JP2016082985A

JP2016082985A - 温度均一性を提供するための熱循環装置および方法

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Publication number: JP2016082985A
Application number: JP2016025842A
Authority: JP
Inventors: シュウシンホン; Hon Siu Shin; クウィーヌギジュー; Jew Kwee Ngui; キオンリムチー; Chee Kiong Lim; オンラウチン; Ching Ong Lau; ハイタンリム; Lim Hi Tan; ホーイキーヤン; Yang Hooi Kee
Original assignee: Applied Biosystems LLC
Current assignee: Applied Biosystems LLC
Priority date: 2003-05-30
Filing date: 2016-02-15
Publication date: 2016-05-19
Also published as: US8859271B2; JP7152181B2; WO2004108288A1; JP2018113995A; EP1628771B2; JP2011115185A; US20040241048A1; ATE453452T1; EP1628771B1; DE602004024882D1; US20180311672A1; US20110136219A1; JP2014128292A; JP2007515944A; EP1628771A1; US20150024479A1; US20090203120A1; US10010887B2

Abstract

【課題】熱拡散プレートを備える迅速な熱循環のための装置および方法を提供すること。
【解決手段】熱拡散プレートは、熱電モジュールによる熱循環の間に熱ブロックアセンブリ全体の実質的温度均一性を提供し得る。縁部ヒーターは、熱循環の間に熱ブロックアセンブリ全体の実質的温度均一性を提供し得る。具体的には、生物学的サンプルを熱的に循環させるための装置は、以下を備える。生物学的サンプルを受容するための熱ブロックアセンブリ；熱ブロックアセンブリに結合された熱電モジュール；およびヒートシンクであって、ここでヒートシンクは該熱電モジュールに結合され、ここでヒートシンクは、基部プレート、フィン、および熱拡散プレートを備え、そしてここで熱拡散プレートは、基部プレートおよびフィンとは異なる材料を含み、ここで熱拡散プレートは、熱循環の間に実質的な温度均一性を熱ブロックアセンブリに提供する、ヒートシンク。
【選択図】なし

Description

（分野）
本教示は、生物学的サンプルの熱循環に関する。熱循環における改善は、熱拡散プレートにより提供され得る。

（緒言）
生物学分野において、熱循環は、反応容器中の反応物質の加熱および冷却を提供するために利用され得る。生物学的サンプルの反応の例としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および他の反応（例えば、リガーゼ連鎖反応、抗体結合反応、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、およびハイブリダイゼーションアッセイ）が挙げられる。ＰＣＲにおいて、生物学的サンプルは、温度−時間プロトコルを介して熱循環され得、このプロトコルは、ＤＮＡを一本鎖に融解すること、プライマーをその一本鎖にアニールさせること、およびこれらのプライマーを伸長して、二本鎖ＤＮＡの新たなコピーを作ることを包含する。異なるサンプルウェルが均一に加熱および冷却されて、均一なサンプル収量が得られるように、熱循環の間に、熱ブロックアセンブリ全体の温度均一性を維持することが望ましい。均一な収量は、サンプルウェル間の定量化を提供し得る。

（要旨）
種々の実施形態に従って、生物学的サンプルを熱的に循環するための装置は、上記生物学的サンプルを受容するための熱ブロックアセンブリ；上記熱ブロックアセンブリに結合された熱電モジュール；およびヒートシンクを備え得る。ここで上記ヒートシンクは、上記熱電モジュールに結合されている。ここで上記ヒートシンクは、基部プレート、フィン、および熱拡散プレートを備え、そして上記熱拡散プレートは、上記基部プレートおよびフィンとは異なる材料を含む。ここで上記熱拡散プレートは、熱循環の間に実質的温度均一性を上記熱ブロックアセンブリに提供する。

種々の実施形態に従って、生物学的サンプルを熱的に循環するための装置は、上記生物学的サンプルを受容するための熱ブロックアセンブリ；上記熱ブロックアセンブリに結合された熱電モジュール；ヒートシンク；ならびに上記熱電モジュールおよび上記ヒートシンクに結合した熱拡散プレートを備え得る。ここで上記熱拡散プレートは、上記熱電モジュールと上記ヒートシンクとの間に配置され、ここで上記熱拡散プレートは、上記ヒートシンクより有意に大きい熱拡散性を有する。

種々の実施形態に従って、生物学的サンプルを熱的に循環するための方法は、熱電モジュールを熱ブロックアセンブリに接触させる工程；上記熱ブロックアセンブリを加熱する工程であって、ここで上記熱ブロックアセンブリは、上記生物学的サンプルを受容するために適合されている、工程；ならびに上記熱ブロックアセンブリを冷却する工程を包含し得る。ここで上記冷却する工程は、熱を、ヒートシンクへと熱拡散プレートを介して拡散する工程を包含する。

前述の一般的な説明および以下の種々の実施形態の説明はともに、例示的であり、かつ説明のためであるに過ぎず、限定的でないと理解されるべきである。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
生物学的サンプルを熱的に循環させるための装置であって、以下：
該生物学的サンプルを受容するための熱ブロックアセンブリ；
該熱ブロックアセンブリに結合された熱電モジュール；および
ヒートシンクであって、ここで該ヒートシンクは、該熱電モジュールに結合され、ここで該ヒートシンクは、基部プレート、フィン、および熱拡散プレートを備え、そしてここで該熱拡散プレートは、該基部プレートおよびフィンとは異なる材料を含む、ヒートシンク、
を備え、
ここで該熱拡散プレートは、熱循環の間に、実質的な温度均一性を該熱ブロックアセンブリに提供する、装置。
（項目２）
前記熱拡散プレートは、前記熱電モジュールに結合するように配置される、項目１に記載の装置。
（項目３）
前記熱拡散プレートは、銅、銀、金、および炭化ケイ素のうちの少なくとも１種を含む、項目１に記載の装置。
（項目４）
前記熱ブロックアセンブリは、銀、金、アルミニウム、炭化ケイ素、およびマグネシウムのうちの少なくとも１種を含む、項目１に記載の装置。
（項目５）
前記基部プレートおよび前記フィンは、アルミニウムを含む、項目１に記載の装置。
（項目６）
前記フィンは、ピンのフィン構成において配置されている、項目５に記載の装置。
（項目７）
前記フィンは、スエージフィン構成において配置されている、項目５に記載の装置。
（項目８）
前記熱電モジュールは、熱電間隙を備え、ここで該熱電間隙は、前記熱ブロックアセンブリ全体の実質的温度均一性を提供するために減少される、項目１に記載の装置。
（項目９）
前記熱電間隙は、５ミリメートル未満に減少される、項目８に記載の装置。
（項目１０）
縁部ヒーターをさらに備え、ここで該縁部ヒーターは、前記熱ブロックアセンブリの周囲に結合されている、項目１に記載の装置。
（項目１１）
前記装置は、３０秒未満のＰＣＲサイクル時間を提供する、項目１に記載の装置。
（項目１２）
生物学的サンプルを熱的に循環するための装置であって、以下：
該生物学的サンプルを受容するための熱ブロックアセンブリ；
該熱ブロックアセンブリに結合した熱電モジュール；
ヒートシンク；ならびに
該熱電モジュールおよび該ヒートシンクに結合した熱拡散プレートであって、ここで該熱拡散プレートは、該熱電モジュールと該ヒートシンクとの間に配置されている、熱拡散プレート、
を備え、
該熱拡散プレートは、該ヒートシンクより有意に大きい熱拡散性を有する、
装置。
（項目１３）
前記熱拡散プレートは、熱循環の間に、実質的温度均一性を前記熱ブロックアセンブリに提供する、項目１２に記載の装置。
（項目１４）
前記実質的温度均一性は、前記熱ブロックアセンブリに対してわずか１０秒で少なくとも１０℃の冷却を提供する、項目１３に記載の装置。
（項目１５）
前記熱拡散プレートは、銅を含む、項目１２に記載の装置。
（項目１６）
前記熱ブロックアセンブリは、銀および金を含む、項目１５に記載の装置。
（項目１７）
前記ヒートシンクは、基部プレートおよびフィンを備え、ここで該フィンは、ピンのフィン構成およびスエージフィン構成のうちの少なくとも１つにおいて配置されている、項目１６に記載の装置。
（項目１８）
前記熱電モジュールは、熱電間隙を備え、ここで該熱電間隙は、前記熱ブロックアセンブリ全体に実質的温度均一性を提供するために減少される、項目１７に記載の装置。
（項目１９）
前記熱電間隙は、５ミリメートル未満に減少される、項目１８に記載の装置。
（項目２０）
縁部ヒーターをさらに備え、ここで該縁部ヒーターは、前記熱ブロックアセンブリの周囲に結合される、項目１２に記載の装置。
（項目２１）
生物学的サンプルを熱的に循環するための方法であって、該方法は：
熱電モジュールを、熱ブロックアセンブリに接触させる工程；
該熱ブロックアセンブリを加熱する工程であって、ここで該熱ブロックアセンブリは、該生物学的サンプルを受容するために適合されている、工程；および
該熱ブロックアセンブリを冷却する工程であって、ここで該冷却する工程は、ヒートシンクへと熱拡散プレートを介して熱を拡散する工程を包含する、工程、
を包含する、方法。
（項目２２）
前記熱ブロックアセンブリと縁部ヒーターを接触させる工程をさらに包含し、ここで該縁部ヒーターは、前記熱ブロックアセンブリの周囲に結合されている、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
実質的温度均一性を前記熱ブロックアセンブリに提供する工程をさらに包含する、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記拡散する工程は、前記熱ブロックアセンブリに対してわずか１０秒で少なくとも１０℃の冷却を提供する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記加熱する工程および冷却する工程は、３０秒未満のＰＣＲサイクル時間を提供する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記熱電モジュールは、少なくとも２つの出力領域を備える、項目１に記載の装置。
（項目２７）
前記熱ブロックアセンブリの頂部に配置されているシールをさらに備える、項目１に記載の装置。

本明細書中に組み込まれ、かつ本明細書の一部をなす添付の図面は、種々の実施形態を図示する。
図１は、ヒートシンクの種々の実施形態を図示する。図２は、熱ブロックアセンブリの種々の実施形態を図示する。図３は、ヒートシンクに結合された熱電モジュールの種々の実施形態を図示する。図３ａは、縁部ヒーターの種々の実施形態を図示する。図４は、熱電モジュールおよびヒートシンクに結合され、そして縁部ヒーターに結合された熱ブロックアセンブリの種々の実施形態を図示する。図５は、熱ブロックアセンブリへの縁部ヒーターの結合および熱電モジュールへの熱ブロックアセンブリの結合の種々の実施形態を図示する、図４の詳細な拡大図である。図５ａは、熱ブロックアセンブリへの縁部ヒーターへの結合および熱電モジュールへの熱ブロックアセンブリの結合の種々の実施形態を図示する、図５の横断面図である。図６は、実施例１〜実施例５についての熱ブロックアセンブリの温度曲線および熱ブロックアセンブリの熱の非均一性を図示するグラフである。図７は、実施例１〜実施例５についての熱ブロックアセンブリの温度曲線および熱ブロックアセンブリの熱の非均一性を図示するグラフである。図８は、実施例１〜実施例５についての熱ブロックアセンブリの温度曲線および熱ブロックアセンブリの熱の非均一性を図示するグラフである。図９は、実施例１〜実施例５についての熱ブロックアセンブリの温度曲線および熱ブロックアセンブリの熱の非均一性を図示するグラフである。図１０は、実施例１〜実施例５についての熱ブロックアセンブリの温度曲線および熱ブロックアセンブリの熱の非均一性を図示するグラフである。図１１は、実施例１〜実施例５についての熱ブロックアセンブリの温度曲線および熱ブロックアセンブリの熱の非均一性を図示するグラフである。図１２は、実施例１〜実施例５についての熱ブロックアセンブリの温度曲線および熱ブロックアセンブリの熱の非均一性を図示するグラフである。図１３は、実施例１〜実施例５についての熱ブロックアセンブリの温度曲線および熱ブロックアセンブリの熱の非均一性を図示するグラフである。図１４は、異なる出力領域を有する熱電モジュールの種々の実施形態を図示する。図１５は、加熱カバーの種々の実施形態を図示する。

（種々の実施形態の説明）
種々の実施形態についての参照を行う。実施形態の例は、添付の図面において図示される。図面中および同一の部分または同種の部分を参照する説明においては、可能な限り同一の参照番号を使用する。

種々の実施形態によると、生物学的サンプルを熱的に循環するための装置は、熱ブロックアセンブリの内と外に熱ポンプ、その熱ブロックアセンブリの抵抗型加熱、およびその熱ブロックアセンブリの拡散性の冷却を提供する。用語「熱的に循環する」、または本明細書中に記載されるその文法的なバリエーションは、加熱、冷却、温度の上昇、および／または温度の下降を指す。熱ブロックアセンブリを周囲（２０℃）を越えて加熱する場合、温度が上昇する間の熱循環は、熱ブロックアセンブリの抵抗型加熱、および／または熱ブロックアセンブリからの熱の拡散に対抗して、熱電モジュールによって熱ブロックアセンブリに熱を注入することを含み得る。熱ブロックアセンブリを周囲（２０℃）を越えて冷却する場合、温度が下降する間の熱循環は、熱電モジュールによって熱ブロックアセンブリから熱を排出すること、および抵抗型加熱に対する熱ブロックアセンブリからの熱の拡散を含み得る。

種々の実施形態によると、図１〜図５および図１４〜図１５は、生物学的サンプルを熱的に循環するための装置の一部分を図示する。図１はヒートシンク１０、熱拡散プレート１２、基部プレート１４およびフィン１６を図示する。種々の実施形態によると、熱拡散プレート１２は、ヒートシンク１０から分離され得る。種々の実施形態によると、ヒートシンク１０は熱拡散プレート１２を備え得る。種々の実施形態によると、熱拡散プレート１２は、銅を含み得る。種々の実施形態によると、基部プレート１４およびフィン１６は、アルミニウムを含み得る。

例えば、銅、アルミニウムなどのような本明細書に記載される金属の名前は、純粋な金属、金属の合金、金属のアマルガム、または材料科学の分野で公知である金属の任意のバリエーションを指す。

種々の実施形態によると、この熱拡散プレートは、熱拡散プレートがヒートシンクの残部よりも有意に大きな熱拡散性を有し得るように、ヒートシンクの残部とは異なる金属で構成され得る。種々の実施形態によると、この基部プレートおよびフィンは、異なる金属で構成され得る。種々の実施形態によると、この熱拡散プレートは、材料科学の分野で公知の熱拡散性を提供する他の複合材料を含み得る。種々の実施形態によると、図１に図示されるように、トレンチ１８は、熱拡散プレートおよび基部プレートの周辺を囲んで配置され得る。種々の実施形態によると、図５ａに図示されるように、トレンチ１８は電熱性モジュール３０まで伸展し得る。トレンチ１８は、熱ブロックアセンブリからの熱拡散の量を制限し得、そしてトレンチ１８によって制限された領域からの熱損失を減少し得る。フレーム３２は、トレンチ１８の効果を実質的に打ち消すのを避けるために、非伝導性材料で構成され得る。

熱拡散プレートに有意に大きな熱拡散性を提供しつつ、上記ヒートシンクのコストおよび重量を減少することは望ましくあり得る。種々の実施形態によると、銅はアルミニウムよりも重く、高価であり得るので、上記熱拡散プレートは銅で構成され得、かつ上記基部プレートおよびフィンはアルミニウムで構成され得る。種々の実施形態によると、この熱拡散プレート、基部プレートおよびフィンは、ヒートシンク全体にわたって同様の熱拡散性を提供する同一の材料で構成され得る。

「熱拡散性」もしくは熱の「拡散」または本明細書中に使用される文法的なバリエーションは、一過性の伝導についての移動特性を指す。熱拡散性は、材料が熱エネルギーを保持する能力に相対して、材料が熱エネルギーを伝導させる能力を測定し得る。より大きな熱拡散性を有する材料は、それらの熱的な環境の変化に対して、より急速に応答し得る。熱拡散性は、以下の式（１）を用いて計算され得る：
ａ＝ｋ／ρ＊Ｃ_ｐ（１）
ここで、ａは１秒あたりの１平方メートルおいて測定され得る熱拡散性であり、ｋはメータ−ケルビンあたりのワット単位で測定され得る熱伝導性であり、Ｃ_ｐはキログラム−ケルビンあたりのジュール単位で測定され得る比熱容量あり、そしてρは１立方メートルあたりのキログラム単位で測定され得る密度である。材料科学の分野で公知のように、これらの熱特性を測定する代替的な方法が存在する。

種々の実施形態によると、上記熱拡散プレートは、銅、銀、金または炭化ケイ素を含み得る。本明細書で使用される「熱容量」は、材料が熱エネルギーを保持する能力を指す。熱が上記熱拡散プレートに拡散するよう、有意に小さい熱容量を有し得る熱ブロックアセンブリを提供することは望ましくあり得る。熱容量は、以下の式（２）を用いて計算され得る：
Ｃ_Ｔ＝ρ×Ｃ_ｐ（２）
ここで、Ｃ_Ｔは１立方メートル−ケルビンあたりのジュール単位で測定され得る熱容量であり、Ｃ_ｐはキログラム−ケルビンあたりのジュール単位で測定され得る比熱容量であり、そしてρは１立方メートルあたりのキログラム単位で測定され得る密度である。本明細書中に使用される「有意に」大きいか、または小さいとは、比較した値より少なくとも２５％大きいか、または小さい値の熱拡散性または熱容量を指す。表１は、種々の実施形態による上述の各熱特性に関する値を包含する：

種々の実施形態によると、銅、銀、金または炭化ケイ素で構成される熱拡散プレート（例えば、化学蒸着によりメッキされた炭化ケイ素）で構成された熱拡散プレートは、アルミニウムまたはマグネシウムで構成された基部プレートおよびフィンよりも有意に大きな熱拡散性を有し得る。種々の実施形態によると、銅で構成される熱拡散プレートは、銀、金またはマグネシウムで構成される熱ブロックアセンブリよりも有意に大きな熱容量を有し得る。

種々の実施形態によると、図２は複数の開口部２４および底２２を備える熱ブロックアセンブリ２０を例示する。この実施形態において、複数の開口部２４は、生物学的サンプルを含むサンプルウェルを受容するよう適合される。このサンプルウェルは、サンプルウェルトレイ中に設置され得る。各サンプルウェルの頂部は、キャップ、接着フィルム、ヒートシールまたはギャップパッドにより封され得る。種々の実施形態によると、上記熱ブロックアセンブリは、複数の開口部において生物学的サンプルを受容し、かつ包むよう適合され得る。種々の実施形態によると、この生物学的サンプルは、ウェルの代わりに表面により受容および含まれ得る。これらの表面は、上記熱ブロックアセンブリと別個または一体であり得る。

種々の実施形態によると、上記熱ブロックアセンブリは、銀、金、アルミニウム合金、炭化ケイ素およびマグネシウムの少なくとも１種を含み得る。熱循環の分野において公知な他の材料は、この熱ブロックアセンブリを構成するために使用され得る。これらの材料は、高い熱伝導性を有し得る。

種々の実施形態に従って、図３は、熱電モジュール３０に結合された、図１に図示されるヒートシンク１０を図示する。種々の実施形態に従って、熱電モジュール３０は、熱拡散プレート１２に重なる。種々の実施形態に従って、その熱拡散プレートまたは上記熱電モジュールのいずれかが、より大きい表面積を有し得る。図３に図示されるように、熱電モジュール３０は、プリント回路基板（ＰＣＢ）３４の上に位置し、熱電モジュール３０の両方の部分は、熱電モジュール３０および溝（ｔｒｅｎｃｈ）１８の各部分の間の熱電間隙（ｔｈｅｒｍｏｅｌｅｃｔｒｉｃｇａｐ）を埋め得るフレーム３２により、裏打ちされる。リード３８は、熱電モジュール３０に電力を供給し得る。ガスケット３６は、ＰＣＢ３４の上に配置され得、熱電モジュール３０およびフレーム３２の両方を裏打ちし得る。種々の実施形態に従って、そのガスケットは、ＥＰＤＭゴム、シリコーンゴム、ネオプレン（ＣＲ）ゴム、ＳＢＲゴム、ニトリル（ＮＢＲ）ゴム、ブチルゴム、ハイパロン（Ｈｙｐａｌｏｎ）（ＣＳＭ）ゴム、ポリウレタン（ＰＵ）ゴム、およびバイトンゴムのうちの少なくとも１つから構成され得る。種々の実施形態に従って、上記フレームは、上記ガスケットと類似の材料、Ｕｌｔｅｍ（登録商標）樹脂（ＧｅｎｅｒａｌＥｌｅｃｔｒｉｃＰｌａｓｔｉｃｓ；非晶性熱可塑性ポリエーテルイミド）、または他の適切な材料から構成され得る。種々の実施形態に従って、フレーム３２は、熱ブロックアセンブリ２０および熱拡散プレート１２との配列のために、熱電モジュール３０の周囲に配置され得る。種々の実施形態に従って、そのフレームは、フレーム３２の取扱いを容易にするために、図３のフレーム３２の隅に図示されるように、タブを備え得る。

本明細書中で使用される場合、「熱電モジュール」は、熱電クーラー（ＴＥＣ）としても公知の、ペルチエデバイスをいい、それは、ヒートポンプとして機能する固体状態デバイスである。ペルチエデバイスは、２つのセラミックプレートを備え得、その間にテルル化ビスマスを備え得る。直流電流が付与され得る場合、熱は、そのデバイスの一方の側から他方の側へ移され、ここでそれはヒートシンクおよび／または熱拡散プレートを用いて取り除かれる。「冷たい」側は、上記熱ブロックアセンブリから熱を送り込むために使用され得る。その電流が逆にされると、そのデバイスは、その熱ブロックアセンブリへ熱を送り込むために使用され得る。そのペルチエデバイスは、熱送り込みの冷却効果および加熱効果の増加を達成するために、積み重ねられ得る。ペルチエデバイスは、当該分野で公知であり、ＴｅｌｌｕｒｅｘＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＴｒａｖｅｒｓｅＣｉｔｙ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ＭａｒｌｏｗＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｄａｌｌａｓ，Ｔｅｘａｓ）、Ｍｅｌｃｏｒ（Ｔｒｅｎｔｏｎ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ）、およびＦｅｒｒｏｔｅｃＡｍｅｒｉｃａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｎａｓｈｕａ，ＮｅｗＨａｍｐｓｈｉｒｅ）を含むいくつかの会社により製造されている。

種々の実施形態に従って、図３ａは、縁部ヒーター４０を図示する。縁部ヒーター４０は、図４に図示されるリード４２により電力供給される抵抗ヒーターであり得る。種々の実施形態に従って、縁部ヒーター４０は、縁部ヒーター４０が少なくとも部分的に熱ブロックアセンブリ２０の周囲に最も近い開口部２４に合致するように、熱ブロックアセンブリ２０の周囲に配置され得る。種々の実施形態に従って、縁部ヒーターは、複数の開口部２４に合致することなく、直線的であり得る。図４〜５は、熱ブロックアセンブリ２０の周囲に結合された縁部ヒーター４０を図示する。縁部ヒーター４０は、リード４２を介して電力供給される抵抗ヒーターであり得る。この実施形態では、図５は、熱ブロックアセンブリ２０の底部２２と頂部２６との間での熱ブロックアセンブリ２０の周囲への、そして熱ブロックアセンブリ２０の側面を形成する複数の開口部２４の一部周囲での、縁部ヒーター４０の結合を図示する。用語「周囲に結合される」とは、熱ブロックアセンブリの端から熱を提供する縁部ヒーターに対して言及される。種々の実施形態に従って、縁部ヒーターは、複数の開口部２４、頂部２６および／または底部２２の側で、熱ブロックアセンブリの周囲で浮動的であり得る。種々の実施形態に従って、縁部ヒーター４０または複数のヒーターは、加熱の間のＴＮＵ（ｔｈｅｒｍａｌｎｏｎ−ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ（熱的不均質性））を低減するために、異なる電力供給ゾーンを提供し得る。

種々の実施形態に従って、図４は、図３に図示された熱電モジュール３０およびヒートシンク１０に結合された、図２に図示された熱ブロックアセンブリ２０を図示する。図５は、この開口部の拡大図を図示する。種々の実施形態に従って、熱ブロックアセンブリ２０は、底部２２が熱電モジュール３０の表面と結合するように、熱電モジュール３０と重なる。種々の実施形態に従って、熱ブロックアセンブリ２０または熱電モジュール３０のいずれかがより大きい表面積を有し得る。シール４４は、熱ブロックアセンブリ２０のその頂部２６に配置され得、熱ブロックアセンブリ２０において複数の開口部２４の中へ嵌合するように配置されるサンプルウェルトレイ（示されず）を取り囲む、制御された環境を提供し得る。シール４４は、熱ブロックアセンブリ２０から熱ブロックアセンブリ２０を取り囲む環境への熱拡散を低減し得る。種々の実施形態に従って、そのシールは、ＥＰＤＭゴム、シリコーンゴム、ネオプレン（ＣＲ）ゴム、ＳＢＲゴム、ニトリル（ＮＢＲ）ゴム、ブチルゴム、ハイパロン（Ｈｙｐａｌｏｎ）（ＣＳＭ）ゴム、ポリウレタン（ＰＵ）ゴム、およびバイトンゴムのうちの少なくとも１つから構成され得る。

種々の実施形態に従って、熱循環のための上記装置は、熱ブロックアセンブリ２０の頂部２６にその環境への接近を提供し得る。熱電モジュール３０を、環境の中の水分から保護することが望ましくあり得る。シール４４は、熱ブロックアセンブリ２０の頂部２６と、ガスケット３６の下のスカートを提供するカバー（示されず）との間の接続部を提供し得る。そのカバー（示されず）は、そのカバーが頂部に配置されているその構成要素を、その環境から隔離する。シール４４および／またはガスケット３６は、成形可能な接着剤／シーラント（ＲＴＶシリコーンゴム（ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ）の付与によりまたはそれらによらずに、シーリングを提供し得る。

種々の実施形態に従って、図４に図示されるように、締付け機構４６は、熱ブロックアセンブリ２０を熱電モジュール３０に結合するための圧力を提供する。締付け機構４６は、熱ブロックアセンブリ２０とのその接触を最小にし、熱の拡散の実質的な増加を回避するように構成され得る。締付け機構４６は、所望の圧力を提供するに十分な剛性を有する、ガラス充填プラスチックから構成され得る。

種々の実施形態に従って、図１５に図示されるように、加熱カバー１５０は、熱ブロックアセンブリ２０の上に配置され得、上部からの加熱を提供し得る。加熱カバー１５０は、サンプルウェル（示されず）の上のキャップ（示されず）のための凹部１５６を提供することにより、エバポレーションによる上記生物学的サンプルからの熱の拡散を低減し得る。加熱カバー１５０は、上記キャップの内側を乾燥状態に保つことにより、相互汚染の可能性を低減し得、それによって、そのサンプルウェルがキャップをはずされた場合のエアロゾル形成を防止し得る。加熱カバー１５０は、そのキャップを、上記生物学的サンプルの種々の成分の凝縮温度より上に維持し得、その生物学的サンプルの凝縮および体積減少を防止し得る。加熱カバー１５０は、プラテン１５４の周囲にスカート１５８を提供し得る。種々の実施形態に従って、その加熱カバーは、当該分野で公知の従来型のいずれでもあり得る。加熱カバー１５０は、ハンドル１５２による手動の物理的作動により、閉位置へ、または閉位置から滑り得る。種々の実施形態に従って、この加熱カバーは、モーターにより、閉位置へそして閉位置から自動的に物理的に作動され得る。加熱カバー１５０は、サンプルウェルトレイの頂部表面に対して押付けるための少なくとも１つの加熱プラテン１５４を備える。プラテン１５４は、サンプルウェルの外側円錐表面が熱ブロックアセンブリ２０の複数の開口部２４に対してしっかりと押付けられるように、サンプルウェルトレイを下に押付け得る。このことは、そのサンプルウェルへの熱移動を増加させ得、そして熱ブロックアセンブリ２０全体の温度均質性に類似の、サンプルウェルトレイ中のサンプルウェル全体の温度均質性を提供し得る。プラテン１５４およびスカート１５８は、熱ブロックアセンブリ２０からの熱の拡散を実質的に防止し得る。上記加熱カバーおよびプラテンの詳細は、熱循環の分野で周知である。種々の実施形態に従って、そのカバーは、加熱され得ない。

種々の実施形態に従って、図５ａは、熱ブロックアセンブリ２０に結合される縁部ヒーター４０および熱電モジュール３０に結合される熱ブロックアセンブリ２０を図示する。熱拡散プレート１２は、基部プレート１４内に配置され得る。熱電モジュール３０は、一方の側面で熱拡散プレート１２に結合され得、他方の側面で熱ブロックアセンブリ２０に結合され得、リード３８により電力供給され得、そしてフレーム３２により裏打ちされ得る。熱ブロックアセンブリ２０は、底部２２の上面で縁部ヒーター４０に結合され得る。シール４４は、熱ブロックアセンブリ２０の頂部２６に配置され得、頂部２６の周囲を裏打ちし得る。

種々の実施形態に従って、上記熱電モジュールは、ＴＮＵを最小にするために、種々の熱勾配を提供するように構成され得る。複数の熱電モジュールが、ＴＮＵを最小にするために、種々の熱勾配を提供し得る。種々の実施形態に従って、熱電モジュール３０は、以下に記載されるように、ＴＮＵを最小にするために、隅の熱流束を増加させることにより、熱ブロックアセンブリ２０への一定の熱の注入を提供するように構成され得る。種々の実施形態に従って、図１４に図示されるように、熱電モジュール３０は、異なる出力領域（ｐｏｗｅｒｒｅｇｉｏｎ）を提供する２つ以上のペルチエデバイスを備え得る。リード３８は、異なる出力領域を生成する異なるペルチエデバイスに、異なる電力供給を提供し得る。第１の電力供給領域２００は、上記熱ブロックアセンブリの中間部分に結合され得、一方第２の電力供給領域２１０は、エッジ効果を補償するために、その熱ブロックアセンブリの周囲に結合され得る。種々の実施形態に従って、その異なる電力供給領域は、均質な電力供給領域および不均質な電力供給領域を提供し得る。

種々の実施形態に従って、ＴＮＵは、上記熱ブロックアセンブリ上の異なる点での温度をサンプリングすることにより測定され得る。ＴＮＵは、その熱ブロックアセンブリ内の場所ごとの温度の不均質性である。種々の実施形態に従って、ＴＮＵは、上記熱ブロックアセンブリ中の異なる開口部で、サンプルウェルトレイ中のサンプルの温度をサンプリングすることにより測定され得る。サンプルウェルトレイの各ウェル中のサンプルの温度の実際の測定は、各ウェルの小容積およびウェルの多さに起因して、困難であり得る。温度は、温度制御の分野で公知の任意の方法（温度センサーまたはサーミスターを含む）により測定され得る。

種々の実施形態によれば、熱循環装置の構成要素は、熱グリースを含む熱相互伝達（ｔｈｅｒｍａｌｉｎｔｅｒｆａｃｅ）媒体と一緒に結合され得る。種々の実施形態によれば、熱グリースは、熱ブロックアセンブリ、熱電モジュール、熱導電性プレートおよび基部プレートのうち少なくとも２つの界面に位置付けられ得る。熱グリースは、構成要素間の十分な熱接触を保証するための高い圧力要件を回避し得る。熱グリースは、一緒に結合される拡張する構成要素と収縮する構成要素との間に潤滑をもたらし、構成要素上の摩耗を減らし得る。熱グリースの例としては、Ｔｈｅｒｍａｌｃｏｔｅ^ＴＭＩＩ（ＡａｖｉｄＴｈｅｒｍａｌｌｏｙ，ＬＬＣ；ｋ＝０．６９９Ｗ／ｍ−Ｋ）が挙げられる。

種々の実施形態によれば、生物学的サンプルを熱的に循環するための方法は、熱ブロックアセンブリに熱電モジュールを接触させる工程；熱ブロックアセンブリを加熱する工程であって、この熱ブロックアセンブリは、生物学的サンプルを受容するために適合されている、工程；およびこの熱ブロックアセンブリを冷却する工程であって、この冷却する工程は、熱拡散性プレートを備えるヒートシンクに熱を拡散する工程を包含する、工程を包含し得る。種々の実施形態によれば、生物学的サンプルを熱的に循環する工程は、上記熱ブロックアセンブリを縁部ヒーターに接触させる工程を包含し得、この縁部ヒーターは、上記熱ブロックアセンブリの周囲に結合されている。種々の実施形態によれば、生物学的サンプルを熱的に循環する工程は、熱ブロックアセンブリに実質的温度均一性を提供し得る。種々の実施形態によれば、拡散する工程は、上記生物学的サンプルについて、最大１０秒で少なくとも１０℃の冷却を提供し得る。種々の実施形態によれば、生物学的サンプルを熱サイクリングする工程は、加熱および冷却を提供して、３０秒未満のＰＣＲサイクル時間を達成し得る。例えば、３０サイクルを要するＰＣＲプロトコールは、１５分未満で完了し得る。種々のＰＣＲプロトコールが熱循環の分野で公知であり、１秒あたり４℃の温度の上昇または下降の維持を含み得る。

種々の実施形態によれば、熱ブロックアセンブリは、熱ブロックアセンブリのための温度コントローラの設定点を上昇させることによって加熱され、そして、その温度コントローラの設定点を下降させることによって冷却される。以下は、図６〜１３に温度曲線が図示されるいくつかの実施例である。図６〜１３において、設定点温度曲線６０は、温度（℃）を示すグラフの左縦軸上の目盛と、時間（秒）を示す横軸上の目盛とを伴う。図６〜１３における時間フレームは、熱循環プロトコールの任意の時間ブロックである。図６〜１３において、熱不均一曲線は、ＴＮＵ（℃）を示すグラフの右縦軸上の目盛と、時間（秒）を示す横軸上の目盛とを伴う。

（比較実施例１：熱拡散性プレート）
実施例１において、９９．９％のＥＤＭ銅から作製され、８．０ｍｍの厚みを有する熱拡散性プレートを、５．０ｍｍの厚みを有する６０６３−Ｔ５アルミニウムから作製された基部プレートおよびピンフィンに結合した。金メッキした銀から作製された熱ブロックアセンブリを、テルル化ビスマスから作製された熱電デバイスに結合した。この熱電デバイスを、熱拡散性プレートに結合した。９．３ワットの電力出力を有する縁部ヒーター（ＭｉｎｃｏＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）製）を、この熱ブロックアセンブリに結合した。シリコーンラバーから作製されたシールを、熱ブロックアセンブリの上部に位置決めした。この熱循環装置を、熱拡散性プレートが１３．０ｍｍの厚みを有する基部プレートで置き換えたこと以外は上記のものと類似する熱循環装置と比較した。図６は、温度の上昇についての熱ブロックアセンブリの温度曲線およびＴＮＵ曲線を図示する。図７は、温度の下降についての温度曲線およびＴＮＵ曲線を図示する。図６〜７において、ＴＮＵ曲線６２は、熱拡散性プレートを備える熱循環装置に関するものであり、ＴＮＵ曲線６４は、熱拡散性プレートなしの熱循環装置に関するものである。

（比較実施例２：ピンフィンおよびスエージフィン）
実施例２において、実施例１に記載したものと類似する熱拡散性プレートを備える熱循環装置を、ピンフィンヒートシンクをスエージフィンヒートシンクで置き換えて改変した。熱拡散性プレートおよびスエージフィンを備える熱循環装置を、熱拡散性プレートを、１３．０ｍｍの厚みを有する基部プレートで置き換えたこと以外は類似する熱循環装置と比較した。図８は、温度の上昇についての熱ブロックアセンブリの温度曲線およびＴＮＵを図示する。図９は、熱の下降についての熱ブロックアセンブリの温度曲線およびＴＮＵを図示する。図８〜９において、ＴＮＵ曲線８２は、スエージフィンヒートシンクおよび熱拡散性プレートを備える熱循環装置に関するものであり、ＴＮＵ曲線８４は、熱拡散性プレートなしのスエージフィンヒートシンクを備える熱循環装置に関するものである。

実施例１および２において、図６〜９により図示されるように、熱拡散性プレートは、ピンフィンまたはスエージフィンのヒートシンクが熱を熱拡散性プレートから拡散させたとしても、熱循環の間にＴＮＵを減少し得る。このことは、ＴＮＵ曲線によって実証され得る、すなわち、ＴＮＵ曲線６２および８２は、設定点の温度曲線６０が図６〜９における２０秒地点付近の設定点に到達した後に、ＴＮＵ曲線６４および８４よりも低いＴＮＵ値に達する。

（比較実施例３：複数の縁部ヒーター）
実施例３において、９９．９％のＥＤＭ銅から作製され、８．０ｍｍの厚みを有する熱拡散性プレートを、５．０ｍｍの厚みを有する６０６３−Ｔ５アルミニウムから作製された基部プレートおよびフィンに結合した。金メッキした銀から作製された熱ブロックアセンブリを、テルル化ビスマスから作製された熱電デバイスに結合した。この熱電デバイスを、熱拡散性プレートに結合した。９．３ワットの電力出力を有する縁部ヒーター（ＭｉｎｃｏＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）製）を、この熱ブロックアセンブリに結合した。シリコーンラバーから作製されたシールを、熱ブロックアセンブリの上部に位置決めした。この熱循環装置を、１つ以上の縁部ヒーターを熱ブロックアセンブリに結合したこと以外は上記のものと類似する熱循環装置と比較した。図１０〜１１は、熱循環の間の、異なるフィン構成を備える種々の縁部ヒーターの熱ブロックアセンブリの温度曲線およびＴＮＵを図示する。図１０は、ピンフィンヒートシンクを備える１つの縁部ヒーターと２つの縁部ヒーターとの間の比較を図示する。ＴＮＵ曲線１０２は、１つの縁部ヒーターを備える熱循環装置に関するものであり、ＴＮＵ曲線１０４は、２つの縁部ヒーターを備える熱循環装置に関するものである。図１１は、スエージフィンヒートシンクを備える１つの縁部ヒーターと３つの縁部ヒーターとの間の比較を図示する。ＴＮＵ曲線１１２は、１つの縁部ヒーターを備える熱循環装置に関するものであり、ＴＮＵ曲線１１４は、３つの縁部ヒーターを備える熱循環装置に関するものである。

実施例３は、ピンフィンまたはスエージフィンのヒートシンクが熱を熱拡散性プレートから拡散させたとしても、加熱的に循環において、縁部の加熱の増加がＴＮＵを減少することを例示する。スエージフィンの構成において、加熱の間に縁部ヒーターにより提供される追加の熱が、冷却の間にＴＮＵを増加した。

（比較実施例４：シール）
実施例４において、９９．９％のＥＤＭ銅から作製され、８．０ｍｍの厚みを有する熱拡散性プレートを、５．０ｍｍの厚みを有する６０６３−Ｔ５アルミニウムから作製された基部プレートおよびピンフィンに結合した。金メッキした銀から作製された熱ブロックアセンブリを、テルル化ビスマスから作製された熱電デバイスに結合した。この熱電デバイスを、熱拡散性プレートに結合した。シリコーンラバーから作製されたシールを、熱ブロックアセンブリの上部に位置決めした。この熱循環装置を、このシールを取り除いたこと以外は上記のものと類似する熱循環装置と比較した。図１２〜１３は、熱循環の間の、熱拡散性プレートを備える熱ブロックアセンブリの温度曲線およびＴＮＵ曲線を図示する。図１２は、熱ブロックアセンブリに対する温度の上昇に関するものであり、図１３は、熱ブロックアセンブリに対する温度の下降に関するものである。図１２〜１３において、ＴＮＵ曲線１２２は、シリコンラバーシールを備える熱循環装置に関するものであり、ＴＮＵ曲線１２４は、シリコンラバーシールなしの熱循環装置に関するものである。

実施例４は、シリコンラバーシールは、熱拡散性プレートおよびピンフィンヒートシンクを備える熱循環装置内のＴＮＵ変化に有意な影響を及ぼすことなく、凝集（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）に対する障壁を提供し得ることを例示する。

本明細書および添付の特許請求の範囲の目的のために、特に示されない限り、量、割合または比率を表す全ての数字、ならびに明細書および特許請求の範囲で使用される他の数値は、全ての場合において、用語「約」により修飾されるものとして理解されるべきである。従って、逆に示されない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に示される数値パラメータは、本発明により得られると考えられる所望の特性に依存して変化し得る、近似である。最低限でも、そして、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限することは意図しないが、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効数字の数に照らして、そして、通常の四捨五入を適用することによって考慮されるべきである。

本発明の広い範囲を示す数の範囲およびパラメータは近似であるにも関わらず、特定の実施例において示される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかし、任意の数値は、そのそれぞれの試験指標において見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。さらに、本明細書中に開示される全ての範囲は、その中に包含されるあらゆる部分的な範囲を包含すると理解されるべきである。例えば、「１０未満」の範囲は、最小値０と最大値１０との間（端を含めて）のあらゆる部分的な範囲、すなわち、０以上の最小値および１０以下の最大値を有するあらゆる部分的な範囲（例えば、１〜５）を含む。

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、単一の対象に明白かつ明確に制限されない限り、複数の対象を含むことに注意すること。従って、例えば、「熱電モジュール（ａｔｈｅｒｍｏｅｌｅｃｔｒｉｃｍｏｄｕｌｅ）」に対する言及は、２つ以上の熱電モジュールを含む。

種々の改変およびバリエーションが、本教示の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書中に記載される種々の実施形態に対してなされ得ることは、当業者に明らかである。従って、本明細書中に記載される種々の実施形態は、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内の他の改変およびバリエーションを網羅することが意図される。

Claims

本明細書に記載される発明。