JP2016504375A - 新規なベンゾジオキサン−ピペリジン誘導体および神経精神障害を治療するためのそれらの治療適用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式Ｉ［式中、特に、Ｒ１は、ベンゼン環上の１以上の同じまたは異なる置換基であり、それぞれ独立に水素原子もしくはハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、またはアルキルカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基、またはＯＨ基、またはＳＯ２Ｒ基（ここで、Ｒはアルキルである）、またはＣＮ基、またはＣＦ３基、またはＯＣＦ３基であり；ｎ＝１、２または３；ｍ＝０または１、かつ、Ｒ２は、オキサゾリジノンまたはモルホリノン環上の１以上の同じまたは異なる置換基であり、それぞれ独立に水素原子、またはＣ１−Ｃ４アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、またはアルキルカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基、またはアルコキシフェニル基である］に相当するベンゾジオキサン−ピペリジン誘導体に関する。
Description
本発明は、ベンゾジオキサン−ピペリジン−オキサゾリジノンおよびベンゾジオキサン−ピペリジン−モルホリノン誘導体、それらを含有する医薬組成物、ならびに種々の神経障害および精神障害の治療のための、Ｄ２およびＤ３ドーパミン受容体の部分アゴニストまたはアンタゴニスト、およびα２Ｃアドレナリン受容体のアンタゴニストとしてのそれらの治療適用に関する。本発明によれば、これらの障害には、非限定的に、統合失調症、双極性障害、自閉症および種々の神経疾患に関連する認識問題が含まれる。
統合失調症とは、一般集団のおよそ１％に影響を及ぼす起源の明らかではない一群の病理を表すために記載される用語である。これは陽性症状（幻覚、譫妄、支離滅裂な思考）と陰性症状（社会的引きこもりおよび感情鈍麻）として分類される様々な症状を特徴とし、青年期または成人早期に発症年齢があり、長年にわたって増悪のエピソードを持つ慢性型で持続し得る。実行機能、記憶および言語表出の問題などの認知障害は、この障害の経過における症候学の必須部分を成す。
統合失調症患者は、抗精神病薬としても知られる神経抑制薬と呼ばれる薬物で治療され得る。抗精神病薬の治療効果は、脳内の神経伝達物質ドーパミンの受容体の遮断によるものと一般に認識されている。ドーパミン受容体には、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５と呼ばれる５つの既知のサブタイプが存在し(Sokoloff, P. et al., Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs. Annals New-York Academy of Sciences, 1995, 757, 278-292)、従来の抗精神病薬は、Ｄ２およびＤ３受容体のアンタゴニスト（または部分アゴニスト、例えば、アリピプラゾール）である。統合失調症およびその他の病態を治療するためにＤ３サブタイプを遮断することの重要性が強調されている(Sokoloff P, Diaz J, Le Foll B, Guillin O, Leriche L, Bezard E, Gross C. The dopamine D3 receptor: a therapeutic target for the treatment of neuropsychiatric disorders. 2006, 5: 25-43)。
Ｄ２およびＤ３受容体の同時遮断に基づく抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状の改善に相対的に活性がある。その代わりに、それらは陰性症状に対しては、また認知障害の改善には、わずかな活性しかないかまたは不活性である。従って、改良された有効性を有する抗精神病薬のための新規成分を見出す必要がある。
文献にはまた、α２−アドレナリン作動性アンタゴニスト産物が抗精神病薬の効果を増強すること(Litman RE, Hong WW, Weissman EM, Su TP, Potter WZ, Pickar D. Idazoxan, an alpha 2 antagonist, augments fluphenazine in schizophrenic patients: a pilot study. J Clin Psychopharmacol. 1993, 13:264-267)、および認知障害に有利に作用すること(Marien MR, Colpaert FC, Rosenquist AC. Noradrenergic mechanisms in neurodegenerative diseases: a theory Brain Res Brain Res Rev. 2004; 45:38-78; Svensson TH. Alpha-adrenoceptor modulation hypothesis of antipsychotic atypicality. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003 Oct; 27 (7):1145-58)も記載されている。
α２−アドレナリン受容体は、ニューロン活性および神経伝達物質放出の調節において極めて重要な役割を果たす。α２−アドレナリン受容体は、遺伝的かつ機能的に異なる３つのサブタイプ：α２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃからなる。トランスジェニックマウスを用いた比較研究によれば、α２Ａサブタイプが、鎮静、痛覚脱失、低体温、交感神経阻害および血圧の低下などの、サブタイプに非選択性のα２−アドレナリン作動性アゴニストにより誘導される特定の効果の主要なメディエーターであることが示されている。同様に、前記受容体を発現しないＫＯ（「ノックアウト」）マウスまたは前記受容体を過剰発現するＯＥ（過剰発現）マウスでの神経精神薬理学的試験では、α２Ｃ−アドレナリン作動性サブタイプが、感覚情報の発達、認識、運動および感情的活動および中枢神経系ストレスに関連する活動の制御に異なる阻害的役割を有することが示されている(Scheinin M, Sallinen J, Haapalinna A (2001) Evaluation of the alpha2C-adrenoceptor as a neuropsychiatric drug target; studies in transgenic mouse models. Life Sci. 68: 2277-2285)。
従って、α２Ｃ受容体に選択的な化合物は、中枢神経系の種々の障害または病態に、例えば、注意欠陥多動障害または神経変性疾患に関連する認知症状およびそれらの進行を改善するために治療上有用であり得ることが提案された。これらの疾患には、非網羅的例として、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ダウン症候群、大脳皮質基底核変性症、拳闘家認知症、多系統萎縮症、レビー小体病、ピック病）、または加齢性障害または気分障害、鬱障害、不安障害、およびストレスにより増幅される精神疾患が含まれる。虚血性および虚血後脳障害、脳卒中およびそれらの続発症、ならびに睡眠発作も関連する(MacDonald E, Kobilka BK, Scheinin M. Gene targeting: homing in on alpha 2-adrenoceptor-subtype function. Trends Pharmacol Sci. 1997, 18: 211-219; Arnsten AF. Adrenergic targets for the treatment of cognitive deficits in schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 2004, 174:25-31)。
また、双極性障害、自閉症スペクトラム障害または大鬱など、患者が一般にまたは時に抗精神病薬により治療される障害および疾患も、本発明の主題であるＤ２およびＤ３受容体アンタゴニストまたは部分アゴニストならびにα２Ｃ受容体アンタゴニストの治療的使用に関連している。
双極性障害は、歴史的に躁鬱病として知られる気分障害であり、患者は、興奮が異常に高まる状態（躁または軽躁状態）と、多くの症例では、異常な鬱状態で交互に生活する。この障害は多くの形態を採る。双極性障害は、単極性鬱、すなわち、躁（または軽躁）が存在しない周期的鬱状態として表れる場合もある。双極性障害は小児、または大部分の患者では成年期に始まり、最も多くの場合、最初のエピソードは鬱である。双極性障害の生涯有病率の推定値は様々であり、研究では一般に１％前後の値を示す。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, 2004)には、３つの特異的サブタイプと１つの非特異的サブタイプが挙げられている。
双極性障害Ｉ：１回以上の躁エピソード
双極性障害ＩＩ：躁エピソードが無く、１回以上の軽躁エピソードおよび１回以上の大鬱エピソード
循環気質：大鬱エピソードの判定基準を満たさない鬱期間を有する軽躁エピソードの病歴
双極性障害Ｉ：１回以上の躁エピソード
双極性障害ＩＩ：躁エピソードが無く、１回以上の軽躁エピソードおよび１回以上の大鬱エピソード
循環気質：大鬱エピソードの判定基準を満たさない鬱期間を有する軽躁エピソードの病歴
抗精神病薬は一般に、躁または軽躁期を治療するために使用される。また、クエチアピンなどのいくつかのものも、双極性障害の鬱エピソードを治療するために使用される。
また、いくつかの抗精神病薬は、ＩＣＤ−１０分類( “International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems”の第10版, ICD-10, Classification of Mental and Behavioral Disorders: diagnostic criteria for research, World Health Organization, 1993 revised 1997)、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, 2004)およびＣＦＴＭＥＡ−Ｒ分類Ｆｒａｎｃａｉｓｅ ｄｅｓ Ｔｒｏｕｂｌｅｓ Ｍｅｎｔａｕｘ ｄｅ ｌ’Ｅｎｆａｎｔ ａｎｄ ｄｅ ｌ’Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ[French Classification of Mental Disorders in Children and Adolescents] (Mises, Quemada, CFTMEA R 2000. CTNERHI, Paris 2002; C. Bursztejn, P. Jeammet. Autism and psychoses in children in the CFTMEA R- 2000, Annales medico-psychologiques, 160; 216-219, 2002)に従い、学習および社会性の問題からなる自閉症、ならびに特定または特定不能広汎性発達障害、小児期および青年期崩壊性障害、早期欠陥型精神病、精神病型の発達不調和、自閉症または非定型気分障害のいずれに関連するものであれ、小児期および青年期のストレス関連障害を治療するためにも使用される。
最後に、抗精神病薬は、妄想を伴う極めて強い不安を有する患者で、重症型の大鬱に使用される。
心血管忍容性は、臨床開発向けの候補α２−アドレナリン受容体アンタゴニストの選択において重要な要因である。従って、心血管機能の調節におけるα２−アドレナリン受容体および他のアドレナリン受容体の個々の役割を理解することが基本的に重要である。この課題に対するいくつかの解明がＫＯマウス研究によりもたらされ（MacDonald et al., 1997,すでに引用）、α２Ｂアドレナリン受容体の活性化がα２Ａサブタイプを含むα２アゴニストの降圧作用を打ち消すことが示されている。これらの研究はまた、理論上心血管恒常性を変化させ得るα２Ｃアドレナリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系の戦略的位置におけるそれらの分布に関わらず、少なくともトランスジェニック動物モデルでだけは、有意な機能的影響を持つとは思えないことを示す。従って、サブタイプＣに選択的なα２−アドレナリン受容体は、サブタイプに選択性のないα２アンタゴニストに比べて、低い心血管への影響または良好な忍容性を持ち得る。
従来技術には、非選択性α２−アンタゴニストとしての、アミド、尿素またはイミダゾリジノンを有するベンゾジオキサン−ピペリジン誘導体に関する記載があり（ＷＯ９７／２８１５７、ＷＯ９８／０２４３５）、これらの産物のいくつかはまた、Ｄ２ドーパミン受容体に対しても弱い親和性を有する(T. Imbert, J. Med. Chem, 2000, 43: 3653-3664)。本発明の開発に際して、本発明者らは、すでに記載したこれらの産物がＤ２およびＤ３ドーパミン受容体に対する有効なまたは極めて有効なアゴニスト（完全アゴニスト）として作用することを示した。ＷＯ９７／２８１５７およびＷＯ９８／０２４３５に記載されているものなどの下記化合物に関してのＤ２およびＤ３受容体アゴニストとしての活性は、記載の方法に従って決定された(Bruins Slot LA, De Vries L, Newman-Tancredi A, Cussac D. Differential profile of antipsychotics at serotonin 5-HT1A and dopamine D2S receptors coupled to extracellular signal-regulated kinase. Eur J Pharmacol, 2006, 534; 63-70; Bruins Slot LA, Palmier C, Tardif S, Cussac D. Action of novel antipsychotics at human dopamine D3 receptors coupled to G protein and ERK1/2 activation. Neuropharmacology, 2007, 53: 232-241)：
１−ベンジル−３−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン、
３−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−カルボキサミド。
１−ベンジル−３−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン、
３−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−カルボキサミド。
これらの化合物に関して、固有活性（ドーパミンに対するもののパーセンテージ）は、受容体Ｄ２では２０〜８８％、受容体Ｄ３では８５〜１０２％の変動があった。生成物の能力（最大応答の半分をもたらす濃度）は、受容体Ｄ２では１．９〜３２０ナノモル／リットル、受容体Ｄ３では３．３〜４３ナノモル／リットルの変動があった。従って、これらの生成物は、受容体Ｄ２およびＤ３に対して有効〜極めて有効なアゴニストとして挙動し、これは抗精神病薬を製造するには望ましくない。
驚くことに、また、予期しないことに、ベンゾジオキサン部分への置換基の導入、および／またはアミド部分、尿素またはイミダゾリジノンのオキサゾリジノンまたはモルホリノン複素環による置換は、これらの生成物を新規な抗精神病薬の作出に関してより注目されるものとする、主要かつ複合的な薬理学的影響を有する。実際に、これらの化学調節は、
ドーパミン受容体Ｄ２との親和性を高め、
これらの新規生成物に受容体Ｄ３に対してより親和性を与え、
受容体Ｄ２およびＤ３に対するそれらのアゴニスト力を低下させ、
これらの生成物をサブタイプα２Ａおよびα２Ｂに対するよりもサブタイプα２Ｃに対してより強いα２アンタゴニストとする。
ドーパミン受容体Ｄ２との親和性を高め、
これらの新規生成物に受容体Ｄ３に対してより親和性を与え、
受容体Ｄ２およびＤ３に対するそれらのアゴニスト力を低下させ、
これらの生成物をサブタイプα２Ａおよびα２Ｂに対するよりもサブタイプα２Ｃに対してより強いα２アンタゴニストとする。
従って、本発明の化合物は、Ｄ２とＤ３の両方のアンタゴニスト（受容体Ｄ３に優先的親和性を有する）、およびα２Ｃアンタゴニストである生成物が求められる、上記のような神経または精神疾患、病態または障害の治療のための医薬組成物および薬剤を調製するために使用することができる。
本明細書で使用する場合、用語「塩」は、本発明の化合物の酸および塩基無機付加塩を表す。好ましくは、これらの塩は薬学上許容可能であり、すなわち、それらはそれらが投与される患者に無毒である。
用語「薬学上許容可能な」とは、動物またはヒトに投与された際に有害反応、アレルギー反応またはその他の望ましくない反応を生じない分子実体および組成物を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「薬学上許容可能な賦形剤」には、任意の希釈剤、アジュバントまたは賦形剤、例えば、保存剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗菌剤または抗真菌剤または吸収ならびに腸管吸収および消化管吸収を遅延させる薬剤が含まれる。これらの媒体または伝達体の使用は当技術分野で周知である。薬剤がクロモン誘導体と化学的に不和合性でない限り、本発明による化合物を含む医薬組成物中でのその使用が考えられる。
本発明に関して、用語「処置」は、本明細書で使用する場合、その用語を適用する障害、またはさらにはこの障害の１以上の症状の発症または進行を予防または阻害することを意味する。
「治療上活性な量」とは、本発明による所望の治療効果を得るために有効なベンゾジオキサン誘導体の量を意味する。
本発明によれば、用語「患者」は、疾患に侵される、またはさらには侵される可能性のあるヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味する。優先的には、患者はヒトである。
本発明において、Ｃ１−４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。
本発明において、Ｃ１−４アルコキシル基は、１〜４個の炭素原子と酸素原子を有する直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。
本発明において、ハロゲン基は、フッ素、塩素、または臭素を意味する。
本発明において、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基は、水素原子がヒドロキシル基により置換されている、従前に定義されたアルキルを意味する。
本発明において、Ｃ１−４アルキルカルボニル基はＣ（＝Ｏ）Ｒなどの基を意味し、ここで、Ｒは従前に定義されたアルキルである。
本発明において、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基はＣ（＝Ｏ）ＯＲなどの基を意味し、ここで、Ｒは従前に定義されたアルキルである。
本発明において、Ｃ１−４フェニルアルキル基は、炭素原子により従前に定義されたアルキル基にフェニルが結合したものを意味する。
本発明において、Ｃ１−４アルコキシフェニル基は、酸素原子により従前に定義されたアルキル基にフェニルが結合したものを意味する。
本発明において、Ｃ１−４アルコキシベンジル基は、酸素原子により従前に定義されたアルキル基にベンジルが結合したものを意味する。
本発明において、立体異性形は、鏡像異性体とジアステレオマーの両方を意味する。
本発明は、ベンゾジオキサン−ピペリジン−オキサゾリジノンおよびベンゾジオキサン−ピペリジン−モルホリノン誘導体、ならびに種々の神経障害および精神障害の治療のための、ドーパミン受容体Ｄ２およびＤ３の部分アゴニストまたはアンタゴニスト、ならびにα２Ｃアドレナリン受容体のアンタゴニストとしてのそれらの治療適用に関する。
これらの化合物は、一般式１を有する。
式中、
Ｒ１は、ベンゼン環上の１以上の同じまたは異なる置換基を表し、それぞれ独立に水素もしくはハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基またはアルキルカルボニル基またはアルコキシカルボニル基またはＯＨ基またはＳＯ２Ｒ基（Ｒはアルキルである）、またはＣＮ基、またはＣＦ３基、またはＯＣＦ３基を表し；
ｎ＝１、２または３；
Ｒ２は、オキサゾリジノンまたはモルホリノン環上の１以上の同じまたは異なる置換基を表し、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基、またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基またはアルキルカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基またはアルコキシフェニル基（それぞれ独立にＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基またはハロゲン、またはヒドロキシを表す１以上の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい）、またはアルコキシベンジル基（それぞれ独立にＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基またはハロゲン、またはヒドロキシを表す１以上の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい）、またはヒドロキシベンジル基、またはベンジル基（それぞれ独立にＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基またはハロゲン、またはヒドロキシを表す１以上の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい）、またはフェニル基（それぞれ独立にＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基またはハロゲン、またはヒドロキシを表す１以上の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ２は、それを担持するオキサゾリジノンまたはモルホリノン基と縮合した環であるとともに、非置換ベンゼンまたはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されたベンゼンからなり；
ｍ＝０または１である。
Ｒ１は、ベンゼン環上の１以上の同じまたは異なる置換基を表し、それぞれ独立に水素もしくはハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基またはアルキルカルボニル基またはアルコキシカルボニル基またはＯＨ基またはＳＯ２Ｒ基（Ｒはアルキルである）、またはＣＮ基、またはＣＦ３基、またはＯＣＦ３基を表し；
ｎ＝１、２または３；
Ｒ２は、オキサゾリジノンまたはモルホリノン環上の１以上の同じまたは異なる置換基を表し、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基、またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基またはアルキルカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基またはアルコキシフェニル基（それぞれ独立にＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基またはハロゲン、またはヒドロキシを表す１以上の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい）、またはアルコキシベンジル基（それぞれ独立にＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基またはハロゲン、またはヒドロキシを表す１以上の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい）、またはヒドロキシベンジル基、またはベンジル基（それぞれ独立にＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基またはハロゲン、またはヒドロキシを表す１以上の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい）、またはフェニル基（それぞれ独立にＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基またはハロゲン、またはヒドロキシを表す１以上の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ２は、それを担持するオキサゾリジノンまたはモルホリノン基と縮合した環であるとともに、非置換ベンゼンまたはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されたベンゼンからなり；
ｍ＝０または１である。
本発明はまた、一般式１の化合物の鏡像異性体を含む立体異性形、その薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する薬学上許容可能な組成物、ならびに中枢神経系障害を治療することが意図される薬剤としてのそれらの使用に関する。
一般式１の化合物はスキーム１に従って製造される。
一般式１の化合物は、３型ピペリジン誘導体と２型ベンゾジオキサン誘導体の間の求核置換またはカップリングにより得られ、ここで、Ｘはハロゲン、メシレート、トシレートまたはブロシレート脱離基である。
２型誘導体は、スキーム２に従い、対応するヒドロキシル化合物４から製造される。ヒドロキシル化合物４は、J. Med. Chem, 1997, 40, 4235-4256に記載の方法により、またはJ. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 12202-12206に記載のプロセスに従って製造される。
３型の化合物は次のようにして製造される。
対応する５型オキサゾリジノンまたはモルホリノンの、保護されたピペリジンアルキル誘導体とのカップリング（ここで、Ｐは保護基であり、Ｘは従前に定義された脱離基である）とその後のスキーム３に従った脱保護による。
対応する５型オキサゾリジノンまたはモルホリノンの、保護されたピペリジンアルキル誘導体とのカップリング（ここで、Ｐは保護基であり、Ｘは従前に定義された脱離基である）とその後のスキーム３に従った脱保護による。
またはｍ＝０の場合には、スキーム４に従った、ピペリジンアミノアルコール誘導体６からの、ホスゲン、またはカルボニルジイミダゾールなどの化学類似体との反応とその後のピペリジン部分のアミン官能基の脱保護による、オキサゾリジノン環の構築による。
またはｍ＝１の場合には、スキーム４に従った、ピペリジンアミノアルコール誘導体６からの、塩化クロロアセチルとの反応とその後のピペリジン部分のアミン官能基の脱保護による、モルホリノン環の構築による。
上記の６型の化合物は次のようにして得られる。
Ｒ２がオキサゾリジノンまたはモルホリノンの窒素原子のα位の炭素原子によって担持されている場合には、ピペリジンアルコール生成物から、スキーム５に従ったアルデヒドへの酸化とアミノアルコール誘導体１０による還元的アミノ化の後。
Ｒ２がオキサゾリジノンまたはモルホリノンの窒素原子のα位の炭素原子によって担持されている場合には、ピペリジンアルコール生成物から、スキーム５に従ったアルデヒドへの酸化とアミノアルコール誘導体１０による還元的アミノ化の後。
またはＲ２がオキサゾリジノンまたはモルホリノンの酸素原子のα位の炭素原子によって担持されている場合には、スキーム６に従った、ピペリジンアルキルアルコールから製造されたピペリジンアルキルアミン自体によるエポキシド１１の開裂による。
Ｒ２がオキサゾリジノンまたはモルホリノンの窒素のα位に存在するエステルである場合の３型の化合物については、アルコールへの還元とアルコキシ７への変換、またはアルデヒドへの還元などの化学変換を受ける。それぞれ求核試薬の作用を受けた最初のアルデヒドまたはエステルは、ヒドロキシル化一付加化合物８および二付加化合物９となり（ここで、Ｒ３はアルキルまたはフェニルまたはベンジル基である）、その後、化合物７、８および９のアミン官能基が脱保護されてスキーム７に記載のように化合物３が得られる。
前記の５型の化合物は、次のようにして製造される。
ｍ＝０については、それらが市販されていない場合、
Ｒ２が、オキサゾリジノン窒素のα位の炭素によって担持されている単一の置換基である場合、
フェニル置換Ｒ２に関しては、スキーム８に従い、対応するアルデヒドから、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応により１２型のアミノベンジルシアン化物に至り、これがニトリル官能基のアミドへの、次いで酸への変換により対応する１３型のアミノアルコールへ変換され、これが次にアルコールへと還元され、アミン官能基が脱ベンジル化により遊離され、このようにして得られたアミノアルコール１０が、ホスゲン、またはカルボニルジ−イミダゾールなどの化学類似体との反応によりオキサゾリジノン５に変換される。
ｍ＝０については、それらが市販されていない場合、
Ｒ２が、オキサゾリジノン窒素のα位の炭素によって担持されている単一の置換基である場合、
フェニル置換Ｒ２に関しては、スキーム８に従い、対応するアルデヒドから、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応により１２型のアミノベンジルシアン化物に至り、これがニトリル官能基のアミドへの、次いで酸への変換により対応する１３型のアミノアルコールへ変換され、これが次にアルコールへと還元され、アミン官能基が脱ベンジル化により遊離され、このようにして得られたアミノアルコール１０が、ホスゲン、またはカルボニルジ−イミダゾールなどの化学類似体との反応によりオキサゾリジノン５に変換される。
または、ベンジル置換Ｒ２に関しては、スキーム９に従い、アミノ酸または対応するエステル１４から、これをアミノアルコールへと還元し、その後、ホスゲン、またはカルボニルジイミダゾールなどの化学類似体との反応により対応するオキサゾリジノンに変換する。
または、Ｒ２アルコキシ、またはアルコキシベンジルまたはアルコキシフェニルに関しては、セリンエステルから、ホスゲンまたはジイミダゾールカルボニルなどの化学類似体の作用によりこれが環化された対応するオキサゾリジノンとなり、その後、エステル官能基が還元されて対応するアルコールが得られ、ヒドロキシ基が脱離基へ転換され、次にこれがアルコキシドの作用により置換されてスキーム１０に記載のように化合物３が得られる。
あるいは、Ｒ２が、オキサゾリジノン環上のいくつかの同じまたは異なる置換基を表す場合（それぞれ独立に
Ｃ１−４アルキル基、
フェニル基、
ベンジル基、
Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基
を表す）、
スキーム１１に従い、セリンエステル（ＳまたはＲ）、またはより長い鎖の場合には対応するヒドロキシアミノ酸から、アミンおよびアルコール官能基が保護され、このようにして得られた二保護生成物を有機陰イオン、例えば、有機マグネシウムで処理すると対応する二置換化合物１５（Ｒ４＝アルキル、フェニルまたはベンジル）が得られ、またはまずアルデヒドへと還元された後にまた陰イオンで処理すると対応する一置換化合物１６（Ｒ４＝アルキル、フェニルまたはベンジル）が得られる。次に、スキーム１１に従い化合物１５および１６はアミン工程の環化／脱保護またはその逆を受け、これが水素化ナトリウムにより環化されてオキサゾリジノンとなり、その窒素原子が次に脱保護され、アルコール官能基の脱保護後に対応する化合物５が得られる。
Ｃ１−４アルキル基、
フェニル基、
ベンジル基、
Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基
を表す）、
スキーム１１に従い、セリンエステル（ＳまたはＲ）、またはより長い鎖の場合には対応するヒドロキシアミノ酸から、アミンおよびアルコール官能基が保護され、このようにして得られた二保護生成物を有機陰イオン、例えば、有機マグネシウムで処理すると対応する二置換化合物１５（Ｒ４＝アルキル、フェニルまたはベンジル）が得られ、またはまずアルデヒドへと還元された後にまた陰イオンで処理すると対応する一置換化合物１６（Ｒ４＝アルキル、フェニルまたはベンジル）が得られる。次に、スキーム１１に従い化合物１５および１６はアミン工程の環化／脱保護またはその逆を受け、これが水素化ナトリウムにより環化されてオキサゾリジノンとなり、その窒素原子が次に脱保護され、アルコール官能基の脱保護後に対応する化合物５が得られる。
例えば、限定されるものではないが、本発明の化合物の製造を以下の実施例に示す。
実施例１：（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
１００ｍＬの一口フラスコで、１５ｍｌのアセトニトリル中、０．７１ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）の３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１の溶液に、０．８ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を加える。次に、０．６５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および一スパチュラ先端量のＫＩを導入する。これを８０℃で８時間加熱する。室温まで戻した後、媒体を濃縮し、次いで、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝８５／１５％）により精製する。０．３ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の化合物１が無色の油状物の形態で回収される。
収率：２４％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (ls, 3H); 1.48 (m, 2H); 1.71 (ls, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.89 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.31 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.54 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 3.97 (dd, 1H, J = 7.8および8 Hz); 4.31 (m, 4H); 6.85 (m, 4H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (ls, 3H); 1.48 (m, 2H); 1.71 (ls, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.89 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.31 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.54 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 3.97 (dd, 1H, J = 7.8および8 Hz); 4.31 (m, 4H); 6.85 (m, 4H).
０．３ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の化合物１を最少量のメタノールに溶かし、０．４ｍｌ（２ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。媒体を濃縮し、エチルエーテルおよびアセトンで摩砕する。沈殿を濾過し、真空チャンバー内で放置して乾燥させる。０．１９ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物１塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F: 120-123℃
[α] = -56.07 (c = 0.135, メタノール)
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.51 (m, 5H); 1.9 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.19 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.29 (m, 1H); 3.48 (m, 2H); 3.52 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.66 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.32 (m, 1H); 4.86 (m, 1H); 6.91 (m, 4H); 10.48 (ls, 1H).
MS m/z 347 (M+1).
[α] = -56.07 (c = 0.135, メタノール)
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.51 (m, 5H); 1.9 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.19 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.29 (m, 1H); 3.48 (m, 2H); 3.52 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.66 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.32 (m, 1H); 4.86 (m, 1H); 6.91 (m, 4H); 10.48 (ls, 1H).
MS m/z 347 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（２０／８０／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝１０．０８分、化学純度＝９９．４％
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ−Ｈ、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（４０／６０／０．１）、０．８ｍｌ／分）；化合物１、保持時間＝６．５３分、化合物２、保持時間＝５．９２分、ＡＵＣ（１）／（２）比＝９９．３／０．７。
実施例２：（Ｒ）−３−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｓ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．２に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝８５／１５％）による精製の後に、０．８ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の化合物２が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：４０％。
1H NMR (CDCl3) δ: 実施例１のＮＭＲを参照。
1H NMR (CDCl3) δ: 実施例１のＮＭＲを参照。
０．８ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の化合物２を最少量のメタノールに溶かし、０．９ｍｌ（４．５２ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。媒体を濃縮し、エチルエーテルおよびアセトンで摩砕する。沈殿を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．７５ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の化合物２塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
[α] = +57.60 (c = 0.155, メタノール)
1H NMR (DMSOd6) δ: 実施例１のＮＭＲを参照。
MS m/z 347 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 実施例１のＮＭＲを参照。
MS m/z 347 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ−Ｈ、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（４０／６０／０．１）、０．８ｍｌ／分）；化合物１、保持時間＝６．５０分、化合物２、保持時間＝５．８８分、ＡＵＣ（１）／（２）比＝１．２／９８．８。
実施例３：（Ｓ）−２−（（４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−３−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル２．１１に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．８３ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の化合物３が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：６８％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (ls, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.09 (m, 2H); 2.65 (m, 1H); 2.91 (m, 2H); 3.31 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 3.54 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.32 (m, 2H); 4.33 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.54 (t, 2H, J = 8 Hz); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.13 (dd, 1H, J = 8.4 Hzおよび1.6 Hz); 7.17 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (ls, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.09 (m, 2H); 2.65 (m, 1H); 2.91 (m, 2H); 3.31 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 3.54 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.32 (m, 2H); 4.33 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.54 (t, 2H, J = 8 Hz); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.13 (dd, 1H, J = 8.4 Hzおよび1.6 Hz); 7.17 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
０．８３ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の化合物３を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．１８ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。媒体を濃縮し、エチルエーテルおよびアセトンで摩砕する。沈殿した固体を濾過し、その後、真空チャンバー内で乾燥させる。０．８ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の化合物３オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 182℃
[α] = -58.96 (c = 0.081, メタノール)
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.37 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.06 (ls, 2H); 3.18 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.30 (m, 2H); 3.51 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 4.12 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 4.41 (m, 1H); 4.68 (ls, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.35 (dd, 1H, J = 8.4および1.6 Hz); 7.44 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
MS m/z 372 (M+1).
[α] = -58.96 (c = 0.081, メタノール)
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.37 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.06 (ls, 2H); 3.18 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.30 (m, 2H); 3.51 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 4.12 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 4.41 (m, 1H); 4.68 (ls, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.35 (dd, 1H, J = 8.4および1.6 Hz); 7.44 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
MS m/z 372 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で１５％から４０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．６２分、化学純度：９９．３％。
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ−Ｈ、アセトニトリル／エタノール／ジエチルアミン（９０／１０／０．１）、１ｍｌ／分）；化合物３、保持時間＝６．９１分、化合物 ４、保持時間＝６．０３分、ＡＵＣ（３）／（４）比＝９９．６／０．４。
実施例４：（Ｒ）−３−（（４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｓ）−３−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル２．１２に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、１．８ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）の化合物４が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：６４％。
1H NMR (CDCl3) δ: 実施例３のＮＭＲを参照。
1H NMR (CDCl3) δ: 実施例３のＮＭＲを参照。
１．８ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）の化合物４を１０ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．４３ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。媒体を濃縮し、エチルエーテルで摩砕する。沈殿した固体を濾過し、その後、真空チャンバー内で乾燥させる。１．８ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）の化合物４オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 190℃
[α] = +51 (c = 0.114, メタノール)
1H NMR (DMSOd6) δ: 実施例３のＮＭＲを参照。
MS m/z 372 (M+1).
[α] = +51 (c = 0.114, メタノール)
1H NMR (DMSOd6) δ: 実施例３のＮＭＲを参照。
MS m/z 372 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で１５％から４０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．６２分、化学純度：９９．６％。
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ−Ｈ、アセトニトリル／エタノール／ジエチルアミン（９０／１０／０．１）、１ｍｌ／分）；化合物４、保持時間＝６．０１分、化合物３、保持時間＝６．９２分、ＡＵＣ（４）／（３）比＝９９．４／０．６。
実施例５：（Ｓ）−３−（（４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１３に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９６／３．５／０．５％への勾配）による精製の後に、１．０４ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）の化合物５が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：５５％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.64 (dd, 1H, J = 13.6および6.8 Hz); 2.72 (dd, 1H, J = 13.6および5.2 Hz); 2.86 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.30 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.04 (dd, 1H, J = 11.4および6.8 Hz); 4.34 (m, 4H); 6.87 (m, 1H); 7.07 (dd, 1H, J = 8.4および1.6 Hz); 7.12 (dd, 1H, J = 7.6および1.6 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.64 (dd, 1H, J = 13.6および6.8 Hz); 2.72 (dd, 1H, J = 13.6および5.2 Hz); 2.86 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.30 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.04 (dd, 1H, J = 11.4および6.8 Hz); 4.34 (m, 4H); 6.87 (m, 1H); 7.07 (dd, 1H, J = 8.4および1.6 Hz); 7.12 (dd, 1H, J = 7.6および1.6 Hz).
１．０４ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）の化合物５を１０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、１ｍｌ（５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５Ｎの塩酸を加える。媒体を撹拌し、次に、固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄する。この固体を真空チャンバー内で乾燥させる。１．０５ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の化合物５塩酸塩が白色固体の形態で回収される。
F: 196℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.53 (m, 5H); 1.91 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 3.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.39 (m, 3H); 3.52 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 3.55 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 4.18 (dd, 1H, J = 12および6.8 Hz); 4.25 (m, 1H); 4.45 (dd, 1H, 11.8および2 Hz); 5.14 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.28 (dd, 1H, J = 8.2および1.2 Hz); 7.37 (dd, 1H, J = 8および1.2 Hz); 10.98 (ls, 1H).
MS m/z 372 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.53 (m, 5H); 1.91 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 3.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.39 (m, 3H); 3.52 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 3.55 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 4.18 (dd, 1H, J = 12および6.8 Hz); 4.25 (m, 1H); 4.45 (dd, 1H, 11.8および2 Hz); 5.14 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.28 (dd, 1H, J = 8.2および1.2 Hz); 7.37 (dd, 1H, J = 8および1.2 Hz); 10.98 (ls, 1H).
MS m/z 372 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ．ＫＨ２ＰＯ４ ６．８ｇ ｐＨ４（２３／７７）、１ｍｌ／分）、保持時間＝７．３７分、化学純度：１００％。
実施例６：（Ｓ）−２−（（４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１４に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．１４ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の化合物６が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：５０％。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 4.12 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.43 (m, 2H); 6.97 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H, J = 8.2および1.2 Hz); 7.28 (dd, 1H, J = 8.4および1.2 Hz).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 4.12 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.43 (m, 2H); 6.97 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H, J = 8.2および1.2 Hz); 7.28 (dd, 1H, J = 8.4および1.2 Hz).
０．１４ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の化合物６を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、１ｍｌの水と０．４ｍｌ（０．４０ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸を加える。凍結乾燥後に、０．１５ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の化合物６塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.45 (m, 5H); 1.90 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.19 (t, 2H); 3.50 (m, 4H); 3.52 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 4.25 (m, 3H); 4.52 (m, 1H); 4.95 (m, 1H); 7.06 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 9.90 (ls, 1H).
MS m/z 372 (M+1).
MS m/z 372 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．２６分、化学純度：９９．２％。
実施例７：（Ｓ）−３−（２−（１−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１７に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９５／５％への勾配）による精製の後に、０．１０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の化合物７が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：３７％。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.18 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 3.92 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 4.23 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 4.25 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.87 (m, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.18 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 3.92 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 4.23 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 4.25 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.87 (m, 1H).
０．１０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の化合物７を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、１ｍｌの水と０．２９ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸を加える。凍結乾燥の後に、０．１１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の化合物７塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.45 (m, 5H); 1.90 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 3.32 (m, 3H); 3.52 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 3.65 (m, 1H); 4.05 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.25 (t, 2H, J = 8.4 Hz); 4.28 (m, 1H); 4.89 (m, 1H); 6.75 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 10.14 (ls, 1H).
MS m/z 365 (M+1).
MS m/z 365 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．４０分、化学純度：９７．８％。
実施例８：（Ｓ）−３−（２−（１−（（８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１６に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９５／５％への勾配）による精製の後に、０．１２ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物８がベージュ色の固体の形態で得られる。
収率：４４％。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.01 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.00 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.36 (m, 2H); 6.75 (m, 3H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.01 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.00 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.36 (m, 2H); 6.75 (m, 3H).
０．１２ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物８を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、１ｍｌの水と０．３５ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸を加える。凍結乾燥の後に、０．１２ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の化合物８塩酸塩が淡黄色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.46 (m, 5H); 1.91 (m, 2H); 3.04 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 3.34 (m, 1H); 3.51 (m, 4H); 3.66 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 4.96 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.87 (m, 2H); 10.43 (ls, 1H).
MS m/z 365 (M+1).
MS m/z 365 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ．０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．３７分、化学純度：１００％。
実施例９：（Ｓ）−３−（２−（１−（（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１８に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９５／５％への勾配）による精製の後に、０．１２ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物９が淡黄色固体の形態で得られる。
収率：５２％。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.95 (dd, 1H, J = 11.8および7.6 Hz); 4.26 (m, 4H); 6.65 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.87 (m, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.95 (dd, 1H, J = 11.8および7.6 Hz); 4.26 (m, 4H); 6.65 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.87 (m, 1H).
０．１２ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物９を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、１ｍｌの水と０．３５ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸を加える。凍結乾燥の後に、０．１３ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物９塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.51 (m, 5H); 1.89 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.21 (m, 2H); 3.28 (m, 1H); 3.48 (m, 2H); 3.52 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.66 (m, 1H); 4.07 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.37 (m, 1H); 4.89 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.85 (m, 1H); 6.97 (m, 1H,); 10.70 (ls, 1H).
MS m/z 365 (M+1).
MS m/z 365 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．４１分、化学純度：９８．１％。
実施例１０：（Ｓ）−３−（２−（１−（（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１９に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９５／５％への勾配）による精製の後に、０．１１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の化合物１０が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：４０％。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.99 (dd, 1H, 11.6 Hzおよび7.2 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.34 (m, 1H); 4.44 (m, 1H); 6.69 (m, 1H); 6.84 (m, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.99 (dd, 1H, 11.6 Hzおよび7.2 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.34 (m, 1H); 4.44 (m, 1H); 6.69 (m, 1H); 6.84 (m, 1H).
０．１１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の化合物１０を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、１ｍｌの水と０．３０ｍｌ（０．３０ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸を加える。凍結乾燥の後に、０．１１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の化合物１０塩酸塩が淡黄色油状物の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.45 (m, 5H); 1.90 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.42 (m, 3H); 3.52 (t, 2H J =8 Hz); 3.65 (m, 1H); 4.13 (dd, 1H, J = 11.8および6.4 Hz); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.38 (m, 1H); 4.97 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 6.96 (m, 1H); 10.11 (ls, 1H).
MS m/z 383 (M+1).
MS m/z 383 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．５０分、化学純度：９７．９％。
実施例１１：（Ｓ）−３−（２−（１−（（６．７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２２に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９５／５％への勾配）による精製の後に、０．１１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の化合物１１が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：４０％。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.95 (dd, 1H, J = 11.2および7.2 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.28 (m, 2H); 7.04 (m, 2H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.95 (dd, 1H, J = 11.2および7.2 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.28 (m, 2H); 7.04 (m, 2H).
０．１１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の化合物１１を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、１ｍｌの水と０．３０ｍｌ（０．３０ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸を加える。凍結乾燥の後に、０．１２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の化合物１１塩酸塩が淡黄色ガムの形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.46 (m, 5H); 1.90 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 3.38 (m, 3H); 3.52 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.65 (m, 1H); 4.07 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.33 (m, 1H); 4.87 (m, 1H); 7.14 (m, 2H); 10.1 (ls, 1H).
MS m/z 383 (M+1).
MS m/z 383 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．５４分、化学純度：９８．１％。
実施例１２：（Ｓ）−３−（２−（１−（（７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２０に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９５／５％への勾配）による精製の後に、０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物１２が淡黄色固体の形態で得られる。
収率：３８％。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.37 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 7.01 (m, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.37 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 7.01 (m, 1H).
０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物１２を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、１ｍｌの水と０．２６ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸を加える。凍結乾燥の後に、０．１１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物１２塩酸塩が淡黄色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.46 (m, 5H); 1.92 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.20 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.40 (m, 3H); 3.52 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.64 (m, 1H); 4.16 (dd, 1H, J = 11.8および6 Hz); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.40 (m, 1H); 4.97 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 10.01 (ls, 1H).
MS m/z 399 (M+1).
MS m/z 399 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．７３分、化学純度：９８．６％。
実施例１３：（Ｓ）−３−（２−（１−（（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２１に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９５／５％への勾配）による精製の後に、０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物１３が橙色の油状物の形態で得られる。
収率：３７％。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.02 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.41 (m, 2H); 6.85 (m, 1H); 6.97 (m, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.02 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.41 (m, 2H); 6.85 (m, 1H); 6.97 (m, 1H).
０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物１３を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、１ｍｌの水と０．２６ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸を加える。凍結乾燥の後に、０．１１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物１３塩酸塩がベージュ色のガムの形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.46 (m, 5H); 1.91 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.37 (m, 3H); 3.52 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.62 (m, 1H); 4.18 (dd, 1H, J = 12および5.6 Hz); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.41 (m, 1H); 4.94 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 7.09 (m, 1H); 9.9 (ls, 1H).
MS m/z 399 (M+1).
MS m/z 399 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．６８分、化学純度：９７．４％。
実施例１４：（Ｓ）−３−（２−（１−（（７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．７に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９５／５％への勾配）による精製の後に、０．１２ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物１４が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：４５％。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.96 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.38 (m, 1H); 6.87 (m, 2H); 6.95 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.96 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.38 (m, 1H); 6.87 (m, 2H); 6.95 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
０．１２ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物１４を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、１ｍｌの水と０．３２ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸を加える。凍結乾燥の後に、０．１３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物１４塩酸塩が淡黄色ガムの形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.46m, 5H); 1.92 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.38 (m, 3H); 3.52 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.63 (m, 1H); 4.08 (dd, 1H, J = 11.6および6 Hz); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.32 (m, 1H); 4.87 (m, 1H); 6.95 (ls, 2H); 7.07 (ls, 1H); 9.9 (ls, 1H).
MS m/z 381 (M+1).
MS m/z 381 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．６２分、化学純度：９８．７％。
実施例１５：（Ｓ）−３−（２−（１−（（７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２３に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９５／５％への勾配）による精製の後に、０．１２ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物１５が無色の油状物の形態で得られる。
収率：１４％。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.01 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 3.16 (s, 3H); 3.17 (t, 2H); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.06 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.40 (m, 2H); 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.36 (m, 2H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.01 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 3.16 (s, 3H); 3.17 (t, 2H); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.06 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.40 (m, 2H); 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.36 (m, 2H).
０．１２ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物１５を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、１ｍｌの水と０．００２８ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のシュウ酸を加える。凍結乾燥の後に、０．１３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物１５オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.39 (m, 5H); 1.81 (m, 2H); 3.17 (s, 3H); 3.19 (t, 2H); 3.45 (lm, 6H); 3.51 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.12 (dd, 1H); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.41(m, 1H); 4.68 (ls, 1H); 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.43 (m, 2H)
MS m/z 425 (M+1).
MS m/z 425 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝３．９３分、化学純度：１００％。
実施例１６：３−（（４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（Ｓ）−メチル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を３−（（（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（Ｒ）−メチル２．２４に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９５／５％への勾配）による精製の後に、０．０３２ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の化合物１６が白色固体の形態で得られる。
収率：１２％。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.18 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.76 (s, 3H); 4.05 (m, 1H); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.37 (m, 2H); 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.39 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.46 (dd, 1H, 8.4および2 Hz).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.18 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.76 (s, 3H); 4.05 (m, 1H); 4.24 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.37 (m, 2H); 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.39 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.46 (dd, 1H, 8.4および2 Hz).
０．０３２ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の化合物１６を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．００７２ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のシュウ酸と１ｍｌの水を加える。凍結乾燥の後に、０．０２９ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の化合物１６オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H MNR (DMSOd6) δ: 1.42 (m, 5H); 1.85 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 3.20 (m, 4H); 3.40 (m, 2H); 3.52 (t, 2H J = 8 Hz); 3.81 (s, 3H); 4.11 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.23 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.40 (m, 1H); 4.73 (ls, 1H); 7.03 (m, 1H); 7.51 (m, 2H).
MS m/z 405 (M+1)
MS m/z 405 (M+1)
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．３６分、化学純度：９９．１％。
実施例１７：（Ｓ）−３−（（４−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−３−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン３．３０に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（２当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル＝１００％から酢酸エチル／（メタノール／ＮＨ４ＯＨ；１０／１）＝９８／２％へ）による精製の後に、１．１２ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）の化合物１７が無色の油状物の形態で得られる。
収率：８２％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 5H); 1.56 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.2および6.4 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.25 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.55 (m, 2H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.2および7.6 Hz); 4.29 (m, 4H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 5H); 1.56 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.2および6.4 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.25 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.55 (m, 2H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.2および7.6 Hz); 4.29 (m, 4H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz).
１．１２ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）の化合物１７を最少量のメタノールに溶かし、１．２ｍＬ（６ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。媒体を濃縮し、エチルエーテルで摩砕する。沈殿（粘着し合う傾向がある）を濾過し、真空チャンバー内で放置して乾燥させる。０．９９ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）の化合物１７塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.20 (m, 2H); 1.52 (m, 5H); 1.84 (m, 2H); 3.03 (m, 2H); 3.13 (m, 2H); 3.40 (m, 5H); 3.67 (m, 1H); 4.22 (m, 3H); 4.46 (dd, 1H, J = 12および2.4 Hz); 5.02 (m, 1H); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.38 (dd, 1H, J = 8.4および1.6 Hz); 7.49 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
MS m/z 386 (M+1).
MS m/z 386 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ．０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ．０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で１５％から４０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．８８分、化学純度：９８．９７％。
実施例１８：（Ｓ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２に、およびアセトニトリルをＤＭＳＯに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９５／５％への勾配）による精製の後に、０．６８ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の化合物１８が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：７０％。
０．６８ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の化合物１８を最少量のエタノールに溶かし、０．５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。媒体を濃縮し、エチルエーテルで摩砕する。沈殿を濾過し、真空チャンバー内で放置して乾燥させる。０．５３ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の化合物１８塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F: 173℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 0.76 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 0.85 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 1.48 (m, 5H); 1.89 (m, 2H); 2.03 (m, 1H); 2.98 (m, 3H); 3.41 (m, 4H); 3.67 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.06 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.91 (m, 1H); 6.91 (m, 4H); 10.53 (ls, 1H).
MS m/z 389 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 0.76 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 0.85 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 1.48 (m, 5H); 1.89 (m, 2H); 2.03 (m, 1H); 2.98 (m, 3H); 3.41 (m, 4H); 3.67 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.06 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.91 (m, 1H); 6.91 (m, 4H); 10.53 (ls, 1H).
MS m/z 389 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３０／７０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝６．６２分、化学純度＝９７．８％
実施例１９：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．１７ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の化合物１９が淡黄色固体の形態で得られる。
収率：５６％。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 0.91 (d, 3H, J = 7.2 Hz); 1.28 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.67 (m, 1H); 1.77 (m, 1H); 2.09 (m, 3H); 2.54 (m, 1H); 2.66 (m, 1H); 2.87 (m, 1H); 2.96 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 4.04 (m, 2H); 4.21 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 0.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 0.91 (d, 3H, J = 7.2 Hz); 1.28 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.67 (m, 1H); 1.77 (m, 1H); 2.09 (m, 3H); 2.54 (m, 1H); 2.66 (m, 1H); 2.87 (m, 1H); 2.96 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 4.04 (m, 2H); 4.21 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (m, 2H).
０．１７ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の化合物１９を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中０．３７ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。固体が沈殿し、数滴のエチルエーテルを加える。沈殿を濾過し、その後、真空チャンバー内で乾燥させる。０．１４ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の化合物１９オキサレートがクリーム色の固体の形態で回収される。
F: 195℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 0.76 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 0.84 (d, 3H, J = 7.2 Hz); 1.40 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.02 (m, 1H); 2.60 (lm, 2H); 2.98 (m, 3H); 3.30 (m, 3H); 3.78 (m, 1H); 4.11 (m, 3H); 4.40 (m, 1H); 4.67 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.35 (dd, 1H, J = 8.4および1.8 Hz); 7.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz).
MS m/z 414 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 0.76 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 0.84 (d, 3H, J = 7.2 Hz); 1.40 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.02 (m, 1H); 2.60 (lm, 2H); 2.98 (m, 3H); 3.30 (m, 3H); 3.78 (m, 1H); 4.11 (m, 3H); 4.40 (m, 1H); 4.67 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.35 (dd, 1H, J = 8.4および1.8 Hz); 7.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz).
MS m/z 414 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３０／７０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝６．６１分、化学純度＝９９．０５％
実施例２０：（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を６−メトキシ−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン３．３に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤 ｎ−ヘプタン＝１００％、次いで、ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．４ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の化合物２０がクリーム色の固体の形態で得られる。
収率：４７％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.32 (ls, 3H); 1.73 (m, 4H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.83 (m, 5H); 3.97 (dd, 1H J = 11.6および7.6 Hz); 4.30 (m, 2H); 6.73 (dd, 1H, J = 8.4および2.4 Hz); 6.85 (m, 6H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.32 (ls, 3H); 1.73 (m, 4H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.83 (m, 5H); 3.97 (dd, 1H J = 11.6および7.6 Hz); 4.30 (m, 2H); 6.73 (dd, 1H, J = 8.4および2.4 Hz); 6.85 (m, 6H).
０．４ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の化合物２０を５ｍｌのメタノールおよび５ｍｌのアセトンに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０８５ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。撹拌後に、固体が沈殿し、数滴のエチルエーテルを加える。沈殿を濾過し、その後、真空チャンバー内で乾燥させる。０．４４ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の化合物２０オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 220℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.41 (m, 3H); 1.64 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 3.28 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.83 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.99 (dd, 1H, J = 11.4および6.4 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 6.86 (m, 5H); 7.07 (dd, 1H, J = 2 Hz); 7.22 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
MS m/z 425 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.41 (m, 3H); 1.64 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 3.28 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.83 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.99 (dd, 1H, J = 11.4および6.4 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 6.86 (m, 5H); 7.07 (dd, 1H, J = 2 Hz); 7.22 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
MS m/z 425 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝６．６３分、化学純度＝１００％
実施例２１：（Ｓ）−３−（（４−（２−（６−メトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｓ）−３−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を６−メトキシ−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン３．３に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％）による精製の後に、０．３ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の化合物２１がクリーム色の固体の形態で得られる。
収率：３１％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.32 (m, 3H); 1.70 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.87 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.83 (m, 5H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.6および7.6 Hz); 4.28 (m, 1H); 4.37 (dd, 1 H, J = 11.6および2 Hz); 6.73 (m, 1H); 6.84 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.32 (m, 3H); 1.70 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.87 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.83 (m, 5H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.6および7.6 Hz); 4.28 (m, 1H); 4.37 (dd, 1 H, J = 11.6および2 Hz); 6.73 (m, 1H); 6.84 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (m, 2H).
０．３ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の化合物２１を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０６０ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。蒸発後、得られた油状物をエチルエーテル中で摩砕する。沈殿を濾過し、その後、真空チャンバー内で乾燥させる。０．３ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の化合物２１オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 105℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 3H); 1.64 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.03 (m, 2H); 3.21 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.83 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 4.11 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.40 (m, 1H); 4.67 (m, 1H); 6.81 (dd, 1H, J = 8.4および2.4 Hz); 7.08 (m, 2H); 7.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.35 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.44 (d, 1H, J = 2 Hz).
MS m/z 450 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 3H); 1.64 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.03 (m, 2H); 3.21 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.83 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 4.11 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.40 (m, 1H); 4.67 (m, 1H); 6.81 (dd, 1H, J = 8.4および2.4 Hz); 7.08 (m, 2H); 7.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.35 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.44 (d, 1H, J = 2 Hz).
MS m/z 450 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝４．３５分、化学純度＝９７．６４％
実施例２２：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．２３ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の化合物３．４が無色の油状物の形態で得られる。
収率：３４％。
この生成物を直接塩化する。
０．２３ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の化合物２２を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０４３ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。撹拌後に、白色沈殿が形成し、少量のエーテルを加え、塩を濾過し、その後、真空チャンバー内で乾燥させる。０．２ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の化合物２２オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 209℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.39 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.64 (m, 3H); 3.21 (m, 7 H); 3.98 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.29 (d, 1H); 4.60 (m, 1H); 6.88 (m, 4H); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 437 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.39 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.64 (m, 3H); 3.21 (m, 7 H); 3.98 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.29 (d, 1H); 4.60 (m, 1H); 6.88 (m, 4H); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 437 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝１３．２９分、化学純度＝９９．１８％
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ−Ｈ、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（５０／５０／０．１）、１ｍｌ／分）；化合物２２、保持時間＝９．３４分、化合物２３、保持時間＝８．５９分、ＡＵＣ（２２）／（２３）比＝９９．５／０．５。
実施例２３：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｓ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．２に、および３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤；ジクロロメタン／メタノール＝９７／３％）による精製の後に、０．３５ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の化合物２３が無色の油状物の形態で得られる。
収率：３４％。
この生成物を直接塩化する。
０．３５ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の化合物２３を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０７ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。蒸発後、これをエチルエーテル中で摩砕し、白色沈殿が形成し、塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．２６ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の化合物２３オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 190℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.71 (m, 3H); 3.06 (m, 4H); 3.26 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.29 (d, 1H); 4.61 (m, 1H); 6.87 (m, 4H); 7.29 (m, 5H).
MS m/z 437 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.71 (m, 3H); 3.06 (m, 4H); 3.26 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.29 (d, 1H); 4.61 (m, 1H); 6.87 (m, 4H); 7.29 (m, 5H).
MS m/z 437 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝１４．０５分、化学純度＝９９．６５％
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ−Ｈ、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（６０／４０／０．１）、１ｍｌ／分）；化合物２３、保持時間＝１０．１７分、化合物２２、保持時間＝１１．１９分、ＡＵＣ（２２）／（２３）比＝９９．６／０．４。
実施例２４：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−３−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の化合物２４が無色の油状物の形態で得られる。
収率：４０％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.67 (m, 2H); 2.87 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.09 (m, 2H); 3.56 (m, 1H); 4.02 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.37 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 6.91 (d, 1H, J = 9.2 Hz); 7.15 (m, 4H); 7.31 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.67 (m, 2H); 2.87 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.09 (m, 2H); 3.56 (m, 1H); 4.02 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.37 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 6.91 (d, 1H, J = 9.2 Hz); 7.15 (m, 4H); 7.31 (m, 3H).
０．６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の化合物２４を５ｍｌのメタノールに溶かし、０．５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。媒体を濃縮し、エチルエーテルで摩砕し、最少量のエタノールを加える。沈殿を濾過し、真空チャンバー内で放置して乾燥させる。０．４８ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の化合物２４塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F: 68℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.47 (m, 5H); 1.90 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.74 (m, 1H); 3.08 (m, 4H); 3.45 (m, 2H); 3.66 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.14 (m, 3H); 4.44 (m, 1H); 4.97 (m, 1H); 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.29 (m, 5H); 7.39 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.45 (ls, 1H).
MS m/z 462 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.47 (m, 5H); 1.90 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.74 (m, 1H); 3.08 (m, 4H); 3.45 (m, 2H); 3.66 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.14 (m, 3H); 4.44 (m, 1H); 4.97 (m, 1H); 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.29 (m, 5H); 7.39 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.45 (ls, 1H).
MS m/z 462 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝６．７３分、化学純度＝９７．４３％
実施例２５：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．４に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．７４ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の化合物２５が無色の油状物の形態で得られる。
収率：５４％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 2.1 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.68 (m, 3H); 2.87 (m, 1H); 3.09 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 4.01 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.30 (dd, 1H, J = 11.4および2.8 Hz); 4.38 (m, 1H); 6.70 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.82 (dd, 1H, J = 8および1.6 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.32 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 2.1 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.68 (m, 3H); 2.87 (m, 1H); 3.09 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 4.01 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.30 (dd, 1H, J = 11.4および2.8 Hz); 4.38 (m, 1H); 6.70 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.82 (dd, 1H, J = 8および1.6 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.32 (m, 3H).
０．７４ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の化合物２５を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．１２ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成し、塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．７０ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の化合物２５オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 177℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.81 (m, 2H); 2.74 (m, 3H); 3.14 (m, 5H); 3.42 (m, 2H); 3.96 (m, 1H); 4.12 (m, 3H); 4.33 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 515-517 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.81 (m, 2H); 2.74 (m, 3H); 3.14 (m, 5H); 3.42 (m, 2H); 3.96 (m, 1H); 4.12 (m, 3H); 4.33 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 515-517 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝６．２５分、化学純度＝９４．６６％
実施例２６：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−７−ブロモ−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．５に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン＝１００％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、１．１ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の化合物２６ が無色の油状物の形態で得られる。
収率：４８％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.86 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.97 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 6.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 6.92 (dd, 1H, J = 8.8および2.4 Hz); 7.03 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.32 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.86 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.97 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 6.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 6.92 (dd, 1H, J = 8.8および2.4 Hz); 7.03 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.32 (m, 3H).
１．１ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の化合物２６を１０ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．１９ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成し、塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．９０ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の化合物２６オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 147℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.72 (m, 3H); 3.07 (m, 4H); 3.25 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.14 (m, 2H); 4.30 (m, 1H); 4.70 (m, 1H); 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.03 (dd, 1H, J = 8.8および2.4 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 515-517 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.72 (m, 3H); 3.07 (m, 4H); 3.25 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.14 (m, 2H); 4.30 (m, 1H); 4.70 (m, 1H); 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.03 (dd, 1H, J = 8.8および2.4 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 515-517 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝８．６８分、化学純度＝１００％
実施例２７：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．６に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．６５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の化合物２７が無色の油状物の形態で得られる。
収率：４７％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.52 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.87 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.98 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 6.93 (dd, 1H, J = 8.8 Hzおよび2.4 Hz); 7.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.31 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.52 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.87 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.98 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 6.93 (dd, 1H, J = 8.8 Hzおよび2.4 Hz); 7.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.31 (m, 3H).
０．６５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の化合物２７を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．１１ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成し、塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．９０ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の化合物２７オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 191℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.39 (m, 5H); 1.78 (m, 2H); 2.71 (m, 3H); 3.06 (m, 4H); 3.25 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.96 (dd, 1H, J = 8および5.2 Hz); 4.1 (m, 3H); 4.31 (m, 1H); 4.64 (m, 1H); 6.89 (d, 1H, J = 8.8); 7.03 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 515-517 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.39 (m, 5H); 1.78 (m, 2H); 2.71 (m, 3H); 3.06 (m, 4H); 3.25 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.96 (dd, 1H, J = 8および5.2 Hz); 4.1 (m, 3H); 4.31 (m, 1H); 4.64 (m, 1H); 6.89 (d, 1H, J = 8.8); 7.03 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 515-517 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝７．０５分、化学純度＝９９．６５％
実施例２８：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１５に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをＤＭＳＯに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．２０ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の化合物２８が無色の油状物の形態で得られる。
収率：１６％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.66 (m, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 4.02 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.43 (dd, 1H, J = 11.2および2.4 Hz); 6.17 (m, 1H); 6.84 (dd, 1H, J = 8.2および1.6 Hz); 7.08 (dd, 1H, J = 8および1.6 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.32 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.66 (m, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 4.02 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.43 (dd, 1H, J = 11.2および2.4 Hz); 6.17 (m, 1H); 6.84 (dd, 1H, J = 8.2および1.6 Hz); 7.08 (dd, 1H, J = 8および1.6 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.32 (m, 3H).
０．２０ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の化合物２８を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０３５ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成し、塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．１６ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の化合物２８オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F: 174℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.39 (m, 5H); 1.78 (m, 2H); 2.62 (m, 2H); 2.73 (m, 1H); 3.06 (m, 4H); 3.32 (m, 3H); 3.96 (dd, 1H, J = 8および4.8 Hz); 4.13 (m, 3H); 4.42 (dd, 1H, J = 11.4および2 Hz); 4.66 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.95 (dd, 1H, J = 8および1.6 Hz); 7.16 (dd, 1H, J = 8および1.2 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 515-517 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.39 (m, 5H); 1.78 (m, 2H); 2.62 (m, 2H); 2.73 (m, 1H); 3.06 (m, 4H); 3.32 (m, 3H); 3.96 (dd, 1H, J = 8および4.8 Hz); 4.13 (m, 3H); 4.42 (dd, 1H, J = 11.4および2 Hz); 4.66 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.95 (dd, 1H, J = 8および1.6 Hz); 7.16 (dd, 1H, J = 8および1.2 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 515-517 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ．０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で４５％から７０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．１３分、化学純度：９９．７９％。
実施例２９：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１７に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の化合物２９が無色の油状物の形態で得られる。
収率：４５％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.66 (m, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.93 (dd, 1H, J = 11.8および8 Hz); 4.00 (m, 2H); 4.15 (m, 1H); 4.27 (m, 2H); 6.53 (m, 1H); 6.61 (dd, 1H, J = 9.2および2.8 Hz); 6.78 (dd, 1H, J = 8.8および1.6 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.31 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.66 (m, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.93 (dd, 1H, J = 11.8および8 Hz); 4.00 (m, 2H); 4.15 (m, 1H); 4.27 (m, 2H); 6.53 (m, 1H); 6.61 (dd, 1H, J = 9.2および2.8 Hz); 6.78 (dd, 1H, J = 8.8および1.6 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.31 (m, 3H).
１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の化合物２９を１０ｍｌのメタノールに溶かし、１０ｍｌのメタノール中、０．１９ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成し、塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。１．１ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の化合物２９オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 160℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.39 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.67 (m, 3H); 3.06 (m, 4H); 3.25 (m, 1H); 3.38 (m, 3H); 3.98 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.83 (dd, 1H, J = 9.6および3.2 Hz); 6.92 (dd, 1H, J = 9.2および1.6 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 455 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.39 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.67 (m, 3H); 3.06 (m, 4H); 3.25 (m, 1H); 3.38 (m, 3H); 3.98 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.83 (dd, 1H, J = 9.6および3.2 Hz); 6.92 (dd, 1H, J = 9.2および1.6 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 455 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ．０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．８２分、化学純度：９９．４６％。
実施例３０：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１０に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９５／５％への勾配）による精製の後に、０．２４ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の化合物３０が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：２１％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.67 (m, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.56 (m, 1H); 4.00 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.33 (m, 2H); 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.09 (m, 1H); 7.16 (m, 3H); 7.31 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.67 (m, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.56 (m, 1H); 4.00 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.33 (m, 2H); 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.09 (m, 1H); 7.16 (m, 3H); 7.31 (m, 3H).
０．２４ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の化合物３０を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０３９ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。媒体を濃縮し、その後これをエチルエーテルで摩砕し、白色沈殿が形成し、塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．２２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の化合物３０オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 139℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.30 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.73 (m, 1H); 3.06 (m, 4H); 3.35 (m, 4H); 3.96 (m, 1H); 4.13 (m, 3H); 4.39 (m, 1H); 4.66 (m, 1H); 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.28 (m, 7H).
MS m/z 505 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.30 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.73 (m, 1H); 3.06 (m, 4H); 3.35 (m, 4H); 3.96 (m, 1H); 4.13 (m, 3H); 4.39 (m, 1H); 4.66 (m, 1H); 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.28 (m, 7H).
MS m/z 505 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ．０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：６分で５５％から１００％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝０．９１分、化学純度：９９．５８％。
実施例３１：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．３に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、化合物３１が黄色油状物の形態で得られる。この塩基を最少量のエタノール中で可溶化し、次いで、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌを加え、この塩化生成物を濃縮し、Ｃ１８逆相ゲル（溶出剤：５ｍＭ ＨＣｌ／アセトニトリル９０／１０％ ３０分、次いで、２０分で５ｍＭ ＨＣｌ／アセトニトリル５０／５０％への勾配）で精製する。回収した画分を凍結乾燥させると、化合物３１塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
収率：３９％。
F: 65℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.45 (m, 3H); 1.62 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.74 (m, 1H); 3.07 (m, 4H); 3.4 (m, 2H); 3.52 (m, 1H); 3.62 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 4.12 (m, 2H); 4.26 (m, 1H); 4.79 (m, 1H); 6.69 (d, 1H, J = 8 Hz); 6.78 (m, 2H); 7.29 (m, 5H); 9.79 (ls, 1H).
MS m/z 451 (M+1).
F: 65℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.45 (m, 3H); 1.62 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.74 (m, 1H); 3.07 (m, 4H); 3.4 (m, 2H); 3.52 (m, 1H); 3.62 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 4.12 (m, 2H); 4.26 (m, 1H); 4.79 (m, 1H); 6.69 (d, 1H, J = 8 Hz); 6.78 (m, 2H); 7.29 (m, 5H); 9.79 (ls, 1H).
MS m/z 451 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝５．５９分、化学純度＝９９．９２％
実施例３２：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．８に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（勾配；３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％へ）後に、０．５８ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の化合物３２が無色の油状物の形態で得られる。
収率：５３％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.66 (m, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.98 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 6.70 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.84 (m, 1H); 7.16 (m, 2H); 7.32 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.66 (m, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.98 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 6.70 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.84 (m, 1H); 7.16 (m, 2H); 7.32 (m, 3H).
０．５８ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の化合物３２を１０ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０９５ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成し、塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．５７ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の化合物３２オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 194℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.34 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.73 (m, 1H); 3.06 (m, 4H); 3.23 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.96 (dd, 1H, J = 7.8および5.2 Hz); 4.03 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.14 (m, 2H); 4.33 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.66 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.70 (m, 2H); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 521 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.34 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.73 (m, 1H); 3.06 (m, 4H); 3.23 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.96 (dd, 1H, J = 7.8および5.2 Hz); 4.03 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.14 (m, 2H); 4.33 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.66 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.70 (m, 2H); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 521 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝９．８３分、化学純度＝９９．７７％
実施例３３：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．９に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（勾配；１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％へ）後に、０．６２ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の化合物３３が無色の油状物の形態で得られる。
収率：４４％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.51 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.11 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.90 (dd, 1H, J = 11.2および7.2 Hz); 4.01 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 6.50 (s, 1H); 7.06 (s, 1H); 7.16 (m, 2H); 7.40 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.51 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.11 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.90 (dd, 1H, J = 11.2および7.2 Hz); 4.01 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 6.50 (s, 1H); 7.06 (s, 1H); 7.16 (m, 2H); 7.40 (m, 3H).
０．６２ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の化合物３３を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．１１４ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成し、塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．６３ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の化合物３３オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 204℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.31 (m, 3H); 1.43 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.73 (m, 1H); 3.07 (m, 4H); 3.42 (m, 4H); 3.75 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.14 (m, 3H); 4.25 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 6.71 (s, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.29 (m, 5H).
MS m/z 545-547 (m+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.31 (m, 3H); 1.43 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.73 (m, 1H); 3.07 (m, 4H); 3.42 (m, 4H); 3.75 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.14 (m, 3H); 4.25 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 6.71 (s, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.29 (m, 5H).
MS m/z 545-547 (m+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝６．４７分、化学純度＝９９．７２％
実施例３４：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
０．３４ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の前記化合物（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３３を１０ｍｌのメタノール中で可溶化する。触媒量の１０％Ｐｄ／炭素を加え、室温で一晩、水素化を行う。次に、媒体をセライトで濾過し、濃縮する。シリカゲルでの精製（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／酢酸エチル＝８０／２０％へ）後に、０．１５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物３４が無色の油状物の形態で得られる。
収率：５２％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.30 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.66 (m, 2H); 2.89 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H, J = 11.2および7.2 Hz); 4.01 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.26 (m, 2H); 6.41 (dd, 1H, J = 8.8および2.8 Hz); 6.47 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.77 (d, 1H, J = 9.2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 6.8 Hz); 7.31 (m, 4H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.30 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.66 (m, 2H); 2.89 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H, J = 11.2および7.2 Hz); 4.01 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.26 (m, 2H); 6.41 (dd, 1H, J = 8.8および2.8 Hz); 6.47 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.77 (d, 1H, J = 9.2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 6.8 Hz); 7.31 (m, 4H).
０．１５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物３４を５ｍｌに溶かし、次に、０．１ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。これを濃縮し、１／２ジオキサン／水の混合物を加え、その後これを凍結乾燥させる。０．１２ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の化合物３４塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F: 171℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.49 (m, 5H); 1.89 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.73 (m, 1H); 3.05 (m, 4H); 3.39 (m, 2H); 3.68 (ls, 4H); 3.98 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.25 (m, 1H); 4.90 (m, 1H); 6.47 (m, 1H); 6.53 (m, 1H); 6.83 (m, 1H); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 467 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.49 (m, 5H); 1.89 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.73 (m, 1H); 3.05 (m, 4H); 3.39 (m, 2H); 3.68 (ls, 4H); 3.98 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.25 (m, 1H); 4.90 (m, 1H); 6.47 (m, 1H); 6.53 (m, 1H); 6.83 (m, 1H); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 467 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝８．５８分、化学純度＝９８．９６％
実施例３５：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−フェノキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
工程１：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−フェノキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１をメタンスルホン酸（Ｒ）−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２５に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをＤＭＳＯに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（勾配：ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％からジクロロメタン／メタノール＝９５／５％へ）の後に、０．７ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の化合物３５が無色の油状物の形態で得られる。
収率：２４％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.92 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 3.11 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H, J = 11および6.8 Hz); 4.00 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.26 (m, 2H); 4.97 (s, 2H); 6.48 (dd, 1H, J = ); 9および2.8 Hz); 6.55 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.77 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.35 (m, 8H)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.92 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 3.11 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H, J = 11および6.8 Hz); 4.00 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.26 (m, 2H); 4.97 (s, 2H); 6.48 (dd, 1H, J = ); 9および2.8 Hz); 6.55 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.77 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.35 (m, 8H)
工程２：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
０．７ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の前記化合物（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−フェノキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンを１０ｍｌのメタノール中で可溶化する。触媒量の５％Ｐｄ／炭素を加え、室温で５時間、水素化を行う。次に、媒体をセライトで濾過し、濃縮する。シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）の後に、化合物３５が白色固体の形態で得られる。
収率：５８％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 2.1 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.90 (m, 1H); 3.08 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 3.90 (dd, 1H, 11.4および7.2 Hz); 4.00 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.30 (m, 1H); 5.30 (ls, 1H); 6.32 (dd, 1H, J = 8.4および2.8 Hz); 6.40 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.31 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 2.1 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.90 (m, 1H); 3.08 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 3.90 (dd, 1H, 11.4および7.2 Hz); 4.00 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.30 (m, 1H); 5.30 (ls, 1H); 6.32 (dd, 1H, J = 8.4および2.8 Hz); 6.40 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.31 (m, 3H).
０．３４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の化合物３５を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０６８ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。この混合物を濃縮乾固し、その後これをエチルエーテルおよび酢酸エチル中で摩砕し、白色沈殿が形成し、塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．６３ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の化合物３５オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 122℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.71 (m, 3H); 3.06 (m, 4H); 3.26 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.93 (m, 2H); 4.14 (m, 3H); 4.58 (m, 1H); 6.28 (m, 2H); 6.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 453 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.71 (m, 3H); 3.06 (m, 4H); 3.26 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.93 (m, 2H); 4.14 (m, 3H); 4.58 (m, 1H); 6.28 (m, 2H); 6.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 453 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．１３分、化学純度：９８．４７％。
実施例３６：Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−フェノキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
工程１：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−フェノキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１をメタンスルホン酸（Ｒ）−（６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２６に、および３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．４に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（勾配：ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％からジクロロメタン／メタノール＝９５／５％へ）の後に、０．６ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の化合物３６が無色の油状物の形態で得られる。
収率：２１％。
工程２：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
０．６ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の前記化合物（（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−フェノキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンを５ｍｌのメタノールおよび５ｍｌのジクロロメタン中で可溶化する。触媒量の５％Ｐｄ／炭素を加え、室温で５時間、水素化を行う。次に、媒体をセライトで濾過し、濃縮する。シリカゲルでの精製（勾配：３０分でジクロロメタン／メタノール＝９５／５％からジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％へ）の後に、０．３ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の化合物３６がクリーム色の残渣の形態で得られる。
収率：６６％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (m, 5H); 1.72 (m, 1H); 1.81 (m, 1H); 2.27 (m, 2H); 2.69 (m, 3H); 3.09 (m, 3H); 3.24 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H, J = 11.2および6.8 Hz); 4.02 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.43 (m, 1H); 6.35 (dd, 1H, J = 8.4および2.8 Hz); 6.41 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.31 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (m, 5H); 1.72 (m, 1H); 1.81 (m, 1H); 2.27 (m, 2H); 2.69 (m, 3H); 3.09 (m, 3H); 3.24 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H, J = 11.2および6.8 Hz); 4.02 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.43 (m, 1H); 6.35 (dd, 1H, J = 8.4および2.8 Hz); 6.41 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.16 (m, 2H); 7.31 (m, 3H).
０．３ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の化合物３６を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０６０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。白色沈殿が形成し、塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．２３ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物３６オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F: 122℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.41 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.73 (m, 2H); 3.06 (m, 4H); 3.27 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.95 (m, 2H); 4.17 (m, 3H); 4.52 (m, 1H); 6.27 (m, 2H); 6.70 (d, 1H, J = 9.2 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 453 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.41 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.73 (m, 2H); 3.06 (m, 4H); 3.27 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.95 (m, 2H); 4.17 (m, 3H); 4.52 (m, 1H); 6.27 (m, 2H); 6.70 (d, 1H, J = 9.2 Hz); 7.28 (m, 5H).
MS m/z 453 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３０／７０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝７．６１分、化学純度＝９９．９１％
実施例３７：（Ｓ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．９に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルによる精製（溶出剤：勾配 ジクロロメタン＝１００％から酢酸エチル＝１００％へ）の後に、０．３８ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の化合物３７が無色の固体の形態で得られる。
収率：４１％
1H NMR (CDCl3) δ:1.27 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.60 (m, 3H); 2.89 (m, 1H); 3.04 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.98 (m, 3H); 4.16 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 6.85 (m, 6H); 7.07 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ:1.27 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.60 (m, 3H); 2.89 (m, 1H); 3.04 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.98 (m, 3H); 4.16 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 6.85 (m, 6H); 7.07 (m, 2H).
０．３８ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の化合物３７を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０７３ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成する。塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．３７ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の化合物３７オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 232℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.66 (m, 3H); 2.96 (m, 1H); 3.09 (m, 3H); 3.26 (m, 1H); 3.36 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.99 (m, 3H); 4.15 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 6.88 (m, 6H); 7.19 (m, 2H).
MS m/z 467 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.66 (m, 3H); 2.96 (m, 1H); 3.09 (m, 3H); 3.26 (m, 1H); 3.36 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.99 (m, 3H); 4.15 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 6.88 (m, 6H); 7.19 (m, 2H).
MS m/z 467 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝１０．７３分、化学純度＝９９．４９％
実施例３８：（Ｓ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１０に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）後に、０．７ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンが無色の油状物の形態で得られる。
収率：４４％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.59 (m, 3H); 2.88 (m, 1H); 3.03 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 3.98 (m, 3H); 4.16 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 6.85 (m, 4H); 6.94 (m, 2H); 7.07 (m, 2H); 7.37 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.59 (m, 3H); 2.88 (m, 1H); 3.03 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 3.98 (m, 3H); 4.16 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 6.85 (m, 4H); 6.94 (m, 2H); 7.07 (m, 2H); 7.37 (m, 5H).
工程２：（Ｓ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン
０．７ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の前記化合物（（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンを１０ｍｌのメタノール中で可溶化する。触媒量の１０％Ｐｄ／炭素を加え、室温で５．５０時間、水素化を行う。次に、媒体をセライトで濾過し、濃縮する。シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）の後に、０．３２ｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）の化合物３８がクリーム色の固体の形態で得られる。
収率：５５％。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.47 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.11 (m, 2H); 2.62 (m, 3H); 3.00 (m, 4H); 3.52 (m, 1H); 3.97 (m, 3H); 4.18 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 6.83 (m, 6H); 7.00 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.47 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.11 (m, 2H); 2.62 (m, 3H); 3.00 (m, 4H); 3.52 (m, 1H); 3.97 (m, 3H); 4.18 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 6.83 (m, 6H); 7.00 (m, 2H).
０．３２ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物３８を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０６０ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。媒体を濃縮し、エチルエーテルおよび酢酸エチルで摩砕し、白色沈殿が形成される。塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．３２ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の化合物３８オキサレートがクリーム色の固体の形態で得られる。
F: 107℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.41 (m, 5H); 1.81 (m, 2H); 2.66 (m, 3H); 2.91(dd, 1H, J = 13.6および4 Hz); 3.09 (m, 3H); 3.26 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H, J = 8および6 Hz); 4.00 (m, 2H); 4.14 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.63 (m, 1H); 6.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.89 (m, 4H); 7.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
MS m/z 453 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.41 (m, 5H); 1.81 (m, 2H); 2.66 (m, 3H); 2.91(dd, 1H, J = 13.6および4 Hz); 3.09 (m, 3H); 3.26 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H, J = 8および6 Hz); 4.00 (m, 2H); 4.14 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.63 (m, 1H); 6.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.89 (m, 4H); 7.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
MS m/z 453 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３０／７０／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝８．１１分、化学純度＝９８．６５％
実施例３９：（Ｓ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１１に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをＤＭＦに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）後に、０．３９ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の３９が無色の油状物の形態で得られる。
収率：４２％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.64 (m, 2H); 2.90(m, 1H); 3.05 (m, 3H); 3.56 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.99 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 6.64 (d, 1H, J = 1.4 Hz); 6.70 (dd, 1H, J = 5および1.4 Hz); 6.85 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.64 (m, 2H); 2.90(m, 1H); 3.05 (m, 3H); 3.56 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.99 (m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 6.64 (d, 1H, J = 1.4 Hz); 6.70 (dd, 1H, J = 5および1.4 Hz); 6.85 (m, 5H).
０．３９ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の化合物３９を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０７０ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。白色沈殿が形成される。塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．３４ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の化合物３９オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 189℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 3H); 1.45 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.65 (m, 3H); 2.95 (dd, 1H, J = 13.6および4.4 Hz); 3.10 (m, 3H); 3.26 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.72 (s 3H); 3.74 (s, 3H); 3.99 (m, 2H); 4.07 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.64 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.89 (m, 6H).
MS m/z 497 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 3H); 1.45 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.65 (m, 3H); 2.95 (dd, 1H, J = 13.6および4.4 Hz); 3.10 (m, 3H); 3.26 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.72 (s 3H); 3.74 (s, 3H); 3.99 (m, 2H); 4.07 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.64 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.89 (m, 6H).
MS m/z 497 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３０／７０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝９．１０分、化学純度＝９９．４０％
実施例４０：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
工程１：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
工程１：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｓ）−３−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１０に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をＤＭＡＰ（１当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％から酢酸エチル＝１００％へ）後に、０．２２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリルが無色の油状物の形態で得られる。
収率：４１％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.63 (m, 2H); 2.87 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.07 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 4.01 (m, 3H); 4.13 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.36 (dd, 1H, J = 11.2および2.4 Hz); 5.05 (s, 2H); 6.92 (m, 3H); 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.15 (m, 2H); 7.42 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.63 (m, 2H); 2.87 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.07 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 4.01 (m, 3H); 4.13 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.36 (dd, 1H, J = 11.2および2.4 Hz); 5.05 (s, 2H); 6.92 (m, 3H); 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.15 (m, 2H); 7.42 (m, 5H).
工程２：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
０．２２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の前記化合物（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリルを５ｍｌのメタノールおよび５ｍｌのジクロロメタン中で可溶化する。触媒量の５％Ｐｄ／炭素を加え、室温で９時間、水素化を行う。次に、媒体をセライトで濾過し、濃縮する。シリカゲルでの精製（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９５／５％へ）の後に、０．１２ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物４０が白色泡沫の形態で得られる。
収率：６４％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.6および6 Hz); 2.65 (m, 2H); 2.89 (m, 1H); 2.98 (m, 2H); 3.09 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 4.00 (m, 3H); 4.18 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.36 (dd, 1H, J = 11.4および2 Hz); 6.79 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 6.91 (m, 1H); 7.01 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 7.13 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.6および6 Hz); 2.65 (m, 2H); 2.89 (m, 1H); 2.98 (m, 2H); 3.09 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 4.00 (m, 3H); 4.18 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.36 (dd, 1H, J = 11.4および2 Hz); 6.79 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 6.91 (m, 1H); 7.01 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 7.13 (m, 2H).
０．１１５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の化合物４０を５ｍｌのメタノールに溶かし、０．１ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。これを濃縮し、１／２ジオキサン／水の混合物を加え、その後これを凍結乾燥させる。０．１２ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の化合物４０塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.48 (m, 5H); 1.91 (m, 2H); 2.56 (m, 3H); 2.92 (dd, 1H, J = 13.8および4 Hz); 3.07 (m, 3H); 3.40 (m, 2H); 3.66 (m, 1H); 3.94 (dd, 1H, J = 8および5.2 Hz); 4.02 (m, 1H); 4.16 (m, 2H); 4.42 (m, 1H); 4.87 (m, 1H); 6.70 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.39 (dd, 1H, J = 8.4および1.6 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 1.6 Hz); 9.31 (s, 1H); 10.34 (ls, 1H).
MS m/z 478 (M+1).
MS m/z 478 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３０／７０／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝６．９５分、化学純度＝９７．７９％
実施例４１：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｓ）−３−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリ２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１２に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をＤＭＡＰ（１当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（勾配：３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝９８／２％へ）の後に、０．２６ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の化合物４１が無色の油状物の形態で得られる。
収率：３５％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2;10 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6.4 Hz); 2.67 (m, 2H); 2.87 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.07 (m, 2H); 3.59 (m, 1H); 4.00 (m, 3H); 4.18 (m, 1H); 4.29 (m, m, 1H); 4.37 (dd, 1H, J = 11.2および2.4 Hz); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.03 (m, 2H); 7.14 (m, 4H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2;10 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6.4 Hz); 2.67 (m, 2H); 2.87 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.07 (m, 2H); 3.59 (m, 1H); 4.00 (m, 3H); 4.18 (m, 1H); 4.29 (m, m, 1H); 4.37 (dd, 1H, J = 11.2および2.4 Hz); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.03 (m, 2H); 7.14 (m, 4H).
０．２６ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の化合物４１を５ｍｌのメタノールに溶かし、０．１２ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。これを濃縮し、１／２ジオキサン／水の混合物を加え、その後これを凍結乾燥させる。０．２７ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の化合物４１塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.48 (m, 5H); 1.90 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.74 (m, 1H); 3.08 (m, 4H); 3.40 (m, 2H); 3.67 (m, 1H); 3.97 (dd, 1H, J = 7.8および5.2 Hz); 4.13 (m, 3H); 4.46 (m, 1H); 4.98 (m, 1H); 7.14 (m, 3H); 7.33 (m, 2H); 7.38 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.60 (ls, 1H).
MS m/z 480 (M+1)
MS m/z 480 (M+1)
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝７．７１分、化学純度＝９６．８９％
実施例４２：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン３．３１に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．６ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の化合物４２が無色の油状物の形態で得られる。
収率：５３％
０．６ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の化合物４２を最少量のメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．１０８ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。媒体を濃縮し、エチルエーテルで摩砕する。沈殿（粘着し合う傾向がある）を濾過し、真空チャンバー内で放置して乾燥させる。０．５６ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の化合物４２オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 2H); 1.42 (m, 5H); 1.76 (m, 2H); 2.71 (m, 3H); 3.04 (m, 4H); 3.31 (m, 3H); 3.98 (m, 2H); 4.09 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 6.88 (m, 4H); 7.29 (m, 5H).
MS m/z 451 (M+1).
MS m/z 451 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝５．００分、化学純度＝９８．４０％
実施例４３：（Ｓ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−フェニル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．６に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％へ）後に、０．３０ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の化合物４３が無色の油状物の形態で得られる。
収率：３５％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (m, 3H); 1.36 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 2.51 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.62 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.85 (m, 3H); 3.48 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H, 11.6および7.6 Hz); 4.13 (m, 1H); 4.27 (m, 2H); 4.61 (m, 1H); 4.76 (m, 1H); 6.84 (m, 4H); 7.29 (m, 2H); 7.40 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (m, 3H); 1.36 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 2.51 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.62 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.85 (m, 3H); 3.48 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H, 11.6および7.6 Hz); 4.13 (m, 1H); 4.27 (m, 2H); 4.61 (m, 1H); 4.76 (m, 1H); 6.84 (m, 4H); 7.29 (m, 2H); 7.40 (m, 3H).
０．３０ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の化合物４３を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、０．１５ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。媒体を濃縮し、エチルエーテルで摩砕する。固体を濾過し、０．３０ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の化合物４３塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F: 68℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.34 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.97 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 4.05 (m, 2H); 4.31 (m, 1H); 4.63 (m, 1H); 4.86 (m, 1H); 4.94 (m, 1H); 6.91 (m, 4H); 7.42 (m, 5H).
MS m/z 423 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.34 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.97 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 4.05 (m, 2H); 4.31 (m, 1H); 4.63 (m, 1H); 4.86 (m, 1H); 4.94 (m, 1H); 6.91 (m, 4H); 7.42 (m, 5H).
MS m/z 423 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝６．１４分、化学純度＝９８．７６％。
実施例４４：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−フェニル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．５に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）後に、０．１３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物４４が無色の油状物の形態で得られる。
収率：２４％
０．１３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物４４を５ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．０２７ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成される。塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．０５４ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の化合物４４オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 125℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.23 (m, 5H); 1.67 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.97-3.72 (m, 6H); 3.97 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 4.63 (m, 1H); 4.92 (m, 1H); 6.87 (m, 4H); 7.41 (m, 5H).
MS m/z 423 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.23 (m, 5H); 1.67 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.97-3.72 (m, 6H); 3.97 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 4.63 (m, 1H); 4.92 (m, 1H); 6.87 (m, 4H); 7.41 (m, 5H).
MS m/z 423 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３０／７０／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝１６．７９分、化学純度＝１００％
実施例４５：３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（２−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−メトキシフェニル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．７に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン＝１００％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）の後に、２．５ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）の化合物４５が無色の油状物の形態で得られる。
収率：５４％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.19 (m, 3H); 1.39 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 2.52 (m, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.83 (m, 2H); 2.94 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.95 (dd, 1H, J = 11.6および5.6 Hz); 4.10 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.28 (m, 2H); 4.59 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 6.83 (m, 4H); 6.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 6.99 (m, 1H); 7.19 (dd, 1H, J = 7.5および1.4 Hz); 7.31 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.19 (m, 3H); 1.39 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 2.52 (m, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.83 (m, 2H); 2.94 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.95 (dd, 1H, J = 11.6および5.6 Hz); 4.10 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.28 (m, 2H); 4.59 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 6.83 (m, 4H); 6.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 6.99 (m, 1H); 7.19 (dd, 1H, J = 7.5および1.4 Hz); 7.31 (m, 1H).
０．９０ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の化合物４５を１０ｍｌのメタノールに溶かし、次に、１０ｍｌのメタノール中、０．１７ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成される。塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．６５ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の化合物４５オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 145℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.27 (m, 5H); 1.70 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 3.30 (m, 4H); 3.80 (s, 3H); 3.98 (dd, 1H, J = 11.4および6.6 Hz); 4.06 (dd, 1H, J = 8.4および5.4 Hz); 4.28 (m, 1H); 4.58 (m, 2H); 5.12 (m, 1H); 6.87 (m, 4H); 7.00 (m, 1H); 7.09 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 7.21 (m, 1H); 7.36 (m, 1H).
MS m/z 453 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.27 (m, 5H); 1.70 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 3.30 (m, 4H); 3.80 (s, 3H); 3.98 (dd, 1H, J = 11.4および6.6 Hz); 4.06 (dd, 1H, J = 8.4および5.4 Hz); 4.28 (m, 1H); 4.58 (m, 2H); 5.12 (m, 1H); 6.87 (m, 4H); 7.00 (m, 1H); 7.09 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 7.21 (m, 1H); 7.36 (m, 1H).
MS m/z 453 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝９．５７分、化学純度＝９９．１１％
実施例４６：３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（４−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（４−メトキシフェニル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．８に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン＝１００％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）の後に、１．７ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）の化合物４６が無色の油状物の形態で得られる。
収率：５９％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.19 (m, 3H); 1.36 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 2.52 (dd, 1H, J = 13.2および5.8 Hz); 2.62 (dd, 1H, J = 13.2および5.3 Hz); 2.79 (m, 2H); 2.93 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.95 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.27 (m, 2H); 4.58 (m, 1H); 4.71 (m, 1H); 6.84 (m, 4H); 6.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 7.21 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.19 (m, 3H); 1.36 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 2.52 (dd, 1H, J = 13.2および5.8 Hz); 2.62 (dd, 1H, J = 13.2および5.3 Hz); 2.79 (m, 2H); 2.93 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.95 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.27 (m, 2H); 4.58 (m, 1H); 4.71 (m, 1H); 6.84 (m, 4H); 6.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 7.21 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
０．４０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の化合物４６を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０７９ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成される。塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．４０ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の化合物４６オキサレートがクリーム色の固体の形態で回収される。
F: 105℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.29 (m, 5H); 1.68 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.32 (m, 4H); 3.76 (s, 3H); 4.01 (m, 2H); 4.29 (m, 1); 4.60 (m, 2H); 4.87 (m, 1H); 6.86 (m, 4H); 6.99 (d, 2H, J = 7.5 Hz); 7.30 (d, 2H, J = 7.5 Hz).
MS m/z 453 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.29 (m, 5H); 1.68 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.32 (m, 4H); 3.76 (s, 3H); 4.01 (m, 2H); 4.29 (m, 1); 4.60 (m, 2H); 4.87 (m, 1H); 6.86 (m, 4H); 6.99 (d, 2H, J = 7.5 Hz); 7.30 (d, 2H, J = 7.5 Hz).
MS m/z 453 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝９．５１分、化学純度＝９９．４５％
実施例４７：３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン
１．３０ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）の前記３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（４−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン４６を２０ｍｌのジクロロメタン中で可溶化する。これを−７８℃に置き、０．７ｍｌ（７．１８ｍｍｏｌ）のＢＢｒ３を滴下する。これを室温に戻す。これを１．５時間撹拌する。これを０℃に冷却し、５０ｍｌの水を加え、これをジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）の後に、０．３０ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の化合物４７が白色固体の形態で得られる。
収率：２３％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (m, 3H); 1.35 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.81 (m, 2H); 2.97 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.27 (m, 2H); 4.58 (m, 1H); 4.69 (m, 1H); 6.85 (m, 6H); 7.16 (d, 2H, J = 7.9 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (m, 3H); 1.35 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.81 (m, 2H); 2.97 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.27 (m, 2H); 4.58 (m, 1H); 4.69 (m, 1H); 6.85 (m, 6H); 7.16 (d, 2H, J = 7.9 Hz).
０．０８ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物４７を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０１６ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成される。塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．０９４ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物４７オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 113℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.27 (m, 5H); 1.68 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.21 (m, 4H); 4.00 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.57 (m, 2H); 4.79 (m, 1H); 6.79 (d, 2H, J = 8 Hz); 6.87 (m, 4H); 7.17 (d, 2H, J = 8 Hz).
MS m/z 439 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.27 (m, 5H); 1.68 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.21 (m, 4H); 4.00 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.57 (m, 2H); 4.79 (m, 1H); 6.79 (d, 2H, J = 8 Hz); 6.87 (m, 4H); 7.17 (d, 2H, J = 8 Hz).
MS m/z 439 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３０／７０／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝７．４８分、化学純度＝８９．５６％
実施例４８：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｓ）−３−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−フェニル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．５に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をＤＭＡＰ（１当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤；ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．２ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の化合物４８が黄色油状物の形態で得られる。
収率：７０％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (m, 3H); 1.36 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 2.51 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.62 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.79 (m, 2H); 2.91 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.99 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.13 (dd, 1H, J = 8.8および6.8 Hz); 4.26 (m, 1H); 4.35 (dd, 1H, J = 11.4および2 Hz); 4.62 (m, 1H); 4.76 (dd, 1H, J = 8.8および6.8 Hz); 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (m, 2H); 7.29 (m, 2H); 7.41 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (m, 3H); 1.36 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 2.51 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.62 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.79 (m, 2H); 2.91 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.99 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.13 (dd, 1H, J = 8.8および6.8 Hz); 4.26 (m, 1H); 4.35 (dd, 1H, J = 11.4および2 Hz); 4.62 (m, 1H); 4.76 (dd, 1H, J = 8.8および6.8 Hz); 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (m, 2H); 7.29 (m, 2H); 7.41 (m, 3H).
０．２ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の化合物４８を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０４０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成される。塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．１７ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物４８オキサレートが白色固体の形態で回収される。
F: 200℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.24 (m, 5H); 1.68 (m, 2H); 2.63 (m, 3H); 3.04 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.29 (m, 2H); 4.09 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 4.63 (m, 2H); 4.91 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.40 (m, 7H).
MS m/z 448 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.24 (m, 5H); 1.68 (m, 2H); 2.63 (m, 3H); 3.04 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.29 (m, 2H); 4.09 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 4.63 (m, 2H); 4.91 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.40 (m, 7H).
MS m/z 448 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝６．３３分、化学純度＝９９．０１％
実施例４９：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、およびＫ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％へ）の後に、０．４ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の化合物４９が無色の油状物の形態で得られる。
収率：３６％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6.4 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.88 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.70 (dd, 1H, J = 11.4および4 Hz); 3.79 (dd, 1H, J = 11.4および4 Hz); 3.96 (dd, 1H, J = 11.6および7.6 Hz); 4.29 (m, 2H); 4.36 (m, 1H); 6.85 (m, 4H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6.4 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.88 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.70 (dd, 1H, J = 11.4および4 Hz); 3.79 (dd, 1H, J = 11.4および4 Hz); 3.96 (dd, 1H, J = 11.6および7.6 Hz); 4.29 (m, 2H); 4.36 (m, 1H); 6.85 (m, 4H).
０．２８ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の化合物４９を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０６６ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成される。塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．２９ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の化合物４９オキサレートがクリーム色の固体の形態で回収される。
F: 76℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.83 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 3.11 (m, 3H); 3.38 (m, 4H); 3.56 (dd, 1H, J = 11.6および3.6 Hz); 3.82 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 6.89 (m, 4H).
MS m/z 377 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.83 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 3.11 (m, 3H); 3.38 (m, 4H); 3.56 (dd, 1H, J = 11.6および3.6 Hz); 3.82 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 6.89 (m, 4H).
MS m/z 377 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（２０／８０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝４．９５分、化学純度＝９７．２０％
実施例５０：（Ｓ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２２に、およびＫ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）の後に、０．５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の化合物５０が無色の油状物の形態で得られる。
収率：４２％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.68 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.86 (ls, 1H); 2.08 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, 13.4および5.6 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.89 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.69 (dd, 1H, J = 11.4および3.6 Hz); 3.79 (dd, 1H, J = 11.4および4 Hz); 3.88 (m, 1H); 3.96 (dd, 1H, J = 11.6および8 Hz); 4.33 (m, 3H); 6.85 (m, 4H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.68 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.86 (ls, 1H); 2.08 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, 13.4および5.6 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.89 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.69 (dd, 1H, J = 11.4および3.6 Hz); 3.79 (dd, 1H, J = 11.4および4 Hz); 3.88 (m, 1H); 3.96 (dd, 1H, J = 11.6および8 Hz); 4.33 (m, 3H); 6.85 (m, 4H).
０．５０ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の化合物５０を１０ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．１ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮乾固し、少量のエチルエーテルに取ると白色沈殿が形成される。塩を濾過し、真空チャンバー内で乾燥させる。０．５１ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の化合物５０オキサレート が白色固体の形態で回収される。
F: 60℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.39 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.66 (m, 2H); 3.08 (m, 3H); 3.23 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.01 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.59 (m, 1H); 6.87 (m, 4H).
MS m/z 377 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.39 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.66 (m, 2H); 3.08 (m, 3H); 3.23 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.01 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.59 (m, 1H); 6.87 (m, 4H).
MS m/z 377 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（２０／８０／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝７．６０分、化学純度＝９８．１９％
実施例５１：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２２に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミンに、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（勾配；３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／（メタノール：ＮＨ４ＯＨ９：１）＝９０／１０％へ）の後に、０．３１ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の化合物５１が無色の油状物の形態で得られる。
収率：６６％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 1.90 (ls, 1H); 2.13 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6.4 Hz); 2.66 (dd, 1H, 13.4および6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.68 (dd, 1H, J = 11.6および3.6 Hz); 3.78 (dd, 1H, J = 11.6および4 Hz); 3.88 (m, 1H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.22 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.30 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 6.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.15 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 1.90 (ls, 1H); 2.13 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6.4 Hz); 2.66 (dd, 1H, 13.4および6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.68 (dd, 1H, J = 11.6および3.6 Hz); 3.78 (dd, 1H, J = 11.6および4 Hz); 3.88 (m, 1H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.22 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.30 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 6.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.15 (m, 2H).
０．３１ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の化合物５１を２０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、次に、０．２０ｍｌ（１ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。白色沈殿が形成される。この沈殿を濾過し、０．３１ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の化合物５１塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F: 247℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.49 (m, 5H); 1.90 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.31 (m, 4H); 3.45 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.18 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.27 (m, 1H); 4.45 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.99 (m, 2H); 7.11 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.38 (dd, 1H, J = 8.6および1.6 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 1.6 Hz); 10.70 (ls, 1H).
MS m/z 402 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.49 (m, 5H); 1.90 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.31 (m, 4H); 3.45 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.18 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.27 (m, 1H); 4.45 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.99 (m, 2H); 7.11 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.38 (dd, 1H, J = 8.6および1.6 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 1.6 Hz); 10.70 (ls, 1H).
MS m/z 402 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（２０／８０／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝７．１２分、化学純度＝９８．８９％
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．１）、１ｍｌ／分）；化合物５１、保持時間＝２４．９２分、化合物５２、保持時間＝１９．５３分、化合物５３、保持時間＝１５．３９分、化合物５４、保持時間＝１６．８７分、ＡＵＣ（５１）／（５２）／（５３）／（５４）比＝９６．３７／０．５１／３．１１／０。
実施例５２：（Ｒ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｓ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１２に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２２に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：勾配：３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／（メタノール：ＮＨ４ＯＨ９：１）＝９０／１０％）の後に、０．２８ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の化合物５２が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：６０％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.52 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 1.98 (ls, 1H); 2.12 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.6および8 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.6 Hz); 4.22 (dd, 1H, J = 8.8および5.6 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.19 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.52 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 1.98 (ls, 1H); 2.12 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.6および8 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.6 Hz); 4.22 (dd, 1H, J = 8.8および5.6 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.19 (m, 2H).
０．２８ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の化合物５２を２０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、次に、０．２０ｍｌ（１ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。白色沈殿が形成される。この沈澱を濾過し、０．２７ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の化合物５２塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F: 220℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.53 (m, 5H); 1.89 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.35 (m, 4H); 3.45 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.44 (m, 1H); 5.00 (m, 2H); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.38 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.65 (ls, 1H).
MS m/z 402 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.53 (m, 5H); 1.89 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.35 (m, 4H); 3.45 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.44 (m, 1H); 5.00 (m, 2H); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.38 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.65 (ls, 1H).
MS m/z 402 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（２０／８０／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝７．１３分、化学純度＝９９．６４％
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．１）、１ｍｌ／分）；ＡＵＣ（５１）／（５２）／（５３）／（５４）比＝０．７４／９６．１３／０／３．１３。
実施例５３：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（勾配：４０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９５／５％へ）の後に、０．４３ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の化合物５３が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：４６％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.70 (m, 3H); 2.12 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6.4 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.70 (dd, 1H, J = 11.4および4 Hz); 3.79 (dd, 1H, J = 11.4および4 Hz); 3.89 (m, 1H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.21 (dd, 1H, J = 8.8および6 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.70 (m, 3H); 2.12 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6.4 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.70 (dd, 1H, J = 11.4および4 Hz); 3.79 (dd, 1H, J = 11.4および4 Hz); 3.89 (m, 1H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.21 (dd, 1H, J = 8.8および6 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz).
０．４３ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の化合物５３を１０ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０９６ｍｌ（１．０７ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。媒体を濃縮し、エーテルで摩砕し、白色沈殿が形成される。この沈澱を濾過し、０．４４ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の化合物５３オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F: 170℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.35 (m, 5H); 1.78 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 3.05 (m, 3H); 3.27 (m, 3H); 3.43 (dd, 1H, J = 11.8および3.2 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.81 (m, 1H); 4.04 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.12 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.27 (m, 1H); 4.40 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.65 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.35 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.44 (d, 1H, J = 2 Hz).
MS m/z 402 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.35 (m, 5H); 1.78 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 3.05 (m, 3H); 3.27 (m, 3H); 3.43 (dd, 1H, J = 11.8および3.2 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.81 (m, 1H); 4.04 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.12 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.27 (m, 1H); 4.40 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.65 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.35 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.44 (d, 1H, J = 2 Hz).
MS m/z 402 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で１５％から４０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．４７分、化学純度：９７．４９％。
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．１）、１ｍｌ／分）；ＡＵＣ（５１）／（５２）／（５３）／（５４）比＝２．６９／０／９６．８７／０．４４。
実施例５４：（Ｒ）−３−（（４−（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｓ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１２に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／（メタノール：ＮＨ４ＯＨ９：１）＝９５／５％へ）の後に、０．７ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の化合物５４が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：７２％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.10 (m, 3H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.66 (dd, 1H, J = 13.6および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.69 (dd, 1H, J = 11.2および3.6 Hz); 3.79 (dd, 1H, J = 11.6および4.4 Hz); 3.89 (m, 1H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.22 (dd, 1H, J = 8.8および5.6 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.17 (d, 1H, J = 2 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.10 (m, 3H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.66 (dd, 1H, J = 13.6および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.69 (dd, 1H, J = 11.2および3.6 Hz); 3.79 (dd, 1H, J = 11.6および4.4 Hz); 3.89 (m, 1H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.22 (dd, 1H, J = 8.8および5.6 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.17 (d, 1H, J = 2 Hz).
０．７ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の化合物５４を２０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、次に、０．４０ｍｌ（２ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。白色沈殿が形成される。この沈澱を濾過し、０．６９ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の化合物５４塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F: 247℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.50 (m, 5H); 1.91 (m, 2H); 3.04 (m, 2H); 3.39 (m, 6H); 3.57 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 5.00 (m, 2H); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.51 (s, 1H).
MS m/z 402 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.50 (m, 5H); 1.91 (m, 2H); 3.04 (m, 2H); 3.39 (m, 6H); 3.57 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 5.00 (m, 2H); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.51 (s, 1H).
MS m/z 402 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（２０／８０／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝７．１３分、化学純度＝９８．８１％
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．１）、１ｍｌ／分）；ＡＵＣ（５１）／（５２）／（５３）／（５４）比＝０／２．４０／０．４６／０／９７．１４。
実施例５５：（Ｓ）−２−（（４−（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１４に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤；ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）の後に、０．０７２ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物５５が無色の油状物の形態で得られる。
収率：３７％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.05 (m, 1H); 3.17 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.47 (m, 2H); 4.98 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.22 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.28 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.05 (m, 1H); 3.17 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.47 (m, 2H); 4.98 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.22 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.28 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
０．０７２ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物５５を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０１６ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のシュウ酸と１ｍｌの水を加える。凍結乾燥の後に、０．０８１ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物５５オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H NMR (DMSOd6); 1.42 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.09 (m, 3H); 3.30 (m, 3H); 3.43 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.82 (m, 1H); 4.04 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.19 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.27 (m, 1H); 4.49 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.74 (m, 1H); 7.02 (m, 1H); 7.27 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.34 (dd, 1H, J = 7.8および1.6 Hz).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．１１分、化学純度：９９．４％。
実施例５６：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．７に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）の後に、０．９ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）の化合物５６が無色の油状物の形態で得られる。
収率：６０％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.72 (m, 3H); 2.08 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.63 (dd, 1H, J = 13.4および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.69 (dd, 1H. J = 11.4および3.6 Hz); 3.79 (dd, 1H, J = 11.4および4 Hz); 3.89 (m, 1H); 3.94 (dd, 1H, J = 12および7.6 Hz); 4.22 (dd, 1H, J = 8.8および5.6 Hz); 4.27 (m, 2H); 4.36 (m, 1H); 6.78 (m, 2H); 6.88 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.72 (m, 3H); 2.08 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.63 (dd, 1H, J = 13.4および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.69 (dd, 1H. J = 11.4および3.6 Hz); 3.79 (dd, 1H, J = 11.4および4 Hz); 3.89 (m, 1H); 3.94 (dd, 1H, J = 12および7.6 Hz); 4.22 (dd, 1H, J = 8.8および5.6 Hz); 4.27 (m, 2H); 4.36 (m, 1H); 6.78 (m, 2H); 6.88 (m, 1H).
０．９ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）の化合物を２０ｍｌのメタノールに溶かし、次に、１０ｍｌのメタノール中、０．１９ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。数ｍｌのエチルエーテルを加え、摩砕の後に、０．８１ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の化合物５６オキサレートが白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.4 (m, 5H); 1.82 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 3.09 (m, 3H); 3.33 (m, 3H); 3.43 (dd, 1H, J = 11.6および3.6 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.6および3.6 Hz); 3.82 (m, 1H); 4.04 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.67 (lm, 1H); 6.92 (m, 2H); 7.02 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
MS m/z 411 (M+1).
MS m/z 411 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（５０／５０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝６．６３分、化学純度＝９９．７５％
実施例５７：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１７に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）の後に、０．０９７ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物５７が無色の油状物の形態で得られる。
収率：４９％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.93 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.03 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.27 (m, 2H); 4.35 (m, 1H); 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz); 6.65 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.87 (m, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.93 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.03 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.27 (m, 2H); 4.35 (m, 1H); 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz); 6.65 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.87 (m, 1H).
０．０９７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の化合物５７を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０２２ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のシュウ酸と１ｍｌの水を加える。凍結乾燥の後に、０．１１２ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の化合物５７オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H NMR (DMSOd6); 1.40 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.08 (m, 3H); 3.30 (m, 3H); 3.43 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.82 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 4.26 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.92 (m, 1H).
MS m/z 395 (M+1).
MS m/z 395 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、次いで、２分アセトニトリル、１．８ｍｌ／分） 保持時間＝４．２４分、化学純度：１００％。
実施例５８：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１８に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）の後に、０．０８９ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物５８が白色固体の形態で得られる。
収率：４４％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H, J = 11.8および7.6 Hz); 4.03 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.28 (m, 3H); 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz); 6.65 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.86 (m, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H, J = 11.8および7.6 Hz); 4.03 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.28 (m, 3H); 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz); 6.65 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.86 (m, 1H).
０．０８９ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物５８を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０２０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のシュウ酸と１ｍｌの水を加える。凍結乾燥の後に、０．１０３ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の化合物５８オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H NMR (DMSOd6); 1.31 (m, 3H); 1.43 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 3.07 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.42 (dd, 1H, J = 12および2.8 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.6および3.6 Hz); 3.82 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 4.29 (m, 2H); 4.52 (m, 1H); 6.70 (m, 1H); 6.81 (m, 1H); 6.92 (m, 1H).
MS m/z 395 (M+1).
MS m/z 395 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、次いで、２分アセトニトリル １．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．３１分、化学純度：１００％。
実施例５９：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１６に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）の後に、０．０７９ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物５９が無色の油状物の形態で得られる。
収率：４０％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 2.01 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.33 (m 1H); 3.42 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.01 (m, 2H); 4.32 (m, 3H); 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz); 6.71 (m, 1H); 6.78 (m, 2H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 2.01 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.33 (m 1H); 3.42 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.01 (m, 2H); 4.32 (m, 3H); 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz); 6.71 (m, 1H); 6.78 (m, 2H).
０．０７９ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物５９を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０１８ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のシュウ酸と１ｍｌの水を加える。凍結乾燥の後に、０．０９０ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の化合物５９オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H NMR (DMSOd6); 1.30 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 3.05 (m, 3H); 3.17 (m, 1H); 3.31 (m, 2H); 3.42 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.8および3.6); 3.81 (m, 1H); 4.05 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.83 (m, 2H).
MS m/z 395 (M+1).
MS m/z 395 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、次いで、２分アセトニトリル １．８ｍｌ／分、保持時間＝４．２３分、化学純度：１００％。
実施例６０：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１９に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）の後に、０．０９９ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の化合物６０が無色の油状物の形態で得られる。
収率：４９％
1H NMR (DMSOd6) δ: 117 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.84 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.06 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.43 (m, 1H); 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz); 6.69 (m, 1H); 6.84 (m, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 117 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.84 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.06 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.43 (m, 1H); 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz); 6.69 (m, 1H); 6.84 (m, 1H).
０．０９９ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の化合物６０を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０２２ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のシュウ酸と１ｍｌの水を加える。凍結乾燥の後に、０．１１５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の化合物６０オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H NMR (DMSOd6): 1.33 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.07 (m, 1H); 3.19 (m, 2H); 3.34 (m, 1H); 3.43 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.81 (m, 1H); 4.05 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.66 (m, 1H); 6.73 (m, 1H); 6.90 (m, 1H).
MS m/z 413 (M+1).
MS m/z 413 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、次いで、２分アセトニトリル １．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．３６分、化学純度：１００％。
実施例６１：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６．７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２２に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）の後に、０．０６６ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物６１が無色の油状物の形態で得られる。
収率：３３％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.15 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H. J = 11,2および7.2 Hz); 4.03 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.29 (m, 3H); 4.98 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 7.04 (m, 2H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.15 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H. J = 11,2および7.2 Hz); 4.03 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.29 (m, 3H); 4.98 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 7.04 (m, 2H).
０．０６６ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物６１を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０１４ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のシュウ酸と１ｍｌの水を加える。凍結乾燥の後に、０．０７２ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物６１オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H NMR (DMSOd6): 1.37 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.63 (m, 2H); 3.07 (m, 3H); 3.23 (m, 1H); 3.33 (m, 2H); 3.43 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.6および4 Hz); 3.82 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 4.26 (m, 2H); 4.63 (m, 1H); 7.09 (m, 2H).
MS m/z 413 (M+1).
MS m/z 413 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、次いで、２分アセトニトリル １．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．４０分、化学純度：９８．１％。
実施例６２：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２０に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）の後に、０．０８４ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の化合物６２が無色の油状物の形態で得られる。
収率：４２％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.15 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.84 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 4.44 (m, 1H); 4.98 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 6.87 (s, 1H); 7.00 (m, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.15 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.84 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 4.44 (m, 1H); 4.98 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 6.87 (s, 1H); 7.00 (m, 1H).
０．０８４ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の化合物６２を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０１７ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のシュウ酸と１ｍｌの水を加える。凍結乾燥の後に、０．０９７ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物６２オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H NMR (DMSOd6): 1.35 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.63 (m, 2H); 3.07 (m, 3H); 3.22 (m, 1H); 3.33 (m, 2H); 3.43 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.82 (m, 1H); 4.04 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.10 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.25 (m, 1H); 4.38 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 6.92 (m, 1H); 7.07 (m, 1H).
MS m/z 429 (M+1).
MS m/z 429 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、次いで、２分アセトニトリル、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．５８分、化学純度：９９．５％。
実施例６３：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）の後に、０．０６７ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物６３が無色の油状物の形態で得られる。
収率：３４％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.84 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.39 (m, 2H); 4.98 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 6.84 (dd, 1H, J = 9.6および2.8 Hz); 6.97 (dd, 1H, J = 8.4および2.8 Hz).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.84 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.39 (m, 2H); 4.98 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 6.84 (dd, 1H, J = 9.6および2.8 Hz); 6.97 (dd, 1H, J = 8.4および2.8 Hz).
０．０６７ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物６３を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０１３ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のシュウ酸と１ｍｌの水を加える。凍結乾燥の後に、０．０７２ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物６３オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H NMR (DMSOd6): 1.33 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.07 (m, 3H); 3.22 (m, 1H); 3.33 (m, 2H); 3.43 (dd, 1H, J = 11.6および3.6 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.6および3.6 Hz); 3.81 (m, 1H); 4.04 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.10 (dd, 1H, J = 11.8および6.4 Hz); 4.27 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.69 (m, 1H); 6.89 (dd, 1H, J = 9.6および2.8 Hz); 7.04 (dd, 1H, J = 8.6および2.8 Hz).
MS m/z 429 (M+1).
MS m/z 429 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、次いで、２分アセトニトリル １．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．５４分、化学純度：１００％。
実施例６４：（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２３に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）の後に、０．０６８ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物６４が白色泡沫の形態で得られる。
収率：５２％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.16 (s, 3H); 3.33 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.05 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.40 (m, 2H); 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz); 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.37 (m, 2H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.16 (s, 3H); 3.33 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.05 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.40 (m, 2H); 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz); 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.37 (m, 2H).
０．０６８ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物６４を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０１３ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のシュウ酸と１ｍｌの水を加える。凍結乾燥の後に、０．０７５ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物６４オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H NMR (DMSOd6): 1.35 (m, 3H); 1.45 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.62 (m, 2H); 3.08 (m, 3H); 3.17 (s, 3H); 3.23 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.43 (dd, 1H, J = 11.8および3.2 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.8および3.2 Hz); 3.82 (m, 1H); 4.04 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.12 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.27 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.69 (m, 1H); 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.43 (m, 2H).
MS m/z 455 (M+1).
MS m/z 455 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、次いで、２分アセトニトリル、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝３．８２分、化学純度：１００％。
実施例６５：３−（（４−（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（Ｓ）−メチル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を３−（（（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（Ｒ）−メチル２．２４に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２１に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）の後に、０．０４６ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の化合物６５が白色固体の形態で得られる。
収率：２３％
1H NMR 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.80 (m, 4H); 4.04 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.37 (m, 2H); 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz); 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.39 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.46 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz).
1H NMR 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.80 (m, 4H); 4.04 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.37 (m, 2H); 4.98 (t, 1H, J = 5.2 Hz); 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.39 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.46 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz).
０．０４６ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の化合物６５を５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．００９ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のシュウ酸と１ｍｌの水を加える。凍結乾燥の後に、０．０４７ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物６５オキサレートが白色固体の形態で回収される。
1H NMR (DMSOd6): 1.40 (m, 5H); 1.82 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.08 (m, 3H); 3.33 (m, 3H); 3.43 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.56 (dd, 1H, J = 11.8および3.6 Hz); 3.81 (m, 4H); 4.04 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.10 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.27 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 4.67 (m, 1H); 7.02 (m, 1H); 7.50 (m, 2H).
MS m/z 435 (M+1).
MS m/z 435 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、次いで、２分アセトニトリル １．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．３１分、化学純度：９８．５％。
実施例６６：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（フェノキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１３に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン＝１００％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）の後に、１．６ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の化合物６６が無色の油状物の形態で得られる。
収率：６７％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.54 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.96 (dd, 1H, J = 11.7および7.7 Hz); 4.04 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.85 (m, 6H); 7.01 (m, 1H); 7.31 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.54 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.96 (dd, 1H, J = 11.7および7.7 Hz); 4.04 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.85 (m, 6H); 7.01 (m, 1H); 7.31 (m, 2H).
１．６ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の化合物６６を１０ｍｌのメタノールに溶かし、次に、メタノール中、０．３１ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。この沈澱を濾過し、１．６ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の化合物６６塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F: 164℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.77 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.13 (m, 3H); 3.24 (m, 1H); 3.35 (m, 2H); 3.99 (dd, 1H, J = 11.5および6.7 Hz); 4.08 (m, 1H); 4.15 (m, 3H); 4.28 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 6.87 (m, 4H); 6.95 (m, 3H); 7.31 (m, 2H).
MS m/z 453 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.77 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.13 (m, 3H); 3.24 (m, 1H); 3.35 (m, 2H); 3.99 (dd, 1H, J = 11.5および6.7 Hz); 4.08 (m, 1H); 4.15 (m, 3H); 4.28 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 6.87 (m, 4H); 6.95 (m, 3H); 7.31 (m, 2H).
MS m/z 453 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝１１．３５分、化学純度＝９９．４１％
実施例６７：（Ｓ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−（フェノキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１４に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン＝１００％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）の後に、０．５ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の化合物６７が無色の油状物の形態で得られる。
収率：４５％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.03 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.87 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.04 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.29 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.85 (m, 6H); 7.01 (m, 1H); 7.31 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.03 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.87 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.04 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.29 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.85 (m, 6H); 7.01 (m, 1H); 7.31 (m, 2H).
０．５ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の化合物６７を１０ｍｌのメタノールに溶かし、次に、メタノール中、０．０９９ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。エチルエーテルを加え、摩砕の後に、０．５２ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の化合物６７オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F: 172℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.77 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.22 (m, 6H); 3.99 (dd, 1H, J = 11.6および3.2 Hz); 4.06 (dd, 1H, J = 10および6.8 Hz); 4.17 (m, 3H); 4.28 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 6.87 (m, 4H); 6.97 (m, 3H); 7.31 (m, 2H).
MS m/z 453 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.77 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.22 (m, 6H); 3.99 (dd, 1H, J = 11.6および3.2 Hz); 4.06 (dd, 1H, J = 10および6.8 Hz); 4.17 (m, 3H); 4.28 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 6.87 (m, 4H); 6.97 (m, 3H); 7.31 (m, 2H).
MS m/z 453 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、保持時間＝１１．３１分、化学純度＝９９．４０％
実施例６８：Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−３−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（フェノキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１３に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでの精製（溶出剤：ｎ−ヘプタン＝１００％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）の後に、０．１９ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の化合物６８が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：４２％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.55 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.2および6.4 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.4および5.6 Hz); 2.84 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.22 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 4.02 (m, 3H); 4.20 (m, 3H); 4.36 (m, 1H); 4.56 (m, 1H); 6.90 (m, 3H); 7.00 (m, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.31 (m, 2H); 8.00 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.55 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.2および6.4 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.4および5.6 Hz); 2.84 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.22 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 4.02 (m, 3H); 4.20 (m, 3H); 4.36 (m, 1H); 4.56 (m, 1H); 6.90 (m, 3H); 7.00 (m, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.31 (m, 2H); 8.00 (m, 1H).
０．１９ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の化合物６８を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０３６ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。少量のエチルエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．１３ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の化合物６８オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 139℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.36 (5H); 1.75 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 3.18 (m, 6H); 4.12 (m, 5H); 4.41 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 6.97 (m, 3H); 7.08 (m, 1H); 7.33 (m, 3H); 7.44 (s, 1H).
MS m/z 478 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.36 (5H); 1.75 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 3.18 (m, 6H); 4.12 (m, 5H); 4.41 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 6.97 (m, 3H); 7.08 (m, 1H); 7.33 (m, 3H); 7.44 (s, 1H).
MS m/z 478 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝６．３６分、化学純度＝９９．１２％
実施例６９：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−７−ブロモ−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．５に、および３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（フェノキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１３に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン＝１００％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．４０ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の化合物６９が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：５１％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.54 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.52 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.62 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.84 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.94 (dd, 1H, J = 11.6および7.6 Hz); 4.04 (m, 2H); 4.22 (m, 4H); 4.45 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 6.92 (m, 3H); 7.02 (m, 2H); 7.31 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.54 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.52 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.62 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.84 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.94 (dd, 1H, J = 11.6および7.6 Hz); 4.04 (m, 2H); 4.22 (m, 4H); 4.45 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 6.92 (m, 3H); 7.02 (m, 2H); 7.31 (m, 2H).
０．４０ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の化合物６９を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０６８ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のアセトンを加え、媒体を摩砕し、０．３１ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物６９オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 115℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.77 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.15 (m, 4H); 3.37 (m, 2H); 4.04 (m, 2H); 4.17 (m, 3H); 4.29 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 6.97 (m, 3H); 7.03 (dd, 1H, J = 8.6および2.4 Hz); 7.13 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.31 (m, 2H).
MS m/z 531-533 (M+1)
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.77 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.15 (m, 4H); 3.37 (m, 2H); 4.04 (m, 2H); 4.17 (m, 3H); 4.29 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 6.97 (m, 3H); 7.03 (dd, 1H, J = 8.6および2.4 Hz); 7.13 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.31 (m, 2H).
MS m/z 531-533 (M+1)
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝７．１３分、化学純度＝９８．１７％
実施例７０：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−７−フルオロ−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１７に、および３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（フェノキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１３に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン＝１００％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．５０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の化合物７０が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：３２％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.55 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.52 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.62 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.85 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.22 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.04 (m, 2H); 4.20 (m, 4H); 4.45 (m, 1H); 6.53 (m, 1H); 6.61 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.89 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 7.29 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.55 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.52 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.62 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.85 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.22 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.04 (m, 2H); 4.20 (m, 4H); 4.45 (m, 1H); 6.53 (m, 1H); 6.61 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.89 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 7.29 (m, 2H).
０．２５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の化合物７０を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０４８ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルおよびアセトンを加え、媒体を摩砕し、０．２２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の化合物７０オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 103℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.29 (m, 2H); 1.44 (m, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 3.33 (m, 2H); 3.99 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.17 (m, 3H); 4.27 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.94 (m, 4H); 7.31 (m, 2H).
MS m/z 471 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.29 (m, 2H); 1.44 (m, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 3.33 (m, 2H); 3.99 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.17 (m, 3H); 4.27 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.94 (m, 4H); 7.31 (m, 2H).
MS m/z 471 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝５．２０分、化学純度＝９２．９６％
実施例７１：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−６−フルオロ−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１８に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（フェノキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１３に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン＝１００％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．４０ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の化合物７１が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：４６％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.54 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.51 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.63 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.85 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.94 (dd, 1H, J = 11.2および7.2 Hz); 4.04 (m, 2H); 4.19 (m, 3H); 4.29 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 6.55 (m, 1H); 6.61 (m, 1H); 6.79(m, 1H); 6.89 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 7.31 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.54 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.51 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.63 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.85 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.94 (dd, 1H, J = 11.2および7.2 Hz); 4.04 (m, 2H); 4.19 (m, 3H); 4.29 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 6.55 (m, 1H); 6.61 (m, 1H); 6.79(m, 1H); 6.89 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 7.31 (m, 2H).
０．４０ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の化合物７１を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０７７ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルおよびアセトンを加え、媒体を摩砕し、０．３１ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の化合物７１オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 115℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.77 (m, 2H); 2.67(m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 4.03 (m, 2H); 4.17 (m, 3H); 4.31 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.59 (m, 1H); 6.70 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.95 (m, 4H); 7.31 (m, 2H).
MS m/z 471 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.77 (m, 2H); 2.67(m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 4.03 (m, 2H); 4.17 (m, 3H); 4.31 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.59 (m, 1H); 6.70 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.95 (m, 4H); 7.31 (m, 2H).
MS m/z 471 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝５．２６分、化学純度＝９８．８６％
実施例７２：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１をメタンスルホン酸（Ｒ）−（６−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２６に、および３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（フェノキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１３に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤；ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．８０ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の化合物（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オンが透明な油状物の形態で得られる。
収率：３８％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.55 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.84 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.04 (m, 2H); 4.19 (m, 4H); 4.46 (m, 1H); 5.04 (s, 2H); 6.51 (s, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 7.09 (s, 1H); 7.31 (m, 3H); 7.38 (m, 2H); 7.46 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.55 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.84 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.04 (m, 2H); 4.19 (m, 4H); 4.46 (m, 1H); 5.04 (s, 2H); 6.51 (s, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 7.09 (s, 1H); 7.31 (m, 3H); 7.38 (m, 2H); 7.46 (m, 2H).
工程２：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
１ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の前記化合物（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オンをメタノール／ジクロロメタン＝５／５ｍｌの混合物中で可溶化する。触媒量の５％Ｐｄ／炭素を加え、室温で２時間水素化を行う。次に、媒体をセライトで濾過し、濃縮する。シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）の後に、０．４ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の生成物７２が白色固体の形態で得られる。
収率：５４％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (m, 5H); 1.78 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.73 (ls, 2H); 3.03 (m, 1H); 3.27 (m, 2H); 3.52 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.04 (m, 2H); 4.20 (m, 3H); 4.46 (m, 2H); 6.35 (m, 1H); 6.40 (s, 1H); 6.69 (m, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 7.31 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (m, 5H); 1.78 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.73 (ls, 2H); 3.03 (m, 1H); 3.27 (m, 2H); 3.52 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.04 (m, 2H); 4.20 (m, 3H); 4.46 (m, 2H); 6.35 (m, 1H); 6.40 (s, 1H); 6.69 (m, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 7.31 (m, 2H).
０．３０ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の化合物７２を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０５８ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルおよびアセトンを加え、媒体を摩砕し、０．２０ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の化合物７２オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 131℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.76 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 3.37 (m, 4H); 3.94 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.18 (m, 4H); 4.41 (m, 1H); 4.54 (m, 1H); 6.28 (m, 2H); 6.71 (m, 1H); 6.97 (m, 3H); 7.31 (m, 2H).
MS m/z 469 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.40 (m, 5H); 1.79 (m, 2H); 2.76 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 3.37 (m, 4H); 3.94 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.18 (m, 4H); 4.41 (m, 1H); 4.54 (m, 1H); 6.28 (m, 2H); 6.71 (m, 1H); 6.97 (m, 3H); 7.31 (m, 2H).
MS m/z 469 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝４．０１分、化学純度＝９８．６９％
実施例７３：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン３．１５に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．２４ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の化合物７３が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：５１％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.53 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.97 (m, 3H); 4.18 (m, 2H); 4.29 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.85 (m, 6H); 7.00 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.53 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.97 (m, 3H); 4.18 (m, 2H); 4.29 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.85 (m, 6H); 7.00 (m, 2H).
０．２４ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の化合物７３を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０４６ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のアセトンを加え、媒体を摩砕し、０．１５ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の化合物７３オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 114℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.77 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.12 (m, 3H); 3.24 (m, 1H); 3.33 (m, 2H); 4.02 (m, 2H); 4.16 (m, 3H); 4.29 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 6.87 (m, 4H); 6.97 (m, 2H); 7.14 (m, 2H).
MS m/z 471 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.77 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.12 (m, 3H); 3.24 (m, 1H); 3.33 (m, 2H); 4.02 (m, 2H); 4.16 (m, 3H); 4.29 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 6.87 (m, 4H); 6.97 (m, 2H); 7.14 (m, 2H).
MS m/z 471 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝５．３０分、化学純度＝９６．２９％
実施例７４：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン３．１６に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン＝１００％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．６ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の化合物７４が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率： ４３％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.53 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.96 (dd, 1H, J = 11.6および8 Hz); 4.02 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.29 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.60 (m, 1H); 6.64 (m, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.85 (m, 4H); 7.26 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.53 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.96 (dd, 1H, J = 11.6および8 Hz); 4.02 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.29 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.60 (m, 1H); 6.64 (m, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.85 (m, 4H); 7.26 (m, 1H).
０．５９ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の化合物７４を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．１１ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、少量のエチルエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．４７ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の化合物７４オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 136℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.36 (m, 5H); 1.77 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.12 (m, 3H); 3.23 (m, 1H); 3.35 (m, 2H); 3.99 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.11 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 6.85 (m, 7H); 7.33 (m, 1H).
MS m/z 471 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.36 (m, 5H); 1.77 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.12 (m, 3H); 3.23 (m, 1H); 3.35 (m, 2H); 3.99 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.11 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 6.85 (m, 7H); 7.33 (m, 1H).
MS m/z 471 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝１０．３５分、化学純度＝９８．５６％
実施例７５：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（（３，４−ジメトキシフェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン３．１７に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．６ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の化合物７５が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：４３％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.52 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.4および6.4 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.6および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.97 (m, 3H); 4.13 (m, 1H); 4.26 (m, 3H); 4.44 (m, 1H); 6.36 (dd, 1H, J = 8.8および2.8 Hz); 6.50 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.83 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.52 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.4および6.4 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.6および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.97 (m, 3H); 4.13 (m, 1H); 4.26 (m, 3H); 4.44 (m, 1H); 6.36 (dd, 1H, J = 8.8および2.8 Hz); 6.50 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.83 (m, 5H).
０．４０ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の化合物７５を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０７ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、少量のエチルエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．３８ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の化合物７５オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 147℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.78 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.12 (m, 3H); 3.23 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.99 (m, 2H); 4.14 (m, 3H); 4.28 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 6.46 (dd, 1H, J = 8.8および2.8 Hz); 6.56 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.88 (m, 5H).
MS m/z 513 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.78 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.12 (m, 3H); 3.23 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.99 (m, 2H); 4.14 (m, 3H); 4.28 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 6.46 (dd, 1H, J = 8.8および2.8 Hz); 6.56 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.88 (m, 5H).
MS m/z 513 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３５／６５／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝５．１２分、化学純度＝９５．９３％
実施例７６：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（（３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：（Ｒ）−４−（（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：（Ｒ）−４−（（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン３．１８に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．８５ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の化合物（Ｒ）−４−（（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンが淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：４８％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.52 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H, J = 11.6および8 Hz); 4.01 (m, 1H); 4.15 (m, 3H); 4.28 (m, 2H); 4.44 (m, 1H); 5.04 (s, 2H); 6.51 (m, 2H); 6.63 (m, 1H); 6.85 (m, 4H); 7.20 (m, 1H); 7.37 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.52 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H, J = 11.6および8 Hz); 4.01 (m, 1H); 4.15 (m, 3H); 4.28 (m, 2H); 4.44 (m, 1H); 5.04 (s, 2H); 6.51 (m, 2H); 6.63 (m, 1H); 6.85 (m, 4H); 7.20 (m, 1H); 7.37 (m, 5H).
工程２：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（（３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン
０．８５ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の前記化合物（Ｒ）−４−（（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンを１０ｍｌのエタノール中で可溶化する。触媒量の５％Ｐｄ／炭素を加え、室温で３．５時間、水素化を行う。次に、媒体をセライトで濾過し、濃縮する。シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）の後に、０．４０ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の生成物７６が白色固体の形態で得られる。
収率：５６％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.52 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.66 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.90 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H, J = 11.2および7.6 Hz); 4.00 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.44 (m, 1H); 6.42 (m, 2H); 6.49 (m, 1H); 6.84 (m, 4H); 7.13 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H); 1.52 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.66 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.90 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H, J = 11.2および7.6 Hz); 4.00 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.44 (m, 1H); 6.42 (m, 2H); 6.49 (m, 1H); 6.84 (m, 4H); 7.13 (m, 1H).
０．４０ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の化合物７６を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．０７７ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、少量のエチルエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．３５ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の化合物７６オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 123℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.37 (m, 5H); 1.76 (m, 2H); 2.58 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.11 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 4.56 (m, 1H); 6.36 (m, 3H); 6.87 (m, 4H); 7.06 (m, 1H).
MS m/z 469 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.37 (m, 5H); 1.76 (m, 2H); 2.58 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.11 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 4.56 (m, 1H); 6.36 (m, 3H); 6.87 (m, 4H); 7.06 (m, 1H).
MS m/z 469 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３０／７０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝７．１３分、化学純度＝９８．９５％
実施例７７：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：（Ｒ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：（Ｒ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン３．１９に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．８０ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の化合物７７が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：５１％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.53 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.96 (m, 3H); 4.16 (m, 2H); 4.29 (m, 2H); 4.44 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 6.86 (m, 8H); 7.37 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (m, 3H); 1.53 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.96 (m, 3H); 4.16 (m, 2H); 4.29 (m, 2H); 4.44 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 6.86 (m, 8H); 7.37 (m, 5H).
工程２：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン
０．８０ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の前記化合物（（Ｒ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンを１０／５ｍｌのエタノール／ジクロロメタン混合物中で可溶化する。触媒量の５％Ｐｄ／炭素を加え、室温で３．５時間、水素化を行う。次に、媒体をセライトで濾過し、濃縮する。０．６５ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の化合物７７が透明な油状物の形態で得られる。
収率：９７％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.33 (m, 3H); 1.52 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.13 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.94 (m, 1H); 3.09 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.97 (m, 3H); 4.12 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.42 (m, 2H); 6.76 (m, 4H); 6.83 (m, 4H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.33 (m, 3H); 1.52 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.13 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.94 (m, 1H); 3.09 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.97 (m, 3H); 4.12 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.42 (m, 2H); 6.76 (m, 4H); 6.83 (m, 4H).
０．６５ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の化合物７７を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．１２５ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、少量のエチルエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．５５ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の化合物７７オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 93℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.78 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.12 (m, 3H); 3.24 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 4.00 (m, 3H); 4.13 (m, 2H); 4.29 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 6.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.88 (m, 4H).
MS m/z 469 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 5H); 1.78 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.12 (m, 3H); 3.24 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 4.00 (m, 3H); 4.13 (m, 2H); 4.29 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 6.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.88 (m, 4H).
MS m/z 469 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（２５／７５／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分）、保持時間＝９．８７分、化学純度＝９８．５６％
実施例７８：（Ｒ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２０に、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．６ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の化合物７８が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：４６％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.30 (m, 3H); 1.55 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.4および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.30 (m, 3H); 4.48 (m, 1H); 6.85 (m, 4H); 6.96 (m, 1H); 7.03 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.30 (m, 3H); 1.55 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.2および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.4および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.30 (m, 3H); 4.48 (m, 1H); 6.85 (m, 4H); 6.96 (m, 1H); 7.03 (m, 2H).
０．６０ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の化合物７８を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．１１２ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、少量のエチルエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．５０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の化合物７８オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 187℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.44 (m, 5H); 1.84 (m, 2H); 2.22 (s, 6H); 2.74 (m, 2H); 3.17 (m, 3H); 3.31 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.89 (m, 2H); 4.00 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.19 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 4.42 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 6.90 (m, 5H); 7.03 (m, 2H).
MS m/z 481 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.44 (m, 5H); 1.84 (m, 2H); 2.22 (s, 6H); 2.74 (m, 2H); 3.17 (m, 3H); 3.31 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.89 (m, 2H); 4.00 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.19 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 4.42 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 6.90 (m, 5H); 7.03 (m, 2H).
MS m/z 481 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分、保持時間＝７．７２分、化学純度＝９７．９７％
実施例７９：（Ｓ）−３−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２４に、およびアセトニトリルをジメチルホルムアミドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール＝１００／０％から９５／５％へ）による精製の後に、０．６３ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の化合物７９が無色の油状物の形態で得られる。
収率：６１％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.28 (m, 3H); 1.57 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.2および6.8 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.8および6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.73 (dd, 1H, J = 9.2および5.2 Hz); 3.99 (m, 2H); 4.28 (m, 3H); 6.85 (m, 4H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.28 (m, 3H); 1.57 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.2および6.8 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.8および6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.73 (dd, 1H, J = 9.2および5.2 Hz); 3.99 (m, 2H); 4.28 (m, 3H); 6.85 (m, 4H).
０．６３ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の化合物７９を５ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．１２６ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエチルエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．６４ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の化合物７９オキサレートが白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.08 (s, 6H); 1.37 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.40 (m, 3H); 3.68 (dd, 1H, J = 9.2および5.2 Hz); 3.99 (m, 2H); 4.21 (m, 1H); 4.38 (m, 1H); 4.63 (m, 1H); 6.88 (m, 4H).
MS m/z 405 (M+1).
MS m/z 405 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（２５／７５／６．８ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分、保持時間＝４．８３分、化学純度＝９６．９８％
実施例８０：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２４に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配＝３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／（メタノール：ＮＨ４ＯＨ９：１）＝９０／１０％へ）による精製の後に、０．６５ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の化合物８０が淡黄色固体の形態で得られる。
収率：６３％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.27 (m, 3H); 1.57 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.2および6.4 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 14.4および5.6 Hz); 2.85 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.73 (dd, 1H, J = 9.2および5.2 Hz); 4.01 (m, 2H); 4.27 (m, 2H); 4.37 (m, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 8.4および1.6 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.27 (m, 3H); 1.57 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.2および6.4 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 14.4および5.6 Hz); 2.85 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.73 (dd, 1H, J = 9.2および5.2 Hz); 4.01 (m, 2H); 4.27 (m, 2H); 4.37 (m, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 8.4および1.6 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
０．６５ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の化合物８０を２０ｍｌのアセトンに溶かし、次に、０．６ｍｌの、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量の酢酸エチルを加え、媒体を摩砕し、０．５９ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の化合物８０塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F = 187℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.55 (m, 5H); 1.87 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.37 (m, 5H); 3.69 (m, 2H); 3.99 (m, 1H); 4.18 (m, 2H); 4.46 (m, 1H); 4.85 (m, 1H); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.39 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.79 (ls, 1H).
MS m/z 430 (M+1)
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.55 (m, 5H); 1.87 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.37 (m, 5H); 3.69 (m, 2H); 3.99 (m, 1H); 4.18 (m, 2H); 4.46 (m, 1H); 4.85 (m, 1H); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.39 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.79 (ls, 1H).
MS m/z 430 (M+1)
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（２０／８０／３．４ｇ ｐＨ４）、０．４ｍｌ／分、保持時間＝９．０３分、化学純度＝９７．７７％
実施例８１：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２３に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配＝３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／（メタノール：ＮＨ４ＯＨ９：１）＝９０／１０％）による精製の後に、０．８０ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の化合物８１が無色の油状物の形態で得られる。
収率：８５％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.44 (s, 3H); 1.45 (s, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.43 (t, 1H, J = 4.8 Hz); 3.55 (m, 1H); 3.81 (d, 2H, J = 4.8 Hz); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.28 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 8および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.44 (s, 3H); 1.45 (s, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.43 (t, 1H, J = 4.8 Hz); 3.55 (m, 1H); 3.81 (d, 2H, J = 4.8 Hz); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.28 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 8および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／５ｍＭ ＨＣｌ（２３／７７）、１ｍｌ／分、保持時間＝７．２３分、化学純度＝９８．４１％
０．８０ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の化合物８１を１５ｍｌのアセトンに溶かし、次に、０．３７ｍｌの、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。０．７１ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の化合物８１塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F = 208℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.34 (s, 3H); 1.35 (s, 3H); 1.53 (m, 5H); 1.89 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.34 (m, 4H); 3.46 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.68 (m, 1H); 4.19 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.45 (m, 1H); 4.89 (m, 1H); 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.39 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.84 (ls, 1H).
MS m/z 430 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.34 (s, 3H); 1.35 (s, 3H); 1.53 (m, 5H); 1.89 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.34 (m, 4H); 3.46 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.68 (m, 1H); 4.19 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.45 (m, 1H); 4.89 (m, 1H); 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.39 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.84 (ls, 1H).
MS m/z 430 (M+1).
実施例８２：（３Ｓ）−３−（（４−（２−（（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（４Ｒ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２５に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配＝３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／（メタノール：ＮＨ４ＯＨ９：１）＝９５／５％へ）による精製の後に、１．２７ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の化合物８２が白色固体の形態で得られる。
収率：８４％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (m, 3H); 1.48 (m, 2H); 1.61 (m, 1H); 1.73 (m, 1H); 2.04 (m, 3H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.6および6.4 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.6および5.6 Hz); 2.85 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 3.17 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.66 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 4.00 (dd, 1H, J = 11.2および7.6 Hz); 4.27 (m, 1H); 4.36 (m, 1H); 5.35 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (m, 2H); 7.38 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (m, 3H); 1.48 (m, 2H); 1.61 (m, 1H); 1.73 (m, 1H); 2.04 (m, 3H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.6および6.4 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.6および5.6 Hz); 2.85 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 3.17 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.66 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 4.00 (dd, 1H, J = 11.2および7.6 Hz); 4.27 (m, 1H); 4.36 (m, 1H); 5.35 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (m, 2H); 7.38 (m, 5H).
１．２７ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の化合物８２を３０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、次に、１ｍｌの、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。これを濃縮し、少量のイソプロピルエーテルを加え、媒体を摩砕し、１．３５ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の化合物８２塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F = 130℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.53 (m, 5H); 1.82 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 2.48 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 3.38 (m, 5H); 3.57 (m, 1H); 3.66 (m, 2H); 4.18 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.45 (m, 1H); 5.01 (m, 1H); 5.30 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.44 (m, 7H).
MS m/z 478 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.53 (m, 5H); 1.82 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 2.48 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 3.38 (m, 5H); 3.57 (m, 1H); 3.66 (m, 2H); 4.18 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.45 (m, 1H); 5.01 (m, 1H); 5.30 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.44 (m, 7H).
MS m/z 478 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（３３／６７／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分、保持時間＝７．０７分、化学純度＝９８．６９％
実施例８３：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−（（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−（（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２６に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配＝３０分で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／（メタノール：ＮＨ４ＯＨ９：１）＝９５／５％へ）による精製の後に、１ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の化合物８３がベージュ色の泡沫の形態で得られる。
収率：７２％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.58 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.24 (ls, 1H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.84 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.87 (dd, 1H, J = 9.2および6 Hz); 4.02 (m, 3H); 4.28 (m, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.75 (m, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (m, 2H); 7.38 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.58 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.24 (ls, 1H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.84 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.87 (dd, 1H, J = 9.2および6 Hz); 4.02 (m, 3H); 4.28 (m, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.75 (m, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (m, 2H); 7.38 (m, 5H).
１ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の化合物８３を３０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、次に、０．８ｍｌの、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。これを濃縮し、少量の酢酸エチルを加え、媒体を摩砕し、０．９１ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の化合物８３塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F = 120℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.41 (m, 3H); 1.53 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.99 (m, 2H); 3.32 (m, 5H); 3.65 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.15 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 4.99 (m, 1H); 5.86 (m, 1H); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.29 (m, 1H); 7.37 (m, 5H); 7.49 (m, 1H).
MS m/z 478 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.41 (m, 3H); 1.53 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.99 (m, 2H); 3.32 (m, 5H); 3.65 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.15 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 4.99 (m, 1H); 5.86 (m, 1H); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.29 (m, 1H); 7.37 (m, 5H); 7.49 (m, 1H).
MS m/z 478 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で２５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．６２分、化学純度：９９．７３％。
実施例８４：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｓ）−４−（（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−（（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．２７に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／（メタノール：ＮＨ４ＯＨ９：１）＝９５／５％）による精製の後に、０．５ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の化合物８４が白色泡沫の形態で得られる。
収率：６４％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.85 (m, 1H); 2.96 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 4.04 (m, 3H); 4.28 (m, 1H); 4.37 (m, 2H); 4.94 (m, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (m, 2H); 7.37 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.53 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.64 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.85 (m, 1H); 2.96 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 4.04 (m, 3H); 4.28 (m, 1H); 4.37 (m, 2H); 4.94 (m, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.14 (m, 2H); 7.37 (m, 5H).
０．５ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の化合物８４を３０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、次に、０．４ｍｌの、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量の酢酸エチルを加え、媒体を摩砕し、０．４７ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の化合物８４塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F = 160℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.58 (m, 5H); 1.90 (m, 2H); 3.06 (m, 3H); 3.40 (m, 4H); 3.68 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.92 (ls, 1H); 5.00 (m, 1H); 5.84 (ls, 1H); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.28 (m, 1H); 7.39 (m, 5H); 7.49 (m, 1H).
MS m/z 478 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.58 (m, 5H); 1.90 (m, 2H); 3.06 (m, 3H); 3.40 (m, 4H); 3.68 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.92 (ls, 1H); 5.00 (m, 1H); 5.84 (ls, 1H); 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.28 (m, 1H); 7.39 (m, 5H); 7.49 (m, 1H).
MS m/z 478 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で２５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．８３分、化学純度：９７．９４％。
実施例８５：（Ｓ）−３−（（４−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２８に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をＤＭＡＰ（１当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．６８ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）の化合物８５が透明な油状物の形態で得られる。
収率：６２％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.6および6.4 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.35 (m, 2H); 3.45 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 3.88 (m, 2H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.16 (s, 2H); 4.29 (m, 1H); 4.37 (dd, 1H, J = 11.4および2.4); 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 8.2および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.6および6.4 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.35 (m, 2H); 3.45 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 3.88 (m, 2H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.16 (s, 2H); 4.29 (m, 1H); 4.37 (dd, 1H, J = 11.4および2.4); 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 8.2および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz).
０．６３ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）の化合物８５を１０ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．１４７ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエチルエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．６４ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の化合物８５オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 168℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.36 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.23 (m, 1H); 3.35 (m, 5H); 3.81 (m, 2H); 4.00 (s, 2H); 4.12 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.40 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.69 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.35 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.45 (d, 1H, = 2 Hz).
MS m/z 386 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.36 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.23 (m, 1H); 3.35 (m, 5H); 3.81 (m, 2H); 4.00 (s, 2H); 4.12 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.40 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.69 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.35 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.45 (d, 1H, = 2 Hz).
MS m/z 386 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で１０％から４０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝２．３３分、化学純度：９８．８０％。
実施例８６：（Ｓ）−２−（（４−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１４に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２８に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９６／４％へ）による精製の後に、０．１８ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の化合物８６が透明な油状物の形態で得られる。
収率：６３％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.99 (s, 2H); 4.12 (dd, 1H, J = 11.2および7.2 Hz); 4.46 (m, 2H); 6.97 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H, J = 8.2および1.6 Hz); 7.28 (dd, 1H, J = 7.8および1.6 Hz).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.99 (s, 2H); 4.12 (dd, 1H, J = 11.2および7.2 Hz); 4.46 (m, 2H); 6.97 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H, J = 8.2および1.6 Hz); 7.28 (dd, 1H, J = 7.8および1.6 Hz).
０．１８ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の化合物８６を０．５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０４２ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のシュウ酸と２ｍｌの水を加える。これを凍結乾燥させ、０．２２ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の化合物８６オキサレートが白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.37 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.68 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 3.31 (m, 6H); 3.81 (m, 2H); 4.00 (s, 2H); 4.20 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.49 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.75 (m, 1H); 7.02 (m, 1H); 7.27 (dd, 1H, J = 8および1.2 Hz); 7.34 (dd, 1H, J = 7.6および1.2 Hz).
MS m/z 386 (M+1).
MS m/z 386 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．２３分、化学純度：９８．５８％。
実施例８７：（Ｓ）−４−（２−（１−（（７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．７に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２８に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％へ）による精製の後に、０．２１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の化合物８７が透明な油状物の形態で得られる。
収率：７３％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.15 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.97 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.82 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.96 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 3.99 (s, 2H); 4.29 (dd, 1H, J = 11.6および2 Hz); 4.35 (m, 1H); 6.87 (m, 2H); 6.95 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.15 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.97 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.82 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.96 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 3.99 (s, 2H); 4.29 (dd, 1H, J = 11.6および2 Hz); 4.35 (m, 1H); 6.87 (m, 2H); 6.95 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
０．２１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の化合物８７を０．５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０４３ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のシュウ酸と２ｍｌの水を加える。これを凍結乾燥させ、０．２５ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の化合物８７オキサレートが白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 3H); 1.45 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 2.72 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 3.33 (m, 6H); 3.81 (m, 2H); 4.00 (s, 2H); 4.04 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.30 (dd, 1H, J = 11.6および2 Hz); 4.87 (m, 1H); 6.92 (m, 2H); 7.02 (d, 1H, J = 2 Hz).
MS m/z 395 (M+1).
MS m/z 395 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８，相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．５９分、化学純度：１００％。
実施例８８：（Ｓ）−４−（２−（１−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１７に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２８に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９６／４％へ）による精製の後に、０．１７ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の化合物８８が透明な油状物の形態で得られる。
収率：５９％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.14 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.93 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 3.99 (s, 2H); 4.26 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.35 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.87 (m, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.14 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.93 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 3.99 (s, 2H); 4.26 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.35 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.87 (m, 1H).
０．１７ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の化合物８８を０．５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０４１ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のシュウ酸と２ｍｌの水を加える。これを凍結乾燥させ、０．２１ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の化合物８８オキサレートが白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.35 (m, 6H); 3.81 (m, 2H); 4.00 (m, 3H); 4.27 (dd, 1H, J = 11.4および2 Hz); 4.68 (m, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.92 (m, 1H).
MS m/z 379 (M+1).
MS m/z 379 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．３５分、化学純度：９９．３０％。
実施例８９：（Ｓ）−４−（２−（１−（（８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１６に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２８に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９６／４％へ）による精製の後に、０．１６ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物８９が透明な油状物の形態で得られる。
収率：５６％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.42 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.99 (s, 2H); 4.01 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 6.71 (m, 1H); 6.79 (m, 2H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.16 (m, 3H); 1.42 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.99 (s, 2H); 4.01 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 6.71 (m, 1H); 6.79 (m, 2H).
０．１６ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物８９を０．５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、 次に、０．０３９ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のシュウ酸と２ｍｌの水を加える。これを凍結乾燥させ、０．１８ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の化合物８９オキサレートが白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.38 (m, 3H); 1.45 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.76 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 3.34 (m, 6H); 3.81 (m, 2H); 4.00 (s, 2H); 4.08 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.35 (dd, 1H, J = 11.6および2 Hz); 4.73 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.84 (m, 2H).
MS m/z 379 (M+1).
MS m/z 379 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．３２分、化学純度：９９．２１％。
実施例９０：（Ｓ）−４−（２−（１−（（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１８に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２８に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９６／４％へ）による精製の後に、０．１８ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の化合物９０が透明な油状物の形態で得られる。
収率：５９％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.15 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.82 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.95 (dd, 1H, J = 11.6および7.6 Hz); 3.99 (s, 2H); 4.29 (m, 2H); 6.65 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.87 (m, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.15 (m, 3H); 1.40 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.82 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.95 (dd, 1H, J = 11.6および7.6 Hz); 3.99 (s, 2H); 4.29 (m, 2H); 6.65 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.87 (m, 1H).
０．１８ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の化合物９０を０．５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０４３ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のシュウ酸と２ｍｌの水を加える。これを凍結乾燥させ、０．２１ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の化合物９０オキサレートが白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.42 (m, 5H); 1.83 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 3.34 (m, 6H); 3.81 (m, 2H); 4.00 (s, 2H); 4.02 (m, 1H); 4.32 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.63 (m, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.94 (m, 1H).
MS m/z 379 (M+1).
MS m/z 379 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．３８分、化学純度：９９．３３％。
実施例９１：（Ｓ）−４−（２−（１−（（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１９に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２８に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９６／４％へ）による精製の後に、０．１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の化合物９１が透明な油状物の形態で得られる。
収率：５４％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.14 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.84 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.98 (m, 1H); 3.99 (s, 2H); 4.34 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.43 (m, 1H); 6.69 (m, 1H); 6.84 (m, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.14 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.84 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.98 (m, 1H); 3.99 (s, 2H); 4.34 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.43 (m, 1H); 6.69 (m, 1H); 6.84 (m, 1H).
０．１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の化合物９１を０．５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０３４ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のシュウ酸と２ｍｌの水を加える。これを凍結乾燥させ、０．１７ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の化合物９１オキサレートが白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.41 (m, 5H); 1.82 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.31 (m, 6H); 3.81 (m, 2H); 4.00 (s, 2H); 4.07 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.35 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.76 (m, 1H); 6.75 (m, 1H); 6.91 (m, 1H).
MS m/z 397 (M+1).
MS m/z 397 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．４５分、化学純度：１００％。
実施例９２：（Ｓ）−４−（２−（１−（（６．７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２２に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２８に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９６／４％へ）による精製の後に、０．１３ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物９２が透明な油状物の形態で得られる。
収率：４６％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.14 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.82 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H, J = 12および7.2 Hz); 3.99 (s, 2H); 4.31 (m, 2H); 7.04 (m, 2H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.14 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.82 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H, J = 12および7.2 Hz); 3.99 (s, 2H); 4.31 (m, 2H); 7.04 (m, 2H).
０．１３ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物９２を０．５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０３０ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のシュウ酸と２ｍｌの水を加える。これを凍結乾燥させ、０．１６ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物９２オキサレートが白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.41 (m, 5H); 1.82 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.31 (m, 6H); 3.81 (m, 2H); 4.00 (s, 2H); 4.02 (m, 1H); 4.30 (dd, 1H, J = 11.6および2 Hz); 4.67 (m, 1H); 7.10 (m, 2H).
MS m/z 397 (M+1).
MS m/z 397 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．４５分、化学純度：９８．７４％。
実施例９３：（Ｓ）−４−（２−（１−（（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２８に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、０．６ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の化合物９３が透明な油状物の形態で得られる。
収率：５８％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.55 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.4および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.35 (t, 2H, J = 5.2 Hz); 3.44 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 3.88 (t, 2H, J = 5.2 Hz); 4.00 (dd, 1H, J = 11.4および7.6 Hz); 4.16 (s, 2H); 4.30 (m, 1H); 4.39 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 6.56 (1H, J = 9.2および2.8 Hz); 6.69 (dd, 1H, J = 8.2および2.8 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (m, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.55 (dd, 1H, J = 13.4および6 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.4および5.6 Hz); 2.87 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.35 (t, 2H, J = 5.2 Hz); 3.44 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 3.88 (t, 2H, J = 5.2 Hz); 4.00 (dd, 1H, J = 11.4および7.6 Hz); 4.16 (s, 2H); 4.30 (m, 1H); 4.39 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 6.56 (1H, J = 9.2および2.8 Hz); 6.69 (dd, 1H, J = 8.2および2.8 Hz).
０．６ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の化合物９３を１０ｍｌのエタノールに溶かし、０．５８ｍｌ（２．９０ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のアセトンおよび酢酸エチルを加え、媒体を摩砕し、０．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物９３塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
F = 180℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.45 (m, 3H); 1.54 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.32 (m, 6H); 3.46 (m, 1H); 3.66 (m, 1H); 3.82 (m, 2H); 4.01 (s, 2H); 4.18 (dd, 1H, J = 11.6および6 Hz); 4.44 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 5.04 (m, 1H); 6.94 (dd, 1H, J = 9.6および2.8 Hz); 7.08 (dd, 1H, J = 8.4および3.2 Hz).
MS m/z 413 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.45 (m, 3H); 1.54 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.32 (m, 6H); 3.46 (m, 1H); 3.66 (m, 1H); 3.82 (m, 2H); 4.01 (s, 2H); 4.18 (dd, 1H, J = 11.6および6 Hz); 4.44 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 5.04 (m, 1H); 6.94 (dd, 1H, J = 9.6および2.8 Hz); 7.08 (dd, 1H, J = 8.4および3.2 Hz).
MS m/z 413 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で２５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．５１分、化学純度：９８．９４％。
実施例９４：（Ｓ）−４−（２−（１−（（７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５−フルオロ−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２０に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２８に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９６／４％へ）による精製の後に、０．１７ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の化合物９４が透明な油状物の形態で得られる。
収率：５９％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.14 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.99 (s, 2H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 4.37 (dd, 1H, J = 11.6および2 Hz); 4.44 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 7.01 (dd, 1H, J = 10.4および2.4 Hz).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.14 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.99 (s, 2H); 4.02 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 4.37 (dd, 1H, J = 11.6および2 Hz); 4.44 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 7.01 (dd, 1H, J = 10.4および2.4 Hz).
０．１７ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の化合物９４を０．５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０３７ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のシュウ酸と２ｍｌの水を加える。これを凍結乾燥させ、０．２０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の化合物９４オキサレートが白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.37 (m, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.68 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 3.31 (m, 6H); 3.81 (m, 2H); 4.00 (s, 2H); 4.11 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.38 (dd, 1H, J = 11.6および2 Hz); 4.75 (m, 1H); 6.93 (m, 1H); 7.07 (dd, 1H, J = 10.4および2.4 Hz).
MS m/z 413 (M+1).
MS m/z 413 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．６７分、化学純度：９９．５２％。
実施例９５：３−（（４−（２−（３−オキソモルホリノ）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（Ｓ）−メチル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を３−（（（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（Ｒ）−メチル２．２４に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２８に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／メタノール＝９６／４％へ）による精製の後に、０．１３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物９５が透明な油状物の形態で得られる。
収率：４７％
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.14 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.99 (s, 2H); 4.04 (dd, 1H, J = 11.8および7.2 Hz); 4.37 (m, 2H); 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.39 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.46 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.14 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 3.32 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.99 (s, 2H); 4.04 (dd, 1H, J = 11.8および7.2 Hz); 4.37 (m, 2H); 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.39 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.46 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz).
０．１３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物９５を０．５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次に、０．０２８ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のシュウ酸と２ｍｌの水を加える。これを凍結乾燥させ、０．１５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の化合物９５オキサレートが白色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.42 (m, 5H); 1.84 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 3.35 (m, 6H); 3.81 (m, 2H); 4.00 (s, 2H); 4.11 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.39 (dd, 1H, J = 11.6および2 Hz); 4.71 (m, 1H); 7.02 (m, 1H); 7.50 (m, 1H).
MS m/z 419 (M+1).
MS m/z 419 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配Ｂ：６分で０％から１００％へ、１．８ｍｌ／分）、保持時間＝４．３５分、化学純度：９９．００％。
実施例９６：（Ｒ）−４−（２−（１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−６−フェニルモルホリン−３−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２９に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、１ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）の化合物９６が透明な油状物の形態で得られる。
収率：４８％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.52 (m, 2H); 3.96 (dd, 1H, J = 11.6および7.8 Hz); 4.36 (m, 4H); 4.79 (dd, 1H, J = 10.4および2.8 Hz); 6.85 (m, 4H); 7.40 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.52 (m, 2H); 3.96 (dd, 1H, J = 11.6および7.8 Hz); 4.36 (m, 4H); 4.79 (dd, 1H, J = 10.4および2.8 Hz); 6.85 (m, 4H); 7.40 (m, 5H).
１ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）の化合物９６を１０ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．１８ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエチルエーテルを加え、媒体を摩砕し、１ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の化合物９６オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 133℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.35 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.68 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.38 (m, 6H); 3.99 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.24 (s, 2H); 4.29 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 4.62 (m, 1H); 4.89 (dd, 1H, J = 10.4および3.2 Hz); 6.88 (m, 4H); 7.39 (m, 5H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.35 (m, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.68 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.38 (m, 6H); 3.99 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.24 (s, 2H); 4.29 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 4.62 (m, 1H); 4.89 (dd, 1H, J = 10.4および3.2 Hz); 6.88 (m, 4H); 7.39 (m, 5H).
ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（４０／６０／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分、保持時間＝６．５３分、化学純度＝９０．３３％
実施例９７：（Ｓ）−３−（（４−（２−（（Ｒ）−５−オキソ−２−フェニルモルホリノ）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン３．２９に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をＤＭＡＰ（１．４当量）に、およびアセトニトリルをジメチルスルホキシドに置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、１．１３ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の化合物９７が透明な油状物の形態で得られる。
収率：５３％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 2H); 1.55 (m, 3H); 1.73 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6.4 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.35 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 4.01 (dd, 1H, J = 11.2および7.6 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.39 (m, 3H); 4.79 (dd, 1H, J = 10.4および3.2 Hz); 6.90 (m, 1H); 7.14 (m, 2H); 7.37 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 2H); 1.55 (m, 3H); 1.73 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.54 (dd, 1H, J = 13.4および6.4 Hz); 2.65 (dd, 1H, J = 13.2および5.6 Hz); 2.86 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.35 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 4.01 (dd, 1H, J = 11.2および7.6 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.39 (m, 3H); 4.79 (dd, 1H, J = 10.4および3.2 Hz); 6.90 (m, 1H); 7.14 (m, 2H); 7.37 (m, 5H).
１．１３ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の化合物９７を１０ｍｌのメタノールに溶かし、次に、５ｍｌのメタノール中、０．２３ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルを加え、媒体を摩砕し、１．１ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の化合物９７オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 184℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.37 (m, 3H); 1.48 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.09 (m, 2H); 3.38 (m, 6H); 4.12 (m, 1H); 4.25 (s, 2H); 4.40 (m, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.89 (dd, 1H, J = 10.4および3.2 Hz); 7.09 (m, 1H); 7.38 (m, 7H).
MS m/z 462 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.37 (m, 3H); 1.48 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.09 (m, 2H); 3.38 (m, 6H); 4.12 (m, 1H); 4.25 (s, 2H); 4.40 (m, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.89 (dd, 1H, J = 10.4および3.2 Hz); 7.09 (m, 1H); 7.38 (m, 7H).
MS m/z 462 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．３０分、化学純度：９８．７８％。
実施例９８：（Ｓ）−３−｛４−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ブチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を３−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−オキサゾリジン−２−オン３．３４に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物９８が透明な油状物の形態で得られる。
収率：７５％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 4H); 1.50 - 1.66 (m, 7H); 2.65 (m, 2H,); 2.86 (m, 2H); 2.95 (dd, 2H, J = 8および6 Hz); 3.25 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.50 (m, 2H); 4.02 (dd, 1H, J = 10および7 Hz); 4.35 (m, 4H); 6.89 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.15 (dd, 1H, J = 8および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 4H); 1.50 - 1.66 (m, 7H); 2.65 (m, 2H,); 2.86 (m, 2H); 2.95 (dd, 2H, J = 8および6 Hz); 3.25 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.50 (m, 2H); 4.02 (dd, 1H, J = 10および7 Hz); 4.35 (m, 4H); 6.89 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.15 (dd, 1H, J = 8および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz).
０．５５ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の化合物９８を１０ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｌのメタノール中、０．１２８ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．４ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の化合物９７オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 182℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 4H); 1.49 (m, 5H); 1.82 (m, 2H); 3.03 (m, 2H); 3.13 (m, 2H); 3.35 (m, 5H); 3.67 (m, 1H); 4.2 (m, 3H); 4.46 (dd, 1H, J = 12および2.4 Hz); 5 (m, 1H); 7.1 (d, 1H, J = 7.9 Hz); 7.39 (dd, 1H, J = 7.9および2 Hz); 7.52 (d, 1H, J = 2 Hz).
MS m/z 400 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.17 (m, 4H); 1.49 (m, 5H); 1.82 (m, 2H); 3.03 (m, 2H); 3.13 (m, 2H); 3.35 (m, 5H); 3.67 (m, 1H); 4.2 (m, 3H); 4.46 (dd, 1H, J = 12および2.4 Hz); 5 (m, 1H); 7.1 (d, 1H, J = 7.9 Hz); 7.39 (dd, 1H, J = 7.9および2 Hz); 7.52 (d, 1H, J = 2 Hz).
MS m/z 400 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．１８分、化学純度：９９．７％。
実施例９９：（Ｓ）−３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル） プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｒ）−４−フェニル−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−オキサゾリジン−２−オン３．３２に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物９９が透明な油状物の形態で得られる。
収率：５３％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.16 (m, 5H); 1.43 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 2.05 (m, 2H,); 2.55 (dd, 1H); 2.65 (dd, 1H); 2.7-3 (m, 3H); 3.4 (m, 1H,); 4-4.15 (m, 2H); 4.3 (m, 1 Hz); 4.35 (dd, 1H, J= 4および7 Hz); 4.55 (dd, 1H, J = 4および7 Hz); 4.7 (t, 1H); 6.90 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.15 (dd, 1H, J = 7および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.41 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.16 (m, 5H); 1.43 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 2.05 (m, 2H,); 2.55 (dd, 1H); 2.65 (dd, 1H); 2.7-3 (m, 3H); 3.4 (m, 1H,); 4-4.15 (m, 2H); 4.3 (m, 1 Hz); 4.35 (dd, 1H, J= 4および7 Hz); 4.55 (dd, 1H, J = 4および7 Hz); 4.7 (t, 1H); 6.90 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.15 (dd, 1H, J = 7および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.41 (m, 5H).
０．１７ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の化合物９９を１０ｍｌのエタノールに溶かし、次に、５ｍｌのエタノール中、０．０３３ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のアセトンを加え、媒体を摩砕し、０．１７ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物９９オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 196℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.33 (m, 5H); 1.71 (m, 4H); 2.60 (m, 3H); 3.10 (m, 2H); 3.12 (m, 1H); 3.32 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 4.63 (m, 2H); 4.91 (m, 1H); 7.20 (2 d, 2H); 7.40 (m, 5H).
MS m/z 462 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.33 (m, 5H); 1.71 (m, 4H); 2.60 (m, 3H); 3.10 (m, 2H); 3.12 (m, 1H); 3.32 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 4.63 (m, 2H); 4.91 (m, 1H); 7.20 (2 d, 2H); 7.40 (m, 5H).
MS m/z 462 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．３９分、化学純度：９９．７％。
実施例１００：３−（３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピル）−オキサゾリジン−２−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン３．３０に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物１００が透明な油状物の形態で得られる。
収率：５１％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (s, 4H); 1.48-1.57 (m, 5H); 2.1 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.89 (d, 1H, J = 5 Hz); 2.99 (m, 1H, J = 5 Hz); 3.25 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.97 (dd, 1H, J = 7および8 Hz); 4.35 (m, 4H); 6.83 (m, 4H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (s, 4H); 1.48-1.57 (m, 5H); 2.1 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.89 (d, 1H, J = 5 Hz); 2.99 (m, 1H, J = 5 Hz); 3.25 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.97 (dd, 1H, J = 7および8 Hz); 4.35 (m, 4H); 6.83 (m, 4H).
０．２００ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の化合物１００を５ｍｌのエタノールに溶かし、次に、５ｍｌのエタノール中、０．０５１ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．１２７ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の化合物１００オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 129℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.45-1.55 (m, 5H); 1.9 (m, 4H); 3.11 (m, 2H); 3.22 (t, 2H, J =
7.8 Hz); 3.31 (m, 1H); 3.49 (m, 2H); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.7 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.22 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.32 (m, 1H); 4.86 (m, 1H); 6.91 (m, 4H); 10.3 (s, 2H).
MS m/z 361 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.45-1.55 (m, 5H); 1.9 (m, 4H); 3.11 (m, 2H); 3.22 (t, 2H, J =
7.8 Hz); 3.31 (m, 1H); 3.49 (m, 2H); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.7 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.22 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.32 (m, 1H); 4.86 (m, 1H); 6.91 (m, 4H); 10.3 (s, 2H).
MS m/z 361 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．０１分、化学純度：９９．４３％。
実施例１０１：４−（３−｛１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピル）−モルホリン−３−オン
３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−モルホリン−３−オン３．３３に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物１０１が透明な油状物の形態で得られる。
収率：４０％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 4H); 1.50-1.60 (m, 5H); 2.1 (m, 2H); 2.5-2.65 (m, 2H); 2.90 (d, 1H, J = 6 Hz); 2.99 (m, 1H, J = 6 Hz); 3.45 (m, 4H); 3.9 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 4 (m, 1H); 4.16 (s, 2H); 4.35 (dd, 2H, J = 10および4); 6.84 (m, 4H)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 4H); 1.50-1.60 (m, 5H); 2.1 (m, 2H); 2.5-2.65 (m, 2H); 2.90 (d, 1H, J = 6 Hz); 2.99 (m, 1H, J = 6 Hz); 3.45 (m, 4H); 3.9 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 4 (m, 1H); 4.16 (s, 2H); 4.35 (dd, 2H, J = 10および4); 6.84 (m, 4H)
０．１６０ｇ（４２７ｍｍｏｌ）の化合物１０１を５ｍｌのエタノールに溶かし、次に、５ｍｌのエタノール中、０．０３８ｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．１ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の化合物１０１オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 139℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.36-1.44 (m, 5H); 1.85 (m, 4H); 2.63 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.33 (m, 5H); 3.81 (m, 2H); 4.10 (s, 2H); 4.12 (dd, 1H. J = 12および6 Hz); 4.40 (dd, 1H, J = 12および6 Hz); 4.69 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.35-7.48 (m, 4H); 10.2 (s, 2H).
MS m/z 375 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.36-1.44 (m, 5H); 1.85 (m, 4H); 2.63 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.33 (m, 5H); 3.81 (m, 2H); 4.10 (s, 2H); 4.12 (dd, 1H. J = 12および6 Hz); 4.40 (dd, 1H, J = 12および6 Hz); 4.69 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.35-7.48 (m, 4H); 10.2 (s, 2H).
MS m/z 375 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝０．９７分、化学純度：９９．６％。
実施例１０２：（Ｓ）−３−｛４−［３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を４−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−モルホリン−３−オン３．３３に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物１０２が透明な油状物の形態で得られる。
収率：６６％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 4H); 1.55-1.60 (m, 5H); 2.1 (m, 2H); 2.5-2.65 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.40 (m, 4H); 3.9 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 4 (m, 1H); 4.16 (s, 2H); 4.35 (dd, 2H, J = 10および4); 6.90 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.15 (dd, 1H, J = 7および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 4H); 1.55-1.60 (m, 5H); 2.1 (m, 2H); 2.5-2.65 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.40 (m, 4H); 3.9 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 4 (m, 1H); 4.16 (s, 2H); 4.35 (dd, 2H, J = 10および4); 6.90 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.15 (dd, 1H, J = 7および2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz).
０．２７ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の化合物１０２を５ｍｌのエタノールに溶かし、次に、５ｍｌのエタノール中、０．０６１ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．１４８ｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）の化合物１０２オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 168℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.34-1.44 (m, 5H); 1.77 (m, 4H); 2.63 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.33 (m, 5H); 3.81 (m, 2H); 4.10 (s, 2H); 4.12 (dd, 1H, J = 12および6 Hz); 4.40 (dd, 1H, J = 12および2 Hz); 4.69 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.35 (dd, 1H. J = 7.5および2 Hz); 7.44 (d, 1H, = 2 Hz); 10.5 (s, 2H).
MS m/z 400 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.34-1.44 (m, 5H); 1.77 (m, 4H); 2.63 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.33 (m, 5H); 3.81 (m, 2H); 4.10 (s, 2H); 4.12 (dd, 1H, J = 12および6 Hz); 4.40 (dd, 1H, J = 12および2 Hz); 4.69 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.35 (dd, 1H. J = 7.5および2 Hz); 7.44 (d, 1H, = 2 Hz); 10.5 (s, 2H).
MS m/z 400 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．９８分、化学純度：９９．９３％。
実施例１０３：３−｛３−［１−（（Ｓ）−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．７に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン３．３０に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物１０３が透明な油状物の形態で得られる。
収率：６０％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 4H); 1.50-1.60 (m, 5H); 2.1 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.88 (d, 1H, J = 5 Hz); 3 (d, 1H, J = 5 Hz); 3.24 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.97 (dd, 1H, J = 7および8 Hz); 4.35 (m, 4H); 6.79 (2d, 2H); 6.88 (s, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 4H); 1.50-1.60 (m, 5H); 2.1 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.88 (d, 1H, J = 5 Hz); 3 (d, 1H, J = 5 Hz); 3.24 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.97 (dd, 1H, J = 7および8 Hz); 4.35 (m, 4H); 6.79 (2d, 2H); 6.88 (s, 1H).
０．１７ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の化合物１０３を５ｍｌのエタノールに溶かし、次に、２ｍｌのエタノール中、０．０４ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．１５８ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物１０３オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 149℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.44(m, 5H); 1.89 (m, 4H); 3.02 (m, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.38 (m, 3H); 3.52 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.63 (m, 1H); 4.08 (dd, 1H, J = 12および6 Hz); 4.21 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.30 (m, 1H); 4.87 (m, 1H); 6.92 (ls, 2H); 7.1 (ls, 1H); 10.2 (ls, 1H).
MS m/z 395 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.44(m, 5H); 1.89 (m, 4H); 3.02 (m, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.38 (m, 3H); 3.52 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.63 (m, 1H); 4.08 (dd, 1H, J = 12および6 Hz); 4.21 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.30 (m, 1H); 4.87 (m, 1H); 6.92 (ls, 2H); 7.1 (ls, 1H); 10.2 (ls, 1H).
MS m/z 395 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝０．８９分、化学純度：９９．９％。
実施例１０４：３−｛３−［１−（（Ｓ）−７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２０に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン３．３０に、Ｋ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物１０４が透明な油状物の形態で得られる。
収率：６７％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 4H); 1.56-1.65 (m, 5H); 2.1 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.9 (dd, 2H, J = 8および5 Hz); 3.25 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.97 (m, 1H); 4.35 (m, 4H); 6.70 (2d, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 4H); 1.56-1.65 (m, 5H); 2.1 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.9 (dd, 2H, J = 8および5 Hz); 3.25 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.97 (m, 1H); 4.35 (m, 4H); 6.70 (2d, 2H).
０．１９０ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の化合物１０４を５ｍｌのエタノールに溶かし、次に、５ｍｌのエタノール中、０．０４１ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．２ｇ（０．３９４ｍｍｏｌ）の化合物１０４オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 160℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.30-1.45 (m, 5H); 1.92 (m, 4H); 3. (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 6 Hz); 3.42 (m, 3H); 3.49 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.64 (m, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.40 (m, 1H); 4.97 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.12 (m, 1H).
MS m/z 413 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.30-1.45 (m, 5H); 1.92 (m, 4H); 3. (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 6 Hz); 3.42 (m, 3H); 3.49 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.64 (m, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.40 (m, 1H); 4.97 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.12 (m, 1H).
MS m/z 413 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．０３分、化学純度：９９．８％。
実施例１０５：３−｛３−［１−（（Ｓ）−５，７ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ ジオキシン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１９に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン３．３０に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物１０５が透明な油状物の形態で得られる。
収率：９６％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 4H); 1.55-1.60 (m, 5H); 2.1 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.80 (d, 1H, J = 8 Hz); 2.95 (d, 1H, J = 8 Hz); 3.30 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 7 Hz); 4 (m, 1H) 4.33 (m, 4H); 6.45 (2d, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 4H); 1.55-1.60 (m, 5H); 2.1 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.80 (d, 1H, J = 8 Hz); 2.95 (d, 1H, J = 8 Hz); 3.30 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 7 Hz); 4 (m, 1H) 4.33 (m, 4H); 6.45 (2d, 2H).
０．２７０ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の化合物１０５を５ｍｌのエタノールに溶かし、次に、５ｍｌのエタノール中、０．６１ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．１９ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の化合物１０５オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 184℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.35-1.47 (m, 5H); 1.92 (m, 4H); 3.1 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.40 (m, 3H); 3.552 (t, 2H J =8 Hz); 3.65 (m, 1H); 4.13 (dd, 1H, J = 10および5 Hz); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.38 (m, 1H); 4.97 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 10 (s, 1H).
MS m/z 397 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.35-1.47 (m, 5H); 1.92 (m, 4H); 3.1 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.40 (m, 3H); 3.552 (t, 2H J =8 Hz); 3.65 (m, 1H); 4.13 (dd, 1H, J = 10および5 Hz); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.38 (m, 1H); 4.97 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 10 (s, 1H).
MS m/z 397 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．４９分、化学純度：９９．６％。
実施例１０６：３−｛３−［１−（（Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ ジオキシン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１７に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン３．３０に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物１０６が透明な油状物の形態で得られる。
収率：６０％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 4H); 1.52-1.60 (m, 5H); 2.05 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.88 (d, 1H, J = 5 Hz); 3 (d, 1H, J = 5 Hz); 3.24 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.97 (m, 1H); 4.33 (m, 4H); 6.55 (1d, 1H, J = 6 Hz); 6.77 (1d, 1H, J = 6 Hz); 6.80 (s, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 4H); 1.52-1.60 (m, 5H); 2.05 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.88 (d, 1H, J = 5 Hz); 3 (d, 1H, J = 5 Hz); 3.24 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.97 (m, 1H); 4.33 (m, 4H); 6.55 (1d, 1H, J = 6 Hz); 6.77 (1d, 1H, J = 6 Hz); 6.80 (s, 1H).
０．１７ｇ（４４９ｍｍｏｌ）の化合物１０６を ５ｍｌのエタノールに溶かし、次に、５ｍｌのエタノール中、０．０４ｇ（０．４４９ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．１７ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の化合物１０６オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 136℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.45 (m, 5H); 1.92 (m, 4H); 3.01 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.35 (m, 3H); 3.52 (t, 2H,); 3.65 (m, 1H); 4.05 (dd, 1H, J = 10および7 Hz); 4.23 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.25 (m, 1H); 4.67 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 6.85 (m, 1H); 6.93 (m, 1H); 10.2 (ls, 1H).
MS m/z 379 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.45 (m, 5H); 1.92 (m, 4H); 3.01 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.35 (m, 3H); 3.52 (t, 2H,); 3.65 (m, 1H); 4.05 (dd, 1H, J = 10および7 Hz); 4.23 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.25 (m, 1H); 4.67 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 6.85 (m, 1H); 6.93 (m, 1H); 10.2 (ls, 1H).
MS m/z 379 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．２８分、化学純度：９９．４％。
実施例１０７：（Ｓ）−３−｛４−［３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．１１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を（Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン３．３１に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物１０７が透明な油状物の形態で得られる。
収率：４３％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (m, 5H); 1.50 (m, 4H); 2.1 (m, 2H,); 2.55 (dd, 1H); 2.65 (dd, 1H); 2.7-3 (m, 3H); 3.4 (m, 1H); 3.47 (m, 2H); 4-4.15 (m, 2H); 4.3 (m, 1 Hz); 4.35 (dd, 1H, J= 4および7 Hz); 4.55 (dd, 1H, J = 4および7 Hz); 4.7 (t, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.15 (m, 4H); 7.3 (m, 3H); 7.41 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (m, 5H); 1.50 (m, 4H); 2.1 (m, 2H,); 2.55 (dd, 1H); 2.65 (dd, 1H); 2.7-3 (m, 3H); 3.4 (m, 1H); 3.47 (m, 2H); 4-4.15 (m, 2H); 4.3 (m, 1 Hz); 4.35 (dd, 1H, J= 4および7 Hz); 4.55 (dd, 1H, J = 4および7 Hz); 4.7 (t, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.15 (m, 4H); 7.3 (m, 3H); 7.41 (m, 5H).
０．２ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物１０７を５ｍｌのエタノールに溶かし、次に、５ｍｌのエタノール中、０．０３８ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のアセトンを加え、媒体を摩砕し、０．１９６ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の化合物１０７オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 160℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.44 (m, 5H); 1.92 (m, 4H); 2.51 (m, 2H); 2.72 (m, 1H); 3.08 (m, 4H); 3.47 (m, 2H); 3.66 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.14 (m, 3H); 4.44 (m, 1H); 4.97 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.28-7.36 (m, 5H); 7.47 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.2 (ls, 1H).
MS m/z 476 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.44 (m, 5H); 1.92 (m, 4H); 2.51 (m, 2H); 2.72 (m, 1H); 3.08 (m, 4H); 3.47 (m, 2H); 3.66 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.14 (m, 3H); 4.44 (m, 1H); 4.97 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.28-7.36 (m, 5H); 7.47 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.2 (ls, 1H).
MS m/z 476 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．７２分、化学純度：９９．９４％。
実施例１０８：３−｛３−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２１に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン３．３０に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物１０８が透明な油状物の形態で得られる。
収率：３８％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (m, 4H); 1.56-1.67 (m, 5H); 2.05 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.9 (dd, 2H, J = 8および5 Hz); 3.25 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.56 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.97 (m, 1H); 4.35 (m, 4H); 6.56 (d, 1H, J = 6 Hz); 6.7 (d, 1H, J = 6 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (m, 4H); 1.56-1.67 (m, 5H); 2.05 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.9 (dd, 2H, J = 8および5 Hz); 3.25 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.56 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.97 (m, 1H); 4.35 (m, 4H); 6.56 (d, 1H, J = 6 Hz); 6.7 (d, 1H, J = 6 Hz).
０．１２ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の化合物１０８を５ｍｌのエタノールに溶かし、次に、５ｍｌのエタノール中、０．０２６ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．１２ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の化合物１０８オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 108℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.35-1.50 (m, 5H); 1.91 (m, 4H); 3 (m, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.40 (m, 3H); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.60 (m, 1H); 4.20 (dd, 1H, J = 12および6 Hz); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.41 (m, 1H); 4.92 (m, 1H); 6.88 (d, 1H, J = 5 Hz); 7.04 (d, 1H, J = 5 Hz).
MS m/z 413 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.35-1.50 (m, 5H); 1.91 (m, 4H); 3 (m, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.40 (m, 3H); 3.50 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.60 (m, 1H); 4.20 (dd, 1H, J = 12および6 Hz); 4.25 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.41 (m, 1H); 4.92 (m, 1H); 6.88 (d, 1H, J = 5 Hz); 7.04 (d, 1H, J = 5 Hz).
MS m/z 413 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．０８分、化学純度：９８．９９％。
実施例１０９：３−｛３−［１−（（Ｓ）−７−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１を４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル２．２３に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン３．３０に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物１０９が透明な油状物の形態で得られる。
収率：５８％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 4H); 1.52-1.60 (m, 5H); 2.05 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.88 (d, 1H, J = 5 Hz); 3 (d, 1H, J = 5 Hz); 3.24 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.97 (m, 1H); 4.33 (m, 4H); 6.54 (1d, 1H, J = 6 Hz); 6.75 (1d, 1H, J = 6 Hz); 6.77 (s, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 4H); 1.52-1.60 (m, 5H); 2.05 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.88 (d, 1H, J = 5 Hz); 3 (d, 1H, J = 5 Hz); 3.24 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.97 (m, 1H); 4.33 (m, 4H); 6.54 (1d, 1H, J = 6 Hz); 6.75 (1d, 1H, J = 6 Hz); 6.77 (s, 1H).
０．１６ｇ（０．３６５ｍｍｏｌ）の化合物１０９を５ｍｌのエタノールに溶かし、次に、５ｍｌのエタノール中、０．０３３ｇ（０．３６５ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のアセトンを加え、媒体を摩砕し、０．１２５ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の化合物１０９オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 127℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.27-1.40 (m, 5H); 1.85 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 3.06 (ls, 2H); 3.20 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.30 (m, 2H); 3.51 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.12 (m, 1H); 4.22 (m, 2H); 4.48 (m, 1H); 4.74 (ls, 1H); 7.14 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.45 (m, 2H).
MS m/z 439 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.27-1.40 (m, 5H); 1.85 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 3.06 (ls, 2H); 3.20 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.30 (m, 2H); 3.51 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.12 (m, 1H); 4.22 (m, 2H); 4.48 (m, 1H); 4.74 (ls, 1H); 7.14 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.45 (m, 2H).
MS m/z 439 (M+1).
ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．４４分、化学純度：９９．２６％。
実施例１１０：（Ｓ）−８−フルオロ−３−｛４−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン２．１をメチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）２．２６に、３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン３．１を３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン３．３０に、およびＫ２ＣＯ３／ＫＩ対をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）に置き換えること以外は実施例１と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、化合物１１０が透明な油状物の形態で得られる。
収率：４７％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 4H); 1.55-1.65 (m, 5H); 2.05 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.80 (m, 1H); 2.9 (dd, 2H, J = 7および5 Hz); 3.25 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 7 Hz); 4 (m, 1H); 4.30 (m, 4H); 6.98 (2d, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 4H); 1.55-1.65 (m, 5H); 2.05 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.80 (m, 1H); 2.9 (dd, 2H, J = 7および5 Hz); 3.25 (t, 2H, J = 7 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 7 Hz); 4 (m, 1H); 4.30 (m, 4H); 6.98 (2d, 2H).
０．１１０ｇ（０．２７３ｍｍｏｌ）の化合物１１０を５ｍｌのエタノールに溶かし、次に、５ｍｌのエタノール中、０．０２５ｇ（０．２７３ｍｍｏｌ）のシュウ酸の溶液を加える。これを濃縮し、次いで、少量のエーテルを加え、媒体を摩砕し、０．１６ｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の化合物１１０オキサレートが白色固体の形態で得られる。
F = 171℃
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.20-1.40 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.06 (ls, 2H); 3.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.30 (m, 2H); 3.51 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.12 (m, 1H); 4.22 (m, 2H); 4.48 (m, 1H); 4.75 (ls, 1H); 7.37 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 2 Hz).
MS m/z 404 (M+1).
1H NMR (DMSOd6) δ: 1.20-1.40 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.06 (ls, 2H); 3.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.30 (m, 2H); 3.51 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.12 (m, 1H); 4.22 (m, 2H); 4.48 (m, 1H); 4.75 (ls, 1H); 7.37 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 2 Hz).
MS m/z 404 (M+1).
ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８、相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、相Ｂ：９０％アセトニトリル １０％Ｈ２Ｏ、０．０１Ｍ ｐＨ４ ＨＣＯＯＮＨ４、勾配Ｂ：５分で３５％から６０％へ、０．７５ｍｌ／分）、保持時間＝１．１２分、化学純度：９７％。
「ベンゾジオキサン」の部
芳香環上で置換されていてもよく、光学的に純粋な（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール型の構造は、原料として２−ヒドロキシベンズアルデヒド(J. Med. Chem.; 1997; 40; 4235-4256; 方法Ａ)が使用されるか２−ブロモフェノール(J. Am. Chem. Soc.; 2001; 123; 12202-12206; 方法Ｂ)が使用されるかによって２つの方法に従って製造される。方法ＡまたはＢは、原料が市販されているか、合成により得られるかによって選択される。
芳香環上で置換されていてもよく、光学的に純粋な（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール型の構造は、原料として２−ヒドロキシベンズアルデヒド(J. Med. Chem.; 1997; 40; 4235-4256; 方法Ａ)が使用されるか２−ブロモフェノール(J. Am. Chem. Soc.; 2001; 123; 12202-12206; 方法Ｂ)が使用されるかによって２つの方法に従って製造される。方法ＡまたはＢは、原料が市販されているか、合成により得られるかによって選択される。
方法Ａ： J. Med. Chem.; 1997; 40; 4235-4256
中間体４．１：（Ｓ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
中間体４．１：（Ｓ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ: 1.94 (t, 1H, J = 6 Hz); 3.88 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 6.86 (m, 4H).
中間体４．２：（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ：中間体４．１のＮＭＲを参照
中間体４．３：（Ｓ）−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ: 1.94 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 2.25 (s, 3H); 3.86 (m, 2H); 4.10 (m, 1H); 4.23 (m, 2H); 6.65 (dd, 1H, J = 8および1.6 Hz); 6.71 (d, 1H, J = 1.6 Hz); 6.77 (d, 1H, J = 8 Hz).
中間体４．４：（Ｓ）−（７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドは市販されておらず、Bioorg. & Med. Chem. Lett.; 2006; Vol 16; 14; 3657-3662に報告されている方法に従って合成される。
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドは市販されておらず、Bioorg. & Med. Chem. Lett.; 2006; Vol 16; 14; 3657-3662に報告されている方法に従って合成される。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.88 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.86 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 4.36 (m, 1H); 6.96 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.12 (dd, 1H, J = 8.8および2 Hz); 7.17 (d, 1H, J = 2 Hz).
中間体４．５：（Ｓ）−（７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ: 1.94 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.87 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.24 (m, 2H); 6.81 (m, 2H); 6.90 (m, 1H).
中間体４．６：（Ｓ）−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ: 1.93 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.87 (m, 2H); 4.08 (dd, 1H, J = 11.8および8 Hz); 4.27 (m, 2H); 6.56 (m, 1H); 6.64 (m, 1H); 6.81 (m, 1H).
中間体４．７：（Ｓ）−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ: 2.14 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.88 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 4.32 (m, 2H); 6.73 (m, 1H); 6.85 (dd, 1H, J = 8.2および1.6 Hz); 7.11 (dd, 1H, J = 8および1.6 Hz).
中間体４．８：（Ｓ）−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ: 1.93 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.87 (m, 2H); 4.09 (dd, 1H, J = 11および8 Hz); 4.27 (m, 2H); 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.05 (s, 1H).
中間体４．９：（Ｓ）−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ: 1.91 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.87 (m, 2H); 4.10 (dd, 1H, J = 11.2および7.6 Hz); 4.23 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 6.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 6.96 (dd, 1H, J = 8.4および2.4 Hz); 7.03 (d, 1H, J= 2.4 Hz).
中間体４．１０：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
生成物は、Tetrahedron; 2008; 64; 10802-10809に報告されている方法に従い、従前に記載されている中間体４．７、（Ｓ）−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノールから製造される。
生成物は、Tetrahedron; 2008; 64; 10802-10809に報告されている方法に従い、従前に記載されている中間体４．７、（Ｓ）−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノールから製造される。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.88 (t, 1H, J = 6 Hz); 3.91 (m, 2H); 4.18 (dd, 1H, J = 11.4および7.6 Hz); 4.26 (m, 1H); 4.39 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 6.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.17 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.19 (d, 1H, J = 2 Hz).
中間体４．１１：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニトリル
生成物は、Tetrahedron; 2008; 64; 10802-10809に報告されている方法に従い、従前に記載されている中間体４．６、（Ｓ）−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノールから製造される。
生成物は、Tetrahedron; 2008; 64; 10802-10809に報告されている方法に従い、従前に記載されている中間体４．６、（Ｓ）−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノールから製造される。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.25 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.91 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.18 (dd, 1H, J = 12および8.4 Hz); 4.36 (m, 2H); 6.90 (m, 1H); 7.10 (dd, 1H, J = 8.4および1.6 Hz); 7.15 (dd, 1H, J = 7.8および1.6 Hz).
中間体４．１２：（Ｓ）−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ: 1.89 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.86 (m, 2H); 4.06 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 4.98 (s, 2H); 6.50 (dd, 1H, J = 8.8および2.8 Hz); 6.56 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.79 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.36 (m, 5H).
中間体４．１３：（Ｓ）−（６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ: 1.90 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.85 (m, 2H); 4.09 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.98 (s, 2H); 6.52 (m, 2H); 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.36 (m, 5H).
中間体４．１４：（Ｓ）−（７−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ: 1.88 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.89 (m, 2H); 4.11 (dd, 1H, J = 11および7.2 Hz); 4.26 (m, 1H); 4.31 (dd, 1H, J = 11および2.4 Hz); 6.73 (m, 1H); 6.81 (d, 1H, J = 2 Hz); 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
中間体４．１５：（Ｓ）−（６−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ: 1.93 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.74 (s, 3H); 3.86 (m, 2H); 4.06 (dd, 1H, J = 11.8および8 Hz); 4.27 (m, 2H); 6.43 (dd, 1H, J = 8.8および2.8 Hz); 6.49 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
方法Ｂ； J. Am. Chem. Soc.; 2001; 123; 12202-12206
中間体４．１６：（Ｓ）−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (CDCl3) δ: 1.87 (t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.85 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.19 (dd, 1H, J = 11.2および8 Hz); 4.27 (m, 1H); 4.43 (dd, 1H, J = 11.2および2 Hz); 6.74 (m, 1H); 6.87 (dd, 1H, J = 8.4および1.6 Hz); 7.11 (dd, 1H, J = 8および2 Hz).
中間体４．１７：（Ｓ）−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (DMSOd6) δ: 3.66 (m, 2H); 4.05 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 4.20 (m, 1H); 4.38 (m, 1H); 5.12 (t, 1H, J = 6 Hz); 6.72 (m, 1H); 6.79 (m, 2H).
中間体４．１８：（Ｓ）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (DMSOd6) δ: 3.61 (m, 2H); 4.00 (dd, 1H, J = 11.2および7.6 Hz); 4.11 (m, 1H); 4.32 (m, 1H); 5.07 (t, 1H, J = 6 Hz); 6.67 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.87 (m, 1H).
中間体４．１９：（Ｓ）−（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (DMSOd6) δ: 3.64 (m, 2H); 4.03 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.25 (m, 1H); 4.39 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 5.13 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 6.69 (m, 1H); 6.85 (m, 1H).
中間体４．２０：（Ｓ）−（７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (DMSOd6) δ:3.64 (m, 2H); 4.07 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 4.25 (m, 1H); 4.42 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 5.14 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 6.86 (m, 1H); 7.01 (m, 1H).
中間体４．２１：（Ｓ）−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (DMSOd6) δ:3.63 (m, 2H); 4.07 (dd, 1H, J = 11.4および7.6 Hz); 2.23 (m, 1H); 4.43 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 5.14 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 6.84 (m, 1H); 6.98 (m, 1H).
中間体４．２２：（Ｓ）−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (DMSOd6) δ:3.61 (m, 2H); 3.49 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.15 (m, 1H); 4.33 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 5.09 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 7.04 (m, 2H).
中間体４．２３：（Ｓ）−（７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール
1H NMR (DMSOd6) δ:3.16 (m, 2H); 4.12 (dd, 1H, J = 11.4および7.6 Hz); 4.24 (m, 1H); 4.43 (dd, 1H, J = 11.4および2 Hz); 5.13 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 7.11 (m, 1H); 7.37 (m, 2H).
中間体４．２４：３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（Ｓ）−メチル
市販の３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸を用い、それからＷｅｉｎｒｅｂアミン を製造する。このアミンは（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの脱保護（方法Ｂ参照）の際に酸性媒体中で処理することによってエステルに変換される。
市販の３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸を用い、それからＷｅｉｎｒｅｂアミン を製造する。このアミンは（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの脱保護（方法Ｂ参照）の際に酸性媒体中で処理することによってエステルに変換される。
1H NMR (DMSOd6) δ:3.64 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 4.09 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.20 (m, 1H); 4.41 (dd, 1H, J = 11.4および2 Hz); 5.10 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.40 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.46 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz).
中間体４．２５：（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニトリル
1H NMR (DMSOd6) δ:3.65 (m, 2H); 4.17 (dd, 1H, J = 11.4および7.6 Hz); 4.25 (m, 1H); 4.52 (dd, 1H, J = 11.4および2 Hz); 5.15 (t, 1H, J = 5.6 Hz); 6.98 (m, 1H); 7.22 (dd, 1H, J = 8および1.6 Hz); 7.28 (dd, 1H, J = 8および1.6 Hz).
中間体４．２６：（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
1H NMR (CDCl3) δ：中間体４．１０のＮＭＲを参照
中間体４．２７：（Ｓ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
1H NMR (CDCl3) δ: 1.89 (s, 1H, OH); 3.96 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.47 (m, 1H); 7.02 (m, 2H)
２型ハロゲン、メシルレートまたはブロシレート中間体は、スキーム２に従い、従前に記載されている（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール１中間体から製造される。
臭素誘導体：従来のＮＢＳ／ＰＰｈ３／ＤＭＦ法(Eur. J. Med. Chem.; 2000; 35; 663-676)で製造。
中間体２．１：（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
1H NMR (DMSOd6) δ: 3.70 (dd, 1H, J = 11および6 Hz); 3.79 (dd, 1H, J = 11および4.4 Hz); 4.03 (dd, 1H, J = 11.2および6.4 Hz); 4.37 (dd, 1H, J = 11.2および2.4 Hz); 4.42 (m, 1H); 6.87 (m, 4H).
中間体２．２：（Ｓ）− ２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
1H NMR (CDCl3) δ：中間体２．１のＮＭＲを参照
中間体２．３：（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
1H NMR (CDCl3) δ: 2.25 (s, 3H); 3.52 (m, 2H); 4.16 (dd, 1H, J = 11.4および5.6 Hz); 4.31 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 4.38 (m, 1H); 6.65 (d, 1H, J = 8 Hz); 6.72 (s, 1H); 6.77 (d, 1H, J = 8 Hz).
中間体２．４：（Ｒ）−８−ブロモ−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
1H NMR (CDCl3) δ: 3.52 (m, 1H); 3.63 (dd, 1H, J = 10および4 Hz); 4.23 (dd, 1H, J = 11.8および5.2 Hz); 4.36 (m, 1H); 4.53 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.86 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 8 Hz).
中間体２．５：（Ｒ）−７−ブロモ−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
1H NMR (CDCl3) δ: 3.52 (m, 2H); 4.17 (dd, 1H, J = 11.4および6 Hz); 4.33 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 4.39 (m, 1H) 6.77 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 6.96 (dd, 1H, J = 8.6および2.4 Hz); 7.06 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
中間体２．６：（Ｒ）−６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
1H NMR (CDCl3) δ: 3.52 (m, 2H); 4.16 (dd, 1H, J = 11.6および6 Hz); 4.34 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.38 (m, 1H); 6.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 6.97 (dd, 1H, J = 8.4および2.4 Hz); 7.04 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
中間体２．７：（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
1H NMR (CDCl3) δ: 3.52 (m, 2H); 4.17 (dd, 1H, J = 11.4および6 Hz); 4.33 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 4.39 (m, 1H); 6.81 (s, 2H); 6.91 (m, 1H).
中間体２．８：（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
1H NMR (CDCl3) δ: 1H NMR (CDCl3) δ: 3.53 (m, 2H); 4.18 (dd, 1H, J = 11.6および6 Hz); 4.35 (dd, 1H, J = 11.6および2 Hz); 4.41 (m, 1H); 6.73 (dd, 1H, J = 9および2 Hz); 6.81 (d, 1H, J = 2 Hz); 6.88 (d, 1H, J = 9 Hz).
中間体２．９：（Ｒ）−６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
（Ｓ）−（６−ブロモ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノールの臭素化の条件はまた、芳香環の６位における臭素化ももたらす。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.53 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 4.12 (dd, 1H, J = 11.6および6 Hz); 4.29 (dd, 1H, J = 11.6および2 Hz); 4.38 (m, 1H); 6.51 (s, 1H); 7.09 (s, 1H).
ブロシレート誘導体：４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＡＰ／トルエンを用いる従来の方法（ＷＯ２００４／２４７３１Ａ１、第３２頁）に従って製造。
中間体２．１０：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (CDCl3) δ: 4.10 (dd, 1H, J = 11.8および6.8 Hz); 4.28 (m, 3H); 4.42 (m, 1H); 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.03 (d, 1H, J = 2 Hz); 7.11 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.75 (m, 4H).
中間体２．１１：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (CDCl3) δ: 3.50 (dd, 1H, J = 10.8および7.2 Hz); 3.57 (dd, 1H, J = 10.8および4.8 Hz); 4.22 (m, 1H); 4.37 (m, 2H); 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.18 (dd, 1H, J = 8.4および2 Hz); 7.21 (d, 1H, J = 2 Hz).
中間体２．１２：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｓ）−（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (CDCl3) δ：中間体２．１１に同じ
中間体２．１３：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（８−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (CDCl3) δ: 4.14 (dd, 1H, J = 12および6.8 Hz); 4.32 (m, 3H); 4.44 (m, 1H); 6.91 (m, 1H); 7.09 (dd, 1H, J = 8.2および1.6 Hz); 7.15 (dd, 1H, J = 7.6および1.6 Hz); 7.78 (m, 4H).
中間体２．１４：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (DMSOd6) δ: 4.15 (dd, 1H, J = 11.4および7.2 Hz); 4.31 (dd, 1H, J = 11.6および6 Hz); 4.47 (m, 2H); 4.55 (m, 1H); 6.98 (m, 1H); 7.11 (dd, 1H, J = 8.2および1.6 Hz); 7.30 (dd, 1H, J = 7.6および1.6 Hz); 7.87 (m, 4H).
中間体２．１５：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (CDCl3) δ: 4.13 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.28 (m, 2H); 4.35 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 6.72 (m, 2H); 7.09 (m, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.78 (m, 2H).
中間体２．１６：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (DMSOd6) δ: 4.04 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.29 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.34 (m, 1H); 4.45 (dd, 1H, J = 11.2および2.8 Hz); 4.55 (m, 1H); 6.70 (m; 1H); 6.79 (m, 2H); 7.86 (m, 4H).
中間体２．１７：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (CDCl3) δ: 4.03 (dd, 1H, J = 11.6および6 Hz); 4.21 (dd, 1H, J = 9および2.4 Hz); 4.24 (m, 2H); 4.41 (m, 1H); 6.49 (m, 1H); 6.55 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.77 (m, 2H).
中間体２．１８：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (DMSOd6) δ: 3.98 (dd, 1H, J = 11.4および6.8 Hz); 4.26 (dd, 1H, J = 11.4および6.4 Hz); 4.29 (dd, 1H, J = 11.6および1.6 Hz); 4.42 (m, 2H); 6.67 (m, 1H); 6.77 (m, 2H); 7.85 (m, 2H); 7.89 (m, 2H).
中間体２．１９：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (DMSOd6) δ: 4.02 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.29 (dd, 1H, J = 11.6および6.4 Hz); 4.35 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.46 (dd, 1H, J = 11.6および3.2 Hz); 4.58 (m, 1H); 6.57 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 7.88 (m, 4H).
中間体２．２０：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (DMSOd6) δ:4.05 (dd, 1H, J = 11.6および6.8 Hz); 4.29 (dd, 1H, J = 11.4および6 Hz); 4.38 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.46 (dd, 1H, J = 11.4および2.4 Hz); 4.58 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 7.02 (dd, 1H, J = 10.4および2.4 Hz); 7.88 (m, 4H).
中間体２．２１：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (DMSOd6) δ:4.05 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 4.28 (dd, 1H, J = 11.6および6 Hz); 4.39 (dd, 1H, J = 11.6および2.8 Hz); 4.45 (dd, 1H, J = 11.6および2.8 Hz); 4.57 (m, 1H); 6.73 (dd, 1H, J = 9.6および2.8 Hz); 7.00 (dd, 1H, J = 8.4および2.8 Hz); 7.89 (m, 4H).
中間体２．２２：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (DMSOd6) δ:3.98 (dd, 1H, J = 11.4および6.8 Hz); 4.25 (dd, 1H, J = 11.4および6.4 Hz); 4.29 (dd, 1H, J = 11.4および2 Hz); 4.43 (dd, 1H, J = 11.4および2.8 Hz); 4.51 (m, 1H); 6.93 (dd, 1H, J = 11.2および8 Hz); 7.04 (dd, 1H, J = 11.2および8 Hz); 7.87 (m, 4H).
中間体２．２３：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (DMSOd6) δ:3.17 (s, 3H); 4.07 (dd, 1H, J = 11.6および7.2 Hz); 4.32 (dd, 1H, J = 11.2および6 Hz); 4.42 (dd, 1H, J = 11.6および2.4 Hz); 4.46 (dd, 1H, J = 11.2および2.8 Hz); 4.53 (m, 1H); 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.33 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.39 (dd, 1H, J = 8.4および2.4 Hz); 7.89 (m, 4H).
中間体２．２４：３−（（（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（Ｒ）−メチル
中間体２．２５：４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (DMSOd6) δ: 4.01 (dd, 1H, J = 11.6および6 Hz); 4.18 (dd, 1H, J = 11.6および2 Hz); 4.24 (m, 2H); 4.40 (m, 1H); 4.97 (s, 2H); 6.40 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.49 (dd, 1H, J = 8.8および2.8 Hz); 6.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.36 (m, 5H); 7.70 (m, 2H); 7.77 (m, 2H).
中間体２．２６：メチル−４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（７−シアノ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）
1H NMR (CDCl3) δ: 4.14 (m, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.46 (m, 1H); 4.53 (m, 1H); 6.92 (d, 1H, J = 5 Hz); 7 (d, 1H, J = 6 Hz); 7.75 (m, 4H).
メシレート誘導体：塩化メタンスルホニル／Ｅｔ３Ｎ／ＴＨＦを用いる従来の方法(J. Med. Chem.; 1995; 38; 1119-1131)で製造。
中間体２．２７：メタンスルホン酸（Ｒ）−（６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル
1H NMR (CDCl3) δ: 3.07 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.38 (m, 3H); 5.05 (s, 2H); 6.45 (m, 2H); 6.80 (m, 1H); 7.38 (m, 5H).
「ピペリジンの部」
中間体３．１ ３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
中間体３．１ ３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
１Ｌの一口フラスコで、２５０ｍｌのジクロロメタン、１８．５３ｇ（７１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび４．８３ｇ（７１ｍｍｏｌ）のイミダゾールを溶液とする。１９．８２ｇ（７８ｍｍｏｌ）のヨウ化物を注意深く加え、この混合物を室温で１５分間撹拌する。次に、１２０ｍｌのジクロロメタン中、１６．２０ｇ（７１ｍｍｏｌ）の市販の４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を滴下する。この混合物を室温で一晩撹拌する。その後、媒体をシリカの存在下で蒸発させる。得られた固体をシリカフリットに載せ、溶出剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０混合物を用いる単純濾過により精製する。２０．９１ｇ（６２ｍｍｏｌ）の４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、極めて薄い黄色の油状物の形態で回収される。
収率：８７％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.10 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.60 (m, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 3.22 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 4.09 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.10 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.60 (m, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 3.22 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 4.09 (m, 2H).
工程２：４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
１．５ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）のＮａＨおよび５０ｍｌのジメチルホルムアミドを５００ｍｌの三口フラスコに導入する。３０ｍｌのジメチルホルムアミド中、３．２ｇ（３７ｍｍｏｌ）の市販の２−オキサゾリジノンの溶液を滴下する。ガスの放出が見られなくなればすぐに５０ｍｌのジメチルホルムアミド中、１２．５ｇ（３７ｍｍｏｌ）の４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を加える。その後、この媒体を７０℃で一晩加熱する。次いで、溶媒をベーンポンプで濃縮し、水／ジクロロメタン抽出を２回行い、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン／アセトン＝６０／４０）により精製する。８．６ｇ（２９ｍｍｏｌ）の４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色固体の形態で回収される。
収率：７８％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.12 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.49 (m, 3H); 1.69 (m, 2H); 2.68 (m, 2H); 3.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.08 (m, 2H); 4.33 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.12 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.49 (m, 3H); 1.69 (m, 2H); 2.68 (m, 2H); 3.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.08 (m, 2H); 4.33 (m, 2H).
工程３：３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
１５０ｍｌの一口フラスコに、５０ｍｌのエタノール中で可溶化した８．６ｇ（２９ｍｍｏｌ）の４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを導入する。イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液２０ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加える。この媒体を４時間７０℃とする。次に、媒体を濃縮し、５０ｍｌの水を加え、その後これをＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、２×５０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１％）により精製する。５ｇ（２５ｍｍｏｌ）の中間体３．１が砕けやすい白色固体の形態で回収される。
収率：８７％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 2H); 1.47 (m, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 3.31 (t, 2H, J = 3.2 Hz); 3.50 (ls, 1H); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.33 (t, 2H, J = 8 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 2H); 1.47 (m, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 3.31 (t, 2H, J = 3.2 Hz); 3.50 (ls, 1H); 3.55 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.33 (t, 2H, J = 8 Hz).
中間体３．２ （Ｓ）−４−イソプロピル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
２−オキサゾリジノンを市販の（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンに置き換えること以外は実施例３．１（工程２および３）と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）による精製の後に、中間体３．２が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：９７％
1H NMR (CDCl3) δ: 0.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 0.91 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 1.16 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.48 (m, 2H); 1.68 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.59 (m, 2H); 2.98 (m, 1H); 3.06 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 4.07 (dd, 1H, J = 9および1.6 Hz); 4.21 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 0.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 0.91 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 1.16 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.48 (m, 2H); 1.68 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.59 (m, 2H); 2.98 (m, 1H); 3.06 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 4.07 (dd, 1H, J = 9および1.6 Hz); 4.21 (m, 1H).
中間体３．３ ６−メトキシ−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
２−オキサゾリジノンを市販の６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンに置き換えること以外は実施例３．１（工程２および３）と同様の手順によって、精製無しで中間体３．３がクリーム色の固体の形態で得られる。
収率：９６％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 2H); 1.46 (m, 1H); 1.71 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.34 (ls, 1H) 2.62 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.84 (m, 2H); 6.73 (dd, 1H, J = 8.8および2.4 Hz); 6.84 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 2H); 1.46 (m, 1H); 1.71 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.34 (ls, 1H) 2.62 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.84 (m, 2H); 6.73 (dd, 1H, J = 8.8および2.4 Hz); 6.84 (m, 2H).
中間体３．４ （Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
２−オキサゾリジノンを市販の（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンに置き換えること以外は実施例３．１（工程２および３）と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）による精製の後に、中間体３．４が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：７９％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.64 (m, 4H); 3.10 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 4.01 (m, 2H); 4.15 (m, 1H); 7.16 (m, 1H); 7.32 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.64 (m, 4H); 3.10 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 4.01 (m, 2H); 4.15 (m, 1H); 7.16 (m, 1H); 7.32 (m, 2H).
中間体３．５ （Ｒ）−４−フェニル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
２−オキサゾリジノンを市販の（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンに置き換えること以外は実施例３．１（工程２および３）と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、中間体３．５が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：６４％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.05 (m, 2H); 1.35 (m, 3H); 1.61 (m, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.78 (m, 1H); 3.02 (m, 2H); 3.47 (m, 1H); 4.13 (dd, 1H, J = 8.6および6.4 Hz); 4.62 (m, 1H); 4.76 (dd, 1H, J = 8.8および6.8 Hz); 7.31 (m, 2H); 7.40 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.05 (m, 2H); 1.35 (m, 3H); 1.61 (m, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.78 (m, 1H); 3.02 (m, 2H); 3.47 (m, 1H); 4.13 (dd, 1H, J = 8.6および6.4 Hz); 4.62 (m, 1H); 4.76 (dd, 1H, J = 8.8および6.8 Hz); 7.31 (m, 2H); 7.40 (m, 3H).
中間体３．６ （Ｓ）−４−フェニル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
２−オキサゾリジノンを市販の（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンに置き換えること以外は実施例３．１（工程２および３）と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、中間体３．６が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：６０％
1H NMR (CDCl3) δ：中間体３．５に同じ
1H NMR (CDCl3) δ：中間体３．５に同じ
中間体３．７ ４−（２−メトキシフェニル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン（Synthetic communication; 30; vol 6; p-1095-1102; 2000に従って製造される生成物）
工程１：２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）アセトニトリルの製造
工程１：２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）アセトニトリルの製造
５００ｍｌの三口フラスコに、１２．１ｇ（６３ｍｍｏｌ）のＮａ２Ｓ２Ｏ５、１１０ｍｌの水および１０ｍｌのメタノールを導入する。１７．２ｇ（１２６ｍｍｏｌ）のｏ−アニスアルデヒドを加え、６．９ｇ（１３９ｍｍｏｌ）のＮａＣＮを総て一度に加える。この混合物を２８℃で１５分間撹拌し、その後これを０℃に置き、３０ｍｌのメタノール中、１５ｍｌ（１２６ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドの溶液を加える。この媒体を３５℃で８時間撹拌する。室温まで戻した後、５０ｍｌの水を加え、これを１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０％）により精製する。３０ｇ（１１９ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）アセトニトリルが透明な油状物の形態で回収される。
収率：９４％
1H NMR (CDCl3) δ: 2.25 (ls, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.92 (d, 1H, J = 13 Hz); 4.06 (d, 1H, J = 13 Hz); 4.80 (s, 1H); 6.95 (m, 2H); 7.33 (m, 7H).
1H NMR (CDCl3) δ: 2.25 (ls, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.92 (d, 1H, J = 13 Hz); 4.06 (d, 1H, J = 13 Hz); 4.80 (s, 1H); 6.95 (m, 2H); 7.33 (m, 7H).
工程２：２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミドの製造
５００ｍｌの一口フラスコで、従前に得られた３０ｇ（１１９ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）アセトニトリルを１６０ｍｌのジメチルスルホキシド中で可溶化する。８．２ｇ（５９．５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加え、媒体を３５℃に加熱する。次に、１９．４ｍｌ（１９０ｍｍｏｌ）の３０％Ｈ２Ｏ２を加える。この混合物を３５℃で７時間撹拌する。室温まで戻した後、１００ｍｌの氷水を加え、これを１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を回収し、１５０ｍｌの氷水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０％）により精製する。２３．４ｇ（８６．６ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミドが白色固体の形態で回収される。
収率：７３％
工程３：２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）酢酸の製造
５００ｍｌの一口フラスコで、従前に得られた２３．４ｇ（８６．６ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミドを１５６ｍｌのＩＭＳ（１４０ｍｌのエタノール／１６ｍｌのメタノール）および３５ｍｌの水中で可溶化する。５．１ｇ（１２９．８ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムペレットを加え、この媒体を３０時間８０℃とする。媒体を濃縮し、５０ｍｌの水を加え、これを１００ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄する。水相を１０Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、濃縮し、この油性残渣をエーテルにとる。摩砕、濾過および乾燥の後、１７．２ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）酢酸がクリーム色の固体の形態で得られる。
収率：７３％
1H NMR (DMSOd6) δ: 3.76 (s, 3H); 4.04 (s, 2H); 5.11 (s, 1H); 7.03 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.43 (m, 7H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 3.76 (s, 3H); 4.04 (s, 2H); 5.11 (s, 1H); 7.03 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.43 (m, 7H).
工程４：２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノールの製造
５００ｍｌの三口フラスコに、２００ｍｌのテトラヒドロフラン中、３．６ｇ（９５ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４を導入する。従前に得られた１７．２ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）酢酸を０℃で少量ずつ加える。次に、この媒体を５０℃で２０時間撹拌する。室温に戻した後、媒体を０℃に冷却し、１８ｍｌの１０％ＮａＯＨを滴下する。これらのアルミネートを濾過する。その後、濾液を１００ｍｌの水で洗浄し、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）により精製する。８．３ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノールが透明な油状物の形態で回収される。
収率：５１％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.99 (ls, 1H); 2.97 (ls, 1H); 3.68 (m, 4H); 3.82 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.31 (m, 7H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.99 (ls, 1H); 2.97 (ls, 1H); 3.68 (m, 4H); 3.82 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.31 (m, 7H).
工程５：２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）エタノールの製造
２５０ｍｌの三口フラスコ、従前に得られた７ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノールを１００ｍｌのメタノール中で可溶化する。０．７ｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃおよび８．６ｇ（１３６ｍｍｏｌ）のアンモニウムホルミエート(ammonium formiate)を加え、次に、この媒体を２．５時間７０℃とする。室温まで戻した後、パラジウムをセライトで濾過し、２０メタノールですすぎ、濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１％）により精製する。４．３ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）エタノールが透明な油状物の形態で回収される。
収率：９５％
1H NMR (CDCl3) δ: 2.02 (ls, 3H); 3.61 (m, 1H); 3.74 (dd, 1H, J = 10.3および2.4 Hz); 3.84 (s, 3H); 4.26 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.26 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 2.02 (ls, 3H); 3.61 (m, 1H); 3.74 (dd, 1H, J = 10.3および2.4 Hz); 3.84 (s, 3H); 4.26 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.26 (m, 2H).
工程６：４−（２−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オンの製造
２５０ｍｌの三口フラスコで、従前に得られた４．２ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）エタノールおよび２．５ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＫＨＣＯ３を４０ｍｌの水中で可溶化する。１０分の撹拌後、これを０℃に冷却し、３．４ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加え、次に、トルエン中、１７ｍｌ（３２．６ｍｍｏｌ）の２０％ホスゲンを滴下する。この媒体を０℃で６時間撹拌する。白色生成物の形成が見られ、これを濾過し、乾燥させる。３．６ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の４−（２−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オンが白色固体の形態で回収される。
収率：７５％
1H NMR (CDCl3) δ: 3.85 (s, 3H); 4.18 (dd, 1H, J = 8.8および6.4 Hz); 4.80 (m, 1H); 5.25 (dd, 1H, J = 8.6および6.4 Hz); 5.46 (ls, 1H); 6.90 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 7.32 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 3.85 (s, 3H); 4.18 (dd, 1H, J = 8.8および6.4 Hz); 4.80 (m, 1H); 5.25 (dd, 1H, J = 8.6および6.4 Hz); 5.46 (ls, 1H); 6.90 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 7.32 (m, 2H).
工程７：４−（２−（４−（２−メトキシフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−オキサゾリジノンを従前に得られた４−（２−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オンに置き換えること以外は実施例３．１（工程２）と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０％）による精製の後に、４−（２−（４−（２−メトキシフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：５７％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.03 (m, 2H); 1.40 (m, 3H); 1.44 (s, 9H); 1.61 (m, 2H); 2.63 (m, 2H); 2.79 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 4.02 (m, 2H); 4.11 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.59 (m, 1H); 5.15 (dd, 1H, J = 9および5.6 Hz); 6.93 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.34 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.03 (m, 2H); 1.40 (m, 3H); 1.44 (s, 9H); 1.61 (m, 2H); 2.63 (m, 2H); 2.79 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 4.02 (m, 2H); 4.11 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.59 (m, 1H); 5.15 (dd, 1H, J = 9および5.6 Hz); 6.93 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.34 (m, 1H).
工程８：４−（２−メトキシフェニル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（２−（４−（２−メトキシフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は実施例３．１（工程３）と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）による精製の後に、中間体３．７が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：９６％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (m, 2H); 1.39 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.63 (m, 4H); 3.13 (m, 2H); 3.53 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 4.11 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.59 (m, 1H); 5.15 (dd, 1H, J = 9および5.6 Hz); 6.93 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.33 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (m, 2H); 1.39 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 2.63 (m, 4H); 3.13 (m, 2H); 3.53 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 4.11 (dd, 1H, J = 8.4および5.6 Hz); 4.59 (m, 1H); 5.15 (dd, 1H, J = 9および5.6 Hz); 6.93 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.33 (m, 1H).
中間体３．８ ４−（４−メトキシフェニル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
ｏ−アニスアルデヒドを市販のｐ−アニスアルデヒドに置き換えること以外は実施例３．７と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）による精製の後に、中間体３．８が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：80%
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (m, 2H); 1.38 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.44 (m, 1H); 3.83 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 4.59 (m, 1H); 4.71 (m, 1H); 6.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 7.21 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (m, 2H); 1.38 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.44 (m, 1H); 3.83 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 4.59 (m, 1H); 4.71 (m, 1H); 6.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 7.21 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
中間体３．９ （Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オールの製造
工程１：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オールの製造
１００ｍｌの三口フラスコで、０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸を５ｍｌのテトラヒドロフラン中で可溶化する。この混合物を０℃に冷却し、１２．８ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中１ＭのＢＨ３溶液を滴下する。次に、この媒体を７０℃で４時間加熱する。この混合物を再び０℃に冷却し、３０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液を加える。この反応媒体を３０ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。次に、水相を３０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。次に、これらの有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。０．３ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オールを白色固体の形態で回収される。
収率：６５％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.59 (ls, 3H); 2.47 (dd, 1H, J = 13.6および8.4 Hz); 2.73 (dd, 1H, J = 13.6および5.2 Hz); 3.07 (m, 1H); 3.36 (dd, 1H, J = 10.4および7.2 Hz); 3.63 (dd, 1H, J = 10.4および7.6 Hz); 3.80 (s, 3H); 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.11 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.59 (ls, 3H); 2.47 (dd, 1H, J = 13.6および8.4 Hz); 2.73 (dd, 1H, J = 13.6および5.2 Hz); 3.07 (m, 1H); 3.36 (dd, 1H, J = 10.4および7.2 Hz); 3.63 (dd, 1H, J = 10.4および7.6 Hz); 3.80 (s, 3H); 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.11 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
工程２：（Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オンの製造
（Ｓ）２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）エタノールを（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オールに置き換えること以外は実施例３．７（工程６）と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５％）による精製の後に、（Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オンが淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：８７％
1H NMR (CDCl3) δ: 2.81 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 4.04 (m, 1H); 4.14 (dd, 1H, J = 8.8および5.6 Hz); 4.45 (m, 1H); 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.09 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 2.81 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 4.04 (m, 1H); 4.14 (dd, 1H, J = 8.8および5.6 Hz); 4.45 (m, 1H); 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.09 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
工程３：４−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−オキサゾリジノンを（Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オンに置き換えること以外は実施例３．１（工程２）と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０％）による精製の後に、４−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：７１％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.11 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.46 (m, 3H); 1.68 (m, 2H); 2.63 (m, 3H); 3.07 (m, 2H); 3.56 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.98 (m, 2H); 4.14 (m, 3H); 6.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.11 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.46 (m, 3H); 1.68 (m, 2H); 2.63 (m, 3H); 3.07 (m, 2H); 3.56 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.98 (m, 2H); 4.14 (m, 3H); 6.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
工程４：（Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
４−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを４−（２−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は実施例３．１（工程３）と同様の手順によって、精製無しで中間体３．９が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：８４％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 2H); 1.42 (m, 1H); 1.51 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 2.63 (m, 4H); 3.10 (m, 3H); 3.56 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.98 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 6.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (m, 2H); 1.42 (m, 1H); 1.51 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 2.63 (m, 4H); 3.10 (m, 3H); 3.56 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.98 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 6.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
中間体３．１０ （Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル） オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸を（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸に置き換えること以外は実施例３．９と同様の手順によって、精製無しで中間体３．１０が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：８１％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (m, 2H); 1.41 (m, 1H); 1.49 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 2.62 (m, 4H); 3.08 (m, 3H); 3.56 (m, 1H); 3.98 (m, 2H); 2.67 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.38 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (m, 2H); 1.41 (m, 1H); 1.49 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 2.62 (m, 4H); 3.08 (m, 3H); 3.56 (m, 1H); 3.98 (m, 2H); 2.67 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.38 (m, 5H).
中間体３．１１ （Ｓ）−４−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸を（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸に置き換えること以外は実施例３．９と同様の手順によって、精製無しで中間体３．１１が淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：９４％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (m, 2H); 1.42 (m, 1H); 1.52 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.36 (ls, 1H); 2.62 (m, 3H); 3.07 (m, 4H); 3.57 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.99 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 6.64 (d, 1H, J = 2 Hz); 6.70 (dd, 1H, J = 8および2 Hz); 6.82 (d, 1H, J = 8 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (m, 2H); 1.42 (m, 1H); 1.52 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.36 (ls, 1H); 2.62 (m, 3H); 3.07 (m, 4H); 3.57 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.99 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 6.64 (d, 1H, J = 2 Hz); 6.70 (dd, 1H, J = 8および2 Hz); 6.82 (d, 1H, J = 8 Hz).
中間体３．１２ （Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸を（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸に置き換えること以外は実施例３．９と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１％）による精製の後に、中間体３．１２が無色の油状物の形態で得られる。
収率：８０％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (m, 2H); 1.39 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 1.92 (ls, 1H); 2.63 (m, 3H); 3.08 (m, 4H); 3.58 (m, 1H); 3.98 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 7.03 (m, 2H); 7.13 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (m, 2H); 1.39 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 1.92 (ls, 1H); 2.63 (m, 3H); 3.08 (m, 4H); 3.58 (m, 1H); 3.98 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 7.03 (m, 2H); 7.13 (m, 2H).
中間体３．１３ （Ｒ）−４−（フェノキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−メチルの製造
工程１：２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−メチルの製造
２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）エタノールを２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（Ｓ）−メチル塩酸塩に置き換えること以外は実施例３．７（工程６）と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１％）による精製の後に、２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−メチルが無色の油状物の形態で得られる。
収率：８８％
1H NMR (DMSOd6) δ: 3.71 (s, 3H); 4.34 (m, 1H); 4.48 (m, 2H); 8.24 (s, 1H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 3.71 (s, 3H); 4.34 (m, 1H); 4.48 (m, 2H); 8.24 (s, 1H).
工程２：（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
２５０ｍｌの三口フラスコに、２０ｍｌのエタノール中、２．２ｇ（５９．９５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を導入する。８０ｍｌのメタノール中、５．８ｇ（３９．９６ｍｍｏｌ）の従前に得られた２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−メチルの溶液を０℃で滴下する。３時間０℃で撹拌した後、この混合物を室温に戻し、次に、１５ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理する。形成した白色沈澱を濾過する。濾液を濃縮すると、４．５ｇ（３８．４３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンが白色固体の形態で得られる。
収率：９６％
1H NMR (D2O) δ: 3.60 (dd, 1H, J = 12および4 Hz); 3.68 (dd, 1H, J = 12および3.6 Hz); 4.07 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.57 (m, 1H).
1H NMR (D2O) δ: 3.60 (dd, 1H, J = 12および4 Hz); 3.68 (dd, 1H, J = 12および3.6 Hz); 4.07 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.57 (m, 1H).
工程３：４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチルの製造
４ｇ（３４．１６ｍｍｏｌ）の従前に得られた（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンを４０ｍｌのジクロロメタン中で可溶化する。この混合物を０℃に冷却し、７．１ｇ（３７．５７ｍｍｏｌ）の塩化トシルおよび５．２ｍｌ（３７．５７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。この混合物を室温で２０時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固する。次いで、水／酢酸エチルで２回の抽出を行う。その後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル＝１００％）による精製の後に、４．３ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ）の４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチルが白色固体の形態で得られる。
収率：４７％
1H NMR (CDCl3) δ: 2.47 (s, 3H); 4.07 (m, 4H); 4.48 (m, 1H); 5.51 (s, 1H); 7.39 (d, 2H, J = 8 Hz); 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 2.47 (s, 3H); 4.07 (m, 4H); 4.48 (m, 1H); 5.51 (s, 1H); 7.39 (d, 2H, J = 8 Hz); 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz).
工程４：（Ｒ）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
４．３ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ）の、従前に記載されている４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチルを４０ｍｌのアセトニトリル中で可溶化する。次に、７．９ｇ（２４．３２ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および１．６ｇ（１７．８４ｍｍｏｌ）のフェノールを加えた後、媒体を８０℃前後で２時間加熱する。室温まで戻した後、Ｃｓ２ＣＯ３を濾過し、媒体を濃縮する。水／ジクロロメタンで２回の抽出を行う。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中で摩砕した後に、１．９ｇ（９．８３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オンが白色固体の形態で得られる。
収率：６５％
1H NMR (CDCl3) δ: 4.04 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.59 (m, 1H); 5.65 (s, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.00 (m, 1H); 7.30 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 4.04 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.59 (m, 1H); 5.65 (s, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.00 (m, 1H); 7.30 (m, 2H).
工程５：４−（２−（２−オキソ−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
市販の２−オキサゾリジノンを従前に記載されている（Ｒ）−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オンに置き換えること以外は実施例３．１（工程２）と同様の手順によって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％）による精製の後に、４−（２−（２−オキソ−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルが白色固体の形態で得られる。
収率：６５％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.17 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.53 (m, 3H); 1.68 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 4.13 (m, 6H); 4.46 (m, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 7.31 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.17 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.53 (m, 3H); 1.68 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 4.13 (m, 6H); 4.46 (m, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 7.31 (m, 2H).
工程６：（Ｒ）−４−（フェノキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを従前に得られた４−（２−（２−オキソ−４−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は実施例３．１（工程３）と同様の手順によって、処理および蒸発後に、（Ｒ）−４−（フェノキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンが白色固体の形態で得られる。
収率：８９％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.13 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.53 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 1.87 (ls, 1H); 2.57 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.21 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 4.04 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.89 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 7.31 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.13 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.53 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 1.87 (ls, 1H); 2.57 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.21 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 4.04 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.89 (m, 2H); 7.01 (m, 1H); 7.31 (m, 2H).
中間体３．１４ （Ｓ）−４−（フェノキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（Ｓ）−メチルを２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（Ｒ）−メチルに置き換えること以外は実施例３．１３と同様の手順によって、中間体３．１４が白色固体の形態で得られる。
収率：８２％
1H NMR (CDCl3) δ：中間体３．１３に同じ
1H NMR (CDCl3) δ：中間体３．１３に同じ
中間体３．１５ （Ｒ）−４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
フェノールを４−フルオロフェノールに置き換えること以外は実施例３．１３（工程４）と同様の手順によって、中間体３．１５が透明な油状物の形態で得られる。
収率：７９％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.17 (m, 2H); 1.41 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.87 (ls, 1H); 2.59 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 4.00 (d, 2H, J = 4 Hz); 4.18 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.83 (m, 2H); 7.00 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.17 (m, 2H); 1.41 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.87 (ls, 1H); 2.59 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 4.00 (d, 2H, J = 4 Hz); 4.18 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.83 (m, 2H); 7.00 (m, 2H).
中間体３．１６ （Ｒ）−４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサジジン−２−オン
フェノールを３−フルオロフェノールに置き換えること以外は実施例３．１３（工程４）と同様の手順によって、中間体３．１６が白色固体の形態で得られる。
収率：１００％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (m, 2H); 1.43 (m, 1H); 1.52 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.38 (ls, 1H); 2.59 (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 4.03 (d, 2H, J = 4.4 Hz); 4.19 (m, 2H); 4.46 (m, 1H); 6.61 (m, 1H); 6.71 (m, 2H); 7.26 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (m, 2H); 1.43 (m, 1H); 1.52 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.38 (ls, 1H); 2.59 (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 4.03 (d, 2H, J = 4.4 Hz); 4.19 (m, 2H); 4.46 (m, 1H); 6.61 (m, 1H); 6.71 (m, 2H); 7.26 (m, 1H).
中間体３．１７ （Ｒ）−４−（（３，４−ジメトキシフェノキシ）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
フェノールを３，４−ジメトキシフェノールに置き換えること以外は実施例３．１３（工程４）と同様の手順によって、中間体３．１７が透明な油状物の形態で得られる。
収率：１００％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.92 (m, 7H); 2.68 (m, 4H); 3.22 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.99 (m, 2H); 4.13 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 6.36 (dd, 1H, J = 8.8および2.8 Hz); 6.49 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.92 (m, 7H); 2.68 (m, 4H); 3.22 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.99 (m, 2H); 4.13 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 6.36 (dd, 1H, J = 8.8および2.8 Hz); 6.49 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 6.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
中間体３．１８ （Ｒ）−４−（（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
フェノールを、それ自体J. O.C. vol 62, No. 10, 1997, p 3062-75に記載の手順に従ってレゾルシノールから製造された３−（ベンジルオキシ）フェノールに置き換えること以外は実施例３．１３（工程４）と同様の手順によって、中間体３．１８がクリーム色の固体の形態で得られる。
収率：４５％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.49 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.91 (ls, 1H); 2.58 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.98 (m, 2H); 4.13 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.43 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 6.81 (m, 2H); 6.91 (m, 2H); 7.37 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.49 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.91 (ls, 1H); 2.58 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.98 (m, 2H); 4.13 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.43 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 6.81 (m, 2H); 6.91 (m, 2H); 7.37 (m, 5H).
中間体３．１９ （Ｒ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
フェノールを４−（ベンジルオキシ）フェノールに置き換えること以外は実施例３．１３（工程４）と同様の手順によって、中間体３．１９がクリーム色の固体の形態で得られる。
収率：６０％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (m, 2H); 1.43 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.43 (ls, 1H); 2.60 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 4.01 (d, 2H, J = 4.4 Hz); 4.17 (m, 2H); 4.44 (m, 1H); 5.04 (s, 2H); 6.50 (m, 2H); 6.64 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.38 (m, 5H);
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (m, 2H); 1.43 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.43 (ls, 1H); 2.60 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 4.01 (d, 2H, J = 4.4 Hz); 4.17 (m, 2H); 4.44 (m, 1H); 5.04 (s, 2H); 6.50 (m, 2H); 6.64 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.38 (m, 5H);
中間体３．２０ （Ｒ）−４−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
フェノールを２，６−ジメチルフェノールに置き換えること以外は実施例３．１３（工程４）と同様の手順によって、中間体３．２０が透明な油状物の形態で得られる。
収率：９８％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (m, 2H); 1.44 (m, 1H); 1.55 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 2.11 (ls, 1H); 2.27 (s, 6H); 2.62 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 3.26 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 6.96 (m, 1H); 7.02 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (m, 2H); 1.44 (m, 1H); 1.55 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 2.11 (ls, 1H); 2.27 (s, 6H); 2.62 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 3.26 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 6.96 (m, 1H); 7.02 (m, 2H).
中間体３．２１ （Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：４−（２−（（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
工程１：４−（２−（（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
５．３３ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（Ｓ）−メチル塩酸塩、１００ｍｌのジクロロメタンおよび４．７８ｍｌ（３４．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを２５０ｍｌのフラスコに導入する。この混合物を１５分間撹拌し、次に、１０ｍｌのジクロロメタンおよび１．２５ｇの無水ＭｇＳＯ４中、７．７９ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）の４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Journal of Medicinal Chemistry, 2005, Vol. 48, No. 6, p 2100-2107に報告されている方法に従って製造）の溶液を加える。室温で一晩の後、媒体を濾過し、濃縮し、次に、０℃で７０ｍｌのメタノールおよび１．８５ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）のＫＢＨ４を加える。４時間の終了時に、１００ｍｌの酢酸エチルを加え、これを１００ｍｌの水で洗浄する。酢酸エチルで３回抽出した後に、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配；３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／（メタノール：ＮＨ４ＯＨ９：１）＝９５／５％へ）による精製の後に、７．３８ｇ（２２．３３ｍｍｏｌ）の４−（２−（（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルが橙色の油状物の形態で得られる。
収率：６７％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.11 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.48 (m, 3H); 1.63 (m, 2H); 2.00 (lm, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.71 (m, 3H); 3.36 (dd, 1H, J = 6.6および4.4 Hz); 3.57 (dd, 1H, J = 10.6および6.8 Hz); 3.76 (s, 3H); 3.9 (m, 1H); 4.07 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.11 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.48 (m, 3H); 1.63 (m, 2H); 2.00 (lm, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.71 (m, 3H); 3.36 (dd, 1H, J = 6.6および4.4 Hz); 3.57 (dd, 1H, J = 10.6および6.8 Hz); 3.76 (s, 3H); 3.9 (m, 1H); 4.07 (m, 2H).
工程２：３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−メチルの製造
２５０ｍｌのフラスコで、７．３８ｇ（２２．３３ｍｍｏｌ）の、従前に記載されている４−（２−（（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを８０ｍｌのテトラヒドロフラン中で可溶化する。７．２４ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加え、この媒体を８時間７０℃とする。次に、１００ｍｌの水を加え、この混合物を１００ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出する。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでの精製（勾配：３０分でジクロロメタン＝１００％からジクロロメタン／酢酸エチル＝６０／４０％へ）の後に、７ｇ（１９．６４ｍｍｏｌ）の３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−メチルが黄色油状物の形態で得られる。
収率：８８％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.12 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.46 (m, 3H); 1.69 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.18 (m, 1H); 3.62 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 4.09 (m, 2H); 4.34 (m, 2H); 4.47 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.12 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.46 (m, 3H); 1.69 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.18 (m, 1H); 3.62 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 4.09 (m, 2H); 4.34 (m, 2H); 4.47 (m, 1H).
工程３：４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の、従前に記載されている３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−メチルを１０ｍｌのエタノール中で可溶化する。この混合物を０℃に置き、０．１６ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を、この温度が５℃を超えないように注意しながら少量ずつゆっくり加える。この混合物を０℃で１時間放置し、その後、これをゆっくり室温に戻す。次に、０℃に戻して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、その後、水を加え、これを酢酸エチルで３回抽出する。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルでの精製（勾配：３０分でｎ−ヘプタン＝１００％から酢酸エチル＝１００％へ）の後に、０．９ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルが得られる。
収率：９８％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.12 (m, 2H); 1.44 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.52 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 2.07 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.88 (m, 1H); 4.08 (m, 2H); 4.20 (m, 1H); 4.36 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.12 (m, 2H); 1.44 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.52 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 2.07 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.88 (m, 1H); 4.08 (m, 2H); 4.20 (m, 1H); 4.36 (m, 1H).
工程４：（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
０．７５ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノール中で可溶化し、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液２ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加える。この媒体を５時間７０℃に加熱し、次いで、媒体を濃縮し、塩基性とし、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでの精製（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１％）の後に、０．３７ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の透明な油状物が回収される。
収率：７０％
1H NMR (CD3OD) δ: 1.40 (m, 2H); 1.63 (m, 3H); 2.02 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.19 (m, 1H); 4.39 (m, 1H).
1H NMR (CD3OD) δ: 1.40 (m, 2H); 1.63 (m, 3H); 2.02 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.19 (m, 1H); 4.39 (m, 1H).
中間体３．２２ （Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（Ｓ）−メチル塩酸塩を２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（Ｒ）−メチル塩酸塩に置き換えること以外は実施例３．２１と同様の手順によって、中間体３．２２が白色固体の形態で得られる。
収率：９０％
1H NMR (CDCl3) δ：中間体３．２１に同じ
1H NMR (CDCl3) δ：中間体３．２１に同じ
中間体３．２３ （Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸（Ｒ）−メチルの製造
工程１：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸（Ｒ）−メチルの製造
２５０ｍｌのフラスコで、１０ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（Ｒ）−メチルを５０ｍｌのジメチルホルムアミド中で可溶化する。この媒体を０℃に冷却し、次に、４．６６ｇ（６８．４ｍｍｏｌ）のイミダゾールおよび７．５６ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランを加える。室温まで戻した後、この混合物を３時間撹拌する。次に、この媒体を濃縮し、２回の水／酢酸エチル抽出を行う。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でｎ−ヘプタン＝１００％からｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝５０／５０％へ）による精製の後に、１４．５ｇ（４３．４８ｍｍｏｌ）の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸（Ｒ）−メチルが無色の油状物の形態で得られる。
収率：９５％
1H NMR (CDCl3) δ: 0.02 (s, 3H); 0.04 (s, 3H); 0.86 (s, 9H); 1.46 (s, 9H); 3.74 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H, J = 10および3.2 Hz); 4.04 (dd, 1H, J = 10および2.4 Hz); 4.35 (m, 1H); 5.33 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 0.02 (s, 3H); 0.04 (s, 3H); 0.86 (s, 9H); 1.46 (s, 9H); 3.74 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H, J = 10および3.2 Hz); 4.04 (dd, 1H, J = 10および2.4 Hz); 4.35 (m, 1H); 5.33 (m, 1H).
工程２：（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
窒素でスイープした５００ｍｌのフラスコで、７ｇ（２０．９９ｍｍｏｌ）の、従前に記載されている２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸Ｒ）−メチルを２００ｍｌのテトラヒドロフラン中で可溶化する。２５ｍｌ（７５ｍｍｏｌ）の、エーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液を０℃で滴下する。この溶液を室温で２４時間撹拌する。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でｎ−ヘプタン＝１００％からｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝５０／５０％へ）による精製の後に、４．５ｇ（１３．４９ｍｍｏｌ）の（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：６４％
1H NMR (CDCl3) δ: 0.08 (s, 6H); 0.90 (s, 9H); 1.19 (s, 3H); 1.34 (s, 3H); 1.45 (s, 9H); 3.39 (m, 1H); 3.60 (s, 1H); 3.85 (dd, 1H, J = 10.6および2 Hz); 4.06 (dd, 1H, J = 10.6および2.4 Hz); 5.36 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 0.08 (s, 6H); 0.90 (s, 9H); 1.19 (s, 3H); 1.34 (s, 3H); 1.45 (s, 9H); 3.39 (m, 1H); 3.60 (s, 1H); 3.85 (dd, 1H, J = 10.6および2 Hz); 4.06 (dd, 1H, J = 10.6および2.4 Hz); 5.36 (m, 1H).
工程３：（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オンの製造
５０ｍｌのテトラヒドロフランを含有する５００ｍｌのフラスコに、０．６５ｇ（１６．１９ｍｍｏｌ）の油中６０％ＮａＨを導入し、次に、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中、従前に製造した４．５ｇ（１３．４９ｍｍｏｌ）の（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を滴下する。この混合物を３時間還流する。室温まで戻した後、この媒体を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でｎ−ヘプタン＝１００％からｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０％へ）による精製の後に、２．９ｇ（１１．１８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オンが白色固体の形態で得られる。
収率：８３％
1H NMR (CDCl3) δ: 0.07 (s, 6H); 0.88 (s, 9H); 1.38 (s, 3H); 1.49 (s, 3H); 3.60 (m, 3H); 5.41 (s, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 0.07 (s, 6H); 0.88 (s, 9H); 1.38 (s, 3H); 1.49 (s, 3H); 3.60 (m, 3H); 5.41 (s, 1H).
工程４：４−（２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
市販の２−オキサゾリジノンを、従前に製造した（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オンに置き換えること以外は実施例３．１（工程２）と同様の手順によって、４−（２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：９２％
1H NMR (CDCl3) δ: 0.07 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.89 (s, 9H); 1.11 (m, 2H); 1.40 (s, 3H); 1.43 (s, 3H); 1.47 (m, 3H); 1.68 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.07 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 4.07 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 0.07 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.89 (s, 9H); 1.11 (m, 2H); 1.40 (s, 3H); 1.43 (s, 3H); 1.47 (m, 3H); 1.68 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.07 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 4.07 (m, 2H).
工程５：（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、従前に製造した４−（２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は実施例３．１（工程３）と同様の手順によって、４−（２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：４９％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.17 (m, 2H); 1.43 (s, 3H); 1.45 (s, 3H); 1.50 (m, 3H); 1.73 (m, 2H); 2.33 (ls, 2H); 2.59 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.78 (d, 2H, J = 5.2 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.17 (m, 2H); 1.43 (s, 3H); 1.45 (s, 3H); 1.50 (m, 3H); 1.73 (m, 2H); 2.33 (ls, 2H); 2.59 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.78 (d, 2H, J = 5.2 Hz).
中間体３．２４ （Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：４−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
工程１：４−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
１．５ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）の３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−メチル（中間体３．２１、工程２に関して記載）を４０ｍｌのテトラヒドロフラン中で可溶化する。この媒体を０℃に冷却し、３．４ｍｌ（１０．１０ｍｍｏｌ）の、エーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液を滴下する。この混合物をゆっくり室温に戻し、その後、これをこの温度で５時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、これを酢酸エチルで３回抽出する。有機相を回収し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でｎ−ヘプタン＝１００％からｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０％へ）による精製の後に、１．１ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）の４−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル塩が無色の油状物の形態で得られる。
収率：７３％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.14 (m, 2H); 1.18 (s, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.38 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.66 (m, 4H); 2.59 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 3.43 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 4.05 (m, 3H); 4.25 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.14 (m, 2H); 1.18 (s, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.38 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.66 (m, 4H); 2.59 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 3.43 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 4.05 (m, 3H); 4.25 (m, 1H).
工程２：（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、従前に製造した４−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は実施例３．１（工程３）と同様の手順によって、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンが黄色固体の形態で得られる。
収率：９４％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (s, 3H); 1.24 (m, 2H); 1.25 (s, 3H); 1.41 (m, 1H); 1.57 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 1.88 (ls, 2H); 2.62 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 3.39 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.27 (m, 1H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (s, 3H); 1.24 (m, 2H); 1.25 (s, 3H); 1.41 (m, 1H); 1.57 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 1.88 (ls, 2H); 2.62 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 3.39 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.27 (m, 1H).
中間体３．２５ （４Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−フェニル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：４−（２−（（４Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
工程１：４−（２−（（４Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
市販の２−オキサゾリジノンを、J.Org. Chem., 63, No. 24, 1998, p 8837-8842に従って合成した（４Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンに置き換えること以外は実施例３．１（工程２）と同様の手順によって、４−（２−（（４Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが無色の油状物の形態で得られる。オキサゾリジノンを製造するために使用された合成であることが記載されている場合には、主要な異性体は４−（２−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルであるが、この生成物は、少量の他の異性体、４−（２−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルも含有するはずである。
収率：７８％
1H NMR (CDCl3) δ: 0.10 (s, 3H); 0.11 (s, 3H); 0.92 (s, 9H); 1.06 (m, 2H); 1.30 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.46 (m, 2H); 1.54 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 2.62 (m, 2H); 3.13 (m, 1H); 3.58 (m, 2H); 3.77 (d, 2H, J = 4 Hz); 4.05 (lm, 2H); 5.24 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 7.37 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 0.10 (s, 3H); 0.11 (s, 3H); 0.92 (s, 9H); 1.06 (m, 2H); 1.30 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.46 (m, 2H); 1.54 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 2.62 (m, 2H); 3.13 (m, 1H); 3.58 (m, 2H); 3.77 (d, 2H, J = 4 Hz); 4.05 (lm, 2H); 5.24 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 7.37 (m, 5H).
工程２：４−（２−（（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２．４ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）の、従前に製造した４−（２−（（４Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２５ｍｌのテトラヒドロフラン中で可溶化する。６．９ｍｌ（６．９ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を滴下し、この混合物を室温で３時間撹拌する。媒体を濃縮し、その後これを１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でｎ−ヘプタン＝１００％からｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０％へ）による精製の後に、１．７ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の４−（２−（（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが無色の油状物の形態で得られる。
収率：９１％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.08 (m, 2H); 1.35 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.48 (m, 2H); 1.58 (m, 1H); 1.59 (ls, 2H); 1.71 (m, 1H); 2.63 (m, 2H); 3.18 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.88 (m, 1H); 4.05 (m, 2H); 5.34 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 7.38 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.08 (m, 2H); 1.35 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.48 (m, 2H); 1.58 (m, 1H); 1.59 (ls, 2H); 1.71 (m, 1H); 2.63 (m, 2H); 3.18 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.88 (m, 1H); 4.05 (m, 2H); 5.34 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 7.38 (m, 5H).
工程３：（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、従前に製造した４−（２−（（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は実施例３．１（工程３）と同様の手順によって、（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンが淡黄色固体の形態で得られる。
収率：９１％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (m, 2H); 1.37 (m, 1H); 1.49 (m, 2H); 1.64 (m, 1H); 1.77 (m, 1H); 2.10 (lm, 2H); 2.58 (m, 2H); 3.09 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.79 (dd, 1H, J = 11.6および7.6 Hz); 3.88 (dd, 1H, J = 11.6および4 Hz); 5.34 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 7.34 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (m, 2H); 1.37 (m, 1H); 1.49 (m, 2H); 1.64 (m, 1H); 1.77 (m, 1H); 2.10 (lm, 2H); 2.58 (m, 2H); 3.09 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.79 (dd, 1H, J = 11.6および7.6 Hz); 3.88 (dd, 1H, J = 11.6および4 Hz); 5.34 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 7.34 (m, 5H).
中間体３．２６ （Ｓ）−４−（（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：４−（２−（４−ホルミル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
工程１：４−（２−（４−ホルミル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
窒素でスイープした２５０ｍｌフラスコで、２．５ｇの３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−メチル（中間体３．２１、工程２）を１００ｍｌのジクロロメタン中で可溶化する。この混合物を−７８℃に冷却し、１７．５４ｍｌ（１７．５４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン中１ＭのＤＩＢＡＬ溶液を滴下する。−７８℃で３時間後、メタノールおよび飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液を加える。この混合物を冷却浴から取り出し、１時間撹拌した後にジクロロメタンで３回抽出する。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。このようにして得られた無水物を粗物質の形で次の工程に使用する。
工程２：４−（２−（（Ｓ）−４−（（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
窒素でスイープした１５０ｍｌのフラスコで、２．２８ｇ（粗生成物）の、従前に製造した４−（２−（４−ホルミル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを２５ｍｌのテトラヒドロフラン中で可溶化する。この混合物を０℃に冷却し、５．１２ｍｌ（１５．３７ｍｍｏｌ）の、ジエチルエーテル中３Ｍの臭化フェニルマグネシウム溶液を滴下する。この混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、これを一晩でゆっくり室温に戻す。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出する。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：３０分でｎ−ヘプタン＝１００％から酢酸エチル＝１００％へ）による精製の後に、１．８ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）の（２−（（４Ｓ）−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：６４％
形成された２種類の異性体は逆相で分離することができる；ＨＰＬＣ（ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８、アセトニトリル／水／ＫＨ２ＰＯ４（６０／４０／６．８ｇ ｐＨ４）、１ｍｌ／分）、中間体３．２６（工程２）の保持時間＝５．３４分、中間体３．２７（工程２）の保持時間＝５．７３分。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.12 (m, 2H); 1.39 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.63 (m, 4H); 2.47 (ls, 1H); 2.66 (m, 2H); 3.41 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.86 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.06 (m, 3H); 4.74 (d, 1H, J = 6.8 Hz); 7.37 (m, 5H).
工程３：（Ｓ）−４−（（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、従前に製造した４−（２−（（Ｓ）−４−（（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は実施例３．１（工程３）と同様の手順によって、（Ｓ）−４−（（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンが淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：９０％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.17 (m, 2H); 1.35 (m, 1H); 1.57 (m, 1H); 1.66 (m, 3H); 2.51 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.69 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 7.36 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.17 (m, 2H); 1.35 (m, 1H); 1.57 (m, 1H); 1.66 (m, 3H); 2.51 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.69 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 7.36 (m, 5H).
中間体３．２７ （Ｓ）−４−（（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４イル）エチル）オキサゾリン−２−オン
工程２：４−（２−（（Ｓ）−４−（（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
工程２：４−（２−（（Ｓ）−４−（（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
この生成物は逆相での分離により得られる（中間体３．２６、工程２）。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.09 (m, 2H); 1.39 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.47 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 2.63 (m, 3H); 2.95 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.09 (m, 3H); 4.38 (m, 1H); 4.93 (d, 1H, J = 3.2 Hz); 7.37 (m, 5H).
1.08 (m, 2H); 1.33 (m, 1H);
1.08 (m, 2H); 1.33 (m, 1H);
工程３：（Ｓ）−４−（（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４イル）エチル）オキサゾリン−２−オンの製造
４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、従前に製造した４−（２−（（Ｓ）−４−（（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は実施例３．１（工程３）と同様の手順によって、（Ｓ）−４−（（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オンが淡黄色油状物の形態で得られる。
収率：９０％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.08 (m, 2H); 1.33 (m, 1H); 1.47 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 2.51 (m, 3H); 2.95 (m, 3H); 3.54 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 4.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz); 7.35 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.08 (m, 2H); 1.33 (m, 1H); 1.47 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 2.51 (m, 3H); 2.95 (m, 3H); 3.54 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 4.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz); 7.35 (m, 5H).
中間体３．２８ ４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン
市販の２−オキサゾリジノンをモルホリン−３−オンに置き換えること以外は実施例３．１（工程２および３）と同様の手順によって、４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オンが透明な油状物の形態で得られる。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.49 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.21 (s, 1H); 2.59 (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 4.16 (s, 2H).
中間体３．２９ （Ｒ）−６−フェニル−４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オン
工程１：４−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
工程１：４−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２５０ｍｌのフラスコで、５ｇ（２１．８０ｍｍｏｌ）の４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを８０ｍｌのテトラヒドロフラン中で可溶化する。５．７５ｇ（２１．９２ｍｍｏｌ）のＰｈ３Ｐおよび３．２５ｇ（２２．０８ｍｍｏｌ）のフタルイミドを加える。この媒体を０℃に冷却し、４．３０ｍｌ（２１．８４ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤを滴下する。次に、この混合物を室温に戻し、その後、これを２４時間撹拌する。媒体を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ｎ−ヘプタン／アセトン＝８０／２０％）による精製の後に、５．５ｇ（１５．３４ｍｍｏｌ）の４−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩が白色固体の形態で得られる。
収率：７０％
1H NMR (DMSOd6) δ: 0.98 (m, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.40 (ls, 1H); 1.52 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 7.85 (m, 4H).
1H NMR (DMSOd6) δ: 0.98 (m, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.40 (ls, 1H); 1.52 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 7.85 (m, 4H).
工程２：４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
５．５ｇ（１５．３４ｍｍｏｌ）の、従前に製造した４−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４０ｍｌのエタノールアミン中で可溶化し、この混合物を室温で５．５時間撹拌する。次に、これを１５０ｍｌの水に注ぎ、２００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１％）による精製の後に、２．７４ｇ（１１．９５ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが透明な油状物の形態で得られる。
収率：７８％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.10 (m, 2H); 1.40 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.49 (ls; 3H); 1.64 (m, 2H); 3.58 (m, 4H); 4.07 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.10 (m, 2H); 1.40 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.49 (ls; 3H); 1.64 (m, 2H); 3.58 (m, 4H); 4.07 (m, 2H).
工程３：４−（２−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
１００ｍｌのフラスコに、２．７４ｇ（１１．９５ｍｍｏｌ）の、従前に製造した、４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを導入し、０．６８ｍｌ（５．９４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−フェニルオキシランおよび５ｍｌのテトラヒドロフランを加える。この混合物を７０℃で４０時間加熱する。次に、この媒体を５０ｍｌの水にとり、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０％）による精製の後に、１．１７ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）の４−（２−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルが固化する傾向のあるクリーム色の油状物の形態で得られる。
収率：５７％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.10 (m, 2H); 1.43 (m, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.63 (m, 2H); 2.68 (m, 5H); 2.89 (m, 1H); 4.06 (m, 2H); 4.71 (dd, 1H, J = 8.9および3.4 Hz); 7.28 (m, 1H); 7.35 (m, 4H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.10 (m, 2H); 1.43 (m, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.63 (m, 2H); 2.68 (m, 5H); 2.89 (m, 1H); 4.06 (m, 2H); 4.71 (dd, 1H, J = 8.9および3.4 Hz); 7.28 (m, 1H); 7.35 (m, 4H).
工程４：４−（２−（５−オキソ−２−フェニルモルホリノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
１００ｍｌフラスコで、１．１７ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）の、従前に製造した４−（２−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍｌのテトラヒドロフランおよび３ｍｌの水中で可溶化する。２ｍｌの３０％ＮａＯＨ水溶液および０．１ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の塩化ベンジルトリブチルアンモニウムを加える。次に、この媒体を０℃に冷却し、０．５３ｍｌ（６．６６ｍｍｏｌ）の２−クロロアセチルクロリドおよび一スパチュラ先端量のＫＩを滴下する。この混合物を室温で２４時間撹拌する。次に、５０ｍｌの水を加え、これをジクロロメタンで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０／３０％）による精製の後に、１．１５ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）の４−（２−（５−オキソ−２−フェニルモルホリノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルが透明な油状物の形態で得られる。
収率：８８％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.12 (m, 2H); 1.45 (ls, 10H); 1.52 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.68 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 4.07 (m, 2H); 4.31 (d, 1H, J = 16.6 Hz); 4.43 (d, 1H, J = 16.6 Hz); 4.79 (dd, 1H, J = 10.4および2.4 Hz); 7.36 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.12 (m, 2H); 1.45 (ls, 10H); 1.52 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.68 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 4.07 (m, 2H); 4.31 (d, 1H, J = 16.6 Hz); 4.43 (d, 1H, J = 16.6 Hz); 4.79 (dd, 1H, J = 10.4および2.4 Hz); 7.36 (m, 5H).
工程５：（Ｒ）−６−フェニル−４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オンの製造
４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、従前に製造した４−（２−（５−オキソ−２−フェニルモルホリノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は実施例３．１（工程３）と同様の手順によって、（Ｒ）−６−フェニル−４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−オンが透明な油状物の形態で得られる。
収率：９３％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.53 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.23 (ls, 1H); 2.60 (m, 2H); 3.09 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 4.31 (d, 1H, J = 16.6 Hz); 4.43 (d, 1H, J = 16.6 Hz); 4.79 (dd, 1H, J = 10.4および2.6 Hz); 7.37 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.53 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.23 (ls, 1H); 2.60 (m, 2H); 3.09 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 4.31 (d, 1H, J = 16.6 Hz); 4.43 (d, 1H, J = 16.6 Hz); 4.79 (dd, 1H, J = 10.4および2.6 Hz); 7.37 (m, 5H).
中間体３．３０ ３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１：４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素でスイープした５００ｍｌのフラスコで、１００ｍｌのジクロロメタン中、５ｇ（１７．５３ｍｍｏｌ）の４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（J. Med. Chem. 1995, 38, p 3332-3341に報告されている方法に従い、市販の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発品とすることにより製造）。この媒体を−７８℃に冷却し、５２．６ｍｌ（５２．６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液を滴下する。これを０℃で２時間撹拌する。これを−７８℃で冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液を加える。室温まで戻した後、これを抽出し、次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４．５ｇの粗油状物が得られ、次の工程のように使用する。
工程１：４−（３−ヨードプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
市販の４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、従前に製造した４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は実施例３．１（工程１）と同様の手順によって、４−（３−ヨードプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが無色の油状物の形態で得られる。
収率：８５％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.10 (m, 2H); 1.35 (m, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.64 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.06 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.10 (m, 2H); 1.35 (m, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.64 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.17 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.06 (m, 2H).
工程２：４−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、従前に製造した４−（３−ヨードプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は実施例３．１（工程２）と同様の手順によって、４−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色固体の形態で得られる。
収率：８１％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.08 (m, 2H); 1.26 (m, 2H); 1.39 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.60 (m, 4H); 2.67 (m, 2H); 3.25 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 3.55 (m, 2H); 4.07 (m, 2H); 4.32 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.08 (m, 2H); 1.26 (m, 2H); 1.39 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.60 (m, 4H); 2.67 (m, 2H); 3.25 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 3.55 (m, 2H); 4.07 (m, 2H); 4.32 (m, 2H).
工程３：３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オンの製造
４−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、従前に製造した４−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は実施例３．１（工程３）と同様の手順によって、３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オンが透明な油状物の形態で得られる。
収率：９０％
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (m, 4H); 1.40 (m, 1H); 1.56 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.63 (m, 2H); 2.68 (ls, 1H); 3.14 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.56 (m, 2H); 4.33 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (m, 4H); 1.40 (m, 1H); 1.56 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.63 (m, 2H); 2.68 (ls, 1H); 3.14 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.56 (m, 2H); 4.33 (m, 2H).
中間体３．３１ （Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オン
市販の２−オキサゾリジノンを市販の（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンに置き換えること以外は実施例３．１と同様の手順によって、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オンが淡黄色油状物の形態で得られる。この生成物は粗物質の形で使用される。
中間体３．３２ （Ｒ）−４−フェニル−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−オキサゾリジン−２−オン
市販の２−オキサゾリジノンを市販の（Ｒ）−（−）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンに置き換えること以外は実施例３．１と同様の手順によって、（Ｒ）−４−フェニル−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）オキサゾリジン−２−オンが透明な油状物の形態で得られる。この生成物は粗物質の形で使用される。
中間体３．３３ ４−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−モルホリン−３−オン
市販の２−オキサゾリジノンをモルホリン−３−オンに置き換えること以外は実施例３．１と同様の手順によって、４−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−モルホリン−３−オンが透明な黄色油状物の形態で得られる。この生成物は粗物質の形で使用される。
中間体３．３４ ３−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−オキサゾリジン−２−オン
工程１の４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＷＯ２００８／１３０７１８に記載の通りに市販のエステルをＬｉＡｌＨ４で還元させることによって製造した４−（４−ヨードブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えること以外は、市販の２−オキサゾリジノンが使用される実施例３．１と同様の手順による。
本発明はまた、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその薬学上許容可能な塩の１つと薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
Ｄ２、Ｄ３およびα２Ｃ受容体が脳内で発揮するドーパミンおよびノルエピネフリン伝達の選択的調節を考慮することにより、本発明の化合物は種々の治療適用に適合される。従って、本発明の化合物は、Ｄ２、Ｄ３、およびα２Ｃ受容体を含む神経または精神疾患、病態または障害、例えば、統合失調症、双極性障害、広汎性発達障害、鬱病および種々の神経病態を伴う認知障害の治療のための組成物および医薬剤の調製に使用することができる。
本発明はまた、治療を必要とする患者に式１の化合物を治療上有効な量で投与することからなる神経または精神疾患、病態または障害の治療方法に関する。本発明はまた、神経または精神疾患または障害、勃起不全または薬物依存および薬物常用の治療のための薬剤の製造のための薬剤としての使用のための式１の化合物、およびその薬剤の調製のための式１の化合物の使用に関する。
本発明は、統合失調症、双極性障害、広汎性発達障害または自閉症、大鬱、ならびに加齢性認知障害またはパーキンソン病、アルツハイマー病および癲癇などの神経疾患に関連する認知障害の治療用薬剤の製造のための一般式１の化合物に関する。
本発明による式１の化合物は、経口、全身、非経口、鼻腔、または直腸用であり得る。特に、本化合物は適当な処方物で経口投与され得る。本発明の組成物中の式１の化合物の用量は、投与の方法に特定の組成物に関して所望の治療応答を得るのに有効な有効物質の量が得られるように調整することができる。従って、選択される用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、および他の要因によって異なる。
式１の化合物を、ドーパミン受容体およびノルアドレナリン受容体のリガンドとして、ならびに本発明によるこれらの受容体の活性のモジュレーターとして、前記受容体を発現する組換えヒト細胞において、ｉｎ ｖｉｔｒｏ評価した。阻害定数（Ｋｉ）は、記載の方法(Newman-Tancredi A, Assie MB, Martel JC, Cosi C, Slot LB, Palmier C, Rauly-Lestienne I, Colpaert F, Vacher B, Cussac D. F15063, a potential antipsychotic with D2/D3 antagonist, 5-HT 1A agonist and D4 partial agonist properties. I. In vitro receptor affinity and efficacy profile. Br J Pharmacol., 2007, 151:237-252)に従って、ドーパミン受容体Ｄ２およびＤ３に対して、また、アドレナリン受容体α２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃに対して測定した。Ｄ２受容体に対する生成物の固有活性を測定した(Bruins Slot LA, De Vries L, Newman-Tancredi A, Cussac D. Differential profile of antipsychotics at serotonin 5-HT1A and dopamine D2S receptors coupled to extracellular signal-regulated kinase. Eur J Pharmacol, 2006, 534; 63-70)。これらの化合物のいくつかに関して得られた結果を下表に示す。
式１の化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてマウスにおけるＭＫ−８０１誘発性多動試験により評価した(Leriche L. et al., Neuropharmacology 2003, 45, 174)。
ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおける結果を下表に例として示す。
実施例３１はラットにおける記憶試験としての受動回避試験で評価した(Chopin P, Briley M. Effects of four non-cholinergic cognitive enhancers in comparison with tacrine and galanthamine on scopolamine-induced amnesia in rats, Psychopharmacology (Berl), 1992; 106:26-30)。この試験は、ラットに、以前に電気ショック（０．８ｍＡ）を受けた暗いコンパートメント（本来は好ましい場所である）に入らないように教えることからなる。その訓練の４８時間後に測定された動物の躊躇（暗いコンパートメントに入るまでのタイムラプスまたは「潜時」）を、その宣言的−陳述記憶の指数とみなす。潜時は、最初のショックを受けた後すぐにスコポラミンなどの記憶消失製剤を投与すると大幅に増大する。錯記憶特性を有する製剤はスコポラミンの作用を妨害する。０．１６、０．６３、２．５および１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された実施例３１は、スコポラミンの作用を妨害し、担体、および用量０．６３と２．５ｍｇ／ｋｇの実施例１により処理した後の、秒で表した潜時はそれぞれ２４±１２、６０±２１および７８±２２であった（マン・ホイットニー検定による両用量の実施例１対担体に関してＰ＜０．０５）。
単回または分割用量で投与された本発明に従って使用される化合物の総一日用量は、例えば、０．００１前後〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日前後の量であり得る。
任意の所与の患者に対する特定の用量は、体重、健康状態、性別、食事、投与の期間および経路、腸管吸収および排泄の程度、他の薬剤との組合せおよび治療される特定の障害の重篤度によって決まる。
Claims (13)
- 一般式１の化合物
Ｒ１は、ベンゼン環上の１以上の同じまたは異なる置換基を表し、それぞれ独立に水素もしくはハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基またはアルキルカルボニル基またはアルコキシカルボニル基またはＯＨ基またはＳＯ２Ｒ基（Ｒはアルキルである）、またはＣＮ基、またはＣＦ３基、またはＯＣＦ３基を表し；
ｎ＝１、２または３；
Ｒ２は、オキサゾリジノンまたはモルホリノン環上の１以上の同じまたは異なる置換基を表し、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基、またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基またはアルキルカルボニル基、またはアルコキシカルボニル基またはアルコキシフェニル基（それぞれ独立にＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基またはハロゲン、またはヒドロキシを表す１以上の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい）、またはアルコキシベンジル基（それぞれ独立にＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基またはハロゲン、またはヒドロキシを表す１以上の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい）、またはヒドロキシベンジル基、またはベンジル基（それぞれ独立にＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基またはハロゲン、またはヒドロキシを表す１以上の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい）、またはフェニル基（それぞれ独立にＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基またはハロゲン、またはヒドロキシを表す１以上の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ２は、それを担持するオキサゾリジノンまたはモルホリノン基と縮合した環であるとともに、非置換ベンゼンまたはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されたベンゼンからなり；
ｍ＝０または１である］。 - ｎ＝１かつｍ＝０を特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- ｎ＝１かつｍ＝１を特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- ｎ＝２かつｍ＝０を特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- ｎ＝２かつｍ＝１を特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- ｎ＝３かつｍ＝０を特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- ｎ＝３かつｍ＝１を特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- 下記の化合物：
- 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の立体異性形およびそれらの塩。
- 請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学上許容可能な塩のうちの１つと薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 薬剤としてのその使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
- 統合失調症、双極性障害、広汎性発達障害および鬱病の治療のための薬剤としてのその使用のための、請求項１１に記載の化合物。
- 加齢性認知障害、注意欠陥／多動障害、神経変性疾患、脳卒中およびそれらの続発症、癲癇、気分障害、不安障害およびストレスにより増幅される精神病の治療のための薬剤としてのその使用のための、請求項１１に記載の化合物。
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