JP2016166125A - Apparatus and method for synthesizing calcium phosphate - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、リン酸カルシウム合成装置及び合成方法に関する。 The present invention relates to a calcium phosphate synthesizer and a synthesis method.
ハイロキシアパタイト(HA)及びその前駆体を含むリン酸カルシウムが、人工骨成分として優れていることが分かっており、例えば特許文献１には第二リン酸カルシウム、第八リン酸カルシウム及び非晶質リン酸カルシウムの内から選ばれる１種以上からなるヒドロキシアパタイト前駆体を成分とし、生体内に埋入されてヒドロキシアパタイトに変換され骨化するとともに、生体内の骨形成促進因子である糖質を含む非コラーゲン性質タンパク質との親和性を有することを特徴とする人工骨材が記録されている(非特許文献１)。 It has been found that calcium phosphate containing hyroxyapatite (HA) and its precursor is excellent as an artificial bone component. For example, Patent Document 1 selects from dicalcium phosphate, octacalcium phosphate and amorphous calcium phosphate. And a non-collagenous protein containing a carbohydrate that is a bone formation promoting factor in the living body, and is converted into hydroxyapatite and ossified by being embedded in the living body. An artificial aggregate characterized by having affinity is recorded (Non-patent Document 1).
非特許文献１の人工骨材は、原料とするリン酸カルシウムの形態によってその活性が異なることも報告されている。例えば第八リン酸カルシウム（OCP)を生体材料として用いた場合、結晶の形態又はサイズによって細胞応答性が異なるなど、リン酸カルシウムの結晶はその形態やサイズによって活性が左右される(非特許文献２)。しかしながら従来のリン酸カルシウムの合成方法では特定の形態の結晶を均一な状態で得ることは非常に困難であった。 It has also been reported that the artificial aggregate of Non-Patent Document 1 has different activities depending on the form of calcium phosphate used as a raw material. For example, when calcium octaphosphate (OCP) is used as a biomaterial, the activity of calcium phosphate crystals depends on the form and size, such as the cell responsiveness varies depending on the crystal form or size (Non-patent Document 2). However, it has been very difficult to obtain crystals of a specific form in a uniform state by conventional methods for synthesizing calcium phosphate.
活性の高いリン酸カルシウムの結晶を選択的に合成できれば、リン酸カルシウムの、生体材料としての有用性も向上すると考えられる。 If crystals of calcium phosphate having high activity can be selectively synthesized, it is considered that the usefulness of calcium phosphate as a biomaterial is improved.
本発明の目的は、複数種類のリン酸カルシウムを選択的に合成可能で、且つ／又はそのリン酸カルシウムの結晶形態の制御を行うことができるリン酸カルシウム合成装置及び合成方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a calcium phosphate synthesizer and a synthesis method capable of selectively synthesizing a plurality of types of calcium phosphate and / or controlling the crystal form of the calcium phosphate.
本発明者らは、上記の目的を達成すべく、複数の液体の導入口と導出口を有する反応器を用いることで合成開始前あるいは合成途中であっても溶液の追加、変更、あるいは反応条件の変更を行う事ができ、複数の種類のリン酸カルシウムを合成することができ、且つ／又はそのリン酸カルシウムの結晶形態の制御を行うことができる合成装置及び合成方法を見出し、本発明を完成するに至った。 In order to achieve the above-mentioned object, the present inventors use a reactor having a plurality of liquid inlets and outlets to add, change, or change reaction conditions before or during synthesis. And a synthesis apparatus and synthesis method capable of synthesizing a plurality of types of calcium phosphate and / or controlling the crystal form of the calcium phosphate, thereby completing the present invention. It was.
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］リン酸カルシウム合成装置であって、
リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液をそれぞれを収容する第１の容器及び第２の容器と、
前記第１の容器及び第２の容器と第１供給管及び第２供給管を介して連通し、前記第１の容器及び第２の容器からそれぞれ供給されるリン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液を導入する反応器と、
リン酸含有溶液の前記反応器への供給速度、第１の容器におけるリン酸含有溶液の温度、又はその両方と、カルシウム含有溶液の前記反応器への供給速度、第２の容器におけるカルシウム含有溶液の温度、又はその両方とのうちの少なくとも一方を制御するための制御手段とを備え、
前記制御手段で前記温度及び供給速度の少なくとも一方を制御することにより、異なる結晶形態及び異なる組成のうちの少なくとも一方を有する少なくとも二種類のリン酸カルシウムを合成可能であることを特徴とする合成装置。
［２］前記反応器から導出された混合溶液を収容する熟成容器と、熟成容器における混合溶液の温度、攪拌速度、又はその両方を制御する制御手段とをさらに備え、前記制御手段によってリン酸カルシウムの前記結晶形態及び前記組成が制御されることを特徴とする項１に記載の合成装置。
［３］水又はアルカリ溶液を収容する第３の容器と、
前記水又はアルカリ溶液の前記反応器への供給速度、第３の容器における前記水又はアルカリ溶液の温度、又はその両方を制御するための制御手段とをさらに備える項１又は２に記載の合成装置。
［４］リン酸カルシウム合成装置であって、
リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液それぞれを収容する第１の容器及び第２の容器と、
前記第１の容器及び第２の容器から第１供給管及び第２供給管を介してそれぞれ供給されるリン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液を導入する熟成容器と、
リン酸含有溶液の前記熟成容器への供給速度、第１の容器におけるリン酸含有溶液の温度、又はその両方と、カルシウム含有溶液の前記熟成容器への供給速度、第２の容器におけるカルシウム含有溶液の温度、又はその両方とのうちの少なくとも一方を制御するための制御手段とを備え、
前記制御手段で前記温度及び供給速度の少なくとも一方を制御することにより、異なる結晶形態及び異なる組成のうちの少なくとも一方を有する少なくとも二種類のリン酸カルシウムを合成可能であることを特徴とする合成装置。
［５］リン酸カルシウム合成装置であって、
リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液の一方を収容する第１の容器と、
前記容器から第１供給管を介して供給されるリン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液の一方を導入する反応器と、
リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液の他方を収容し、前記反応器から導出された溶液と前記リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液の他方との混合溶液を収容する熟成容器と、
前記リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液の一方の前記反応器への供給速度、前記第１の容器における前記リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液の一方の温度、又はその両方と、熟成容器における混合溶液の温度、攪拌速度、又はその両方とのうちの少なくとも一方を制御するための制御手段とを備え、
前記制御手段で前記温度、前記供給速度、及び前記攪拌温度の少なくとも一つを制御することにより、異なる結晶形態及び異なる組成のうちの少なくとも一方を有する少なくとも二種類のリン酸カルシウムを合成可能であることを特徴とする合成装置。
［６］リン酸カルシウムの合成方法であって、
ａ)反応器内で、リン酸含有溶液と、カルシウム含有溶液とを第一の反応条件で混合することにより、第一の結晶形態又は組成のリン酸カルシウムを合成する工程と、
ｂ)前記反応器内で、リン酸含有溶液と、カルシウム含有溶液とを第一の反応条件とは異なる第二の反応条件で攪拌、混合することにより、第一のリン酸カルシウムとは異なる第二の結晶形態又は組成の第二のリン酸カルシウムを合成する工程と、
を含み、前記工程ａ)で用いたリン酸含有溶液と前記工程ｂ)で用いたリン酸含有溶液、及び前記工程ａ)で用いたカルシウム含有溶液と前記工程ｂ)で用いたカルシウム含有溶液のうちの少なくとも一方が同じである方法。
That is, the present invention is as follows.
[1] A calcium phosphate synthesizer,
A first container and a second container for respectively containing a phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution;
A phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution that are communicated with the first container and the second container through the first supply pipe and the second supply pipe, respectively, and are supplied from the first container and the second container, respectively. A reactor to be introduced, and
Feed rate of phosphoric acid-containing solution to the reactor, temperature of phosphoric acid-containing solution in the first vessel, or both, Feed rate of calcium-containing solution to the reactor, calcium-containing solution in the second vessel Control means for controlling at least one of the temperature or both of
A synthesizer characterized in that it can synthesize at least two types of calcium phosphates having at least one of different crystal forms and different compositions by controlling at least one of the temperature and supply rate with the control means.
[2] An aging container that contains the mixed solution derived from the reactor, and a control unit that controls the temperature of the mixed solution in the aging container, the stirring speed, or both, and the control unit controls the calcium phosphate. Item 2. The synthesis apparatus according to Item 1, wherein the crystal form and the composition are controlled.
[3] a third container containing water or an alkaline solution;
Item 3. The synthesis apparatus according to Item 1 or 2, further comprising control means for controlling a supply rate of the water or alkali solution to the reactor, a temperature of the water or alkali solution in the third container, or both. .
[4] A calcium phosphate synthesizer,
A first container and a second container each containing a phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution;
An aging container for introducing a phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution supplied from the first container and the second container through the first supply pipe and the second supply pipe, respectively;
The feeding rate of the phosphoric acid-containing solution to the aging container, the temperature of the phosphoric acid-containing solution in the first container, or both, the feeding rate of the calcium-containing solution to the aging container, the calcium-containing solution in the second container Control means for controlling at least one of the temperature or both of
A synthesizer characterized in that it can synthesize at least two types of calcium phosphates having at least one of different crystal forms and different compositions by controlling at least one of the temperature and supply rate with the control means.
[5] A calcium phosphate synthesizer,
A first container containing one of a phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution;
A reactor for introducing one of a phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution supplied from the container via a first supply pipe;
An aging container containing the other of the phosphoric acid-containing solution and the calcium-containing solution, and containing a mixed solution of the solution derived from the reactor and the other of the phosphoric acid-containing solution and the calcium-containing solution;
Feed rate of one of the phosphoric acid-containing solution and calcium-containing solution to the reactor, one temperature of the phosphoric acid-containing solution and calcium-containing solution in the first container, or both, and a mixed solution in an aging container Control means for controlling at least one of temperature, stirring speed, or both,
By controlling at least one of the temperature, the supply rate, and the stirring temperature with the control means, it is possible to synthesize at least two kinds of calcium phosphates having at least one of different crystal forms and different compositions. Characteristic synthesizer.
[6] A method for synthesizing calcium phosphate,
a) synthesizing a calcium phosphate having a first crystalline form or composition by mixing a phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution in a reactor under a first reaction condition;
b) In the reactor, a second solution different from the first calcium phosphate is obtained by stirring and mixing the phosphoric acid-containing solution and the calcium-containing solution under a second reaction condition different from the first reaction condition. Synthesizing a second calcium phosphate in crystalline form or composition;
A phosphoric acid-containing solution used in the step a), a phosphoric acid-containing solution used in the step b), a calcium-containing solution used in the step a), and a calcium-containing solution used in the step b). A method in which at least one of them is the same.
本発明によれば、リン酸カルシウムの原料溶液及び反応条件を細かく追加及び/又は変更できるため、所望の結晶形態及び／又は組成のリン酸カルシウムを製造することができ、同一の装置での複数種類のリン酸カルシウム化合物の作り分けが可能となる。 According to the present invention, since the calcium phosphate raw material solution and reaction conditions can be added and / or changed finely, calcium phosphate having a desired crystal form and / or composition can be produced, and a plurality of types of calcium phosphate compounds in the same apparatus. Can be made separately.
また、熟成容器内の条件を制御することでリン酸カルシウムの結晶形態を制御することが可能である。 Moreover, it is possible to control the crystal form of calcium phosphate by controlling the conditions in the aging container.
本明細書において、リン酸カルシウム及び他の生体材料の略語を以下の通りとする。 In this specification, the abbreviations for calcium phosphate and other biomaterials are as follows.
OCP・・・第8リン酸カルシウム(Ca8H2(PO4)6・5H2O)
ACP・・・非晶質リン酸カルシウム(Ca3(PO4)2・nH2O)
DCP・・・リン酸水素カルシウム(CaHPO4)
DCPD・・・リン酸水素カルシウム二水和物(CaHPO4・2H2O)
HA・・・ハイドロキシアパタイト(Ca10(PO4)6(OH)2
Ca欠損型HA・・・Ca欠損型HAハイドロキシアパタイト(Ca10 -ｘHｘ(PO4 )6(OH)2-ｘ 、0≦ｘ≦2)
化学量論的HA(Ca10(PO4)6(OH)2組成(Ca/Pのモル比＝1．67)よりもCaが欠損した状態で存在するハイドロキシアパタイト。
OCP ・ ・ ・ 8th calcium phosphate (Ca 8 H 2 (PO 4 ) 6・ 5H 2 O)
ACP ・ ・ ・ Amorphous calcium phosphate (Ca 3 (PO 4 ) 2・ nH 2 O)
DCP ・ ・ ・ Calcium hydrogen phosphate (CaHPO 4 )
DCPD ・ ・ ・ Calcium hydrogen phosphate dihydrate (CaHPO 4・2 H 2 O)
HA ・ ・ ・ Hydroxyapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2
Ca deficient type HA ・ ・ ・ Ca deficient type HA hydroxyapatite (Ca 10 -x H x (PO 4 ) 6 (OH) 2-x , 0 ≦ x ≦ 2)
Hydroxyapatite present in a state in which Ca is deficient rather than the stoichiometric HA (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 composition (Ca / P molar ratio = 1.67)).
Gel・・・ゼラチン
本発明をリン酸カルシウム合成装置に具体化した一実施形態について図１に従って説明する。
Gel: Gelatin An embodiment in which the present invention is embodied in a calcium phosphate synthesizer will be described with reference to FIG.
図１を参照するとリン酸カルシウム合成装置100は、水又はアルカリ溶液10を収容する第一の容器12と、リン酸含有溶液20を収容する第二の容器22と、カルシウム含有溶液30を収容する第三の容器32とを備える。 Referring to FIG. 1, a calcium phosphate synthesizer 100 includes a first container 12 that contains water or an alkaline solution 10, a second container 22 that contains a phosphoric acid-containing solution 20, and a third container that contains a calcium-containing solution 30. Container 32.
リン酸含有溶液20は通常、リン酸又はリン酸塩の水溶液であり、リン酸含有溶液20がリン酸の水溶液の場合、溶液10はアルカリ溶液とするのが好ましく、リン酸含有溶液20がリン酸塩の水溶液の場合、溶液10は水が好ましい。溶液10をアルカリ溶液とする場合、好ましいアルカリ溶液はアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液である。 The phosphoric acid-containing solution 20 is usually an aqueous solution of phosphoric acid or phosphate. When the phosphoric acid-containing solution 20 is an aqueous solution of phosphoric acid, the solution 10 is preferably an alkaline solution, and the phosphoric acid-containing solution 20 is a phosphoric acid solution. In the case of an aqueous solution of an acid salt, the solution 10 is preferably water. When the solution 10 is an alkaline solution, a preferred alkaline solution is an aqueous solution of ammonia, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like.
リン酸含有溶液20は溶液中でPO4 3-を生じる化合物の溶液であれば特に限定されないが、例えばリン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム2水和物等の溶液が好ましい。 The phosphoric acid-containing solution 20 is not particularly limited as long as it is a solution of a compound that generates PO 4 3- in the solution. For example, a solution of diammonium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, or the like is preferable.
同様に、カルシウム含有溶液30はCa2+を生じる化合物であれば特に限定されないが、例えば硝酸カルシウム、硝酸カルシウム四水和物、酢酸カルシウム等のカルシウム塩の溶液であることが好ましい。 Similarly, the calcium-containing solution 30 is not particularly limited as long as it is a compound that generates Ca 2+ , but is preferably a solution of a calcium salt such as calcium nitrate, calcium nitrate tetrahydrate, or calcium acetate.
容器12(水又はアルカリ溶液10)、容器22(リン酸含有溶液20)、及び容器32(カルシウム含有溶液30)のうち少なくとも一つ、又は容器12，22，32とは別の新たな容器に骨再生材料に適した追加の成分をさらに加えてもよい。骨再生材料に適した成分としては、例えばアルギン酸、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、キトサン、生体吸収性高分子(ポリ乳酸、ポリ乳酸-ポリエチレングリコール共重合体等)、生体非吸収性材料(HAセラミックスなど)が挙げられる。図１の例においてはこれらを加えるのは容器22(リン酸含有溶液20)が特に好ましい。 At least one of the container 12 (water or alkaline solution 10), the container 22 (phosphoric acid-containing solution 20), and the container 32 (calcium-containing solution 30), or a new container different from the containers 12, 22, 32 Additional components suitable for the bone regeneration material may be further added. Ingredients suitable for bone regeneration materials include, for example, alginic acid, collagen, gelatin, hyaluronic acid, chitosan, bioabsorbable polymers (polylactic acid, polylactic acid-polyethylene glycol copolymer, etc.), non-bioabsorbable materials (HA ceramics) Etc.). In the example of FIG. 1, the container 22 (phosphoric acid-containing solution 20) is particularly preferable for adding them.
それぞれの容器12，22，32の下には温度制御手段及び撹拌手段としてホットスターラー14，24，34が配置されており、容器12，22，32内の溶液10，20，30の各々の温度を、リン酸カルシウムの合成に適した所望の温度に制御する。 Hot stirrers 14, 24, and 34 are disposed under the respective containers 12, 22, and 32 as temperature control means and stirring means, and the temperature of each of the solutions 10, 20, and 30 in the containers 12, 22, and 32 is arranged. Is controlled to a desired temperature suitable for the synthesis of calcium phosphate.
溶液は供給管16,26,36を通じて多流型反応器40へ供給され、反応器40は供給管16,26,36から通じる導入口と導出管46へ通じる導出口とを有する。図１の例では、供給管としての第一の供給管16、第二の供給管26、第三の供給管36が、第一の容器12、第二の容器22、及び第三の容器32と、反応器40とを連通しており、容器12，22，32に収容された溶液10，20，30が第一の供給管16、第二の供給管26、第三の供給管36を通じて一定速度でそれぞれ反応器40へ導入される。このとき反応器40に供給する各溶液の液温は所定の温度に調温しておくことが望ましい。反応器40に導入された溶液は反応器40内で混合及び反応し、反応器40内の混合溶液及び生成物は導出管46を通じて導出され熟成容器52へ収容される。 The solution is supplied to the multi-flow reactor 40 through the supply pipes 16, 26, 36, and the reactor 40 has an introduction port that leads from the supply pipes 16, 26, 36 and a discharge port that leads to the discharge pipe 46. In the example of FIG. 1, the first supply pipe 16, the second supply pipe 26, and the third supply pipe 36 as supply pipes are the first container 12, the second container 22, and the third container 32. And the reactor 40, and the solutions 10, 20, and 30 accommodated in the containers 12, 22, and 32 pass through the first supply pipe 16, the second supply pipe 26, and the third supply pipe 36. Each is introduced into the reactor 40 at a constant rate. At this time, the temperature of each solution supplied to the reactor 40 is desirably adjusted to a predetermined temperature. The solution introduced into the reactor 40 is mixed and reacted in the reactor 40, and the mixed solution and product in the reactor 40 are led out through the outlet pipe 46 and stored in the aging container 52.
リン酸カルシウム合成装置100は第一の供給管16、第二の供給管26、第三の供給管36がそれぞれ供給する溶液10，20，30の供給速度を制御するための、例えば送液ポンプのような流量制御機構18，28，38を備えており、流量制御機構18，28，38はそれぞれ独立した制御が可能である。これにより反応器40へ供給されるそれぞれの溶液10，20，30の流量が制御されるため、反応器40にて混合される混合溶液中のリン酸及びカルシウムなどの比率（つまり生成物の組成）や混合溶液の濃度、あるいは生成物の結晶形態を任意の値で精密に制御できる。 The calcium phosphate synthesizer 100 controls the supply speed of the solutions 10, 20, and 30 supplied by the first supply pipe 16, the second supply pipe 26, and the third supply pipe 36, respectively, such as a liquid feed pump. The flow rate control mechanisms 18, 28, and 38 are provided, and the flow rate control mechanisms 18, 28, and 38 can be independently controlled. As a result, the flow rates of the respective solutions 10, 20, and 30 supplied to the reactor 40 are controlled, so that the ratio of phosphoric acid and calcium in the mixed solution mixed in the reactor 40 (that is, the composition of the product). ), The concentration of the mixed solution, or the crystal form of the product can be precisely controlled with an arbitrary value.
こうして熟成容器52へ収容された反応物を含む混合溶液50は、熟成容器52に設けられた制御手段としての撹拌装置56にて任意の速度で撹拌、熟成される。熟成容器52の下には温度制御手段としてのホットプレート54が配置されている。これらの熟成のための部材52，54，56によって熟成の条件を制御することにより、リン酸カルシウムの結晶形態を制御することができる。例えば、混合溶液50を第１の温度で熟成することにより、第１の結晶形態のリンカルシウムが生成し、混合溶液50を第１の温度とは異なる第２の温度で熟成することにより、第１の結晶形態とは異なる第２の結晶形態のリン酸カルシウムが生成する。熟成後、生成したリン酸カルシウムをろ過等により分離し、洗浄、及び解砕する。 In this way, the mixed solution 50 containing the reactant contained in the aging container 52 is stirred and ripened at an arbitrary speed by a stirring device 56 as a control means provided in the aging container 52. Under the aging container 52, a hot plate 54 is disposed as a temperature control means. By controlling the aging conditions with these aging members 52, 54, and 56, the crystal form of calcium phosphate can be controlled. For example, by aging the mixed solution 50 at a first temperature, a first crystalline form of calcium phosphate is produced, and by aging the mixed solution 50 at a second temperature different from the first temperature, A second crystalline form of calcium phosphate different from the first crystalline form is produced. After aging, the produced calcium phosphate is separated by filtration or the like, washed and crushed.
本発明のリン酸カルシウム合成装置によれば、第一の容器12内の溶液の温度、第二の容器22内の溶液の温度、及び第三の容器32内の溶液の温度；供給管16，26，36内を容器12，22，32からそれぞれ反応器40に向かって供給される水又はアルカリ溶液10、リン酸含有溶液20、カルシウム含有溶液30のうちの少なくとも一方の供給速度；熟成容器52における混合溶液50の攪拌速度；並びに熟成容器52内の混合溶液50の温度；のうちの少なくとも一つのパラメータを、上述したそれぞれの対応する制御手段であるホットスターラー14，24，34；流量制御機構18，28，38；攪拌装置56；ホットプレート54で変更することにより、リン酸含有溶液20及びカルシウム含有溶液30の組み合わせを用いて、異なる結晶形態及び／又は組成の少なくとも二種類のリン酸カルシウムを製造したりすることができる。 According to the calcium phosphate synthesizer of the present invention, the temperature of the solution in the first container 12, the temperature of the solution in the second container 22, and the temperature of the solution in the third container 32; The feed rate of at least one of water or an alkaline solution 10, a phosphoric acid-containing solution 20, and a calcium-containing solution 30 supplied from the containers 12, 22, 32 to the reactor 40 in the container 36; mixing in the aging container 52 At least one parameter of the stirring speed of the solution 50; and the temperature of the mixed solution 50 in the aging container 52; the hot stirrers 14, 24, 34 as the corresponding control means described above; the flow control mechanism 18, 28, 38; stirring device 56; by changing with hot plate 54, the combination of phosphoric acid containing solution 20 and calcium containing solution 30 can be used to produce at least two types of calcium phosphates of different crystal forms and / or compositions It can be or concrete.
製造されるリン酸カルシウムの種類は特に限定されないが、一種類のリン酸カルシウムが製造される場合、リン酸カルシウムは例えば第8リン酸カルシウム(OCP)、非晶質リン酸カルシウム(ACP)、リン酸水素カルシウム(DCP)、リン酸水素カルシウム二水和物(DCPD)、ハイドロキシアパタイト(HA)、及びCa欠損型HAから選択される。 The type of calcium phosphate to be produced is not particularly limited. Selected from calcium hydrogen dihydrate (DCPD), hydroxyapatite (HA), and Ca deficient HA.
異なる組成の少なくとも二種類のリン酸カルシウムを合成する場合、第一のリン酸カルシウムはOCP、ACP、DCP、DCPD、HA、及びCa欠損型HAから選択されるリン酸カルシウムであり、第二のリン酸カルシウムはOCP、ACP、DCP、DCPD、HA、及びCa欠損型HAから選択されるリン酸カルシウムであって、第一のリン酸カルシウムとは異なるものが選択される。第三のリン酸カルシウムはOCP、ACP、DCP、DCPD、HA、及びCa欠損型HAから選択されるリン酸カルシウムであって、第1及び第二のリン酸カルシウムとは異なるものが選択される。 When synthesizing at least two types of calcium phosphates of different composition, the first calcium phosphate is a calcium phosphate selected from OCP, ACP, DCP, DCPD, HA, and Ca-deficient HA, and the second calcium phosphate is OCP, ACP, A calcium phosphate selected from DCP, DCPD, HA, and Ca-deficient HA, which is different from the first calcium phosphate, is selected. The third calcium phosphate is a calcium phosphate selected from OCP, ACP, DCP, DCPD, HA, and Ca-deficient HA, and is different from the first and second calcium phosphates.
本発明のリン酸カルシウム合成装置を用いて、異なる組成の少なくとも二種類のリン酸カルシウムを製造する場合、リン酸含有溶液20及びカルシウム含有溶液30を、リン酸カルシウムの種類ごとに変えてもよいが、リン酸含有溶液20及びカルシウム含有溶液30を同じ溶液のまま維持しつつ、これらの反応条件を変更して、二種類のリン酸カルシウムを製造してもよい。つまり、まず、反応器40へ導入されるリン酸含有溶液20と、カルシウム含有溶液30とを第一の反応条件で導入、混合することにより、混合溶液50において第一のリン酸カルシウムを得る。第一のリン酸カルシウムを合成した後、混合溶液50を排出する。次に、反応器40へ導入される同じリン酸含有溶液20及びカルシウム含有溶液30を第一の反応条件とは異なる第二の反応条件で導入、混合することにより、第一のリン酸カルシウムとは異なる組成の第二のリン酸カルシウムを合成することができる。 When producing at least two types of calcium phosphates having different compositions using the calcium phosphate synthesizer of the present invention, the phosphoric acid-containing solution 20 and the calcium-containing solution 30 may be changed for each type of calcium phosphate. While maintaining 20 and the calcium-containing solution 30 as the same solution, these two reaction conditions may be changed to produce two types of calcium phosphate. That is, first, the phosphoric acid-containing solution 20 introduced into the reactor 40 and the calcium-containing solution 30 are introduced and mixed under the first reaction conditions, whereby the first calcium phosphate is obtained in the mixed solution 50. After synthesizing the first calcium phosphate, the mixed solution 50 is discharged. Next, the same phosphoric acid-containing solution 20 and calcium-containing solution 30 introduced into the reactor 40 are introduced and mixed under a second reaction condition different from the first reaction condition, thereby differing from the first calcium phosphate. A second calcium phosphate of composition can be synthesized.
生成されたリン酸カルシウムは例えばXRD等の測定装置を用いた測定によって確認、識別される。 The produced calcium phosphate is confirmed and identified by measurement using a measuring device such as XRD.
本発明の合成装置又は合成方法により得られたリン酸カルシウムは、骨再生材料の主成分として、骨の欠損部又は歯の腔等の補充材として使用できる。HA前駆体であるリン酸カルシウムを主体とする人工骨材は、生体内に埋入されてハイドロキシアパタイトに変換され骨化するとともに、生体内の骨形成促進因子である、糖鎖を含む非コラーゲン性蛋白質との親和性を有し、骨欠損部又は歯の腔等に埋入された場合に、骨組織形成の核となり、HAに比べ、早期に新生骨を形成することができるという顕著な効果を奏する。また、リン酸カルシウムは骨欠損部又は歯の腔等に埋入後、短期間で生体骨又は歯と組成が同一なHAに変換するので、生体内での骨形成に近い新生骨形成プロセスとなり、安全性の面でも優れている。 The calcium phosphate obtained by the synthesizing apparatus or the synthesizing method of the present invention can be used as a main component of the bone regeneration material and as a supplement material for a bone defect or a tooth cavity. Artificial aggregates mainly composed of calcium phosphate, an HA precursor, are embedded in the body, converted to hydroxyapatite and ossified, and are non-collagenous proteins containing sugar chains that are bone formation promoting factors in the body. When it is embedded in a bone defect or tooth cavity, it becomes the nucleus of bone tissue formation and has a remarkable effect that new bone can be formed earlier than HA. Play. In addition, calcium phosphate is converted into hyaluronan having the same composition as living bones or teeth in a short period of time after being implanted in a bone defect or tooth cavity, etc. Excellent in terms of sex.
ここまで、本発明を上記の実施形態を例にとって説明してきたが、本発明はこれに限られず、以下のような種々の変形が可能である。
○上記実施形態では、水又はアルカリ溶液10、リン酸含有溶液20、カルシウム含有溶液30が、容器12，22，32にそれぞれ収容されていたが、本発明はこのような溶液と容器の組み合わせに限らず、溶液10，20，30は容器12，22，32のいずれかに収容されていればよい。例えば、容器12が水又はアルカリ溶液10を収容し、容器22がカルシウム含有溶液30を収容し、容器32がリン酸含有溶液20を収容してもよい。また、一つの容器12又は容器22が、水又はアルカリ溶液10とリン酸含有溶液20とを収容してもよい。
○カルシウム含有溶液30が容器12又は容器22に収容される場合、第三の容器32と第三の供給管36は省略してもよい。逆に、溶液、容器、及び供給管を増やしてもよい。
○流量制御機構18，28，38を手動式にしてもよい。
○制御手段14，24，34及び18，28，38を統括制御するプロセッサを加えてもよい。○攪拌装置56を省略し、生成したリン酸カルシウムの沈殿物を熟成容器52内で一定時間放置して熟成させた後に、濾過してもよい。
○図１の多流型反応器40を省略し、第一の供給管16、第二の供給管26、及び第三の供給管36が、熟成容器52に直接通じる構成となっていてもよい。
○同一のリン酸含有溶液20及び同一のカルシウム含有溶液30を用いて異なる組成のリン酸カルシウムを合成する代わりに、リン酸含有溶液20及びカルシウム含有溶液30のうちの少なくとも一方を同一としてもよい。リン酸含有溶液20及びカルシウム含有溶液30のうちの少なくとも一方を交換せずに第一のリン酸カルシウムと第二のリン酸カルシウムを合成できれば効率が向上する。
○熟成容器52にあらかじめ溶液を収容しておき、熟成容器52内にてさらに反応を起こさせてもよい。この場合、溶液の種類は限定されないが、溶液10，20，30のいずれかであることが好ましい。熟成容器52内に溶液10，20，又は30、若しくはこれらの組み合わせを収容しておいた場合、容器12，22，又は32内には溶液10，20，又は30が収容されていてもよいし、熟成容器52内に溶液10，20，又は30、若しくはこれらの組み合わせを収容した分、容器12，22，又は32内の溶液10，20，又は30は省略してもよい。
○上記実施形態で説明したホットスターラー14，24，34；流量制御機構18，28，38；攪拌装置56；ホットプレート54からなる制御手段をすべて備える必要はなく、水又はアルカリ溶液10、リン酸含有溶液20、及びカルシウム含有溶液30の温度を制御するホットスターラー14，24，34か、混合溶液50の温度を制御するホットプレート54のうちの少なくとも一方、又は供給されるリン酸含有溶液20の供給速度及び／又は供給されるカルシウム含有溶液30の供給速度を制御する流量制御機構が最低限設けられていればよい。また、上記実施形態で説明した制御手段以外の追加の制御手段が設けられていてもよい。
So far, the present invention has been described by taking the above embodiment as an example. However, the present invention is not limited to this, and various modifications as described below are possible.
In the above embodiment, the water or alkali solution 10, the phosphoric acid-containing solution 20, and the calcium-containing solution 30 were stored in the containers 12, 22, and 32, respectively, but the present invention is a combination of such a solution and a container. Not limited to this, the solutions 10, 20, and 30 may be stored in any of the containers 12, 22, and 32. For example, the container 12 may contain water or the alkaline solution 10, the container 22 may contain the calcium-containing solution 30, and the container 32 may contain the phosphoric acid-containing solution 20. Further, one container 12 or container 22 may contain the water or alkaline solution 10 and the phosphoric acid-containing solution 20.
When the calcium-containing solution 30 is accommodated in the container 12 or the container 22, the third container 32 and the third supply pipe 36 may be omitted. Conversely, the number of solutions, containers, and supply pipes may be increased.
○ The flow control mechanisms 18, 28, 38 may be manually operated.
A processor for controlling the control means 14, 24, 34 and 18, 28, 38 may be added. O The stirrer 56 may be omitted, and the generated calcium phosphate precipitate may be left to mature in the aging container 52 for a certain period of time and then filtered.
The multi-flow reactor 40 of FIG. 1 may be omitted, and the first supply pipe 16, the second supply pipe 26, and the third supply pipe 36 may be configured to directly communicate with the aging container 52. .
O Instead of synthesizing calcium phosphates having different compositions using the same phosphoric acid-containing solution 20 and the same calcium-containing solution 30, at least one of the phosphoric acid-containing solution 20 and the calcium-containing solution 30 may be the same. Efficiency can be improved if the first calcium phosphate and the second calcium phosphate can be synthesized without exchanging at least one of the phosphoric acid-containing solution 20 and the calcium-containing solution 30.
The solution may be stored in the aging container 52 in advance, and further reaction may be caused in the aging container 52. In this case, the type of the solution is not limited, but any of the solutions 10, 20, and 30 is preferable. When the solution 10, 20, or 30 or a combination thereof is stored in the aging container 52, the solution 10, 20, or 30 may be stored in the container 12, 22, or 32. The solution 10, 20, or 30 in the container 12, 22, or 32 may be omitted as long as the solution 10, 20, or 30, or a combination thereof is contained in the aging container 52.
○ Hot stirrers 14, 24, 34 described in the above embodiment; flow rate control mechanisms 18, 28, 38; stirrer 56; it is not necessary to have all the control means consisting of hot plate 54; water or alkaline solution 10, phosphoric acid At least one of the hot stirrers 14, 24, 34 for controlling the temperature of the containing solution 20 and the calcium-containing solution 30, the hot plate 54 for controlling the temperature of the mixed solution 50, or the supplied phosphoric acid-containing solution 20 It is only necessary that a flow rate control mechanism for controlling the supply rate and / or the supply rate of the supplied calcium-containing solution 30 is provided at a minimum. Further, additional control means other than the control means described in the above embodiment may be provided.
本明細書中に引用されているすべての特許出願及び文献の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。 The disclosures of all patent applications and documents cited in this specification are hereby incorporated by reference in their entirety.
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例1
1. OCPの合成
図１に示された合成装置を用いてOCPの合成を行った。
Example 1
1. Synthesis of OCP OCP was synthesized using the synthesizer shown in FIG.
本例においては容器12に純水5000ml、容器22に40mMのリン酸二水素ナトリウム水溶液2500ml、容器32に40mMの酢酸カルシウム水溶液2500mlをそれぞれ収容し、各溶液の温度は60〜80℃、流量は純水：リン酸溶液：カルシウム溶液＝2：1：1となるように制御し、反応器40へ導入した。反応器40内で混合され反応した生成物を含む混合溶液50を熟成容器52へ収容し、撹拌しながら温度45℃で熟成させた。 In this example, the container 12 contains pure water 5000 ml, the container 22 contains 40 mM sodium dihydrogen phosphate aqueous solution 2500 ml, the container 32 contains 40 mM calcium acetate aqueous solution 2500 ml, the temperature of each solution is 60 to 80 ° C., and the flow rate is The pure water: phosphoric acid solution: calcium solution = 2: 1: 1 was controlled and introduced into the reactor 40. The mixed solution 50 containing the product mixed and reacted in the reactor 40 was placed in an aging container 52 and aged at a temperature of 45 ° C. with stirring.
熟成工程後、吸引濾過によるリン酸カルシウムの分離と、洗浄、解砕を行った後、乾燥機にて24時間乾燥させ、OCPを得た。 After the aging step, calcium phosphate was separated by suction filtration, washed and crushed, and then dried in a dryer for 24 hours to obtain OCP.
2. ACPの合成
図１に示された合成装置を用いてACPの合成を行った。
2. Synthesis of ACP ACP was synthesized using the synthesizer shown in FIG.
本例においては容器12に0.1Mのアンモニア水250ml、容器22に1.5Mの硝酸カルシウム水溶液250ml、容器32に1.0Mのリン酸二水素アンモニウム水溶液250mlをそれぞれ収容し、各溶液の温度は10〜40℃、流量は純水：カルシウム溶液：リン酸溶液＝1：1：1となるように制御し、多流型反応器40へ導入した。反応器40内で混合され反応した生成物を含む混合溶液50を、導出管46を通じて、予め6.3Mのアンモニア水250mlを収容してある熟成容器52へ導出し、撹拌しながら10〜40℃で熟成させた。 In this example, the container 12 contains 250 ml of 0.1 M aqueous ammonia, the container 22 contains 250 ml of a 1.5 M aqueous calcium nitrate solution, and the container 32 contains 250 ml of a 1.0 M aqueous solution of ammonium dihydrogen phosphate. At 40 ° C., the flow rate was controlled to be pure water: calcium solution: phosphoric acid solution = 1: 1: 1 and introduced into the multi-flow reactor 40. The mixed solution 50 containing the product mixed and reacted in the reactor 40 is led out to the aging container 52 containing 250 ml of 6.3M aqueous ammonia in advance through the outlet pipe 46, and stirred at 10 to 40 ° C. Aged.
熟成工程後、吸引濾過によるリン酸カルシウムの分離と、洗浄、解砕を行った後、フリーズドライ法にて乾燥させ、ACPを得た。 After the aging step, calcium phosphate was separated by suction filtration, washed, and crushed, and then dried by freeze drying to obtain ACP.
3. HAの合成
図１に示された合成装置を用いてHAの合成を行った。
3. Synthesis of HA HA was synthesized using the synthesizer shown in FIG.
本例においては容器12に0.9Mのアンモニア水125ml、容器22に1.0Mのリン酸二水素アンモニウム水溶液及び0.2Mのアンモニア水250ml、容器32に1.7Mの硝酸カルシウム水溶液250mlをそれぞれ収容し、各溶液の温度は10〜40℃、流量は純水：リン酸溶液：カルシウム溶液＝1：2：2となるように制御し、多流型反応器40へ導入した。反応器40内で混合され反応した生成物を含む混合溶液50を熟成容器52へ収容し、撹拌しながら温度45℃で熟成させたあと、さらに80℃で熟成を行った。 In this example, container 12 contains 0.9M ammonia water 125ml, container 22 contains 1.0M ammonium dihydrogen phosphate aqueous solution and 0.2M ammonia water 250ml, container 32 contains 1.7M calcium nitrate aqueous solution 250ml, The temperature of the solution was controlled to 10 to 40 ° C., and the flow rate was controlled to be pure water: phosphoric acid solution: calcium solution = 1: 2: 2, and the solution was introduced into the multiflow reactor 40. The mixed solution 50 containing the product mixed and reacted in the reactor 40 was placed in an aging container 52 and aged at a temperature of 45 ° C. with stirring, and further aged at 80 ° C.
熟成工程後、吸引濾過によるリン酸カルシウムの分離と、洗浄、解砕を行った後、乾燥機にて24時間乾燥させ、HAを得た。 After the aging step, calcium phosphate was separated by suction filtration, washed and crushed, and then dried in a dryer for 24 hours to obtain HA.
4. OCP-Gelの合成
図１に示された合成装置を用いてOCP-Gelの合成を行った。
4. Synthesis of OCP-Gel OCP-Gel was synthesized using the synthesizer shown in FIG.
本例においては容器12に純水5000ml、容器22に40mMのリン酸二水素ナトリウム水溶液2500ml及びゼラチン水溶液、容器32に40mMの酢酸カルシウム水溶液2500mlをそれぞれ収容し、各溶液の温度は60〜80℃、流量は純水：リン酸溶液：カルシウム溶液＝2：1：1となるように制御し、多流型反応器40へ導入した。反応器40内で混合され反応した生成物を含む混合溶液50を熟成容器52へ収容し、撹拌しながら温度45℃で熟成させた。 In this example, container 12 contains pure water 5000 ml, container 22 contains 40 mM sodium dihydrogen phosphate aqueous solution 2500 ml and gelatin aqueous solution, container 32 contains 40 mM calcium acetate aqueous solution 2500 ml, and the temperature of each solution is 60 to 80 ° C. The flow rate was controlled to be pure water: phosphoric acid solution: calcium solution = 2: 1: 1 and introduced into the multi-flow reactor 40. The mixed solution 50 containing the product mixed and reacted in the reactor 40 was placed in an aging container 52 and aged at a temperature of 45 ° C. with stirring.
熟成工程後、吸引濾過によるリン酸カルシウムの分離と、洗浄、解砕を行った後、乾燥機にて24時間乾燥させ、OCPを得た。 After the aging step, calcium phosphate was separated by suction filtration, washed and crushed, and then dried in a dryer for 24 hours to obtain OCP.
上記の４種類のリン酸カルシウムにおいて、例えばOCPの合成と、OCP−Gelの合成とでは、純水、リン酸二水素ナトリウム水溶液、酢酸カルシウム水溶液の使用が共通している。よって、OCPを合成した後で、容器22にゼラチンを加えるだけで、容器12内の純水、容器22内のリン酸二水素ナトリウム水溶液、容器32内の酢酸カルシウム水溶液はそのまま用いて、OCPの合成と、OCP−Gelの合成とを連続して行うことができる。 In the above four types of calcium phosphates, for example, the synthesis of OCP and the synthesis of OCP-Gel share the use of pure water, an aqueous sodium dihydrogen phosphate solution, and an aqueous calcium acetate solution. Therefore, after synthesizing OCP, just adding gelatin to container 22, pure water in container 12, sodium dihydrogen phosphate aqueous solution in container 22 and calcium acetate aqueous solution in container 32 are used as they are. Synthesis and OCP-Gel synthesis can be performed continuously.
また、例えばACPの合成とHAの合成とでは、アンモニア水、硝酸カルシウム水溶液の使用が共通している。よってかかる溶液は連続して用いて、ACPの合成とHAの合成を行うことができる。 For example, the synthesis of ACP and the synthesis of HA share the use of aqueous ammonia and aqueous calcium nitrate. Therefore, such a solution can be used continuously to synthesize ACP and HA.
実施例2
実施例1で合成したリン酸カルシウムのX線回折スペクトルを下記に示す条件で測定した。結果は図２〜５に示す。
Example 2
The X-ray diffraction spectrum of the calcium phosphate synthesized in Example 1 was measured under the conditions shown below. The results are shown in FIGS.
測定条件
測定装置：Rigaku MiniFlex
管電圧：40kV
管電流：15mA
対陰極:Cu
Measuring conditions Measuring device: Rigaku MiniFlex
Tube voltage: 40kV
Tube current: 15mA
Counter cathode: Cu
実施例3
HAの結晶形態の制御
図１に示された合成装置を用いてHAを合成し、さらにその結晶形態の制御を行った。
Example 3
Control of crystal form of HA HA was synthesized using the synthesizer shown in FIG. 1, and the crystal form was controlled.
本例においては容器12に0.9Mのアンモニア水1000ml、容器22に1.0Mのリン酸二水素アンモニウム水溶液500ml、容器32に1.7Mの硝酸カルシウム水溶液500mlをそれぞれ収容し、各溶液の温度は60〜80℃、流量は純水：リン酸溶液：カルシウム溶液＝2：1：1となるように制御し、多流型反応器40へ導入した。反応器40内で混合され反応した生成物を含む混合溶液50を熟成容器52へ収容した。 In this example, the container 12 contains 0.9 ml of 0.9M aqueous ammonia, the container 22 contains 500 ml of a 1.0M ammonium dihydrogen phosphate aqueous solution, and the container 32 contains 500 ml of a 1.7M calcium nitrate aqueous solution, respectively. At 80 ° C., the flow rate was controlled to be pure water: phosphoric acid solution: calcium solution = 2: 1: 1 and introduced into the multi-flow reactor 40. The mixed solution 50 containing the product mixed and reacted in the reactor 40 was accommodated in the aging container 52.
このとき、結晶形態を制御するため熟成工程の条件の異なるHA-1とHA-2を合成した。HA-1は撹拌しながら温度30〜50℃で熟成させており、HA-2は60〜80℃で熟成させている。 At this time, HA-1 and HA-2 having different aging conditions were synthesized to control the crystal morphology. HA-1 is aged at a temperature of 30-50 ° C. with stirring, and HA-2 is aged at 60-80 ° C.
熟成工程後、吸引濾過によるリン酸カルシウムの分離と、洗浄、解砕を行った後、乾燥機にて24時間乾燥させ、結晶形態の異なる上記2種のHAを得た。これらの結晶の写真を図６，７に、それぞれのXRDスペクトルを図８，９に示している。図８，９のHA-1およびHA-2は主相がHAで，微量のOCP様結晶を含んでいる。 After the aging step, calcium phosphate was separated by suction filtration, washed and crushed, and then dried in a dryer for 24 hours to obtain the above two types of HA having different crystal forms. The photographs of these crystals are shown in FIGS. 6 and 7, and the respective XRD spectra are shown in FIGS. HA-1 and HA-2 in FIGS. 8 and 9 have HA as the main phase and contain a small amount of OCP-like crystals.
実施例4
OCPの結晶形態の制御
図1に示された合成装置を用いて、結晶形態の異なる2種のOCPを合成した。 本例においては容器12に純水1000ml、容器22に40mMのリン酸二水素ナトリウム水溶液500ml、容器32に40mMの酢酸カルシウム水溶液500mlをそれぞれ収容し、各溶液の温度は60〜80℃、流量は純水：リン酸溶液：カルシウム溶液＝2：1：1となるように制御し、多流型反応器40へ導入した。反応器４０内で混合され反応した生成物を含む混合溶液50を熟成容器52へ収容した。熟成温度は40〜70℃とした。
Example 4
Control of crystal form of OCP Two kinds of OCPs with different crystal forms were synthesized using the synthesizer shown in FIG. In this example, the container 12 contains pure water 1000 ml, the container 22 contains 40 mM sodium dihydrogen phosphate aqueous solution 500 ml, and the container 32 contains 40 mM calcium acetate aqueous solution 500 ml. The temperature of each solution is 60 to 80 ° C., the flow rate is The pure water: phosphoric acid solution: calcium solution was controlled to be 2: 1: 1 and introduced into the multi-flow reactor 40. The mixed solution 50 containing the product mixed and reacted in the reactor 40 was accommodated in the aging container 52. The aging temperature was 40 to 70 ° C.
このとき、結晶形態を制御するためリン酸二水素ナトリウム水溶液の濃度を変え、2種の結晶形態のOCPを得た。それぞれをOCP-AとOCP-Bとする。 At this time, in order to control the crystal form, the concentration of the sodium dihydrogen phosphate aqueous solution was changed to obtain two kinds of crystal forms of OCP. Let each be OCP-A and OCP-B.
OCP-Aを合成する際にはリン酸溶液の濃度をBのおよそ3倍にしている。 When synthesizing OCP-A, the concentration of the phosphoric acid solution is about 3 times that of B.
熟成工程後、吸引濾過によるリン酸カルシウムの分離と、洗浄、解砕を行った後、乾燥機にて24時間乾燥させ、結晶形態の異なる上記2種のOCPを得た。これらの結晶の写真に示す（図１０の（Ａ）および（Ｂ））。OCP-AではOCP-Bよりも微細な形状のOCP結晶が観察された。 After the aging step, calcium phosphate was separated by suction filtration, washed and crushed, and then dried in a dryer for 24 hours to obtain the above-mentioned two kinds of OCPs having different crystal forms. These crystals are shown in photographs (FIGS. 10A and 10B). In OCP-A, OCP crystals with a finer shape than OCP-B were observed.
実施例5
各種リン酸カルシウムに対する細胞応答性試験
表面に実施例4のOCP-A（Ａ）、実施例4のOCP-B（Ｂ）、実施例1のOCP-Gel （Ｃ）、および従来品のOCP（Ｄ）の各々でそれぞれコーティングを施したマルチプレートを用いて細胞培養試験を行い、細胞応答性について比較した。4種のリン酸カルシウム結晶のSEM像を図１０に示す。 細胞培養試験には、3mgの（Ａ）−（Ｄ）の各 OCP/ wellのコーティングを施したマルチプレートを用いて、D1細胞をDMEM培地で一週間培養し、培養後、Thermo Fisher Scientific社の Invitrogen（商標） Quant-iT PicoGreen dsDNA Assay Kit を使用してアッセイを行い、DNA量から各OCPの細胞増殖能を比較した。測定値は（（Ａ）−（Ｄ）の各々の試料に対し3回の平均値とした。
Example 5
Cell responsiveness test to various calcium phosphates OCP-A (A) of Example 4, OCP-B (B) of Example 4, OCP-Gel (C) of Example 1, and OCP (D) of the conventional product on the surface A cell culture test was performed using a multi-plate coated with each of the coatings, and cell responsiveness was compared. FIG. 10 shows SEM images of the four types of calcium phosphate crystals. For the cell culture test, D1 cells were cultured in DMEM medium for 1 week using a multiplate coated with 3 mg of each (A)-(D) OCP / well. The assay was performed using Invitrogen ™ Quant-iT PicoGreen dsDNA Assay Kit, and the cell proliferation ability of each OCP was compared based on the amount of DNA. The measured value was an average of three times for each sample of ((A)-(D).
DNA量の測定結果を図１１に示す。まず（Ａ）−（Ｃ）の本発明のリン酸カルシウム合成装置により製造した結晶は結晶が均質であるのに対し、（Ｄ）の従来品の結晶は結晶が不均一であった。 The measurement result of DNA amount is shown in FIG. First, crystals produced by the calcium phosphate synthesizer of the present invention (A)-(C) were homogeneous, whereas crystals of the conventional product (D) were non-uniform.
また、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）の結果の比較から、結晶によって細胞増殖能に違いがあることが分かった。具体的には、細胞応答性の高い結晶（Ｂ），（Ｃ）はそうでないもの（Ａ）に比べ2倍近い細胞増殖能を示している。従来品（Ｄ）の細胞応答性も、細胞応答性の高い結晶（Ｂ），（Ｃ）に比べて半分程度であった。 Moreover, it was found from the comparison of the results of (A), (B), and (C) that there is a difference in cell proliferation ability depending on the crystal. Specifically, the crystals (B) and (C) having high cell responsiveness show a cell proliferating capacity nearly twice that of the crystals (B) that do not. The cell responsiveness of the conventional product (D) was about half that of the crystals (B) and (C) having high cell responsiveness.
以上の結果から、本発明のリン酸カルシウム合成装置及び／又は方法によれば、均一で、細胞応答性の高いリン酸カルシウム結晶を得る事ができ、例えば性能の高い生体材料を安定して作る事ができるなど、有効性が高い。 From the above results, according to the calcium phosphate synthesizer and / or method of the present invention, it is possible to obtain a calcium phosphate crystal that is uniform and highly responsive to cells, for example, a high-performance biomaterial can be stably produced. High effectiveness.
10…水又はアルカリ溶液、12…第一の容器、14，24，34，54…制御手段としてのホットスターラー又はホットプレート、16，26，36…供給管、46…導出管、18，28，38…制御手段としての流量制御機構、20…カルシウム含有溶液、22…第二の容器、30…カルシウム含有溶液、32…第三の容器、40…多流型反応器、50…混合溶液、52…熟成容器、56…制御手段としての攪拌装置、100…リン酸カルシウム合成装置。 10 ... Water or alkaline solution, 12 ... First container, 14, 24, 34, 54 ... Hot stirrer or hot plate as control means, 16, 26, 36 ... Supply pipe, 46 ... Outlet pipe, 18, 28, 38 ... Flow control mechanism as control means, 20 ... Calcium-containing solution, 22 ... Second container, 30 ... Calcium-containing solution, 32 ... Third container, 40 ... Multi-flow reactor, 50 ... Mixed solution, 52 ... Aging container, 56 ... Stirrer as control means, 100 ... Calcium phosphate synthesizer.
Claims (6)
リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液それぞれを収容する第１の容器及び第２の容器と、
前記第１の容器及び第２の容器と第１供給管及び第２供給管を介して連通し、前記第１の容器及び第２の容器からそれぞれ供給されるリン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液を導入する反応器と、
リン酸含有溶液の前記反応器への供給速度、第１の容器におけるリン酸含有溶液の温度、又はその両方と、カルシウム含有溶液の前記反応器への供給速度、第２の容器におけるカルシウム含有溶液の温度、又はその両方とのうちの少なくとも一方を制御するための制御手段とを備え、
前記制御手段で前記温度及び供給速度の少なくとも一方を制御することにより、異なる結晶形態及び異なる組成のうちの少なくとも一方を有する少なくとも二種類のリン酸カルシウムを合成可能であることを特徴とする合成装置。 A calcium phosphate synthesizer comprising:
A first container and a second container each containing a phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution;
A phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution that are communicated with the first container and the second container through the first supply pipe and the second supply pipe, respectively, and are supplied from the first container and the second container, respectively. A reactor to be introduced, and
Feed rate of phosphoric acid-containing solution to the reactor, temperature of phosphoric acid-containing solution in the first vessel, or both, Feed rate of calcium-containing solution to the reactor, calcium-containing solution in the second vessel Control means for controlling at least one of the temperature or both of
A synthesizer characterized in that it can synthesize at least two types of calcium phosphates having at least one of different crystal forms and different compositions by controlling at least one of the temperature and supply rate with the control means.
前記水又はアルカリ溶液の前記反応器への供給速度、第３の容器における前記水又はアルカリ溶液の温度、又はその両方を制御するための制御手段とをさらに備える請求項１又は２に記載の合成装置。 A third container containing water or an alkaline solution;
3. The synthesis according to claim 1, further comprising control means for controlling a supply rate of the water or the alkali solution to the reactor, a temperature of the water or the alkali solution in the third container, or both. apparatus.
リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液それぞれを収容する第１の容器及び第２の容器と、
前記第１の容器及び第２の容器から第１供給管及び第２供給管を介してそれぞれ供給されるリン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液を導入する熟成容器と、
リン酸含有溶液の前記熟成容器への供給速度、第１の容器におけるリン酸含有溶液の温度、又はその両方と、カルシウム含有溶液の前記熟成容器への供給速度、第２の容器におけるカルシウム含有溶液の温度、又はその両方とのうちの少なくとも一方を制御するための制御手段とを備え、
前記制御手段で前記温度及び供給速度の少なくとも一方を制御することにより、異なる結晶形態及び異なる組成のうちの少なくとも一方を有する少なくとも二種類のリン酸カルシウムを合成可能であることを特徴とする合成装置。 A calcium phosphate synthesizer comprising:
A first container and a second container each containing a phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution;
An aging container for introducing a phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution supplied from the first container and the second container through the first supply pipe and the second supply pipe, respectively;
The feeding rate of the phosphoric acid-containing solution to the aging container, the temperature of the phosphoric acid-containing solution in the first container, or both, the feeding rate of the calcium-containing solution to the aging container, the calcium-containing solution in the second container Control means for controlling at least one of the temperature or both of
A synthesizer characterized in that it can synthesize at least two types of calcium phosphates having at least one of different crystal forms and different compositions by controlling at least one of the temperature and supply rate with the control means.
リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液の一方を収容する第１の容器と、
前記第１の容器から第１供給管を介して供給されるリン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液の一方を導入する反応器と、
リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液の他方を収容し、前記反応器から導出された溶液と前記リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液の他方との混合溶液を収容する熟成容器と、
前記リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液の一方の前記反応器への供給速度、前記第１の容器における前記リン酸含有溶液及びカルシウム含有溶液の一方の温度、又はその両方と、熟成容器における混合溶液の温度、攪拌速度、又はその両方とのうちの少なくとも一方を制御するための制御手段とを備え、
前記制御手段で前記温度、前記供給速度、及び前記攪拌温度の少なくとも一つを制御することにより、異なる結晶形態及び異なる組成のうちの少なくとも一方を有する少なくとも二種類のリン酸カルシウムを合成可能であることを特徴とする合成装置。 A calcium phosphate synthesizer comprising:
A first container containing one of a phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution;
A reactor for introducing one of a phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution supplied from the first container via a first supply pipe;
An aging container containing the other of the phosphoric acid-containing solution and the calcium-containing solution, and containing a mixed solution of the solution derived from the reactor and the other of the phosphoric acid-containing solution and the calcium-containing solution;
Feed rate of one of the phosphoric acid-containing solution and calcium-containing solution to the reactor, one temperature of the phosphoric acid-containing solution and calcium-containing solution in the first container, or both, and a mixed solution in an aging container Control means for controlling at least one of temperature, stirring speed, or both,
By controlling at least one of the temperature, the supply rate, and the stirring temperature with the control means, it is possible to synthesize at least two kinds of calcium phosphates having at least one of different crystal forms and different compositions. Characteristic synthesizer.
ａ)反応器内で、リン酸含有溶液と、カルシウム含有溶液とを第一の反応条件で混合することにより、第一の結晶形態又は組成のリン酸カルシウムを合成する工程と、
ｂ)前記反応器内で、リン酸含有溶液と、カルシウム含有溶液とを第一の反応条件とは異なる第二の反応条件で攪拌、混合することにより、第一のリン酸カルシウムとは異なる第二の結晶形態又は組成の第二のリン酸カルシウムを合成する工程と、
を含み、前記工程ａ)で用いたリン酸含有溶液と前記工程ｂ)で用いたリン酸含有溶液、及び前記工程ａ)で用いたカルシウム含有溶液と前記工程ｂ)で用いたカルシウム含有溶液のうちの少なくとも一方が同じである方法。 A method for synthesizing calcium phosphate,
a) synthesizing a calcium phosphate having a first crystalline form or composition by mixing a phosphoric acid-containing solution and a calcium-containing solution in a reactor under a first reaction condition;
b) In the reactor, a second solution different from the first calcium phosphate is obtained by stirring and mixing the phosphoric acid-containing solution and the calcium-containing solution under a second reaction condition different from the first reaction condition. Synthesizing a second calcium phosphate in crystalline form or composition;
A phosphoric acid-containing solution used in the step a), a phosphoric acid-containing solution used in the step b), a calcium-containing solution used in the step a), and a calcium-containing solution used in the step b). A method in which at least one of them is the same.
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Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0920508A (en) * | 1995-07-06 | 1997-01-21 | Tomita Seiyaku Kk | Hydroxyapatite to be formulated to tooth paste and its production |
| JPH0925108A (en) * | 1995-07-07 | 1997-01-28 | Maruo Calcium Co Ltd | Petal like porous hydroxyapatite fine particle and its production |
| JPH0954457A (en) * | 1995-08-11 | 1997-02-25 | Kao Corp | Production of toner for developing electrostatic charge image |
| JP2000500110A (en) * | 1995-11-07 | 2000-01-11 | エテックス コーポレイション | Low temperature calcium phosphate apatite and method for producing the same |
| JP3115642B2 (en) * | 1991-06-07 | 2000-12-11 | 日揮株式会社 | Artificial aggregate |
| JP2005075722A (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-24 | Seoul National Univ Industry Foundation | Method for producing apatite powder |
| JP2005263581A (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Sangi Co Ltd | Hydroxyapatite having narrow particle size distribution width and method for synthesizing the same |
| JP2007503849A (en) * | 2003-08-06 | 2007-03-01 | アングストローム メディカ、インコーポレイテッド | Tricalcium phosphate, complex thereof, implant incorporating the same, and method for producing the same |
| JP2010280521A (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-16 | Hoya Corp | Method for producing powder, powder and adsorption apparatus |
| JP2015502327A (en) * | 2011-12-23 | 2015-01-22 | ザ・ユニバーシティ・コート・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・アバディーン | Calcium phosphate material |
-
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Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3115642B2 (en) * | 1991-06-07 | 2000-12-11 | 日揮株式会社 | Artificial aggregate |
| JPH0920508A (en) * | 1995-07-06 | 1997-01-21 | Tomita Seiyaku Kk | Hydroxyapatite to be formulated to tooth paste and its production |
| JPH0925108A (en) * | 1995-07-07 | 1997-01-28 | Maruo Calcium Co Ltd | Petal like porous hydroxyapatite fine particle and its production |
| JPH0954457A (en) * | 1995-08-11 | 1997-02-25 | Kao Corp | Production of toner for developing electrostatic charge image |
| JP2000500110A (en) * | 1995-11-07 | 2000-01-11 | エテックス コーポレイション | Low temperature calcium phosphate apatite and method for producing the same |
| JP2007503849A (en) * | 2003-08-06 | 2007-03-01 | アングストローム メディカ、インコーポレイテッド | Tricalcium phosphate, complex thereof, implant incorporating the same, and method for producing the same |
| JP2005075722A (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-24 | Seoul National Univ Industry Foundation | Method for producing apatite powder |
| JP2005263581A (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Sangi Co Ltd | Hydroxyapatite having narrow particle size distribution width and method for synthesizing the same |
| JP2010280521A (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-16 | Hoya Corp | Method for producing powder, powder and adsorption apparatus |
| JP2015502327A (en) * | 2011-12-23 | 2015-01-22 | ザ・ユニバーシティ・コート・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・アバディーン | Calcium phosphate material |
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| Publication number | Publication date |
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