JP2016135757A - 認知機能の維持または改善剤 - Google Patents
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Abstract
Description
認知症とは、いったん発達した脳が損傷した結果、それまで獲得した知的能力(認知機能)が失われてしまった状態をいう。認知症の具体的な症状(認知機能障害)としては、物忘れのような記憶の障害のほか、判断力、計算力、理解力、学習力などの低下等が現れる。そのため、認知症といえる状態となった者は、社会生活や対人関係に支障をきたすようになる。
上記の疾患は加齢とともに患う者が増加する傾向があり、従って日本においては高齢化の進展とともに、認知症と診断される人数も増加している。
さらに、2015年には「ベビーブーム世代」が高齢期に達し、今後、高齢者がさらに増加する。そのため、認知症と診断される者がさらに多くなると考えられる。
例えばその1つとして、アセトン不溶性かつ水溶性である哺乳類の肝臓抽出物を含む、認知症の治療用医薬組成物が提案されている(特許文献1)。
当該肝臓抽出物は、原料(肝臓)に大過剰のアセトンを添加して混合し、生じたアセトン不溶性画分をアセトンから分離し、さらに得られたアセトン不溶性画分を水に溶解させることで得ることができる。また、特許文献1の治療用医薬組成物は、筋肉内注射などの注射により対象に投与される。
[1] 経口で投与され、タンパク質分解酵素による豚の肝臓分解物を含有することを特徴とする、認知機能の維持または改善剤。
[2] 前記豚の肝臓分解物が1日あたり少なくとも266mg服用される量で経口投与され
ることを特徴とする、[1]に記載の認知機能の維持または改善剤。
[3] 前記豚の肝臓分解物が特定病原菌不在豚の肝臓から得られることを特徴とする、[1]または[2]に記載の認知機能の維持または改善剤。
[4] 前記特定病原菌不在豚がシュガーポーク(登録商標、以下同じ)であることを特徴とする、[3]に記載の認知機能の維持または改善剤。
すなわち、タンパク質分解酵素による豚の肝臓分解物を含有する本発明の認知機能の維持または改善剤を服用することにより、認知機能を維持または改善することができるので、認知症を予防、または症状を維持もしくは改善することが可能である。しかも、本発明の認知機能の維持または改善剤は、経口投与の形態で、例えば対象自身によっても服用可能であるため、従来のものと比較して、より簡単に使用することができる。
なお、上述の特許文献1に開示される発明は、水溶性ペプチド類を有効成分とするものであり、製造過程において、リン脂質などの機能性脂質をはじめとする水不溶性画分は完全に除去されている。また、市場で販売されている肝臓分解物も、限外濾過などの固液分離法を用いて製造されているため、脂質など水に溶解しない成分は含まれない。
一方、本実施形態に係る豚の肝臓分解物は、豚肝臓由来のペプチド画分を豊富に含み、かつ、リン脂質をはじめとする幅広い成分がそのまま残存している。
一方で、本実施形態に係る豚は、特定病原菌不在豚(Specific Pathogen Free豚、SPF豚)であることが好ましい。
特定病原菌不在豚とは、妊娠末期の母豚から帝王切開により取り出された豚の子孫で、豚の発育に大きな影響を及ぼす病気、具体的にはトキソプラズマ感染症、マイコプラズマ肺炎、萎縮性鼻炎、オーエスキー病、豚赤痢にかかっていない豚をいう。
シュガーポークは3代かけて衛生管理された特定病原菌不在豚である。具体的には、親豚が分娩する直前に帝王切開して子豚を取り出し、これを上述の5つの病原体がいない安全な原々種にし、つぎにこの豚から普通分娩で生まれた子どもを原種にし、さらにこの豚から生まれた豚が、シュガーポークの親豚となる。
またシュガーポークは、徹底した衛生管理の基、植物性飼料のみによって飼育され、抗生物質、抗菌剤、化学薬品などが投与されることなく生育される。
まず、肝臓原料をホモジナイザーあるいはミンチカッター等を用いて粉砕し、得られた粉砕物に水を加え、反応液とする。添加される水の量は特に限定されず、当業者が適宜設定できる。
なお、本実施形態に係る豚の肝臓の形態は特に限定されず、豚から得られた肝臓であれば生のものでも冷凍等の処理がされていてもよい。また、反応液の調製過程についても上述のものに限らず、例えば豚の肝臓を予め粉砕等の処理に供したものを入手し、これを水に懸濁させて反応液を調製するようにしてもよい。
本実施形態において、使用されるタンパク質分解酵素は適宜選択でき、エンドペプチダーゼあるいはエキソペプチダーゼのいずれであってもよく、また、これらを組み合わせて使用してもよい。
エンドペプチダーゼとしては、ニュートラーゼ(ノボザイムス)、アルカラーゼ(ノボザイムス)、ヌクレイシン(エイチヴィアイ)、スミチームMP(新日本化学工業)、ブロメラインF(天野製薬)、オリエンターゼ20A(エイチヴィアイ)、モルシンF(キッコー
マン)、ニューラーゼF(天野製薬)、スミチームAP(新日本化学工業)等が挙げられる
。
また、エキソペプチダーゼとしては、フレーバーザイム(ノボザイムス)、スミチームFP(新日本化学工業)、アクチナーゼ(科研製薬)、コクラーゼP(ジェネンコア)等が挙げられる。 反応条件は特に限定されないが、例えば、50〜55℃の温度で12〜24時間程度の反応時間として行うことができる。また、酵素の使用量も適宜設定できるが例えば肝臓重量の0.1〜0.5質量%程度とすることができる。
また、豚の肝臓分解物のほか100質量%とする量の他の成分を含んでいてもよく、例えば、上述の賦形剤のほか、基剤、滑択剤、香料、などから構成されていてもよい。
また、本実施形態の認知機能の維持または改善剤が服用される量は、特に限定されず、その形態などを考慮して適宜設定可能であり、例えばハードゼラチンカプセルあたりにおいて豚の肝臓分解物が100〜500mg含有されるようにすることができる。
一日あたりの服用量についても、認知機能の維持または改善作用の観点から、例えば本実施形態に係る豚の肝臓分解物が266mg以上、好ましくは790mg以上、より好ましくは1580mg以上服用されるようにすることができる。また、当該一日当たりの服用量の上限値についても特に限定されないが、これ以上摂取しても効果に差がないため、2660mg以下の量で服用されるようにすることができる。
豚の肝臓分解物を含有する本実施形態の認知機能の維持または改善剤を服用することにより、認知機能の維持または改善して、認知症を予防、または症状を維持もしくは改善することが可能である。
シュガーポークから採取した肝臓原料(冷凍)750gをホモジナイザー、あるいはミンチカッターでペースト状になるまで粉砕し、イオン交換水8.0Lを加えたものを反応液とした。
5L容反応槽に、得られた反応液と、タンパク質分解酵素(ニュートラーゼ(ノボサイムス))3.75g添加し、50℃、300rpmの条件で15時間程度攪拌し、酵素反応を行った。
反応終了後、90℃で1時間加熱処理を行い、酵素を失活させた。次いで、反応液を濾過し、未分解物を除去した。
続いて、濾液にデキストリン200gを賦形剤として添加し、噴霧乾燥(条件;アトマイザ回転速度10,000rpm、熱風入口温度185℃、排気出口温度100℃)を行い、粉末状の豚の肝臓分解物と賦形剤との混合物(609g、豚肝臓分解物:409g)を得た。
実施例1の場合と同様の方法で粉末状の豚の肝臓分解物と賦形剤との混合物を調製し、これを参考例の認知機能の維持または改善剤とした(以下、参考例のPLDとも称す)。
参考例のPLDを用いて、神経系細胞への作用について検討を行った。また、ホスファチジルコリン(PC;和光純薬製)およびコリン塩化物(C;和光純薬製)についても参考として併せて検討を行った。検討のための試験は、それぞれの神経系細胞の増殖促進または増殖抑制効果を指標とした。PLD、PCはジメチルスルフォキシド(DMSO;ナカライテスク)、Cはリン酸緩衝生理食塩液(PBS;和光純薬)で懸濁または溶解し、それぞれ図1〜3に示す濃度に調製した。
ラットアストログリア細胞(RCR-1)、マウスミクログリア細胞(MG6)および神経芽細胞(IMR-32)を培養液で6×104個/mL(IMR-32については1×105個/mL) に調製し、96穴のマイクロプレート(Tlue line社)に0.1mLずつ加え、CO2インキュベーターで24時間培養した。その後、それぞれの濃度に調製したPLD、PCおよびCを加え、24時間培養した。培地をアスピレート後、細胞増殖性試験試薬(アラマーブルー試薬、Thermo scientific社)を10%で加えた培地0.1mLを加え、2時間後に530/590nm (Ex/Em)における蛍光光度をマルチプレートリーダー(BioTech社)によって測定した(Day1)。蛍光輝度測定後は、反応試薬を除去し、それぞれのウェルに新鮮培地を加え、再度24時間培養した。その後、細胞増殖性試験試薬入培地を0.1mL加え、2時間後に530/590nmにおける蛍光輝度を測定した(Day2)。
以上の結果から、参考例のPLDは神経細胞の種類に応じて、その作用が異なることが示唆された。特にPLDがMG-6細胞の増殖を促進したことは、ミクログリア細胞による神経細胞への栄養補給や沈着物排除等の効果が期待される。これは、PLDの認知機能改善効果を期待させるものと考えられた。
すなわち、PLDが単なる細胞増殖促進又は細胞増殖抑制を示すものではなく、細胞内の信号伝達系に作用して、細胞の増殖を調整していることが可能性として考えられる。また、Day1に比較してDay2で顕著な作用が認められたことも、細胞内の信号伝達系に作用している可能性を示唆していると考えられる。
実施例1の認知機能の維持または改善剤(以下、実施例1のPLDとも称す)を用いて、ヒトにおける評価を行った。試験は、日本薬科大学倫理委員会の承認を得て行った。具体的には、PLDを1日6カプセル経口投与した8名(75.0±11.2歳)とPLDを1日3カプセル経口投与した5名(80.8±8.9歳)の認知機能を評価した。
認知機能の評価は、「長谷川式簡易認知評価スケール(HDR-S)」を実施して行い、投与開始日から2週間後と4週間後のHDR-Sのスコア値を評価の指標とした。なお、本試験の協力者は、高血圧症、糖尿病、脳卒中の後遺症等で医療機関を受診している方となっている。
その結果を図4に示す。PLDを1日6カプセル経口投与した実験群では、PLD服用前のHDR-Sスコア値は25.3±2.1であり、投与後2週間では28.0±2.1にスコア値の増加が観察された。また、4週間後においても28.0±1.9とスコア値の増加が観察された。PLDを1日6カプセル経口投与した際の2週間後及び4週間後のHDR-Sの改善は、Dunnett検定の結果、1%以下の危険率で統計的な有意差を認めた。1日6カプセル経口投与では、2週間後及び4週間後において8名中6名(75%)がHDR-Sにおいて2点以上の改善を認めた。一方、PLDを1日3カプセル経口投与した場合は、服用前の24.4±3.8に対して2週間後は25.8±3.0、4週間後は24.6±4.2と統計学的に有意なHDR-Sの改善は認められなかった。しかしながら、2週間後では5名中3名(60%)、4週間後では5名中1名(20%)で2点以上のHDR-S改善が観察された。
すなわち、当該試験例2においては、個人差はあるものの、実施例の認知機能の維持または改善剤の経口投与により、認知機能の改善効果が確認された。
Claims (4)
- 経口で投与され、タンパク質分解酵素による豚の肝臓分解物を含有することを特徴とする、認知機能の維持または改善剤。
- 前記豚の肝臓分解物が1日あたり少なくとも266mg服用される量で経口投与されることを特徴とする、請求項1に記載の認知機能の維持または改善剤。
- 前記豚の肝臓分解物が特定病原菌不在豚の肝臓から得られることを特徴とする、請求項1または2に記載の認知機能の維持または改善剤。
- 前記特定病原菌不在豚がシュガーポーク(登録商標)であることを特徴とする、請求項3に記載の認知機能の維持または改善剤。
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