JP2016106130A - バルサルタン含有錠剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
バルサルタンの製剤としては、すでに錠剤が市販されており、乾式造粒により製造した顆粒を打錠する方法(特許文献1)、溶融造粒により顆粒を製造する方法(特許文献2)及び湿式造粒により製造した顆粒を打錠する方法(特許文献3)等が開示されている。そのなかで、特許文献1には、バルサルタンは低密度で嵩高いため製剤化が難しい旨記載されている。
しかし、いずれの特許文献にも、得られる錠剤の質量バラツキの問題については何ら言及されていない。
特許文献2 特表2011−513328号公報
特許文献3 特表2010−535754号公報
錠剤質量のバラツキは、すなわち主薬であるバルサルタン含量の錠剤間バラツキをもたらすため、医薬の品質管理上好ましくない。
そこで、種々検討する中で、乾式造粒によって調整される造粒物の100メッシュ篩過品を再び乾式造粒して150μm以下の顆粒を全仕込み重量の20%以下に減少させ、得られた粒子と先の篩過残留品とを混合し、さらに賦形剤、流動化剤及び滑沢剤を混合して打錠したところ、錠剤間質量のバラツキはその変動係数(CV値)が1%以下に改善された。この知見に基づき、さらに検討し本発明を完成することができた。
(1)バルサルタン含有の乾式造粒顆粒と打錠用添加剤との混合物を打錠する錠剤の製造方法であて、前記乾式造粒顆粒の製造工程において、バルサルタンと顆粒用添加剤との混合物を、(a)ローラー圧縮し、(b)生成したフレークを解砕、(c)整粒後、(d)60〜200メッシュの篩で篩過することにより、残留顆粒Aと通過顆粒Bを得、Bについて再度前記(a)及び(b)の操作をして再乾式造粒顆粒Cを得、前記A、C及び打錠用添加剤の混合物を打錠することを特徴とするバルサルタン含有錠剤の製造方法。
(2)顆粒用添加剤と打錠用添加剤が、安定化剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤及び崩壊剤からなる群から、それぞれ1種又は2種以上選ばれた添加剤である前記(1)に記載の製造方法。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、硬化油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができ、なかでも、ステアリン酸マグネシウムやタルクが好ましい。
結合剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン等を挙げることができ、なかでも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、D−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げることができ、結晶セルロースが好ましい。
崩壊剤としては、軽質無水ケイ酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化澱粉等を挙げることができ、なかでも、軽質無水ケイ酸が好ましい。
たとえば、バルサルタンと顆粒用添加剤との混合物について乾式造粒機を使用する場合、ロール圧力は5〜10MPaが好ましく、より好ましくは7〜9MPaである。粉体供給スクリュー回転速度は、30〜50rpmが好ましく、より好ましくは35〜45rpmである。ロール回転数は、2〜7rpmが好ましく、より好ましくは3〜5rpmである。
なお、再乾式造粒では、粉体供給スクリュー回転数を最初の場合の約2分の1程度にするとよい。そして、再乾式造粒を繰り返すと、錠剤間バラツキ改善効果はさらに上がることが期待できる。
バルサルタン80g、低置換度ヒドロシプロピルセルロース72g、軽質無水ケイ酸10g及びステアリン酸マグネシウム3gを混合した後、乾式造粒機(ローラーコンパクター:フロイント社製)を用いて、ロール圧力8.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度40.0rpm、ロール回転数4.0rpmでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを24メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機(TF―Labo整粒機:フロイント社製)で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を100メッシュ篩で篩い分けし、100メッシュ残留顆粒と100メッシュ通過顆粒を得た。100メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力8.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度20.0rpm、ロール回転数4.0rpmでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを24メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた100メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース10g、軽質無水ケイ酸1g、タルク2g及びステアリン酸マグネシウム2gを添加し、混合機(ボーレコンテナーミキサーPM50型/寿工業)で5分間混合した後、ロータリー式打錠機(クリーンプレスコレクト19K型/菊水製作所)にて打錠し、1錠質量180mg、直径8.5mmの下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
バルサルタン 80.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 72.0
軽質無水ケイ酸 10.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
結晶セルロース 10.0
軽質無水ケイ酸 1.0
タルク 2.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0
バルサルタン80g、低置換度ヒドロシプロピルセルロース72g、軽質無水ケイ酸10g及びステアリン酸マグネシウム3gを混合した後、乾式造粒機(ローラーコンパクター:フロイント社製)を用いて、ロール圧力8.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度40.0rpm、ロール回転数4.0rpmでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを24メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機(TF―Labo整粒機:フロイント社製)で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を150メッシュ篩で篩い分けし、150メッシュ残留顆粒と150メッシュ通過顆粒を得た。150メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力8.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度20.0rpm、ロール回転数4.0rpmでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを24メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた150メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース10g、軽質無水ケイ酸1g、タルク2g及びステアリン酸マグネシウム2gを添加し、混合機(ボーレコンテナーミキサーPM50型/寿工業)で5分間混合した後、ロータリー式打錠機(クリーンプレスコレクト19K型/菊水製作所)にて打錠し、1錠質量180mg、直径8.5mmの下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
バルサルタン 80.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 72.0
軽質無水ケイ酸 10.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
結晶セルロース 10.0
軽質無水ケイ酸 1.0
タルク 2.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0
バルサルタン80g、低置換度ヒドロシプロピルセルロース72g、軽質無水ケイ酸10g及びステアリン酸マグネシウム3gを混合した後、乾式造粒機(ローラーコンパクター:フロイント社製)を用いて、ロール圧力8.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度40.0rpm、ロール回転数4.0rpmでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを24メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機(TF―Labo整粒機:フロイント社製)で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を80メッシュ篩で篩い分けし、80メッシュ残留顆粒と80メッシュ通過顆粒を得た。80メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力8.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度20.0rpm、ロール回転数4.0rpmでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを24メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた80メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース10g、軽質無水ケイ酸1g、タルク2g及びステアリン酸マグネシウム2gを添加し、混合機(ボーレコンテナーミキサーPM50型/寿工業)で5分間混合した後、ロータリー式打錠機(クリーンプレスコレクト19K型/菊水製作所)にて打錠し、1錠質量180mg、直径8.5mmの下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
バルサルタン 80.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 72.0
軽質無水ケイ酸 10.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
結晶セルロース 10.0
軽質無水ケイ酸 1.0
タルク 2.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0
バルサルタン80g、低置換度ヒドロシプロピルセルロース72g、軽質無水ケイ酸10g及びステアリン酸マグネシウム3gを混合した後、乾式造粒機(ローラーコンパクター:フロイント社製)を用いて、ロール圧力8.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度40.0rpm、ロール回転数4.0rpmでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを24メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機(TF―Labo整粒機:フロイント社製)で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を100メッシュ篩で篩い分けし、100メッシュ残留顆粒(1)と100メッシュ通過顆粒(1)を得た。100メッシュ通過顆粒(1)について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力8.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度20.0rpm、ロール回転数4.0rpmでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを24メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒(1)を得た。得られた再乾式造粒顆粒(1)を100メッシュ篩で篩い分けし、100メッシュ残留顆粒(2)と100メッシュ通過顆粒(2)を得た。100メッシュ通過顆粒(2)について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力8.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度20.0rpm、ロール回転数4.0rpmでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを24メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒(2)を得た。先に得られた100メッシュ残留顆粒(1)及び100メッシュ残留顆粒(2)と再乾式造粒顆粒(2)の混合品に結晶セルロース10g、軽質無水ケイ酸1g、タルク2g及びステアリン酸マグネシウム2gを添加し、混合機(ボーレコンテナーミキサーPM50型/寿工業)で5分間混合した後、ロータリー式打錠機(クリーンプレスコレクト19K型/菊水製作所)にて打錠し、1錠質量180mg、直径8.5mmの下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
バルサルタン 80.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 72.0
軽質無水ケイ酸 10.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
結晶セルロース 10.0
軽質無水ケイ酸 1.0
タルク 2.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0
バルサルタン40g、低置換度ヒドロシプロピルセルロース112g、軽質無水ケイ酸10g及びステアリン酸マグネシウム3gを混合した後、乾式造粒機(ローラーコンパクター:フロイント社製)を用いて、ロール圧力8.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度40.0rpm、ロール回転数4.0rpmでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを24メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機(TF―Labo整粒機:フロイント社製)で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を100メッシュ篩で篩い分けし、100メッシュ残留顆粒と100メッシュ通過顆粒を得た。100メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力8.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度20.0rpm、ロール回転数4.0rpmでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを24メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた100メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース10g、軽質無水ケイ酸1g、タルク2g及びステアリン酸マグネシウム2gを添加し、混合機(ボーレコンテナーミキサーPM50型/寿工業)で5分間混合した後、ロータリー式打錠機(クリーンプレスコレクト19K型/菊水製作所)にて打錠し、1錠質量90mg、直径7.0mmの下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
バルサルタン 20.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 56.0
軽質無水ケイ酸 5.0
ステアリン酸マグネシウム 1.5
結晶セルロース 5.0
軽質無水ケイ酸 0.5
タルク 1.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
バルサルタン80g、低置換度ヒドロシプロピルセルロース72g、軽質無水ケイ酸10g及びステアリン酸マグネシウム3gを混合した後、乾式造粒機(ローラーコンパクター:フロイント社製)を用いて、ロール圧力8.0MPa、粉体供給スクリュー回転速度40.0rpm、ロール回転数4.0rpmでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを24メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機(TF―Labo整粒機:フロイント社製)で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒に結晶セルロース10g、軽質無水ケイ酸1g、タルク2g及びステアリン酸マグネシウム2gを添加し、混合機(ボーレコンテナーミキサーPM50型/寿工業)で5分間混合した後、ロータリー式打錠機(クリーンプレスコレクト19K型/菊水製作所)にて打錠し、1錠質量180mg、直径8.5mmの下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
バルサルタン 80.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 72.0
軽質無水ケイ酸 10.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
結晶セルロース 10.0
軽質無水ケイ酸 1.0
タルク 2.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0
本発明の実施例1〜5及び比較例1で得た錠剤について1錠質量を各例につき20個測定し、結果を表1に示した(mg単位;CV値は%表示)。
本発明の実施例1、5及び比較例1で得た錠剤各例10個について個々の製剤中のバルサルタン含量を日局記載の試験法で、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて内標準法により算出し、結果を表2に示した(CV値は%表示)。
HPLC条件
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:225nm)
カラム:内径4.6mm,長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。(CAPCELL PAK C18 MGII、4.6×250mm、5μm、資生堂)
流量:バルサルタンの保持時間が約10分になるように調整する。
カラム温度:25℃付近の一定温度
注入量:10μm
移動層:水/アセトニトリル/酢酸(100)混液(500:500:1)
Claims (2)
- バルサルタン含有の乾式造粒顆粒と打錠用添加剤との混合物を打錠する錠剤の製造方法であて、前記乾式造粒顆粒の製造工程において、バルサルタンと顆粒用添加剤との混合物を、(a)ローラー圧縮し、(b)生成したフレークを解砕、(c)整粒後、(d)60〜200メッシュの篩で篩過することにより、残留顆粒Aと通過顆粒Bを得、Bについて再度前記(a)及び(b)の操作をして再乾式造粒顆粒Cを得、前記A、C及び打錠用添加剤の混合物を打錠することを特徴とするバルサルタン含有錠剤の製造方法。
- 顆粒用添加剤と打錠用添加剤が、安定化剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤及び崩壊剤からなる群から、それぞれ1種又は2種以上選ばれた添加剤である請求項1に記載の製造方法。
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