+4+2+1、32+28+23+4+3+1、32+28+23+5+1、32+28+23+6+1、32+28+23+7+1、32+28+23+8+1、32+28+23+8+2+1、32+28+23+8+3+1、32+28+23+8+4+1、32+28+23+8+4+2+1、32+28+23+8+4+3+1、32+28+23+8+5+1、32+28+23+8+6+1、32+28+23+8+7+1、32+29+23+1、32+29+23+2+1、32+29+23+3+1、32+29+23+4+1、32+29+23+4+2+1、32+29+23+4+3+1、32+29+23+5+1、32+29+23+6+
1、32+29+23+7+1、32+29+23+8+1、32+29+23+8+2+1、32+29+23+8+3+1、32+29+23+8+4+1、32+29+23+8+4+2+1、32+29+23+8+4+3+1、32+29+23+8+5+1、32+29+23+8+6+1、32+29+23+8+7+1、32+30+23+1、32+30+23+2+1、32+30+23+3+1、32+30+23+4+1、32+30+23+4+2+1、32+30+23+4+3+1、32+30+23+5+1、32+30+23+6+1、32+30+23+7+1、32+30+23+8+1、32+30+23+8+2+1、32+30+23+8+3+1、32+30+23+8+4+1、32+30+23+8+4+2+1、32+30+23+8+4+3+1、32+30+23+8+5+1、32+30+23+8+6+1、32+30+23+8+7+1、
32+31+23+1、32+31+23+2+1、32+31+23+3+1、32+31+23+4+1、32+31+23+4+2+1、32+31+23+4+3+1、32+31+23+5+1、32+31+23+6+1、32+31+23+7+1、32+31+23+8+1、32+31+23+8+2+1、32+31+23+8+3+1、32+31+23+8+4+1、32+31+23+8+4+2+1、32+31+23+8+4+3+1、32+31+23+8+5+1、32+31+23+8+6+1、32+31+23+8+7+1、33+1、33+2+1、33+3+1、33+4+1、33+4+2+1、33+4+3+1、33+5+1、33+6+1、33+7+1、33+8+1、33+8+2+1、33+8+3+1、33+8+4+1、33+8+4+2+1、33+8+4+3+1、33+8+5+1、33+8+6+1、33+8+7+1、34+1、34+2+1、34+3+1、34+4+1、34+4+2+1、34+4+3+1、34+5+1、34+6+1、34+7+1、34+8+1、34+8+2+1、34+8+3+1、34+8+4+1、34+8+4+2+1、34+8+4+3+1、34+8+5+1、34+8+6+1、34+8+7+1、35+1、35+2+1、35+3+1、35+4+1、35+4+2+1、35+4+3+1、35+5+1、35+6+1、35+7+1、35+8+1、35+8+2+1、35+8+3+1、35+8+4+1、35+8+4+2+1、35+8+4+3+1、35+8+5+1、35+8+6+1、35+8+7+1、
36+35+1、36+35+2+1、36+35+3+1、36+35+4+1、36+35+4+2+1、36+35+4+3+1、36+35+5+1、36+35+6+1、36+35+7+1、36+35+8+1、36+35+8+2+1、36+35+8+3+1、36+35+8+4+1、36+35+8+4+2+1、36+35+8+4+3+1、36+35+8+5+1、36+35+8+6+1、36+35+8+7+1、37+35+1、37+35+2+1、37+35+3+1、37+35+4+1、37+35+4+2+1、37+35+4+3+1、37+35+5+1、37+35+6+1、37+35+7+1、37+35+8+1、37+35+8+2+1、37+35+8+3+1、37+35+8+4+1、37+35+8+4+2+1、37+35+8+4+3+1、37+35+8+5+1、37+35+8+6+1、37+35+8+7+1、38+1、39+38+1、40+38+1、40+39+38+1、42+38+1、42+39+38+1、42+40+38+1、42+40+39+38+1、42+41、43+1、44+43+1、45+43+1、46+43+1、46+44+43+1、46+45+43+1、47+1、47+2+1、47+3+1、47+4+1、47+4+2+1、47+4+3+1、47+5+1、47+6+1、47+7+1、47+8+1、47+8+2+1、47+8+3+1、47+8+4+1、47+8+4+2+1、47+8+4+3+1、47+8+5+1、47+8+6+1、47+8+7+1、47+9+8+1、47+9+8+2+1、47+9+8+3+1、47+9+8+4+1、47+9+8+4+2+1、47+9+8+4+3+1、47+9+8+5+1、47+9+8+6+1、47+9+8+7+1、47+10+9+8+1、47+10+9+8+2+1、47+10+9+8+3+1、47+10+9+8+4+1、
47+10+9+8+4+2+1、47+10+9+8+4+3+1、47+10+9+8+5+1、47+10+9+8+6+1、47+10+9+8+7+1、47+11+9+8+1、47+11+9+8+2+1、47+11+9+8+3+1、47+11+9+8+4+1、47+11+9+8+4+2+1、47+11+9+8+4+3+1、47+11+9+8+5+1、47+11+9+8+6+1、47+11+9+8+7+1、47+12+9+8+1、47+12+9+8+2+1、47+12+9+8+3+1、47+12+9+8+4+1、47+12+9+8+4+2+1、47+12+9+8+4+3+1、47+12+9+8+5+1、47+12+9+8+6+1、47+12+9+8+7+1、
47+13+1、47+13+2+1、47+13+3+1、47+13+4+1、47+13+4+2+1、47+13+4+3+1、47+14+13+1、47+14+13+2+1、47+14+13+3+1、47+14+13+4+1、47+14+13+4+2+1、47+14+13+4+3+1、47+15+13+1、47+15+13+2+1、47+15+13+3+1、47+15+13+4+1、47+15+13+4+2+1、47+15+13+4+3+1、47+16+13+1、47+16+13+2+1、47+16+13+3+1、47+16+13+4+1、47+16+13+4+2+1、47+16+13+4+3+1、47+17+13+1、47+17+13+2+1、47+17+13+3+1、47+17+13+4+1、47+17+13+4+2+1、47+17+13+4+3+1、47+18+1、47+18+2+1、47+18+3+1、47+18+4+1、47+18+4+2+1、47+18+4+3+1、47+19+18+1、47+19+18+2+1、47+19+18+3+1、47+19+18+4+1、47+19+18+4+2+1、47+19+18+4+3+1、47+20+18+1、47+20+18+2+1、47+20+18+3+1、47+20+18+4+1、47+20+18+4+2+1、47+20+18+4+3+1、47+21+18+1、47+21+18+2+1、47+21+18+3+1、47+21+18+4+1、47+21+18+4+2+1、47+21+18+4+3+1、47+22+18+1、47+22+18+2+1、47+22+18+3+1、47+22+18+4+1、47+22+18+4+2+1、47+22+18+4+3+1、47+23+1、47+23+2+1、47+23+3+1、47+23+4+1、47+23+4+2+1、47+23+4+3+1、47+23+5+1、47+23+6+1、47+23+7+1、47+23+8+1、47+23+8+2+1、47+23+8+3+1、47+23+8+4+1、47+23+8+4+2+1、47+23+8+4+3+1、47+23+8+5+1、47+23+8+6+1、47+23+8+7+1、
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51+30+23+1、51+30+23+2+1、51+30+23+3+1、51+30+23+4+1、51+30+23+4+2+1、51+30+23+4+3+1、51+30+23+5+1、51+30+23+6+1、51+30+23+7+1、51+30+23+8+1、51+30+23+8+2+1、51+30+23+8+3+1、51+30+23+8+4+1、51+30+23+8+4+2+1、51+30+23+8+4+3+1、51+30+23+8+5+1、51+30+23+8+6+1、51+30+23+8+7+1、51+31+23+1、51+31+23+2+1、51+31+23+3+1、51+31+23+4+1、51+31+23+4+2+1、51+31+23+4+3+1、51+31+23+5+1、51+31+23+6+1、51+31+23+7+1、51+31+23+8+1、51+31+23+8+2+1、51+31+23+8+3+1、51+31+23+8+4+1、51+31+23+8+4+2+1、51+31+23+8+4+3+1、51+31+23+8+5+1、51+31+23+8+6+1、51+31+23+8+7+1、51+32+28+23+1、51+32+28+23+2+1、51+32+28+23+3+1、51+32+28+23+4+1、51+32+28+23+4+2+1、51+32+28
+23+4+3+1、51+32+28+23+5+1、51+32+28+23+6+1、51+32+28+23+7+1、51+32+28+23+8+1、51+32+28+23+8+2+1、51+32+28+23+8+3+1、51+32+28+23+8+4+1、51+32+28+23+8+4+2+1、51+32+28+23+8+4+3+1、51+32+28+23+8+5+1、51+32+28+23+8+6+1、51+32+28+23+8+7+1、
51+32+29+23+1、51+32+29+23+2+1、51+32+29+23+3+1、51+32+29+23+4+1、51+32+29+23+4+2+1、51+32+29+23+4+3+1、51+32+29+23+5+1、51+32+29+23+6+1、51+32+29+23+7+1、51+32+29+23+8+1、51+32+29+23+8+2+1、51+32+29+23+8+3+1、51+32+29+23+8+4+1、51+32+29+23+8+4+2+1、51+32+29+23+8+4+3+1、51+32+29+23+8+5+1、51+32+29+23+8+6+1、51+32+29+23+8+7+1、51+32+30+23+1、51+32+30+23+2+1、51+32+30+23+3+1、51+32+30+23+4+1、51+32+30+23+4+2+1、51+32+30+23+4+3+1、51+32+30+23+5+1、51+32+30+23+6+1、51+32+30+23+7+1、51+32+30+23+8+1、51+32+30+23+8+2+1、51+32+30+23+8+3+1、51+32+30+23+8+4+1、51+32+30+23+8+4+2+1、51+32+30+23+8+4+3+1、51+32+30+23+8+5+1、51+32+30+23+8+6+1、51+32+30+23+8+7+1、
51+32+31+23+1、51+32+31+23+2+1、51+32+31+23+3+1、51+32+31+23+4+1、51+32+31+23+4+2+1、51+32+31+23+4+3+1、51+32+31+23+5+1、51+32+31+23+6+1、51+32+31+23+7+1、51+32+31+23+8+1、51+32+31+23+8+2+1、51+32+31+23+8+3+1、51+32+31+23+8+4+1、51+32+31+23+8+4+2+1、51+32+31+23+8+4+3+1、51+32+31+23+8+5+1、51+32+31+23+8+6+1、51+32+31+23+8+7+1、51+33+1、51+33+2+1、51+33+3+1、51+33+4+1、51+33+4+2+1、51+33+4+3+1、51+33+5+1、51+33+6+1、51+33+7+1、51+33+8+1、51+33+8+2+1、51+33+8+3+1、51+33+8+4+1、51+33+8+4+2+1、51+33+8+4+3+1、51+33+8+5+1、51+33+8+6+1、51+33+8+7+1、51+34+1、51+34+2+1、51+34+3+1、51+34+4+1、51+34+4+2+1、51+34+4+3+1、51+34+5+1、51+34+6+1、51+34+7+1、51+34+8+1、51+34+8+2+1、51+34+8+3+1、51+34+8+4+1、51+34+8+4+2+1、51+34+8+4+3+1、51+34+8+5+1、51+34+8+6+1、51+34+8+7+1、
51+35+1、51+35+2+1、51+35+3+1、51+35+4+1、51+35+4+2+1、51+35+4+3+1、51+35+5+1、51+35+6+1、51+35+7+1、51+35+8+1、51+35+8+2+1、51+35+8+3+1、51+35+8+4+1、51+35+8+4+2+1、51+35+8+4+3+1、51+35+8+5+1、51+35+8+6+1、51+35+8+7+1、51+36+35+1、51+36+35+2+1、51+36+35+3+1、51+36+35+4+1、51+36+35+4+2+1、51+36+35+4+3+1、51+36+35+5+1、51+36+35+6+1、51+36+35+7+1、51+36+35+8+1、51+36+35+8+2+1、51+36+35+8+3+1、51+36+35+8+4+1、51+36+35+8+4+2+1、51+3
6+35+8+4+3+1、51+36+35+8+5+1、51+36+35+8+6+1、51+36+35+8+7+1、
51+37+35+1、51+37+35+2+1、51+37+35+3+1、51+37+35+4+1、51+37+35+4+2+1、51+37+35+4+3+1、51+37+35+5+1、51+37+35+6+1、51+37+35+7+1、51+37+35+8+1、51+37+35+8+2+1、51+37+35+8+3+1、51+37+35+8+4+1、51+37+35+8+4+2+1、51+37+35+8+4+3+1、51+37+35+8+5+1、51+37+35+8+6+1、51+37+35+8+7+1、51+38+1、51+39+38+1、51+40+38+1、51+40+39+38+1、51+41、51+42+38+1、51+42+39+38+1、51+42+40+38+1、51+42+40+39+38+1、51+42+41、51+43+1、51+44+43+1、51+45+43+1、51+46+43+1、51+46+44+43+1及び51+46+45+43+1。
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「4+3+1」は、態様4)であって、態様3)に従属し、態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「4+3+1」は、態様3)及び4)の特徴によりさらに限定された態様1)に相当する。同様に、「11+9+8+1」は、態様9)及び8)に(必要であれば変更を加えて)従属し、また態様1)に従属する態様11)を意味し、すなわち、態様「11+9+8+1」は、態様11)の特徴によりさらに限定され、また態様8)及び9)の特徴によりさらに限定された、態様1)に相当する。
式Iの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
式Iの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる:
Ac アセチル
AcOH 酢酸
Alloc アリルオキシカルボニル
aq. 水溶液
Boc tert−ブトキシカルボニル
Bs 4−ブロモベンゼンスルフォニル(ブロシレート)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
CDI 1、1’−カルボニルジイミダゾール
Cipro シプロフロキサシン
DAD ダイオードアレイ検出
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ELSD 蒸発光散乱検出器
ESI 電子スプレーイオン化
eq. 当量
Et エチル
EtOH エタノール
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
HV 高真空条件
LC 液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析法
Ms メタンスルホニル(メシル)
Nf ノナフルオロブタンスルフォニル
Ns 4−ニトロベンゼンスルフォニル(ノシレート)
org. 有機
Pd/C パラジウム炭素
Pd(OH)2/C 水酸化パラジウム炭素
Ph フェニル
Pyr ピリジン
rt 室温
sat. 飽和した
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル(トリフリル)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
Ts パラ−トルエンスルホニル
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−
9,9−ジメチルキサンテン
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる:
Ac アセチル
AcOH 酢酸
Alloc アリルオキシカルボニル
aq. 水溶液
Boc tert−ブトキシカルボニル
Bs 4−ブロモベンゼンスルフォニル(ブロシレート)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
CDI 1、1’−カルボニルジイミダゾール
Cipro シプロフロキサシン
DAD ダイオードアレイ検出
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ELSD 蒸発光散乱検出器
ESI 電子スプレーイオン化
eq. 当量
Et エチル
EtOH エタノール
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
HV 高真空条件
LC 液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析法
Ms メタンスルホニル(メシル)
Nf ノナフルオロブタンスルフォニル
Ns 4−ニトロベンゼンスルフォニル(ノシレート)
org. 有機
Pd/C パラジウム炭素
Pd(OH)2/C 水酸化パラジウム炭素
Ph フェニル
Pyr ピリジン
rt 室温
sat. 飽和した
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル(トリフリル)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
Ts パラ−トルエンスルホニル
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−
9,9−ジメチルキサンテン
一般的反応技術:
一般的反応技術1(還元的アミノ化):
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段(例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、MgSO4若しくはNa2SO4等の乾燥剤の存在)にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Hex、THF、DCM若しくはDCE、又はDCE/MeOH等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸(通常、AcOH)により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤(例えば、NaBH4、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3)で、又はPd/C等の貴金属触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−10℃から110℃の間、好ましくは0℃から60℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、MeOH又は水等のプロトン性溶媒中で、
ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる(Satoら、Tetrahedron(2004)、60、7899−7906)。
一般的反応技術1(還元的アミノ化):
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段(例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、MgSO4若しくはNa2SO4等の乾燥剤の存在)にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Hex、THF、DCM若しくはDCE、又はDCE/MeOH等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸(通常、AcOH)により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤(例えば、NaBH4、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3)で、又はPd/C等の貴金属触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−10℃から110℃の間、好ましくは0℃から60℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、MeOH又は水等のプロトン性溶媒中で、
ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる(Satoら、Tetrahedron(2004)、60、7899−7906)。
一般的反応技術2(メシレート又はヨージドを用いたアミンのアルキル化):
アミン誘導体を、K2CO3等の無機塩基又はTEA若しくはDIPEA等の有機塩基の存在下、THF、DMF又はDMSO等の溶媒中、0℃から+80℃の間で、所要のヨージド誘導体又はスルホネートとして活性化されたアルコール誘導体(OMs、ONf、ONs、OBs、OTf、OTs)と反応させる。さらなる詳細は、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations;2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto(1999)、Section Amines、p.779に記載されている。
アミン誘導体を、K2CO3等の無機塩基又はTEA若しくはDIPEA等の有機塩基の存在下、THF、DMF又はDMSO等の溶媒中、0℃から+80℃の間で、所要のヨージド誘導体又はスルホネートとして活性化されたアルコール誘導体(OMs、ONf、ONs、OBs、OTf、OTs)と反応させる。さらなる詳細は、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations;2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto(1999)、Section Amines、p.779に記載されている。
一般的反応技術3(アルコールの酸化):
DCM又はTHF等の有機溶媒中に溶解したアリル性又はベンジル性1級アルコールを、MnO2により対応するアルデヒドへと酸化させる。さらなる方法は、Comprehensive Organic Transformations.A guide to
Functional Group Preparations;2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999;Section Aldehydes and Ketones、p.1234−1236中に見出すことができる。
DCM又はTHF等の有機溶媒中に溶解したアリル性又はベンジル性1級アルコールを、MnO2により対応するアルデヒドへと酸化させる。さらなる方法は、Comprehensive Organic Transformations.A guide to
Functional Group Preparations;2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999;Section Aldehydes and Ketones、p.1234−1236中に見出すことができる。
一般的反応技術4(アルコールの活性化):
アルコールを、TEA等の塩基の存在下、Pyr、THF又はDCM等の乾燥非プロトン性溶媒中、−30℃から+50℃の間にて、MsCl、TfCl、BsCl、NfCl、NsCl又は又はTsClと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Tf2O又はMs2Oを用いることもできる。
アルコールを、TEA等の塩基の存在下、Pyr、THF又はDCM等の乾燥非プロトン性溶媒中、−30℃から+50℃の間にて、MsCl、TfCl、BsCl、NfCl、NsCl又は又はTsClと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Tf2O又はMs2Oを用いることもできる。
一般的反応技術5(ヨード、クロロ又はブロモ誘導体の形成):
一般的反応技術4を用いて得られたスルホネートは、MeCN又はDMF中、40℃から120℃の間の温度にて、NaI又はNaBr等のナトリウムハロゲン化物と反応させることができ、対応するヨージド誘導体を与える。あるいは、対応するブロミド又はクロリドはまた、対応するアルコール誘導体をPBr3又はPCl3とそれぞれ反応させることにより得ることができる。
一般的反応技術4を用いて得られたスルホネートは、MeCN又はDMF中、40℃から120℃の間の温度にて、NaI又はNaBr等のナトリウムハロゲン化物と反応させることができ、対応するヨージド誘導体を与える。あるいは、対応するブロミド又はクロリドはまた、対応するアルコール誘導体をPBr3又はPCl3とそれぞれ反応させることにより得ることができる。
一般的反応技術6(アミノ保護基の除去):
Cbz保護基は、貴金属触媒(例えば、Pd/C又はPd(OH)2/C)上での水素化分解により脱保護される。Boc基は、HCl等の酸性条件下で、MeOH又はジオキサン等の有機溶媒中、又はTFAニート若しくはDCM等の溶媒で希釈したTFA中で、除去することができる。Alloc基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下において、0℃から50℃の間にて、THF等の溶媒中で除くことができる。4−メトキシベンジル基は、純粋な又はDCM等の溶媒で希釈したTFAを用いて除去される。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rdEd(1999)、494−653;T.W.Greene、P.G.M.Wuts;(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
Cbz保護基は、貴金属触媒(例えば、Pd/C又はPd(OH)2/C)上での水素化分解により脱保護される。Boc基は、HCl等の酸性条件下で、MeOH又はジオキサン等の有機溶媒中、又はTFAニート若しくはDCM等の溶媒で希釈したTFA中で、除去することができる。Alloc基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下において、0℃から50℃の間にて、THF等の溶媒中で除くことができる。4−メトキシベンジル基は、純粋な又はDCM等の溶媒で希釈したTFAを用いて除去される。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rdEd(1999)、494−653;T.W.Greene、P.G.M.Wuts;(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
一般的反応技術7(ヒドロキシ保護基の除去):
シリルエーテル基は、0℃から+40℃の間におけるTHF中のTBAF又は0℃から+40℃の間におけるMeCN中のHF等のフッ化物アニオン源を用い、又はTHF/MeOH中AcOH又はMeOH中HCl等の酸性条件を用いて除去される。さらに、TBDMS及びTBDPS基を除くさらなる方法は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、133−139及び142−143(出版元:John
Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)にそれぞれ記載されている。ベンジル保護基は、MeOH又はTHF等の溶媒中、Pd/C等の貴金属触媒による触媒的水素化分解により除去することができる。アルコール保護基を除くさらなる一般的な方法は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、23−147(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
シリルエーテル基は、0℃から+40℃の間におけるTHF中のTBAF又は0℃から+40℃の間におけるMeCN中のHF等のフッ化物アニオン源を用い、又はTHF/MeOH中AcOH又はMeOH中HCl等の酸性条件を用いて除去される。さらに、TBDMS及びTBDPS基を除くさらなる方法は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、133−139及び142−143(出版元:John
Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)にそれぞれ記載されている。ベンジル保護基は、MeOH又はTHF等の溶媒中、Pd/C等の貴金属触媒による触媒的水素化分解により除去することができる。アルコール保護基を除くさらなる一般的な方法は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、23−147(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
一般的製造方法:
式Iの化合物の製造
式Iの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
式Iの化合物の製造
式Iの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
以下のセクションa)及びb)に、式Iの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、U及びWは、式Iに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、そして記載される。幾つかの場合においては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、1999参照)。
式Iの化合物は、下記の方法a)又はb)により得ることができる::
a) 式IIの化合物
a) 式IIの化合物
(式中、Wは、式Iにおける場合と同じ意味を有する。)を、式IIIの化合物
(式中、U、V及びRは、式Iにおける場合と同じ意味を有する。)と、一般的反応技術1を用いて反応させるか;又は
b) セクションa)に定義する式IIIの化合物を、式IVの化合物
b) セクションa)に定義する式IIIの化合物を、式IVの化合物
(式中、Wは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、Aはヨウ素等のハロゲン又は基OSO2RA(RAは、アルキル、トリフルオロメチル又はトリルを表す。)を表す。)と、一般的反応技術2を用いて反応させる。
このようにして得られた式Iの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に標準的な方法を用いて変換してもよい。
合成中間体の製造:
式II及びIVの化合物:
式II及びIVの化合物は、下記のスキーム1に要約する通りに製造することができる。
式II及びIVの化合物:
式II及びIVの化合物は、下記のスキーム1に要約する通りに製造することができる。
スキーム1において、Aはヨウ素等のハロゲン又は基OSO2RA(RAは、アルキル、トリフルオロメチル又はトリルを表す。)を表し、X、W及びQは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、PG1は、ベンジル、TBDMS又はTBDPS等のヒドロキシ保護基を表し、RBは、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲンにより置換されたフェニル基又は式W2の基を表し、R2Aは4−メトキシベンジルを表す。
式I−1のカルボン酸は、EDC等のペプチドカップリング試薬の存在下、カルバジン酸tert−ブチルと反応させることができ(スキーム1)、次いで、一般的反応技術6によりBoc保護基を除去することにより、式I−2の誘導体を与える。式I−3の化合物は、式I−2の中間体をCDIと反応させることにより得ることができる。式I−3の化合物はさらに、(トランス)−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン及びCuIの存在下、式I−4の誘導体と反応させることができ、次いで、TFAとトリフルオロメタンスルホン酸の混合物を用いて保護基PG1及びR2Aを同時に除去することにより、式I−5の誘導体を与える。あるいは、式I−1の誘導体は、EDC等のペプチドカップリング試薬の存在下、式I−6のヒドラジド誘導体と反応させることができ、
式I−7の誘導体を与え、これは、さらにCDIを用いた処理により環化し、次いでTFA又は一般的反応技術7を用いて保護基PG1をを除去することにより、Wが式Iに定義する基W2とは異なり、PG1がTBDMS又はTBDPSを表す式I−5の誘導体を与える。得られる式I−5のアルコール誘導体は、一般的反応技術3を用いて、式IIのアルデヒドに酸化することができ、又は、一般的反応技術4を用いて、RAがアルキル、トリフルオロメチル又はトリルを表す式ClSO2RAの化合物と反応させ、次いで、得られる中間体スルホネートを、一般的反応技術5を用いて、NaI又はNaBrと反応させることにより、AがI又はBrである式IVの誘導体に変換することができる。
式I−7の誘導体を与え、これは、さらにCDIを用いた処理により環化し、次いでTFA又は一般的反応技術7を用いて保護基PG1をを除去することにより、Wが式Iに定義する基W2とは異なり、PG1がTBDMS又はTBDPSを表す式I−5の誘導体を与える。得られる式I−5のアルコール誘導体は、一般的反応技術3を用いて、式IIのアルデヒドに酸化することができ、又は、一般的反応技術4を用いて、RAがアルキル、トリフルオロメチル又はトリルを表す式ClSO2RAの化合物と反応させ、次いで、得られる中間体スルホネートを、一般的反応技術5を用いて、NaI又はNaBrと反応させることにより、AがI又はBrである式IVの誘導体に変換することができる。
式IIIの化合物:
式IIIの化合物は、WO2010/041194に記載の通りに製造することができる。
式IIIの化合物は、WO2010/041194に記載の通りに製造することができる。
式II、III及びIVの化合物の製造において使用される中間体:
式I−1の化合物は、市販されているか、又はFR2727412に従って製造することができる。
式I−1の化合物は、市販されているか、又はFR2727412に従って製造することができる。
式I−4の化合物は、下記のスキーム2に要約する通りに製造することができる。
スキーム2において、Q及びXは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、R2Aは4−メトキシベンジルを表す。
式II−1の誘導体(市販されているか、又はWO2012/041194、WO01/30782又はRameshら、Tetrahedron(2011)、67、1187−1192に従って製造。)は、NaHの存在下、4−メトキシベンジルクロリドと反応させることができ、式II−2の中間体を与える。後者はさらに、(トランス)−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン及びCuIの存在下、NaIとの反応により、式I−4の誘導体に変換することができる。
RBが、パラ位において、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)チオアルコキシにより置換され、任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基又は式W2の基を表す式I−6の化合物は、WO2008/054600と同様に、NaNO2を用いて市販のアニリンをジアゾ化し、次いで塩化スズを用いて還元することにより得られる。
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
実施例
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はrtで行われる。
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はrtで行われる。
分析TLCによる定性分析は、0.2mmプレート:Merck、Silica gel 60F254で行った。溶出はEA、Hept、DCM、MeOH又はそれらの混合物で行った。検出は、UVで、又はKMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5%NaOH(3mL)及びH2O(300mL)の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
CCは、Brunschwig 60Aシリカゲル(0.032〜0.63mm)により行った;溶出は、EA、Hept、DCM、MeOH又はそれらの混合物で行った。化合物が酸性官能基を含む場合には、1%のAcOHを溶出液に添加した。CCに用いたNH4OHは、25%水溶液である。
化合物は、1H−NMR(300MHz、Varian Oxford;400MHz、Bruker Advance 400又は500MHz、Bruker Advance 500 Cryoprobe)によって特徴を明らかにする。化学シフトδは、使用する溶媒に対するppmで示してある;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、p=五重項、hex=六重項、hep=七重項、m=多重項、br=広域;結合定数はHzで示してある。あるいは、化合物は、LC−MSによって(DAD及びELSDを備えたAgilent 1100 Binary Pumpを用いたSciex API 2000、又はAgilent 1200 Binary Pump、DAD及びELSDを備えたAgilent quadrupole MS6140);TLCによって(Merck製TLC−プレート、Silica gel 60F254);又は融点によって特徴を明らかにする。
分析用LC−MSデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
MS1データ:
− カラム:Zorbax SB−Aq、3.5μm、4.6x50mm;
− 注入量:1μL;
− カラムオーブン温度:40℃;
− ポンプ:Dionex HPG−3200RS;
− メイクアップポンプ:Dionex ISO−3100SD;
− DAD:Dionex DAD−30000RS;
− MS:Thermo MSQ Plus;
− ELSD:Sedere Sedex 85;
− 検出:UV210nm、ELSD及びMS;
− MSイオン化モード:ESI+;
− 溶出液:A:H2O+0.04%TFA;及びB:MeCN;
− 溶出液の流速:4.5mL/min;
− 勾配:5%Bから95%Bへ(0.0min〜1.0min)、95%B(1.0min〜1.45min)
MS2データ:
− カラム:Waters Atlantis T3、5μm、4.6x30mm;
− その他は、MS1データを取得するためのパラメータに同じである。
MS1データ:
− カラム:Zorbax SB−Aq、3.5μm、4.6x50mm;
− 注入量:1μL;
− カラムオーブン温度:40℃;
− ポンプ:Dionex HPG−3200RS;
− メイクアップポンプ:Dionex ISO−3100SD;
− DAD:Dionex DAD−30000RS;
− MS:Thermo MSQ Plus;
− ELSD:Sedere Sedex 85;
− 検出:UV210nm、ELSD及びMS;
− MSイオン化モード:ESI+;
− 溶出液:A:H2O+0.04%TFA;及びB:MeCN;
− 溶出液の流速:4.5mL/min;
− 勾配:5%Bから95%Bへ(0.0min〜1.0min)、95%B(1.0min〜1.45min)
MS2データ:
− カラム:Waters Atlantis T3、5μm、4.6x30mm;
− その他は、MS1データを取得するためのパラメータに同じである。
MS3データ:
− カラム:Zorbax SB−Aq、3.5μm、4.6x50mm;
− 注入量:1μL;
− カラムオーブン温度:40℃;
− ポンプ:Agilent G4220A;
− メイクアップポンプ:Dionex HPG−3200SD;
− DAD:Agilent G4212A;
− MS:Thermo MSQ Plus;
− ELSD:Sedere Sedex 90;
− 検出:UV210nm、ELSD及びMS;
− MSイオン化モード:ESI+;
− 溶出液:A:H2O+0.04%TFA;及びB:MeCN;
− 流速:4.5mL/min;
− 勾配:5%Bから95%Bへ(0.00min〜1.07min)、95%B(1.07min〜1.57min)。
− カラム:Zorbax SB−Aq、3.5μm、4.6x50mm;
− 注入量:1μL;
− カラムオーブン温度:40℃;
− ポンプ:Agilent G4220A;
− メイクアップポンプ:Dionex HPG−3200SD;
− DAD:Agilent G4212A;
− MS:Thermo MSQ Plus;
− ELSD:Sedere Sedex 90;
− 検出:UV210nm、ELSD及びMS;
− MSイオン化モード:ESI+;
− 溶出液:A:H2O+0.04%TFA;及びB:MeCN;
− 流速:4.5mL/min;
− 勾配:5%Bから95%Bへ(0.00min〜1.07min)、95%B(1.07min〜1.57min)。
各試験化合物の[M+H+]ピークに対応して記載する小数部分の桁数は、実際に用いたLC−MS装置の精度に依存する。
分取用HPLCによる精製は、Gilson 215オートサンプラー、Gilson
333/334ポンプ、Dionex MSQ Plus検出システム及びDionex UVD340U(又はDionex DAD−3000)UV検出器を備えたGilson HPLCシステムにて、下記の条件を用いて行った:
方法1:
− カラム:Waters Atlantis T3 OBD、10μm、30x75mm;
− 流速:75mL/min;
− 溶出液:A:H2O+0.1%HCOOH;B:MeCN+0.1%HCOOH;
− 勾配:80%Aから5%Aへ(0.0min〜4.0min)、5%A(4.0min〜6.0min)。
333/334ポンプ、Dionex MSQ Plus検出システム及びDionex UVD340U(又はDionex DAD−3000)UV検出器を備えたGilson HPLCシステムにて、下記の条件を用いて行った:
方法1:
− カラム:Waters Atlantis T3 OBD、10μm、30x75mm;
− 流速:75mL/min;
− 溶出液:A:H2O+0.1%HCOOH;B:MeCN+0.1%HCOOH;
− 勾配:80%Aから5%Aへ(0.0min〜4.0min)、5%A(4.0min〜6.0min)。
方法2:
− カラム:Waters Atlantis T3 OBD、10μm、30x75mm;
− 流速:75mL/min;
− 溶出液:A:H2O+0.1%HCOOH;B:MeCN+0.1%HCOOH;
− 勾配:95%Aから50%Aへ(0.0min〜3.0min)、50%Aから5%Aへ(3.0min〜4.0min)、5%A(4.0min〜6.0min)。
− カラム:Waters Atlantis T3 OBD、10μm、30x75mm;
− 流速:75mL/min;
− 溶出液:A:H2O+0.1%HCOOH;B:MeCN+0.1%HCOOH;
− 勾配:95%Aから50%Aへ(0.0min〜3.0min)、50%Aから5%Aへ(3.0min〜4.0min)、5%A(4.0min〜6.0min)。
製造:
製造A: 5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
A.i. Tert−ブチル 2−(4−(ベンジルオキシ)ブタノイル)ヒドラジンカルボキシレート:
4−(ベンジルオキシ)酪酸(15.5g、市販)、カルバジン酸tert−ブチル(12.2g)及びEDC(23.92g)をDCM(300mL)中に溶解したものを、アルゴン下、2h撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液及び塩水(brine)で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、Hept/EA(1:2から0:1へ)を用いたCCにより精製し、無色のオイル(22.8g;収率93%)を得た。MS1(ESI、m/z):309.1[M+H+];tR=0.76min。
製造A: 5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
A.i. Tert−ブチル 2−(4−(ベンジルオキシ)ブタノイル)ヒドラジンカルボキシレート:
4−(ベンジルオキシ)酪酸(15.5g、市販)、カルバジン酸tert−ブチル(12.2g)及びEDC(23.92g)をDCM(300mL)中に溶解したものを、アルゴン下、2h撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液及び塩水(brine)で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、Hept/EA(1:2から0:1へ)を用いたCCにより精製し、無色のオイル(22.8g;収率93%)を得た。MS1(ESI、m/z):309.1[M+H+];tR=0.76min。
A.ii. 4−ベンジルオキシ−酪酸 ヒドラジド:
中間体A.i(22.5g)をDCM(150mL)中に溶解したものをTFA(112
mL)で処理し、rtにて1hさらに撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、DCM(150mL)中に取り、飽和NH4OH水溶液で処理した。水層をDCMで2回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、生成色の固体(13.0g;収率85%)を得た。MS1(ESI、m/z):209.3[M+H+];tR=0.5min。
中間体A.i(22.5g)をDCM(150mL)中に溶解したものをTFA(112
mL)で処理し、rtにて1hさらに撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、DCM(150mL)中に取り、飽和NH4OH水溶液で処理した。水層をDCMで2回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、生成色の固体(13.0g;収率85%)を得た。MS1(ESI、m/z):209.3[M+H+];tR=0.5min。
A.iii. 5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
中間体A.ii(12.9g)をDCE(280mL)中に溶解したものをCDI(20.1g)で処理し、反応混合物を80℃に1h加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Hept/EA(1:1)を用いたCCにより精製し、無色のオイル(10.6g;収率73%)を得た。MS3(ESI、m/z):235.3[M+H+];tR=0.71min。
中間体A.ii(12.9g)をDCE(280mL)中に溶解したものをCDI(20.1g)で処理し、反応混合物を80℃に1h加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Hept/EA(1:1)を用いたCCにより精製し、無色のオイル(10.6g;収率73%)を得た。MS3(ESI、m/z):235.3[M+H+];tR=0.71min。
製造B: 3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
B.i. 5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−3−(4−プロピル−フェニル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
K2CO3(982mg)、ヨウ化銅(I)(136mg)及び(トランス)−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.112mL)の懸濁液を、アルゴンで5minパージした。1−ヨード−4−(n−プロピル)ベンゼン(657mg)と製造Aの化合物(500mg)をDMF(14mL)中に溶解したものを添加し、混合物を110℃にて一晩撹拌した。混合物をrtに到達させ、そしてグラスファイバーフィルター上でろ過した。固体をEAで洗浄し、ろ液をEAで希釈し、飽和NH4Cl水で洗浄した。水層をEAで2回抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、Hept/EA(1:1)を用いたCCにより精製し、褐色の固体(631mg;収率100%)を得た。MS3(ESI、m/z):353.2[M+H+];tR=1.05min。
B.i. 5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−3−(4−プロピル−フェニル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
K2CO3(982mg)、ヨウ化銅(I)(136mg)及び(トランス)−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.112mL)の懸濁液を、アルゴンで5minパージした。1−ヨード−4−(n−プロピル)ベンゼン(657mg)と製造Aの化合物(500mg)をDMF(14mL)中に溶解したものを添加し、混合物を110℃にて一晩撹拌した。混合物をrtに到達させ、そしてグラスファイバーフィルター上でろ過した。固体をEAで洗浄し、ろ液をEAで希釈し、飽和NH4Cl水で洗浄した。水層をEAで2回抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、Hept/EA(1:1)を用いたCCにより精製し、褐色の固体(631mg;収率100%)を得た。MS3(ESI、m/z):353.2[M+H+];tR=1.05min。
B.ii. 5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(4−プロピル−フェニル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
中間体B.i(600mg)をDCM(90mL)中に溶解したものをTFA(6.5mL)とトリフルオロメタンスルホン酸(1.5mL)で処理し、rtにて30minさらに撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてTEA(20mL)をMeOH(20mL)中に溶解したもので滴下処理した。反応混合物を水とDCMで希釈した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせたものを0.1N HCl、水及び塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、Hept/EA(1:1)を用いたCCにより精製し、褐色のオイル(278mg;収率62%)を得た。MS3(ESI、m/z):263.3[M+H+];tR=0.83min。
中間体B.i(600mg)をDCM(90mL)中に溶解したものをTFA(6.5mL)とトリフルオロメタンスルホン酸(1.5mL)で処理し、rtにて30minさらに撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてTEA(20mL)をMeOH(20mL)中に溶解したもので滴下処理した。反応混合物を水とDCMで希釈した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせたものを0.1N HCl、水及び塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、Hept/EA(1:1)を用いたCCにより精製し、褐色のオイル(278mg;収率62%)を得た。MS3(ESI、m/z):263.3[M+H+];tR=0.83min。
B.iii. 3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
中間体B.ii(250mg)とDIPEA(0.5mL)をDCM(7mL)中に溶解したものを10℃まで冷却し、そしてSO3.Pyr錯体(304mg)をDMSO(1.4mL)中に溶解したもので5minに渡り滴下処理した。反応混合物をrtに到達させ、そしてこの温度にて1hさらに撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1M HCl、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をTBME中で撹拌し、そしてろ過し、褐色のオイル(135mg;収率54%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:9.87(s、1H);7.68(d、J=8.7Hz、2H);7.23(m、2H);2.98(m、4H);2.59(m、2H);1
.62(m、2H);0.93(t、J=7.3Hz、3H)。
中間体B.ii(250mg)とDIPEA(0.5mL)をDCM(7mL)中に溶解したものを10℃まで冷却し、そしてSO3.Pyr錯体(304mg)をDMSO(1.4mL)中に溶解したもので5minに渡り滴下処理した。反応混合物をrtに到達させ、そしてこの温度にて1hさらに撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1M HCl、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をTBME中で撹拌し、そしてろ過し、褐色のオイル(135mg;収率54%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:9.87(s、1H);7.68(d、J=8.7Hz、2H);7.23(m、2H);2.98(m、4H);2.59(m、2H);1
.62(m、2H);0.93(t、J=7.3Hz、3H)。
製造C: 3−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
C.i. 4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−酪酸 N’−(4−イソプロピル−フェニル)−ヒドラジド:
4−[(tert−ブチルジメチルシラニル)オキシ]酪酸(1.2g)をDMF(20mL)中に溶解したものを、DIPEA(2.4mL)、HOBT(891mg)及びEDC(1.32g)でrtにて処理した。得られた溶液を、4−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩(1.03g)で処理し、rtにて一晩さらに撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液とEAで希釈した。水層をEAで抽出し、有機層を合わせたものを飽和NaHCO3溶液と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、Hept/EA(4:1)を用いたCCにより精製し、橙色のオイル(1.07g;収率55%)を得た。MS2(ESI、m/z):351.4[M+H+];tR=1.09min。
C.i. 4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−酪酸 N’−(4−イソプロピル−フェニル)−ヒドラジド:
4−[(tert−ブチルジメチルシラニル)オキシ]酪酸(1.2g)をDMF(20mL)中に溶解したものを、DIPEA(2.4mL)、HOBT(891mg)及びEDC(1.32g)でrtにて処理した。得られた溶液を、4−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩(1.03g)で処理し、rtにて一晩さらに撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液とEAで希釈した。水層をEAで抽出し、有機層を合わせたものを飽和NaHCO3溶液と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、Hept/EA(4:1)を用いたCCにより精製し、橙色のオイル(1.07g;収率55%)を得た。MS2(ESI、m/z):351.4[M+H+];tR=1.09min。
C.ii. 5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(4−イソプロピル−フェニル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
中間体C.i(35mg)をTHF(1mL)中に溶解したものをトリホスゲン(15mg)で処理し、そして混合物を50℃にて1h撹拌した。反応混合物をrtに到達させ、水(5mL)の添加によりクェンチした。反応混合物をEAで希釈し、そして有機層を分離した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものを水、飽和NaHCO3溶液及び塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残った白色の固体(20mg、収率76%)を次の工程で直接使用した。MS2(ESI、m/z):263.4[M+H+];tR=0.82min。
中間体C.i(35mg)をTHF(1mL)中に溶解したものをトリホスゲン(15mg)で処理し、そして混合物を50℃にて1h撹拌した。反応混合物をrtに到達させ、水(5mL)の添加によりクェンチした。反応混合物をEAで希釈し、そして有機層を分離した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものを水、飽和NaHCO3溶液及び塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残った白色の固体(20mg、収率76%)を次の工程で直接使用した。MS2(ESI、m/z):263.4[M+H+];tR=0.82min。
C.iii. 3−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
中間体C.ii(20mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物を褐色のオイル(20mg、収率100%)として得た。MS2(ESI、m/z):259.4[M+H+];tR=0.89min。
中間体C.ii(20mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物を褐色のオイル(20mg、収率100%)として得た。MS2(ESI、m/z):259.4[M+H+];tR=0.89min。
製造D: 3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
D.i. 5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−3−(4−エチルスルファニル−フェニル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
製造Aの化合物(500mg)と1−ブロモ−4−(エチルチオ)ベンゼン(386mg;市販)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を褐色のオイル(499mg、収率76%)として得た。MS1(ESI、m/z):371.3[M+H+];tR=1.03min。
D.i. 5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−3−(4−エチルスルファニル−フェニル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
製造Aの化合物(500mg)と1−ブロモ−4−(エチルチオ)ベンゼン(386mg;市販)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を褐色のオイル(499mg、収率76%)として得た。MS1(ESI、m/z):371.3[M+H+];tR=1.03min。
D.ii. 3−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
中間体D.i(460mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物を橙色のオイル(114mg、収率33%)として得た。MS3(ESI、m/z):281.3[M+H+];tR=0.81min。
中間体D.i(460mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物を橙色のオイル(114mg、収率33%)として得た。MS3(ESI、m/z):281.3[M+H+];tR=0.81min。
D.iii. 3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:中間体D.ii(100mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進め
て、表題化合物を黄色のオイル(100mg、収率100%)として得た。
1H NMR(CDCl3) δ:9.87(s、1H);7.73(m、2H)、7.38(m、2H)、2.95(m、6H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H)。
て、表題化合物を黄色のオイル(100mg、収率100%)として得た。
1H NMR(CDCl3) δ:9.87(s、1H);7.73(m、2H)、7.38(m、2H)、2.95(m、6H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H)。
製造E: 3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
E.i. 6−[5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−オキソ−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−4−(4−メトキシ−ベンジル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン:
製造Aの化合物(2.00g)と6−ブロモ−4−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン(2.48g;WO2009/104159に従って製造)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(2.81g;収率79%)として得た。MS1(ESI、m/z):503.3[M+H+];tR=0.99min。
E.i. 6−[5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−オキソ−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−4−(4−メトキシ−ベンジル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン:
製造Aの化合物(2.00g)と6−ブロモ−4−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン(2.48g;WO2009/104159に従って製造)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(2.81g;収率79%)として得た。MS1(ESI、m/z):503.3[M+H+];tR=0.99min。
E.ii. 6−(5−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン:
中間体E.i(1.60g)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(260mg;収率28%)として得た。MS3(ESI、m/z):293.3[M+H+];tR=0.55min。
中間体E.i(1.60g)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(260mg;収率28%)として得た。MS3(ESI、m/z):293.3[M+H+];tR=0.55min。
E.iii. 3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
中間体E.ii(50mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(41mg、収率83%)として得た。MS3(ESI、m/z):291.2[M+H+];tR=0.56min。
中間体E.ii(50mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(41mg、収率83%)として得た。MS3(ESI、m/z):291.2[M+H+];tR=0.56min。
製造F: 3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
F.i. 6−ブロモ−4−(4−メトキシ−ベンジル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン:
6−ブロモ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(1.70g;市販)、Cs2CO3(2.9g)及び4−メトキシベンジルクロリド(1.12mL)をDMF(30mL)中に懸濁したものを、rtにて2h撹拌した。反応混合物をEA及び水の間で分画した。水層をEAで抽出し、有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をTBME/EAで粉砕し、ろ過し、HV下で乾燥して、生成色の固体(2.30g;収率89%)を得た。MS3(ESI、m/z):348.1[M+H+];tR=0.93min。
F.i. 6−ブロモ−4−(4−メトキシ−ベンジル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン:
6−ブロモ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(1.70g;市販)、Cs2CO3(2.9g)及び4−メトキシベンジルクロリド(1.12mL)をDMF(30mL)中に懸濁したものを、rtにて2h撹拌した。反応混合物をEA及び水の間で分画した。水層をEAで抽出し、有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をTBME/EAで粉砕し、ろ過し、HV下で乾燥して、生成色の固体(2.30g;収率89%)を得た。MS3(ESI、m/z):348.1[M+H+];tR=0.93min。
F.ii. 6−[5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−オキソ−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−4−(4−メトキシ−ベンジル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン:
製造Aの化合物(50mg)と中間体F.i(619mg)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(350mg;収率39%)として得た。MS3(ESI、m/z):502.2[M+H+];tR=1.00min。
製造Aの化合物(50mg)と中間体F.i(619mg)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(350mg;収率39%)として得た。MS3(ESI、m/z):502.2[M+H+];tR=1.00min。
F.iii. 6−(5−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン:
中間体F.ii(330mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物を褐色の固体(78mg、収率44%)として得た。MS3(ESI、m/z):333.2[M+H+](MeCN付加体);tR=0.60min。
中間体F.ii(330mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物を褐色の固体(78mg、収率44%)として得た。MS3(ESI、m/z):333.2[M+H+](MeCN付加体);tR=0.60min。
F.iv. 3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
中間体F.iii(130mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(191mg;定量的収率)として得た。MS3(ESI、m/z):331.2[M+H+](MeCN付加体);tR=0.61min。
中間体F.iii(130mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(191mg;定量的収率)として得た。MS3(ESI、m/z):331.2[M+H+](MeCN付加体);tR=0.61min。
製造G: 3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
G.i. 6−クロロ−4−(4−メトキシ−ベンジル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
6−クロロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−チアジン−3(4H)−オン(2.00g;WO2010/041194に従って製造)と4−メトキシ−ベンジルクロリド(1.72g)を出発物質として、製造F、工程F.iと同様に進めて、表題化合物を生成色の固体(2.84g;収率89%)として得た。MS3(ESI、m/z):321.1[M+H+];tR=0.93min。
G.i. 6−クロロ−4−(4−メトキシ−ベンジル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
6−クロロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−チアジン−3(4H)−オン(2.00g;WO2010/041194に従って製造)と4−メトキシ−ベンジルクロリド(1.72g)を出発物質として、製造F、工程F.iと同様に進めて、表題化合物を生成色の固体(2.84g;収率89%)として得た。MS3(ESI、m/z):321.1[M+H+];tR=0.93min。
G.ii. 6−ヨード−4−(4−メトキシ−ベンジル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
中間体G.i(1.60g)をジオキサン(8mL)中に溶解したものを(トランス)−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.315mL)、NaI(1.49g)及びヨウ化銅(I)(190mg)で処理した。反応混合物を80℃にて3日間終夜加熱し、rtに到達させ、そしてセライト上でろ過した。フィルターケークをEA(2x20mL)で洗浄し、ろ液を水(150mL)で洗浄し、EA(150mL)で抽出した。水層をEAで抽出した(2x150mL)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し(100mL)、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をCC(Hept/EA 1:1)で精製し、黄色の固体(1.28g;収率62%)を得た。MS3(ESI、m/z):413.1[M+H+];tR=0.96min。
中間体G.i(1.60g)をジオキサン(8mL)中に溶解したものを(トランス)−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.315mL)、NaI(1.49g)及びヨウ化銅(I)(190mg)で処理した。反応混合物を80℃にて3日間終夜加熱し、rtに到達させ、そしてセライト上でろ過した。フィルターケークをEA(2x20mL)で洗浄し、ろ液を水(150mL)で洗浄し、EA(150mL)で抽出した。水層をEAで抽出した(2x150mL)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し(100mL)、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をCC(Hept/EA 1:1)で精製し、黄色の固体(1.28g;収率62%)を得た。MS3(ESI、m/z):413.1[M+H+];tR=0.96min。
G.iii. 6−[5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−オキソ−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−4−(4−メトキシ−ベンジル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
製造Aの化合物(773mg)と中間体G.ii(1260mg)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を褐色のオイル(580mg;収率41%)として得た。MS3(ESI、m/z):519.2[M+H+];tR=1.02min。
製造Aの化合物(773mg)と中間体G.ii(1260mg)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を褐色のオイル(580mg;収率41%)として得た。MS3(ESI、m/z):519.2[M+H+];tR=1.02min。
G.iv. 5−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン:
中間体G.iii(560mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物を橙色のフォーム(349mg;収率100%)として得た。MS3(E
SI、m/z):309.2[M+H+];tR=0.60min。
中間体G.iii(560mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物を橙色のフォーム(349mg;収率100%)として得た。MS3(E
SI、m/z):309.2[M+H+];tR=0.60min。
G.v. 3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
中間体G.iv(376mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物(347mg、収率93%)を得た。MS3(ESI、m/z):307.13[M+H+];tR=0.60min。
中間体G.iv(376mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物(347mg、収率93%)を得た。MS3(ESI、m/z):307.13[M+H+];tR=0.60min。
製造H: 3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
H.i. 6−[5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−オキソ−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
製造Aの化合物(396mg)と6−ヨード−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(1260mg;Mackieら、J.Chem.Soc.(1952)、787−790に従って製造)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を橙色の固体(115mg、収率21%)として得た。MS3(ESI、m/z):439.3[M+H+](MeCN付加体);tR=0.90min。
H.i. 6−[5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−2−オキソ−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
製造Aの化合物(396mg)と6−ヨード−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(1260mg;Mackieら、J.Chem.Soc.(1952)、787−790に従って製造)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を橙色の固体(115mg、収率21%)として得た。MS3(ESI、m/z):439.3[M+H+](MeCN付加体);tR=0.90min。
H.ii. 5−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−6−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン:
中間体H.i(70mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体(31mg、収率57%)として得た。MS3(ESI、m/z):308.1[M+H+];tR=0.65min。
中間体H.i(70mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体(31mg、収率57%)として得た。MS3(ESI、m/z):308.1[M+H+];tR=0.65min。
H.iii. 3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
中間体H.ii(25mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体(30mg)として得た。MS3(ESI、m/z):347.2[M+H+](MeCN付加体);tR=0.65min。
中間体H.ii(25mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体(30mg)として得た。MS3(ESI、m/z):347.2[M+H+](MeCN付加体);tR=0.65min。
製造I: 3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
I.i. 5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:製造Aの化合物(700mg)と6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン(807mg;市販)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(397mg、収率36%)として得た。MS3(ESI、m/z):369.4[M+H+];tR=0.95min。
I.i. 5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:製造Aの化合物(700mg)と6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン(807mg;市販)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(397mg、収率36%)として得た。MS3(ESI、m/z):369.4[M+H+];tR=0.95min。
I.ii. 3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−5−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン:
中間体I.i(370mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(115mg、収率41%)として得た。MS3(ESI、m/z):320.3[M+MeCN+H+];tR=0.69min。
中間体I.i(370mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(115mg、収率41%)として得た。MS3(ESI、m/z):320.3[M+MeCN+H+];tR=0.69min。
I.iii. 3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
中間体I.ii(100mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物を明黄色のオイル(72mg;収率73%)として得た。MS3(ESI、m/z):318.2[M+MeCN+H+];tR=0.72min。
中間体I.ii(100mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物を明黄色のオイル(72mg;収率73%)として得た。MS3(ESI、m/z):318.2[M+MeCN+H+];tR=0.72min。
製造J: 3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
J.i. 5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−3−(4−エトキシ−フェニル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
製造Aの化合物(700mg)と4−ヨードフェネトール(741mg;市販)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(632mg;収率60%)として得た。MS3(ESI、m/z):355.4[M+H+];tR=0.98min。
J.i. 5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−3−(4−エトキシ−フェニル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
製造Aの化合物(700mg)と4−ヨードフェネトール(741mg;市販)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(632mg;収率60%)として得た。MS3(ESI、m/z):355.4[M+H+];tR=0.98min。
J.ii. 3−(4−エトキシ−フェニル)−5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン:
中間体J.i(600mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物を橙色のオイル(276mg、収率35%)として得た。MS3(ESI、m/z):306.3[M+MeCN+H+];tR=0.74min。
中間体J.i(600mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、表題化合物を橙色のオイル(276mg、収率35%)として得た。MS3(ESI、m/z):306.3[M+MeCN+H+];tR=0.74min。
J.iii. 3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピオンアルデヒド:
中間体J.ii(250mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(166mg;収率67%)として得た。MS3(ESI、m/z):304.3[M+MeCN+H+];tR=0.78min。
中間体J.ii(250mg)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(166mg;収率67%)として得た。MS3(ESI、m/z):304.3[M+MeCN+H+];tR=0.78min。
製造K: (S)−1−アミノ−9−メトキシ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4(2H)−オン:
K.i. (S)−tert−ブチル(9−メトキシ−4−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)カーバメート:
(S)−tert−ブチル (9−フルオロ−4−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)カーバメート(150mg;WO2010/041194と同様に製造)をTHF/MeOH(1:1;4mL)中に溶解したものを、LiOH(水和物;62mg)と60℃にて一晩反応させた。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をEAに溶解し、水と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体(142mg;収率91%)を得た。MS1(ESI、m/z):316.94[M+H+];tR=0.75min。
K.i. (S)−tert−ブチル(9−メトキシ−4−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)カーバメート:
(S)−tert−ブチル (9−フルオロ−4−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)カーバメート(150mg;WO2010/041194と同様に製造)をTHF/MeOH(1:1;4mL)中に溶解したものを、LiOH(水和物;62mg)と60℃にて一晩反応させた。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をEAに溶解し、水と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体(142mg;収率91%)を得た。MS1(ESI、m/z):316.94[M+H+];tR=0.75min。
K.ii. (S)−1−アミノ−9−メトキシ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4(2H)−オン:
中間体K.i(120mg)をDCM(3mL)中に溶解したものをTFA(0.5mL)で処理し、rtにて1hさらに撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、濃NH4OH水溶液で洗浄した。水層をDCMで2回再抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、生成色の固体(63mg;収率58%)を得た。MS1(ESI、m/z):217.12[M+H+];tR=0.41min。
中間体K.i(120mg)をDCM(3mL)中に溶解したものをTFA(0.5mL)で処理し、rtにて1hさらに撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、濃NH4OH水溶液で洗浄した。水層をDCMで2回再抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、生成色の固体(63mg;収率58%)を得た。MS1(ESI、m/z):217.12[M+H+];tR=0.41min。
製造L: (S)−1−アミノ−9−メチル−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4(2H)−オン:
L.i. (S)−tert−ブチル (9−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)カーバメート:
NaH(オイル中の60%分散液;591mg)をTHF(20mL)中に懸濁したものを、ベンジルアルコール(1.7mL)で処理し、そしてrtにて15minさらに撹拌した。得られた懸濁液を(S)−tert−ブチル (9−フルオロ−4−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)カーバメート(1000mg;WO2010/041194と同様に製造)で処理し、そしてrtにて一晩さらに撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水で処理し、DCM/MeOH(9:1)で抽出した。有機層を水及び塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状物をCC(DCM/MeOH 1:0から9:1へ)で精製し、無色の固体(1280mg、収率99%)を得た。MS1(ESI、m/z):392.95[M+H+];tR=0.89min。
L.i. (S)−tert−ブチル (9−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)カーバメート:
NaH(オイル中の60%分散液;591mg)をTHF(20mL)中に懸濁したものを、ベンジルアルコール(1.7mL)で処理し、そしてrtにて15minさらに撹拌した。得られた懸濁液を(S)−tert−ブチル (9−フルオロ−4−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)カーバメート(1000mg;WO2010/041194と同様に製造)で処理し、そしてrtにて一晩さらに撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水で処理し、DCM/MeOH(9:1)で抽出した。有機層を水及び塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状物をCC(DCM/MeOH 1:0から9:1へ)で精製し、無色の固体(1280mg、収率99%)を得た。MS1(ESI、m/z):392.95[M+H+];tR=0.89min。
L.ii. (S)−tert−ブチル (9−ヒドロキシ−4−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)カーバメート:
中間体L.i(1100mg)をMeOH(20mL)中に懸濁したものを、Pd/C(10%;309mg)上で1h水素化した。触媒をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させ、無色の固体(748mg、収率88%)を得た。MS1(ESI、m/z):302.94[M+H+];tR=0.72min。
中間体L.i(1100mg)をMeOH(20mL)中に懸濁したものを、Pd/C(10%;309mg)上で1h水素化した。触媒をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させ、無色の固体(748mg、収率88%)を得た。MS1(ESI、m/z):302.94[M+H+];tR=0.72min。
L.iii. (S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−イル トリフルオロメタンスルホネート:
中間体L.ii(300mg)を乾燥DCM(10mL)中に懸濁したものを、0℃まで冷却し、2,6−ルチジン(159mg)で処理した。反応混合物をこの温度にて15minさらに撹拌し、−78℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3mL)で滴下処理した。反応混合物をこの温度にて2hさらに撹拌し、0℃に到達させ、水でクエンチした。反応混合物をDCM/MeOH(9:1)で抽出した。有機層を1M HCl、水及び塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、無色の固体(314mg、収率73%)を得た。MS1(ESI、m/z):434.84[M+H+];tR=0.87min。
中間体L.ii(300mg)を乾燥DCM(10mL)中に懸濁したものを、0℃まで冷却し、2,6−ルチジン(159mg)で処理した。反応混合物をこの温度にて15minさらに撹拌し、−78℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3mL)で滴下処理した。反応混合物をこの温度にて2hさらに撹拌し、0℃に到達させ、水でクエンチした。反応混合物をDCM/MeOH(9:1)で抽出した。有機層を1M HCl、水及び塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、無色の固体(314mg、収率73%)を得た。MS1(ESI、m/z):434.84[M+H+];tR=0.87min。
L.iv. (S)−tert−ブチル (9−メチル−4−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)カーバメート:
中間体L.iii(265mg)、カリウム メチルトリフルオロボレート(112mg)、CsCO3(608mg)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、錯体(149mg)の混合物を密封したフラスコに入れ、窒素で脱気した。混合物をTHF/H2O(10:1)で処理し、60℃にて4日間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、DCM/MeOH(9:1)で抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をCC(DCM/MeOH 1:0から9:1へ)で精製し、生成色の固体(167mg、収率91%)を得た。MS1(ESI、m/z):301.00[M+H+];tR=0.77min。
中間体L.iii(265mg)、カリウム メチルトリフルオロボレート(112mg)、CsCO3(608mg)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、錯体(149mg)の混合物を密封したフラスコに入れ、窒素で脱気した。混合物をTHF/H2O(10:1)で処理し、60℃にて4日間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、DCM/MeOH(9:1)で抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をCC(DCM/MeOH 1:0から9:1へ)で精製し、生成色の固体(167mg、収率91%)を得た。MS1(ESI、m/z):301.00[M+H+];tR=0.77min。
L.v. (S)−1−アミノ−9−メチル−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4(2H)−オン:
中間体L.iv(114mg)をDCM(3mL)中に溶解したものをTFA(0.75mL)で処理し、rtにてさらに1h撹拌した。溶液を1M HClで抽出し、DCMで
洗浄した。水相を濃NaOH水溶液で処理してpHを10とした。水相をDCM/MeOH(9:1)で2回抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体(72mg、収率95%)を得た。MS1(ESI、m/z):201.14[M+H+];tR=0.41min。
中間体L.iv(114mg)をDCM(3mL)中に溶解したものをTFA(0.75mL)で処理し、rtにてさらに1h撹拌した。溶液を1M HClで抽出し、DCMで
洗浄した。水相を濃NaOH水溶液で処理してpHを10とした。水相をDCM/MeOH(9:1)で2回抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体(72mg、収率95%)を得た。MS1(ESI、m/z):201.14[M+H+];tR=0.41min。
製造M: (S)−1−アミノ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル:
M.i. ((S)−9−シアノ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体L.iii(250mg)、シアン化亜鉛(69mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(158mg)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(191mg)の混合物を、密封したフラスコに入れ、窒素で脱気した。混合物をDMF(5mL)で処理し、そして85℃にて一晩加熱した。反応混合物を水でクエンチし、DCM/MeOH(9:1)で2回抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をCC(DCM/MeOH 1:0から9:1へ)で精製し、無色の固体(162mg、収率90%)を得た。MS1(ESI、m/z):311.96[M+H+];tR=0.71min。
M.i. ((S)−9−シアノ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体L.iii(250mg)、シアン化亜鉛(69mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(158mg)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(191mg)の混合物を、密封したフラスコに入れ、窒素で脱気した。混合物をDMF(5mL)で処理し、そして85℃にて一晩加熱した。反応混合物を水でクエンチし、DCM/MeOH(9:1)で2回抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をCC(DCM/MeOH 1:0から9:1へ)で精製し、無色の固体(162mg、収率90%)を得た。MS1(ESI、m/z):311.96[M+H+];tR=0.71min。
M.ii. (S)−1−アミノ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル:
中間体M.i(54mg)をDCM(3mL)中に溶解したものをTFA(0.5mL)で処理し、rtにて一晩さらに撹拌した。溶液を蒸発乾固した。残渣をDCMに溶解し、濃NH4OH水溶液で洗浄した。水層をDCMで2回抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、生成色の固体(17mg、収率46%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO) δ:8.02(d、J=9.5hz、1H);7.76(d、J=7.9hz、1H);7.55(d、J=8.1hz、1H);6.76(d、J=9.5hz、1H);4.94(dd、J=4.0、8.3hz、1H);4.51(dd、J=8.5、12.6hz、1H);3.92(dd、J=4.1、12.6hz、1H);2.45(m、2H)。
中間体M.i(54mg)をDCM(3mL)中に溶解したものをTFA(0.5mL)で処理し、rtにて一晩さらに撹拌した。溶液を蒸発乾固した。残渣をDCMに溶解し、濃NH4OH水溶液で洗浄した。水層をDCMで2回抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、生成色の固体(17mg、収率46%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO) δ:8.02(d、J=9.5hz、1H);7.76(d、J=7.9hz、1H);7.55(d、J=8.1hz、1H);6.76(d、J=9.5hz、1H);4.94(dd、J=4.0、8.3hz、1H);4.51(dd、J=8.5、12.6hz、1H);3.92(dd、J=4.1、12.6hz、1H);2.45(m、2H)。
本発明の化合物の実施例:
実施例1: (S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(31mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Bの化合物(40mg)をDCM/MeOH(1:1、1mL)中に溶解したものをNaBH(OAc)3(130mg)で処理し、rtにて2h撹拌した。混合物を飽和NaHCO3及びDCMの間で分画した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色のオイル(39mg;収率57%)を得た。MS1(ESI、m/z):449.1[M+H+];tR=0.72min。
実施例1: (S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(31mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Bの化合物(40mg)をDCM/MeOH(1:1、1mL)中に溶解したものをNaBH(OAc)3(130mg)で処理し、rtにて2h撹拌した。混合物を飽和NaHCO3及びDCMの間で分画した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色のオイル(39mg;収率57%)を得た。MS1(ESI、m/z):449.1[M+H+];tR=0.72min。
実施例2: (R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(32mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Bの化合物(40mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物を橙色のオイル(42mg;収率60%)として得た。MS1(ESI、m/z):450.3[
M+H+];tR=0.72min。
M+H+];tR=0.72min。
実施例3: (S)−9−フルオロ−1−{3−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(15mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Bの化合物(19mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をCC(DCM/MeOH 19:1+1%NH4OH)による精製の後に、無色の固体(7mg;収率21%)として得た。MS2(ESI、m/z):449.4[M+H+];tR=0.66min。
実施例4: (S)−1−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(30mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Dの化合物(40mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色のオイル(36mg;収率54%)として得た。MS1(ESI、m/z):467.1[M+H+];tR=0.70min。
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(30mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Dの化合物(40mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色のオイル(36mg;収率54%)として得た。MS1(ESI、m/z):467.1[M+H+];tR=0.70min。
実施例5: (R)−6−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(30mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Dの化合物(40mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色のオイル(33mg;収率49%)として得た。MS1(ESI、m/z):468.2[M+H+];tR=0.70min。
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(30mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Dの化合物(40mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色のオイル(33mg;収率49%)として得た。MS1(ESI、m/z):468.2[M+H+];tR=0.70min。
実施例6: (R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(14mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(20mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色の固体(5mg;収率15%)として得た。MS3(ESI、m/z):480.2[M+H+];tR=0.54min。
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(14mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(20mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色の固体(5mg;収率15%)として得た。MS3(ESI、m/z):480.2[M+H+];tR=0.54min。
実施例7: (S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(14mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(20mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物を
prep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色の固体(8mg;収率25%)として得た。MS3(ESI、m/z):480.2[M+H+];tR=0.54min。
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(14mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(20mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物を
prep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色の固体(8mg;収率25%)として得た。MS3(ESI、m/z):480.2[M+H+];tR=0.54min。
実施例8: (S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(39mg,WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(56mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色の固体(30mg;収率33%)として得た。MS3(ESI、m/z):479.2[M+H+];tR=0.55min。
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(39mg,WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(56mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色の固体(30mg;収率33%)として得た。MS3(ESI、m/z):479.2[M+H+];tR=0.55min。
実施例9: (R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(14mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(20mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色の固体(16mg;収率48%)として得た。MS3(ESI、m/z):479.2[M+H+];tR=0.55min。
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(14mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(20mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色の固体(16mg;収率48%)として得た。MS3(ESI、m/z):479.2[M+H+];tR=0.55min。
実施例10: (S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(14mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Fの化合物(33mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の粉末(10mg;収率30%)として得た。MS3(ESI、m/z):479.1[M+H+];tR=0.57min。
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(14mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Fの化合物(33mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の粉末(10mg;収率30%)として得た。MS3(ESI、m/z):479.1[M+H+];tR=0.57min。
実施例11: (S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(39mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Fの化合物(93mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の粉末(23mg;収率25%)として得た。MS3(ESI、m/z):478.2[M+H+];tR=0.58min。
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(39mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Fの化合物(93mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の粉末(23mg;収率25%)として得た。MS3(ESI、m/z):478.2[M+H+];tR=0.58min。
実施例12: (R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キ
ノリン−4−オン(14mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Fの化合物(33mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色の粉末(10mg;収率30%)として得た。MS3(ESI、m/z):478.1[M+H+];tR=0.58min。
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キ
ノリン−4−オン(14mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Fの化合物(33mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色の粉末(10mg;収率30%)として得た。MS3(ESI、m/z):478.1[M+H+];tR=0.58min。
実施例13: (R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(14mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Fの化合物(33mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色の粉末(11mg;収率34%)として得た。MS3(ESI、m/z):479.1[M+H+];tR=0.57min。
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(14mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Fの化合物(33mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色の粉末(11mg;収率34%)として得た。MS3(ESI、m/z):479.1[M+H+];tR=0.57min。
実施例14: (R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(25mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Gの化合物(37mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の粉末(6mg;収率10%)として得た。MS3(ESI、m/z):495.2[M+H+];tR=0.58min。
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(25mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Gの化合物(37mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の粉末(6mg;収率10%)として得た。MS3(ESI、m/z):495.2[M+H+];tR=0.58min。
実施例15: (S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(20mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Hの化合物(30mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物prep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色のフォーム(20mg;収率41%)として得た。MS1(ESI、m/z):494.3[M+H+];tR=0.60min。
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(20mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Hの化合物(30mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物prep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色のフォーム(20mg;収率41%)として得た。MS1(ESI、m/z):494.3[M+H+];tR=0.60min。
実施例16: (R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(25mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Gの化合物(37mg)を出発物質として、実施例1(方法1)と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLCによる精製の後に、生成色の粉末(5mg;収率9%)として得た。MS3(ESI、m/z):496.2[M+H+];tR=0.57min。
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(25mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Gの化合物(37mg)を出発物質として、実施例1(方法1)と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLCによる精製の後に、生成色の粉末(5mg;収率9%)として得た。MS3(ESI、m/z):496.2[M+H+];tR=0.57min。
実施例17: (S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(25mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Gの化合物(37mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、生成色のフォーム(7mg;収率11%)として得た。MS3(ESI、m/z):495.2[M+H+];tR=0.58min。
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(25mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Gの化合物(37mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、生成色のフォーム(7mg;収率11%)として得た。MS3(ESI、m/z):495.2[M+H+];tR=0.58min。
実施例18: (S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(25mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Gの化合物(38mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の固体(7mg;収率11%)として得た。MS3(ESI、m/z):496.2[M+H+];tR=0.57min。
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(25mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Gの化合物(38mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の固体(7mg;収率11%)として得た。MS3(ESI、m/z):496.2[M+H+];tR=0.57min。
実施例19: (R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Hの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色の粉末(10mg;収率34%)として得た。MS3(ESI、m/z):494.2[M+H+];tR=0.61min。
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Hの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色の粉末(10mg;収率34%)として得た。MS3(ESI、m/z):494.2[M+H+];tR=0.61min。
実施例20: (S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Hの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色の粉末(5mg;収率17%)として得た。MS3(ESI、m/z):495.2[M+H+];tR=0.60min。
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Hの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色の粉末(5mg;収率17%)として得た。MS3(ESI、m/z):495.2[M+H+];tR=0.60min。
実施例21: (R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Hの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の粉末(4.5mg;収率16%)として得た。MS3(ESI、m/z):495.2[M+H+];tR=0.60min。
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Hの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の粉末(4.5mg;収率16%)として得た。MS3(ESI、m/z):495.2[M+H+];tR=0.60min。
実施例22: (S)−1−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,
1−ij]キノリン−4−オン:
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(10mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Iの化合物(7mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色の粉末(6mg;収率36%)として得た。MS3(ESI、m/z):465.1[M+H+];tR=0.63min。
1−ij]キノリン−4−オン:
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(10mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Iの化合物(7mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色の粉末(6mg;収率36%)として得た。MS3(ESI、m/z):465.1[M+H+];tR=0.63min。
実施例23: (R)−1−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(10mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Iの化合物(7mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色の粉末(8mg;収率48%)として得た。MS3(ESI、m/z):465.1[M+H+];tR=0.63min。
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(10mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Iの化合物(7mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、無色の粉末(8mg;収率48%)として得た。MS3(ESI、m/z):465.1[M+H+];tR=0.63min。
実施例24: (S)−6−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(10mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Iの化合物(7mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の粉末(9mg;収率53%)として得た。MS3(ESI、m/z):466.1[M+H+];tR=0.62min。
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(10mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Iの化合物(7mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の粉末(9mg;収率53%)として得た。MS3(ESI、m/z):466.1[M+H+];tR=0.62min。
実施例25: (R)−6−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(10mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Iの化合物(7mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の粉末(7mg;収率42%)として得た。MS3(ESI、m/z):466.1[M+H+];tR=0.62min。
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(10mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Iの化合物(7mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の粉末(7mg;収率42%)として得た。MS3(ESI、m/z):466.1[M+H+];tR=0.62min。
実施例26: (R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(30mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Bの化合物(38mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色のオイル(21mg;収率32%)として得た。MS3(ESI、m/z):449.4[M+H+];tR=0.72min。
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(30mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Bの化合物(38mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、橙色のオイル(21mg;収率32%)として得た。MS3(ESI、m/z):449.4[M+H+];tR=0.72min。
実施例27: (S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(30mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Bの化合物(38mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、黄色のオイル(25mg;収率38%)として得た。MS3(ESI、m/z):450.3[M+H+];tR=0.71min。
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(30mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Bの化合物(38mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、黄色のオイル(25mg;収率38%)として得た。MS3(ESI、m/z):450.3[M+H+];tR=0.71min。
実施例28: (S)−1−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Jの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、明黄色のオイル(11mg;収率43%)として得た。MS3(ESI、m/z):451.1[M+H+];tR=0.66min。
(S)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Jの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、明黄色のオイル(11mg;収率43%)として得た。MS3(ESI、m/z):451.1[M+H+];tR=0.66min。
実施例29: (R)−1−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Jの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、明黄色のオイル(14mg;収率54%)として得た。MS3(ESI、m/z):451.2[M+H+];tR=0.66min。
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Jの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、明黄色のオイル(14mg;収率54%)として得た。MS3(ESI、m/z):451.2[M+H+];tR=0.66min。
実施例30: (S)−6−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Jの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、明橙色のオイル(11mg;収率43%)として得た。MS3(ESI、m/z):452.1[M+H+];tR=0.65min。
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Jの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、明橙色のオイル(11mg;収率43%)として得た。MS3(ESI、m/z):452.1[M+H+];tR=0.65min。
実施例31: (R)−6−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Jの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、明黄色のオイル(9mg;収率35%)として得た。MS3(ESI、m/z):452.2[M+H+];tR=0.65min。
(R)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(12mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Jの化合物(15mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、明黄色のオイル(9mg;収率35%)として得た。MS3(ESI、m/z):452.2[M+H+];tR=0.65min。
実施例32: (R)−1−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キ
ノリン−4−オン(7mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Dの化合物(9mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、明黄色のオイル(7mg;収率44%)として得た。MS3(ESI、m/z):467.2[M+H+];tR=0.70min。
(R)−1−アミノ−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キ
ノリン−4−オン(7mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Dの化合物(9mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、明黄色のオイル(7mg;収率44%)として得た。MS3(ESI、m/z):467.2[M+H+];tR=0.70min。
実施例33: (S)−6−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(7mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Dの化合物(9mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、明黄色のオイル(6mg;収率38%)として得た。MS3(ESI、m/z):468.2[M+H+];tR=0.69min。
(S)−6−アミノ−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(7mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Dの化合物(9mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、明黄色のオイル(6mg;収率38%)として得た。MS3(ESI、m/z):468.2[M+H+];tR=0.69min。
実施例34: (S)−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
(1S)−1−アミノ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(6.4mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)により精製すること無く、黄色の固体(6mg;収率38%)として得た。MS1(ESI、m/z):460.96[M+H+];tR=0.54min。
(1S)−1−アミノ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(6.4mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)により精製すること無く、黄色の固体(6mg;収率38%)として得た。MS1(ESI、m/z):460.96[M+H+];tR=0.54min。
実施例35: (S)−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(6S)−6−アミノ−5,6−ジヒドロ−3H−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(6.4mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の固体(3mg;収率21%)として得た。MS1(ESI、m/z):461.91[M+H+];tR=0.52min。
(6S)−6−アミノ−5,6−ジヒドロ−3H−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(6.4mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の固体(3mg;収率21%)として得た。MS1(ESI、m/z):461.91[M+H+];tR=0.52min。
実施例36: (R)−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン:
(6R)−6−アミノ−5,6−ジヒドロ−3H−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(6.4mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法2)による精製の後に、生成色の固体(4.7mg;収率30%)として得た。MS1(ESI、m/z):462.00[M+H+];tR=0.52min。
(6R)−6−アミノ−5,6−ジヒドロ−3H−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン(6.4mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、そして実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法2)による精製の後に、生成色の固体(4.7mg;収率30%)として得た。MS1(ESI、m/z):462.00[M+H+];tR=0.52min。
実施例37: (S)−3−フルオロ−4−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン:
(S)−4−アミノ−3−フルオロ−4H−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7(5H)−オン(7mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法2)による精製の後に、無色の固体(6mg;収率36%)として得た。MS1(ESI、m/z):479.93[M+H+];tR=0.54min。
(S)−4−アミノ−3−フルオロ−4H−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7(5H)−オン(7mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法2)による精製の後に、無色の固体(6mg;収率36%)として得た。MS1(ESI、m/z):479.93[M+H+];tR=0.54min。
実施例38: (R)−3−フルオロ−4−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン:
(R)−4−アミノ−3−フルオロ−4H−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7(5H)−オン(7mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法2)による精製の後に、無色の固体(6mg;収率34%)として得た。MS1(ESI、m/z):479.92[M+H+];tR=0.51min。
(R)−4−アミノ−3−フルオロ−4H−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7(5H)−オン(7mg;WO2010/041194に従って製造)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法2)による精製の後に、無色の固体(6mg;収率34%)として得た。MS1(ESI、m/z):479.92[M+H+];tR=0.51min。
実施例39: (S)−9−メトキシ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
製造Kの化合物(7.5mg)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法2)による精製の後に、橙色の固体(4mg;収率26%)として得た。MS1(ESI、m/z):490.97[M+H+];tR=0.56min。
製造Kの化合物(7.5mg)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法2)による精製の後に、橙色の固体(4mg;収率26%)として得た。MS1(ESI、m/z):490.97[M+H+];tR=0.56min。
実施例40: (S)−9−メチル−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:
製造Lの化合物(6.8mg)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法2)による精製の後に、無色の固体(4mg;収率24%)として得た。MS1(ESI、m/z):474.98[M+H+];tR=0.56min。
製造Lの化合物(6.8mg)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法2)による精製の後に、無色の固体(4mg;収率24%)として得た。MS1(ESI、m/z):474.98[M+H+];tR=0.56min。
実施例41: (S)−4−オキソ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル:
製造Mの化合物(7.3mg)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法2)による精製の後に、ベージュ色の固体(8.2mg;収率49%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO) δ:11.49(m、1H);8.01(d、J=9.5hz、1H);7.77(d、J=8.1hz、1H);7.54(dd、J=8.1、10.7hz、2H);7.31(d、J=8.5hz、1H);6.76(d、J=9.5hz);6.76(d、J=9.5hz、1H);4.93(dd、J=3.5、8.1hz、1H);4.68(s、2H);4.41(m、1H);4.16(dd、J=3.6、12.7hz、1h);2.81(t、J=7.4hz、2H);2.73(m、2H);2.55(s、1H);1.82(m、2H)。MS1(ES
I、m/z):485.96[M+H+];tR=0.55min。
製造Mの化合物(7.3mg)と製造Eの化合物(10mg)を出発物質として、実施例1と同様に処理し、表題化合物をprep−HPLC(方法2)による精製の後に、ベージュ色の固体(8.2mg;収率49%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO) δ:11.49(m、1H);8.01(d、J=9.5hz、1H);7.77(d、J=8.1hz、1H);7.54(dd、J=8.1、10.7hz、2H);7.31(d、J=8.5hz、1H);6.76(d、J=9.5hz);6.76(d、J=9.5hz、1H);4.93(dd、J=3.5、8.1hz、1H);4.68(s、2H);4.41(m、1H);4.16(dd、J=3.6、12.7hz、1h);2.81(t、J=7.4hz、2H);2.73(m、2H);2.55(s、1H);1.82(m、2H)。MS1(ES
I、m/z):485.96[M+H+];tR=0.55min。
発明化合物の薬理学的特性
In vitroアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法:
最小阻害濃度(MICs;mg/L)は、「Methods for Dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」Approved standard、7th ed.、Clinical and Laboratory
Standards Institute(CLSI) Document M7−A7、Wayne、PA、USA、2006中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller−Hinton Broth中で測定した。
In vitroアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法:
最小阻害濃度(MICs;mg/L)は、「Methods for Dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」Approved standard、7th ed.、Clinical and Laboratory
Standards Institute(CLSI) Document M7−A7、Wayne、PA、USA、2006中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller−Hinton Broth中で測定した。
結果:
全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表1に示す(MICsはmg/lで表す。)。Staphylococcus aureus A798、Enterococcus faecium A949及びAcinetobacter baumanii T6474は、多剤耐性系統(特に、キノロン耐性)であり、一方、Moraxella catarrhalis A894は、キノロン感受性の系統であり、Staphylococcus aureus ATCC29213は、メチシリン感受性及びキノロン感受性の系統である。
Claims (16)
- Uが、CHを表す;請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- Uが、Nを表す;請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- Wが、パラ位において、(C2−C3)アルキル、(C1−C2)アルコキシ又は(C1−C2)チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表す、請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- 下記から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−1−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−6−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]
オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−1−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−{3−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−9−フルオロ−1−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−7−フルオロ−6−{3−[5−オキソ−4−(4−プロピル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−1−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(R)−1−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−{3−[4−(4−エトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−1−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[4−(4−エチルスルファニル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−7−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(R)−6−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−5,6−ジヒドロ−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−3−オン;
(S)−3−フルオロ−4−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(R)−3−フルオロ−4−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−4,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−de][1,5]ナフチリジン−7−オン;
(S)−9−メトキシ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(S)−9−メチル−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[
1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;及び
(S)−4−オキソ−1−{3−[5−オキソ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピルアミノ}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル。 - 医薬としての、請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 有効成分としての請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Clostridium difficile感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病から成る群より選択される、細菌感染症の予防又は治療のための、請求項14に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- Staphylococcus aureus細菌又はAcinetobacter baumanii細菌により仲介される細菌感染症の予防又は治療のための、請求項14に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
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