JP2016139388A - Anchor point determination method, binding free energy calculation method, calculation device, and program - Google Patents
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Abstract
Description
本件は、標的分子及び薬候補分子のアンカー点の決定方法、及び前記アンカー点の決定方法により決定されたアンカー点を用いた、前記標的分子と前記薬候補分子との結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムに関する。 This is a method for determining the anchor point of a target molecule and a drug candidate molecule, and a method for calculating the binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule using the anchor point determined by the anchor point determination method, And a calculation apparatus and a program for executing the calculation method.
近年、薬候補分子を実験的に探索するのに要する膨大な費用と労力を削減するため、各種のコンピュータによるシミュレーションが行われている。薬候補分子の探索とは、標的疾患（ターゲットとする疾患）に関与する標的分子に対して強く相互作用する化合物（リガンド）を薬候補として探索することである。そこで、コンピュータによる標的分子立体構造に基づく化合物のスクリーニングが活発に行われている。 In recent years, various computer simulations have been performed in order to reduce the enormous cost and labor required to experimentally search for drug candidate molecules. The search for drug candidate molecules means searching for a compound (ligand) that strongly interacts with a target molecule involved in a target disease (target disease) as a drug candidate. Therefore, screening of compounds based on the three-dimensional structure of the target molecule by computers is actively performed.
特に利用されている方法として、構造ベース薬剤設計方法（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ）が挙げられる（例えば、非特許文献１参照）。この方法は、標的分子や受容体の立体構造情報に基づいた分子設計法である。 As a particularly utilized method, there is a structure-based drug design method (Structure-Based Drug Design, SBDD) (for example, see Non-Patent Document 1). This method is a molecular design method based on the three-dimensional structure information of the target molecule and receptor.
コンピュータを用いて、標的分子と結合する薬候補分子を設計する場合、効率的に分子設計へのフィードバックを行うためには、標的分子に対する薬候補分子の結合活性（結合自由エネルギー）を定量予測することが重要である。定量的結合活性予測においては、実験値と直接比較するために標準状態との関係を維持しながら計算する必要がある。
そのため、従来では、標的分子と薬候補分子との間の距離を拘束するためのポテンシャルを導入し、分子のとりうる構造空間を制限することが行われている。
When designing a drug candidate molecule that binds to a target molecule using a computer, quantitatively predict the binding activity (binding free energy) of the drug candidate molecule to the target molecule in order to efficiently feed back to the molecular design. This is very important. In quantitative binding activity prediction, it is necessary to perform calculation while maintaining the relationship with the standard state for direct comparison with experimental values.
Therefore, conventionally, a potential for constraining the distance between the target molecule and the drug candidate molecule is introduced to limit the structure space that the molecule can take.
しかし、従来では、距離を拘束する空間の座標に関しての任意性が大きく、原子間距離の頻度分布が正規分布から大きくずれてしまい、その結果、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの計算精度が低下してしまうことがあった。
本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる、アンカー点の決定方法、結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムを提供することを目的とする。
However, in the past, the arbitraryness of the coordinates of the space that constrains the distance is large, and the frequency distribution of interatomic distances deviates greatly from the normal distribution. The accuracy may be reduced.
An object of the present invention is to solve the conventional problems and achieve the following objects. That is, this case provides an anchor point determination method, a binding free energy calculation method, a calculation device, and a program for executing the calculation method, which can improve the calculation accuracy of the binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule. The purpose is to do.
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示のアンカー点の決定方法は、コンピュータを用いた、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの算出における、前記標的分子と前記薬候補分子との間の距離拘束ポテンシャルの付加に用いるアンカー点を決定するアンカー点の決定方法であって、
前記薬候補分子の重心を前記薬候補分子のアンカー点とし、
前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて、前記標的分子のアンカー点を決定する。
Means for solving the problems are as follows. That is,
The disclosed anchor point determination method uses an anchor point used to add a distance-constrained potential between the target molecule and the drug candidate molecule in calculating the binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule using a computer. An anchor point determination method for determining
The center of gravity of the drug candidate molecule is the anchor point of the drug candidate molecule,
An anchor point of the target molecule is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
開示の結合自由エネルギーの算出方法は、コンピュータを用いた、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの算出方法であって、
前記標的分子と前記薬候補分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を含み、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記薬候補分子のアンカー点が、前記薬候補分子の重心であり、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記標的分子のアンカー点が、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて決定される。
The disclosed binding free energy calculation method is a calculation method of binding free energy between a target molecule and a drug candidate molecule using a computer,
Adding a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule,
The anchor point of the drug candidate molecule used for adding the distance constraint potential is the center of gravity of the drug candidate molecule,
An anchor point of the target molecule used for adding the distance constraint potential is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
開示のプログラムは、
コンピュータに、標的分子と薬候補分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を実行させることを含み、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記薬候補分子のアンカー点が、前記薬候補分子の重心であり、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記標的分子のアンカー点が、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて決定される。
The disclosed program is
Including causing a computer to add a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule,
The anchor point of the drug candidate molecule used for adding the distance constraint potential is the center of gravity of the drug candidate molecule,
An anchor point of the target molecule used for adding the distance constraint potential is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
開示の結合自由エネルギーの算出装置は、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの算出装置であって、
前記標的分子と前記薬候補分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する付加部を有し、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記薬候補分子のアンカー点が、前記薬候補分子の重心であり、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記標的分子のアンカー点が、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて決定される。
The disclosed binding free energy calculation device is a binding free energy calculation device between a target molecule and a drug candidate molecule,
Having an addition part for adding a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule;
The anchor point of the drug candidate molecule used for adding the distance constraint potential is the center of gravity of the drug candidate molecule,
An anchor point of the target molecule used for adding the distance constraint potential is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
開示のアンカー点の決定方法によれば、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
開示の結合自由エネルギーの算出方法によれば、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
開示のプログラムによれば、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
開示の結合自由エネルギーの算出装置によれば、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
According to the disclosed anchor point determination method, the calculation accuracy of the binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule can be improved.
According to the disclosed method for calculating the binding free energy, the calculation accuracy of the binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule can be improved.
According to the disclosed program, the calculation accuracy of the binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule can be improved.
According to the disclosed binding free energy calculation device, the calculation accuracy of the binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule can be improved.
（アンカー点の決定方法）
開示のアンカー点の決定方法は、標的分子と薬候補分子との間の距離拘束ポテンシャルの付加に用いるアンカー点を決定する方法である。
前記距離拘束ポテンシャルの付加は、コンピュータを用いた、前記標的分子と前記薬候補分子との結合自由エネルギーの算出における距離拘束ポテンシャルの付加である。
(How to determine the anchor point)
The disclosed anchor point determination method is a method of determining an anchor point used for adding a distance constraint potential between a target molecule and a drug candidate molecule.
The addition of the distance constraint potential is the addition of the distance constraint potential in calculation of the binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule using a computer.
開示の技術の発明者は、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの算出における距離拘束ポテンシャルの付加に用いるアンカー点を、任意に決定すると、アンカー点間の距離の頻度分布が正規分布から大きくずれてしまうことを知見した。アンカー点間の距離の頻度分布が正規分布から大きくずれてしまうと、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの計算精度が低下してしまう。 When the inventor of the disclosed technology arbitrarily determines an anchor point used for adding a distance constraint potential in calculating the binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule, the frequency distribution of the distance between the anchor points is determined from the normal distribution. I found out that it would be significantly different. If the frequency distribution of the distance between the anchor points is greatly deviated from the normal distribution, the calculation accuracy of the binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule is lowered.
そこで、前記発明者は、距離拘束ポテンシャルの付加に用いるアンカー点に関して、前記薬候補分子の重心を前記薬候補分子のアンカー点とし、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて、前記標的分子のアンカー点を決定した。そうすることにより、適切な距離拘束ポテンシャルの付加が可能になり、アンカー点間の距離の頻度分布が正規分布からずれることを防ぎ、結果、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの計算精度が向上した。 Therefore, the inventor sets the center of gravity of the drug candidate molecule as the anchor point of the drug candidate molecule with respect to the anchor point used for adding the distance constraint potential, and is within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule. The anchor point of the target molecule was determined using atoms with small fluctuations in the target molecule. By doing so, it becomes possible to add an appropriate distance constraint potential and prevent the frequency distribution of the distance between anchor points from deviating from the normal distribution, resulting in the calculation accuracy of the binding free energy between the target molecule and drug candidate molecule. Improved.
前記アンカー点の決定方法においては、前記薬候補分子の重心を前記薬候補分子のアンカー点とするのはコンピュータである。
前記アンカー点の決定方法においては、コンピュータが、前記標的分子のアンカー点を決定する。
In the method for determining the anchor point, the computer uses the center of gravity of the drug candidate molecule as the anchor point of the drug candidate molecule.
In the anchor point determination method, the computer determines the anchor point of the target molecule.
前記標的分子と、前記薬候補分子との結合自由エネルギーは、通常、溶媒中の前記標的分子と、前記薬候補分子との結合自由エネルギーである。前記溶媒は、通常、水である。 The binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule is usually the binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule in a solvent. The solvent is usually water.
前記標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）などが挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as said target molecule, According to the objective, it can select suitably, For example, protein, RNA (ribonucleic acid, ribonucleic acid), DNA (deoxyribonucleic acid, deoxyribonucleic acid) etc. are mentioned.
前記結合自由エネルギーの算出は、前記距離拘束ポテンシャルを用いる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、アルケミカル経路計算法により行われることが好ましい。前記アルケミカル経路計算法とは、アルケミカル自由エネルギー計算（ａｌｃｈｅｍｉｃａｌ ｆｒｅｅ ｅｎｅｒｇｙ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ）、アルケミカル変換（ａｌｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）などとも呼ばれ、仮想的な（アルケミカル）経路に沿った熱力学サイクルを用いた、結合自由エネルギーの算出方法である。
前記アルケミカル経路計算法は、例えば、Ａｄｖ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ． ２０１１ ； ８５： ２７−８０．に紹介されている。
前記アルケミカル経路計算法としては、例えば、図１及び以下の式により求められる計算法が挙げられる。
上記式における右辺の第１、２、４、５、６項は、例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ Ｒａｔｉｏ（ＢＡＲ）法により評価することができる。
The calculation of the binding free energy is not particularly limited as long as it is a method using the distance constraint potential, and can be appropriately selected according to the purpose, but is preferably performed by an alchemical route calculation method. The alchemical path calculation method is also called alchemical free energy calculation, alchemical transformation, etc., and uses a thermodynamic cycle along a virtual (alchemical) path. This is a calculation method of binding free energy.
The alchemical route calculation method is described in, for example, Adv Protein Chem Struct Biol. 2011; 85: 27-80. It is introduced in.
Examples of the alchemical route calculation method include a calculation method obtained by FIG. 1 and the following equation.
The first, second, fourth, fifth, and sixth terms on the right side in the above formula can be evaluated by, for example, the Bennett Acceptance Ratio (BAR) method.
前記結合自由エネルギーの算出は、コンピュータを用いて行われる。前記結合自由エネルギーの算出に使用される前記コンピュータは、１つであってもよいし、複数であってもよい。例えば、複数のコンピュータに前記結合自由エネルギーの算出を分散させて実行させてもよい。 The calculation of the binding free energy is performed using a computer. The computer used for calculating the binding free energy may be one or plural. For example, the calculation of the binding free energy may be distributed and executed in a plurality of computers.
前記距離拘束ポテンシャルとしては、前記標的分子と、前記薬候補分子との間の距離を拘束するポテンシャルであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、バネによる拘束ポテンシャルなどが挙げられる。拘束力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 The distance constraint potential is not particularly limited as long as it is a potential that restrains the distance between the target molecule and the drug candidate molecule, and can be appropriately selected according to the purpose. Potential. There is no restriction | limiting in particular as restraint force, According to the objective, it can select suitably.
前記距離拘束ポテンシャルは、前記標的分子のアンカー点と、前記薬候補分子のアンカー点とを用いて、前記標的分子と前記薬候補分子との間に付加される。 The distance constraint potential is added between the target molecule and the drug candidate molecule using the anchor point of the target molecule and the anchor point of the drug candidate molecule.
前記標的分子と前記薬候補分子との距離拘束は、結合活性に最も寄与の大きな分子の並進運動の自由度を正しく考慮するために行われる。
そのため、前記アンカー点の決定方法においては、前記薬候補分子の重心を前記薬候補分子のアンカー点とすることが合理的である。前記薬候補分子の重心は、例えば、以下の式で求めることができる。
Therefore, in the method for determining the anchor point, it is reasonable to use the center of gravity of the drug candidate molecule as the anchor point of the drug candidate molecule. The center of gravity of the drug candidate molecule can be determined by the following formula, for example.
水素原子は軽いため、求められる重心の位置への影響が小さい。そのため、前記薬候補分子の重心は、前記薬候補分子を構成する水素原子を除いて求められることが、計算時間を短縮できる点で好ましい。 Since hydrogen atoms are light, the influence on the position of the required center of gravity is small. Therefore, it is preferable that the center of gravity of the drug candidate molecule is obtained by removing the hydrogen atoms constituting the drug candidate molecule from the viewpoint of reducing the calculation time.
前記標的分子のアンカー点は、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて、決定される。
前記原子は、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある原子である。
前記原子の前記薬候補分子のアンカー点からの距離が、５Å未満でも、１５Å超でも、アンカー点間の距離の頻度分布が正規分布から大きくずれてしまうことがあり、安定した計算精度を得ることができない。
The anchor point of the target molecule is determined using an atom with small fluctuation in the target molecule.
The atoms are atoms within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
Even if the distance from the anchor point of the drug candidate molecule of the atom is less than 5 mm or more than 15 mm, the frequency distribution of the distance between the anchor points may greatly deviate from the normal distribution, and stable calculation accuracy can be obtained. I can't.
前記原子は、揺らぎの小さい原子である。
前記揺らぎの小さい原子は、例えば、前記標的分子中の原子について、ＲＭＳＦ（ｒｏｏｔ ｍｅａｎ ｓｑｕａｒｅ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ；根平均二乗揺らぎ）を求め、求めた各原子のＲＭＳＦを対比して、ＲＭＳＦの小さい原子から選択される。
例えば、前記標的分子中の、水素原子を除く全原子について、ＲＭＳＦ（ｒｏｏｔ ｍｅａｎ ｓｑｕａｒｅ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ；根平均二乗揺らぎ）を求め、ＲＭＳＦを求めた全原子におけるＲＭＳＦの算術平均値よりも小さいＲＭＳＦを有する原子を、揺らぎの小さい原子として選択する。
前記揺らぎの小さい原子における前記ＲＭＳＦとしては、１．０Å以下が好ましい。
The atoms are atoms with small fluctuations.
The atoms with small fluctuations are selected from atoms with small RMSFs by, for example, obtaining RMSF (root mean square fluctuation) for the atoms in the target molecule, and comparing the RMSFs of the obtained atoms. The
For example, for all atoms except the hydrogen atom in the target molecule, RMSF (root mean square fluctuation) is obtained, and an atom having an RMSF smaller than the arithmetic mean value of the RMSF in all atoms for which the RMSF is obtained Are selected as atoms with small fluctuations.
The RMSF in the atoms with small fluctuations is preferably 1.0 mm or less.
前記揺らぎの小さい原子としては、例えば、前記標的分子の主鎖の原子などが挙げられる。前記主鎖とは、前記標的分子中で最も長い鎖を意味する。前記主鎖の原子は、側鎖の原子に比べて揺らぎが小さい。 Examples of the atoms with small fluctuation include atoms in the main chain of the target molecule. The main chain means the longest chain in the target molecule. The fluctuation of the main chain atom is smaller than that of the side chain atom.
前記標的分子のアンカー点は、前記標的分子中の揺らぎの小さい複数の原子の重心であってもよい。なお、前記複数の原子は、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある原子である。例えば、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内に、前記標的分子の主鎖の原子が存在しない場合、前記主鎖の原子よりも揺らぎが大きいが、前記標的分子中の原子の中では比較的揺らぎが小さい側鎖の原子を複数用いて、その重心を、前記標的分子のアンカー点としてもよい。
前記複数の原子における原子の数としては、例えば、２つなどが挙げられる。
前記複数の原子の重心の計算方法としては、例えば、前記薬候補分子の重心の計算方法と同様の方法が挙げられる。
The anchor point of the target molecule may be the center of gravity of a plurality of atoms with small fluctuations in the target molecule. The plurality of atoms are atoms within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule. For example, when there is no main chain atom of the target molecule within the range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule, the fluctuation is larger than the main chain atom, but the atoms in the target molecule Among them, a plurality of side chain atoms with relatively small fluctuations may be used, and the center of gravity may be used as the anchor point of the target molecule.
Examples of the number of atoms in the plurality of atoms include two.
Examples of the calculation method of the center of gravity of the plurality of atoms include the same method as the method of calculating the center of gravity of the drug candidate molecule.
ここで、前記アンカー点の決定方法の一例を説明する。
図２は、前記アンカー点の決定方法の一例のフローチャートである。この方法は、標的分子の主鎖を構成する１つの原子の座標を、前記標的分子のアンカー点とする方法である。この例では、標的分子としてタンパク質を用いている。
まず、標的分子と薬候補分子との複合体を作成する。前記複合体は、例えば、分子動力学シミュレーションにより作成できる。前記分子動力学シミュレーションは、分子動力学計算プログラムを用いて行うことができる。前記分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ＡＭＢＥＲ、ＣＨＡＲＭｍ、ＧＲＯＭＡＣＳ、ＧＲＯＭＯＳ、ＮＡＭＤ、ｍｙＰｒｅｓｔｏなどが挙げられる。
続いて、薬候補分子のアンカー点（ＡＬ）を決定する。前記アンカー点（ＡＬ）は、前記薬候補分子の重心である。
続いて、前記アンカー点（ＡＬ）を中心として、半径Ｒ＝（５＋α）Å（α＞０）の球（ＳＲ）を描く。例えば、ここでは、αを１とする。
続いて、半径Ｒ＝５Åの球（Ｓ５）外、かつ前記球（ＳＲ）内に前記標的分子の主鎖原子（Ｂｐ）があるかどうか（ＹＥＳ ｏｒ ＮＯ）を確認する。
ＮＯの場合、αを大きくし（例えば、２とし）、再度、前記アンカー点（ＡＬ）を中心として、半径Ｒ＝（５＋α）Å（α＞０）の球（ＳＲ）を描く。そして、半径Ｒ＝５Åの球（Ｓ５）外、かつ前記球（ＳＲ）内に前記標的分子の主鎖原子（Ｂｐ）があるかどうか（ＹＥＳ ｏｒ ＮＯ）を、再度確認する。
ＹＥＳの場合、半径Ｒが１５Å以下かどうか（ＹＥＳ ｏｒ ＮＯ）を確認する。
ＮＯの場合、適当な標的分子のアンカー点がないため、他の複合体の作成を行う。
ＹＥＳの場合、Ｂｐの座標を標的分子のアンカー点とし、終了する。
Here, an example of the anchor point determination method will be described.
FIG. 2 is a flowchart of an example of the anchor point determination method. In this method, the coordinate of one atom constituting the main chain of the target molecule is used as the anchor point of the target molecule. In this example, a protein is used as a target molecule.
First, a complex of a target molecule and a drug candidate molecule is created. The complex can be created, for example, by molecular dynamics simulation. The molecular dynamics simulation can be performed using a molecular dynamics calculation program. Examples of the molecular dynamics calculation program include AMBER, CHARMm, GROMACS, GROMOS, NAMD, myPresto, and the like.
Subsequently, the anchor point ( AL ) of the drug candidate molecule is determined. The anchor point (A L ) is the center of gravity of the drug candidate molecule.
Subsequently, a sphere (S R ) having a radius R = (5 + α) Å (α> 0) is drawn around the anchor point (A L ). For example, α is 1 here.
Subsequently, it is confirmed whether or not there is a main chain atom (B p ) of the target molecule outside the sphere (S 5 ) having a radius R = 5 mm and inside the sphere (S R ) (YES or NO).
In the case of NO, α is increased (for example, 2), and a sphere (S R ) having a radius R = (5 + α) Å (α> 0) is drawn again with the anchor point (A L ) as the center. Then, it is confirmed again whether or not the main chain atom (B p ) of the target molecule exists outside the sphere (S 5 ) having a radius R = 5 mm and inside the sphere (S R ) (YES or NO).
In the case of YES, it is confirmed whether the radius R is 15 mm or less (YES or NO).
In the case of NO, since there is no suitable target molecule anchor point, another complex is prepared.
If YES, the coordinates of B p is an anchor point of the target molecule, and ends.
次に、前記アンカー点の決定方法の他の一例を説明する。
図３は、前記アンカー点の決定方法の他の一例のフローチャートである。この方法は、標的分子を構成する２つの原子の重心を、前記標的分子のアンカー点とする方法である。この方法は、例えば、図１の方法では、標的分子のアンカー点が見つかりにくい場合に、用いる。この例では、標的分子としてタンパク質を用いている。
まず、標的分子と薬候補分子との複合体を作成する。
続いて、薬候補分子のアンカー点（ＡＬ）を決定する。前記アンカー点（ＡＬ）は、前記薬候補分子の重心である。
続いて、前記アンカー点（ＡＬ）を中心として、半径Ｒ１＝（５＋α）Å（α＞０）の球（ＳＲ１）を描く。例えば、ここでは、αを１とする。
続いて、半径Ｒ１＝５Åの球（Ｓ５）外、かつ前記球（ＳＲ１）内に前記標的分子の原子（揺らぎが小さい原子：Ｂｐ１）があるかどうか（ＹＥＳ ｏｒ ＮＯ）を確認する。
ＮＯの場合、αを大きくし（例えば、２とし）、再度、前記アンカー点（ＡＬ）を中心として、半径Ｒ１＝（５＋α）Å（α＞０）の球（ＳＲ１）を描く。そして、半径Ｒ１＝５Åの球（Ｓ５）外、かつ前記球（ＳＲ１）内に前記標的分子の原子（揺らぎが小さい原子：Ｂｐ１）があるかどうか（ＹＥＳ ｏｒ ＮＯ）を、再度確認する。
ＹＥＳの場合、半径Ｒ１が１５Å以下かどうか（ＹＥＳ ｏｒ ＮＯ）を確認する。
ＮＯの場合、標的分子のアンカー点を決定するための適当な原子（揺らぎが小さい原子）がないため、他の複合体の作成を行う。
ＹＥＳの場合、前記アンカー点（ＡＬ）を中心として、半径Ｒ２＝（５＋β）Å（β＞０）の球（ＳＲ２）を描く。例えば、ここでは、βを１とする。
続いて、半径Ｒ２＝５Åの球（Ｓ５）外、かつ前記球（ＳＲ２）内に前記標的分子の原子（揺らぎが小さい原子：Ｂｐ２）（ただし、前記Ｂｐ１とは異なる）があるかどうか（ＹＥＳ ｏｒ ＮＯ）を確認する。
ＮＯの場合、βを大きくし（例えば、２とし）、再度、前記アンカー点（ＡＬ）を中心として、半径Ｒ２＝（５＋β）Å（β＞０）の球（ＳＲ２）を描く。そして、半径Ｒ２＝５Åの球（Ｓ５）外、かつ前記球（ＳＲ２）内に前記標的分子の原子（揺らぎが小さい原子：Ｂｐ２）があるかどうか（ＹＥＳ ｏｒ ＮＯ）を、再度確認する。
ＹＥＳの場合、半径Ｒ２が１５Å以下かどうか（ＹＥＳ ｏｒ ＮＯ）を確認する。
ＮＯの場合、標的分子のアンカー点を決定するための適当な２つ目の原子（揺らぎが小さい原子）がないため、他の複合体の作成を行う。
ＹＥＳの場合、Ｂｐ１及びＢｐ２の重心を、標的分子のアンカー点とし、終了する。
Next, another example of the anchor point determination method will be described.
FIG. 3 is a flowchart of another example of the anchor point determination method. In this method, the center of gravity of two atoms constituting the target molecule is used as the anchor point of the target molecule. This method is used, for example, when the anchor point of the target molecule is difficult to find in the method of FIG. In this example, a protein is used as a target molecule.
First, a complex of a target molecule and a drug candidate molecule is created.
Subsequently, the anchor point ( AL ) of the drug candidate molecule is determined. The anchor point (A L ) is the center of gravity of the drug candidate molecule.
Subsequently, a sphere (S R1 ) having a radius R 1 = (5 + α) Å (α> 0) is drawn around the anchor point (A L ). For example, α is 1 here.
Subsequently, it is confirmed whether there is an atom of the target molecule (atom having a small fluctuation: B p1 ) outside the sphere (S 5 ) having a radius R 1 = 5 mm and within the sphere (S R1 ) (YES or NO). To do.
In the case of NO, α is increased (for example, 2), and a sphere (S R1 ) having a radius R 1 = (5 + α) Å (α> 0) is drawn again with the anchor point (A L ) as the center. Then, whether or not there is an atom of the target molecule (atom having a small fluctuation: B p1 ) outside the sphere (S 5 ) having a radius R 1 = 5 mm and within the sphere (S R1 ) is again determined (YES or NO). Check.
If YES, the radius R 1 can verify that the following 15Å (YES or NO).
In the case of NO, since there is no suitable atom (atom with small fluctuation) for determining the anchor point of the target molecule, another complex is created.
In the case of YES, a sphere (S R2 ) having a radius R 2 = (5 + β) Å (β> 0) is drawn around the anchor point (A L ). For example, β is 1 here.
Subsequently, an atom of the target molecule (atom having a small fluctuation: B p2 ) (but different from B p1 ) is outside the sphere (S 5 ) having a radius R 2 = 5 mm and inside the sphere (S R2 ). Check if there is (YES or NO).
In the case of NO, β is increased (for example, 2), and a sphere (S R2 ) having a radius R 2 = (5 + β) Å (β> 0) is drawn again with the anchor point (A L ) as the center. Then, whether or not there is an atom of the target molecule (atom having a small fluctuation: B p2 ) outside the sphere (S 5 ) having a radius R 2 = 5 mm and within the sphere (S R2 ) is again determined (YES or NO). Check.
If YES, the radius R 2 can verify that the following 15Å (YES or NO).
In the case of NO, since there is no appropriate second atom (an atom with small fluctuation) for determining the anchor point of the target molecule, another complex is created.
In the case of YES, the center of gravity of B p1 and B p2 is set as the anchor point of the target molecule, and the process ends.
前記アンカー点の決定方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。 The anchor point determination method is, for example, a normal computer system (for example, various network servers, workstations, personal computers, etc.) provided with a CPU (Central Processing Unit), a RAM (Random Access Memory), a hard disk, and various peripheral devices. ) Can be used.
（結合自由エネルギーの算出方法）
開示の結合自由エネルギーの算出方法は、コンピュータを用いた、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの算出方法である。
前記結合自由エネルギーの算出方法は、前記標的分子と前記薬候補分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記薬候補分子のアンカー点は、前記薬候補分子の重心である。
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記標的分子のアンカー点は、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて決定される。
(Calculation method of binding free energy)
The disclosed method for calculating the binding free energy is a method for calculating the binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule using a computer.
The calculation method of the binding free energy includes at least a step of adding a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule, and further includes other steps as necessary.
The anchor point of the drug candidate molecule used for adding the distance constraint potential is the center of gravity of the drug candidate molecule.
The anchor point of the target molecule used for adding the distance constraint potential is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 inches from the anchor point of the drug candidate molecule.
前記結合自由エネルギーの算出方法における、前記標的分子と前記薬候補分子との間への距離拘束ポテンシャルの付加の方法としては、例えば、前記アンカー点の決定方法において説明した方法などが挙げられる。 Examples of the method for adding the distance-constrained potential between the target molecule and the drug candidate molecule in the method for calculating the binding free energy include the method described in the anchor point determination method.
前記結合自由エネルギーの算出方法は、例えば、分子軌道法、分子動力学法などを用いて実行することができる。 The method for calculating the binding free energy can be executed using, for example, a molecular orbital method, a molecular dynamics method, or the like.
前記分子軌道法による分子軌道計算としては、例えば、非経験的分子軌道計算（ａｂ ｉｎｉｔｉｏ分子軌道計算）、半経験的分子軌道計算などが挙げられる。
前記非経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ハートリー−フォック法、電子相関法などが挙げられる。
前記半経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ＣＮＤＯ、ＩＮＤＯ、ＡＭ１、ＰＭ３などが挙げられる。
前記非経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、Ｇａｕｓｓｉａｎ０３、ＧＡＭＥＳＳ、ＡＢＩＮＩＴ−ＭＰ、Ｐｒｏｔｅｉｎ ＤＦなどが挙げられる。
前記半経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、ＭＯＰＡＣなどが挙げられる。
Examples of the molecular orbital calculation by the molecular orbital method include non-empirical molecular orbital calculation (ab initio molecular orbital calculation) and semi-empirical molecular orbital calculation.
Examples of the ab initio molecular orbital calculation method include the Hartley-Fock method and the electron correlation method.
Examples of the semi-empirical molecular orbital calculation methodology include CNDO, INDO, AM1, and PM3.
Examples of the ab initio molecular orbital calculation program include Gaussian 03, GAMESS, ABINIT-MP, and Protein DF.
Examples of the semi-empirical molecular orbital calculation program include MOPAC.
前記分子動力学法に用いるプログラムとしては、例えば、ｇｒｏｍａｃｓ（グローマックス、Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ Ｍａｃｈｉｎｅ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、ａｍｂｅｒ（Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｍｏｄｅｌ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｅｎｅｒｇｙ Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）、ｃｈａｒｍｍ、ｔｉｎｋｅｒ、ｌａｍｍｐｓなどが挙げられる。 Examples of the program used for the molecular dynamics method include gromacs (Gronix, Machining for Chemical Simulations), and amber (Assisted Model Building with Energy Refining), charmm, tin, and the like.
前記結合自由エネルギーの算出方法は、後述する結合自由エネルギーの算出装置を用いて行うことができる。 The calculation method of the binding free energy can be performed using a binding free energy calculation device described later.
（プログラム）
開示のプログラムは、コンピュータに、標的分子と薬候補分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を実行させることを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記薬候補分子のアンカー点は、前記薬候補分子の重心である。
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記標的分子のアンカー点は、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて決定される。
(program)
The disclosed program at least includes causing the computer to execute a step of adding a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule, and further includes other steps as necessary.
The anchor point of the drug candidate molecule used for adding the distance constraint potential is the center of gravity of the drug candidate molecule.
The anchor point of the target molecule used for adding the distance constraint potential is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 inches from the anchor point of the drug candidate molecule.
前記プログラムにおける、前記標的分子と前記薬候補分子との間への距離拘束ポテンシャルの付加の方法としては、例えば、前記アンカー点の決定方法において説明した方法などが挙げられる。 Examples of the method of adding a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule in the program include the method described in the anchor point determination method.
前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。 The program can be created using various known programming languages in accordance with the configuration of the computer system to be used and the type / version of the operating system.
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記憶媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｄｉｓｋ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ） ｆｌａｓｈ ｄｒｉｖｅ〕などの記憶媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記憶媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記憶媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。 The program may be recorded on a storage medium such as an internal hard disk or an external hard disk, a CD-ROM (Compact Disc Read Only Memory), a DVD-ROM (Digital Versatile Disk Read Only Memory), or an MO disk ( You may record on storage media, such as a Magneto-Optical disk and USB memory [USB (Universal Serial Bus) flash drive]. When the program is recorded on a storage medium such as a CD-ROM, DVD-ROM, MO disk, USB memory, etc., the program is directly stored on a hard disk or through a storage medium reader included in the computer system as needed. Can be installed and used. In addition, the program is recorded in an external storage area (another computer or the like) that is accessible from the computer system through the information communication network, and if necessary, the program is directly stored in the external storage area through the information communication network, or It can also be installed and used on a hard disk.
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
(Computer-readable recording medium)
The disclosed computer-readable recording medium records the disclosed program.
The computer-readable recording medium is not particularly limited and may be appropriately selected according to the purpose. For example, an internal hard disk, an external hard disk, a CD-ROM, a DVD-ROM, an MO disk, a USB memory, etc. Is mentioned.
（結合自由エネルギーの算出装置）
開示の結合自由エネルギーの算出装置は、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの算出装置である。
前記結合自由エネルギーの算出装置は、前記標的分子と前記薬候補分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する付加部を少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の部を有する。
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記薬候補分子のアンカー点は、前記薬候補分子の重心である。
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記標的分子のアンカー点は、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて決定される。
(Coupling free energy calculation device)
The disclosed binding free energy calculation device is a binding free energy calculation device between a target molecule and a drug candidate molecule.
The calculation device for the binding free energy has at least an addition unit that adds a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule, and further includes other units as necessary.
The anchor point of the drug candidate molecule used for adding the distance constraint potential is the center of gravity of the drug candidate molecule.
The anchor point of the target molecule used for adding the distance constraint potential is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 inches from the anchor point of the drug candidate molecule.
前記結合自由エネルギーの算出装置における、前記標的分子と前記薬候補分子との間への距離拘束ポテンシャルの付加の方法としては、例えば、前記アンカー点の決定方法において説明した方法などが挙げられる。 Examples of the method for adding the distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule in the binding free energy calculation device include the method described in the anchor point determination method.
図４に、開示の結合自由エネルギーの算出装置のハードウエア構成例を示す。
結合自由エネルギーの算出装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
FIG. 4 shows a hardware configuration example of the disclosed binding free energy calculation device.
The binding free energy calculation device 10 includes, for example, a CPU 11, a memory 12, a storage unit 13, a display unit 14, an input unit 15, an output unit 16, an I / O interface unit 17, and the like connected via a system bus 18. Is done.
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。 A CPU (Central Processing Unit) 11 performs operations (four arithmetic operations, comparison operations, etc.), operation control of hardware and software, and the like.
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。 The memory 12 is a memory such as a RAM (Random Access Memory) and a ROM (Read Only Memory). The RAM stores an OS (Operating System) and application programs read from the ROM and the storage unit 13, and functions as a main memory and a work area of the CPU 11.
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
The storage unit 13 is a device that stores various programs and data, and is, for example, a hard disk. The storage unit 13 stores a program executed by the CPU 11, data necessary for program execution, an OS, and the like.
The program is stored in the storage unit 13, loaded into the RAM (main memory) of the memory 12, and executed by the CPU 11.
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
The display unit 14 is a display device, for example, a display device such as a CRT monitor or a liquid crystal panel.
The input unit 15 is an input device for various data, such as a keyboard and a pointing device (for example, a mouse).
The output unit 16 is an output device for various data, and is, for example, a printer.
The I / O interface unit 17 is an interface for connecting various external devices. For example, input / output of data such as a CD-ROM, a DVD-ROM, an MO disk, and a USB memory is enabled.
以下、実施例を挙げて開示の技術を説明するが、開示の技術は、この実施例に何ら制限されるものではない。 Hereinafter, the disclosed technology will be described with reference to examples, but the disclosed technology is not limited to the examples.
（実施例１）
標的分子としてＲＮＡを用いた。薬候補分子としてテオフィリン分子を用いた。これらの複合体構造は、プロテインデータバンク（ＰＤＢ）に蓄積されている１Ｏ１５を用いた。ＲＮＡの力場はＡＭＢＥＲ９９／ｐａｒｍｂｓｃ０を用いた。また、テオフィリン分子は、６−３１Ｇ＊基底を用いて真空中で構造最適化し、点電荷にＲＥＳＰ、力場にｇｅｎｅｒａｌ ａｍｂｅｒ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ （ＧＡＦＦ）を用いた。
Example 1
RNA was used as the target molecule. Theophylline molecule was used as a drug candidate molecule. For these complex structures, 1O15 accumulated in the protein data bank (PDB) was used. As the RNA force field, AMBER99 / parmbsc0 was used. The theophylline molecule was optimized in vacuum using a 6-31G * basis, and RESP was used for the point charge and general amber force field (GAFF) was used for the force field.
テオフィリン分子及びＲＮＡのアンカー点の決定は、図２のフローチャートに示すフローに従って行った。即ち、テオフィリン分子の重心を、テオフィリン分子のアンカー点とした。そして、ＲＮＡのアンカー点は、Ｕ２３ Ｃ１’の原子の座標に決定された。係る原子のＲＭＳＦは、０．５Åである。テオフィリン分子のアンカー点と、ＲＮＡのアンカー点との距離は、７．５Åであった。 The theophylline molecules and RNA anchor points were determined according to the flow shown in the flowchart of FIG. That is, the center of gravity of the theophylline molecule was used as the anchor point of the theophylline molecule. The RNA anchor point was determined at the coordinates of the U23 C1 'atom. The RMSF of such atoms is 0.5 Å. The distance between the anchor point of the theophylline molecule and the anchor point of RNA was 7.5 cm.
ＲＮＡとテオフィリン分子との複合体において、ＲＮＡと、テオフィリン分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加せずに、アンカー点間の距離の頻度分布を求めた。頻度分布は、２ｎｓの分子動力学シミュレーションから求めた。結果を、図５に示した。頻度分布は、ほぼ正規分布となっていた。
頻度分布がほぼ正規分布であることから、選択されたアンカー点が適切であり、これらのアンカー点を用いて、ＲＮＡとテオフィリンとの間に距離拘束ポテンシャルを付加して、ＲＮＡとテオフィリン分子との結合自由エネルギーを算出する場合、精度の高い算出結果が得られる。
In the complex of RNA and theophylline molecule, the frequency distribution of the distance between anchor points was determined without adding a distance constraint potential between RNA and theophylline molecule. The frequency distribution was obtained from a 2 ns molecular dynamics simulation. The results are shown in FIG. The frequency distribution was almost normal.
Since the frequency distribution is almost normal, the selected anchor points are appropriate. Using these anchor points, a distance constraint potential is added between the RNA and theophylline, and the RNA and theophylline molecules When calculating the binding free energy, a highly accurate calculation result is obtained.
（比較例１）
実施例１と同様にして、アンカー点を決定した。ただし、テオフィリン分子のアンカー点と、ＲＮＡのアンカー点との距離は、４．２Åとした。
(Comparative Example 1)
The anchor point was determined in the same manner as in Example 1. However, the distance between the anchor point of the theophylline molecule and the anchor point of RNA was 4.2 mm.
即ち、標的分子としてＲＮＡを用いた。薬候補分子としてテオフィリン分子を用いた。これらの複合体構造は、プロテインデータバンク（ＰＤＢ）に蓄積されている１Ｏ１５を用いた。ＲＮＡの力場はＡＭＢＥＲ９９／ｐａｒｍｂｓｃ０を用いた。また、テオフィリン分子は、６−３１Ｇ＊基底を用いて真空中で構造最適化し、点電荷にＲＥＳＰ、力場にｇｅｎｅｒａｌ ａｍｂｅｒ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ （ＧＡＦＦ）を用いた。 That is, RNA was used as a target molecule. Theophylline molecule was used as a drug candidate molecule. For these complex structures, 1O15 accumulated in the protein data bank (PDB) was used. As the RNA force field, AMBER99 / parmbsc0 was used. The theophylline molecule was optimized in vacuum using a 6-31G * basis, and RESP was used for the point charge and general amber force field (GAFF) was used for the force field.
そして、テオフィリン分子の重心を、テオフィリン分子のアンカー点とした。ＲＮＡのアンカー点は、Ａ７Ｃ４’の原子の座標に決定された。係る原子のＲＭＳＦは、０．５Åである。テオフィリン分子のアンカー点と、ＲＮＡのアンカー点との距離は、４．２Åであった。 The center of gravity of the theophylline molecule was used as the anchor point of the theophylline molecule. The RNA anchor point was determined at the coordinates of the A7C4 'atom. The RMSF of such atoms is 0.5 Å. The distance between the anchor point of the theophylline molecule and the anchor point of RNA was 4.2 mm.
ＲＮＡとテオフィリン分子との複合体において、ＲＮＡと、テオフィリン分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加せずに、アンカー点間の距離の頻度分布を求めた。頻度分布は、２ｎｓの分子動力学シミュレーションから求めた。結果を、図６に示した。頻度分布は、正規分布から大きくずれていた。
頻度分布が正規分布から大きくずれていることから、選択されたアンカー点が適切ではなく、これらのアンカー点を用いて、ＲＮＡとテオフィリンとの間に距離拘束ポテンシャルを付加して、ＲＮＡとテオフィリン分子との結合自由エネルギーを算出する場合、精度の低い算出結果が得られる。
なお、テオフィリン分子のアンカー点と、ＲＮＡのアンカー点との距離が、１５Åを超える場合も、同様の結果となる。
In the complex of RNA and theophylline molecule, the frequency distribution of the distance between anchor points was determined without adding a distance constraint potential between RNA and theophylline molecule. The frequency distribution was obtained from a 2 ns molecular dynamics simulation. The results are shown in FIG. The frequency distribution was significantly different from the normal distribution.
Since the frequency distribution is greatly deviated from the normal distribution, the selected anchor points are not appropriate, and using these anchor points, a distance constraint potential is added between RNA and theophylline, and RNA and theophylline molecules. When calculating the binding free energy to, a calculation result with low accuracy is obtained.
The same result is obtained when the distance between the anchor point of the theophylline molecule and the anchor point of RNA exceeds 15 mm.
以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
コンピュータを用いた、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの算出における、前記標的分子と前記薬候補分子との間の距離拘束ポテンシャルの付加に用いるアンカー点を決定するアンカー点の決定方法であって、
前記薬候補分子の重心を前記薬候補分子のアンカー点とし、
前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて、前記標的分子のアンカー点を決定することを特徴とするアンカー点の決定方法。
（付記２）
前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい複数の原子の重心を、前記標的分子のアンカー点とする付記１に記載のアンカー点の決定方法。
（付記３）
前記原子が、前記標的分子の主鎖の原子である付記１から２のいずれかに記載のアンカー点の決定方法。
（付記４）
前記結合自由エネルギーの算出が、アルケミカル経路計算法により行われる付記１から３のいずれかに記載のアンカー点の決定方法。
（付記５）
コンピュータを用いた、標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの算出方法であって、
前記標的分子と前記薬候補分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を含み、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記薬候補分子のアンカー点が、前記薬候補分子の重心であり、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記標的分子のアンカー点が、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて決定される、
ことを特徴とする結合自由エネルギーの算出方法。
（付記６）
前記標的分子のアンカー点が、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい複数の原子の重心である付記５に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記７）
前記原子が、前記標的分子の主鎖の原子である付記５から６のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記８）
アルケミカル経路計算法により行われる付記５から７のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記９）
コンピュータに、
標的分子と薬候補分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を実行させることを含み、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記薬候補分子のアンカー点が、前記薬候補分子の重心であり、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記標的分子のアンカー点が、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて決定される、
ことを特徴とするプログラム。
（付記１０）
前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい複数の原子の重心を、前記標的分子のアンカー点とする付記９に記載のプログラム。
（付記１１）
前記原子が、前記標的分子の主鎖の原子である付記９から１０のいずれかに記載のプログラム。
（付記１２）
標的分子と薬候補分子との結合自由エネルギーの算出装置であって、
前記標的分子と前記薬候補分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する付加部を有し、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記薬候補分子のアンカー点が、前記薬候補分子の重心であり、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記標的分子のアンカー点が、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて決定される、
ことを特徴とする結合自由エネルギーの算出装置。
（付記１３）
前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい複数の原子の重心を、前記標的分子のアンカー点とする付記１２に記載の結合自由エネルギーの算出装置。
（付記１４）
前記原子が、前記標的分子の主鎖の原子である付記１２から１３のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出装置。
Regarding the above embodiment, the following additional notes are disclosed.
(Appendix 1)
An anchor point determination method for determining an anchor point used for adding a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule in calculation of binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule using a computer. There,
The center of gravity of the drug candidate molecule is the anchor point of the drug candidate molecule,
A method for determining an anchor point, comprising: determining an anchor point of the target molecule using an atom having a small fluctuation in the target molecule within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
(Appendix 2)
The method of determining an anchor point according to supplementary note 1, wherein centroids of a plurality of atoms in the target molecule having a small fluctuation within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule are used as the anchor point of the target molecule .
(Appendix 3)
The anchor point determination method according to any one of appendices 1 to 2, wherein the atom is an atom of a main chain of the target molecule.
(Appendix 4)
The anchor point determination method according to any one of appendices 1 to 3, wherein the bond free energy is calculated by an alchemical path calculation method.
(Appendix 5)
A method for calculating free energy of binding between a target molecule and a drug candidate molecule using a computer,
Adding a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule,
The anchor point of the drug candidate molecule used for adding the distance constraint potential is the center of gravity of the drug candidate molecule,
The anchor point of the target molecule used for adding the distance-constrained potential is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
A calculation method of bond free energy characterized by the above.
(Appendix 6)
The calculation of the binding free energy according to appendix 5, wherein the anchor point of the target molecule is the center of gravity of a plurality of atoms in the target molecule having a small fluctuation within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule Method.
(Appendix 7)
The method for calculating the binding free energy according to any one of appendices 5 to 6, wherein the atom is an atom of a main chain of the target molecule.
(Appendix 8)
The method for calculating binding free energy according to any one of appendices 5 to 7, which is performed by an alchemical route calculation method.
(Appendix 9)
On the computer,
Performing a step of adding a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule,
The anchor point of the drug candidate molecule used for adding the distance constraint potential is the center of gravity of the drug candidate molecule,
The anchor point of the target molecule used for adding the distance-constrained potential is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
A program characterized by that.
(Appendix 10)
The program according to appendix 9, wherein centroids of a plurality of atoms having a small fluctuation in the target molecule within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule are used as anchor points of the target molecule.
(Appendix 11)
The program according to any one of appendices 9 to 10, wherein the atom is an atom of a main chain of the target molecule.
(Appendix 12)
A device for calculating free energy of binding between a target molecule and a drug candidate molecule,
Having an addition part for adding a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule;
The anchor point of the drug candidate molecule used for adding the distance constraint potential is the center of gravity of the drug candidate molecule,
The anchor point of the target molecule used for adding the distance-constrained potential is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
An apparatus for calculating bond free energy, characterized in that:
(Appendix 13)
The calculation of the binding free energy according to appendix 12, wherein the center of gravity of a plurality of atoms in the target molecule having a small fluctuation within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule is used as the anchor point of the target molecule apparatus.
(Appendix 14)
14. The apparatus for calculating binding free energy according to any one of appendices 12 to 13, wherein the atom is an atom of a main chain of the target molecule.
１０ 結合自由エネルギーの算出装置
１１ ＣＰＵ
１２ メモリ
１３ 記憶部
１４ 表示部
１５ 入力部
１６ 出力部
１７ Ｉ／Ｏインターフェース部
１８ システムバス
10 Binding Free Energy Calculation Device 11 CPU
12 Memory 13 Storage Unit 14 Display Unit 15 Input Unit 16 Output Unit 17 I / O Interface Unit 18 System Bus
Claims (10)
前記薬候補分子の重心を前記薬候補分子のアンカー点とし、
前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて、前記標的分子のアンカー点を決定することを特徴とするアンカー点の決定方法。 An anchor point determination method for determining an anchor point used for adding a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule in calculation of binding free energy between the target molecule and the drug candidate molecule using a computer. There,
The center of gravity of the drug candidate molecule is the anchor point of the drug candidate molecule,
A method for determining an anchor point, comprising: determining an anchor point of the target molecule using an atom having a small fluctuation in the target molecule within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
前記標的分子と前記薬候補分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を含み、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記薬候補分子のアンカー点が、前記薬候補分子の重心であり、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記標的分子のアンカー点が、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて決定される、
ことを特徴とする結合自由エネルギーの算出方法。 A method for calculating free energy of binding between a target molecule and a drug candidate molecule using a computer,
Adding a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule,
The anchor point of the drug candidate molecule used for adding the distance constraint potential is the center of gravity of the drug candidate molecule,
The anchor point of the target molecule used for adding the distance-constrained potential is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
A calculation method of bond free energy characterized by the above.
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記薬候補分子のアンカー点が、前記薬候補分子の重心であり、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記標的分子のアンカー点が、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて決定される、
ことを特徴とするプログラム。 Including causing a computer to add a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule,
The anchor point of the drug candidate molecule used for adding the distance constraint potential is the center of gravity of the drug candidate molecule,
The anchor point of the target molecule used for adding the distance-constrained potential is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
A program characterized by that.
前記標的分子と前記薬候補分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する付加部を有し、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記薬候補分子のアンカー点が、前記薬候補分子の重心であり、
前記距離拘束ポテンシャルの付加に用いる前記標的分子のアンカー点が、前記薬候補分子のアンカー点から５Å〜１５Åの範囲内にある、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて決定される、
ことを特徴とする結合自由エネルギーの算出装置。 A device for calculating free energy of binding between a target molecule and a drug candidate molecule,
Having an addition part for adding a distance constraint potential between the target molecule and the drug candidate molecule;
The anchor point of the drug candidate molecule used for adding the distance constraint potential is the center of gravity of the drug candidate molecule,
The anchor point of the target molecule used for adding the distance-constrained potential is determined using an atom with a small fluctuation in the target molecule that is within a range of 5 to 15 cm from the anchor point of the drug candidate molecule.
An apparatus for calculating bond free energy, characterized in that:
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