JP2016007541A

JP2016007541A - 体外循環による血液浄化のための装置

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Publication number: JP2016007541A
Application number: JP2015126419A
Authority: JP
Inventors: ファヴルオリヴィエ; Olivier Favre
Original assignee: Infomed SA
Current assignee: Infomed SA
Priority date: 2014-06-26
Filing date: 2015-06-24
Publication date: 2016-01-18
Also published as: EP2959928A1; US20150374897A1

Abstract

【課題】連続処置における使用に関して安全かつ安定な、クエン酸抗凝固を用いた体外循環による血液浄化のための装置を提供する。【解決手段】体外血液循環ループ１、２、３と、体外血液循環ループ内の血液の循環を管理する流量制御手段１１と、体外血液循環ループ上に構成された血液浄化手段５と、体外血液循環ループにクエン酸を含む溶液を注入するように構成されたクエン酸注入手段４と、クエン酸注入手段及び流量制御手段を制御するように構成された制御ユニットとを含む、血液を浄化するための装置を有する。制御ユニットはその装置によって用いられる血液浄化処置の所定の時間間隔で装置及び／又は患者の状態の少なくとも１つの代表値のエントリを要求するように構成される。制御ユニットは次に制御ユニット内に格納された事前設定規則を用いて代表値の妥当性を検証し、検証の結果及び事前設定に従ってクエン酸注入手段及び／又は流量制御手段を制御する。【選択図】図１

Description

本発明は、血液の体外浄化のための装置に関する。

４０年余りにわたる文献に記載された基準の機能として適用される、いくつかの血液浄化方法が存在する。特に、血液又は血液から抽出された血漿による、血液透析、血液濾過、血液透析濾過、血漿交換、二重濾過又は吸着を引用することができる。一般に静脈静脈（ｖｅｎｏ−ｖｅｎｏｕｓ）手法（血液が静脈から取り出され静脈に戻される）によって行われるこれらの処置手段は、広範に文献に記載されており、大部分の重篤な臨床事例において連続的に（１日２４時間）行うことができる。これらは現在、ＣＶＶＨＤ（連続静脈静脈血液透析）、ＣＶＶＨ（連続静脈静脈血液濾過）、及びＣＶＶＨＤＦ（連続静脈静脈血液透析濾過）という名称で知られている。

本発明による装置を適用することができるこれらの技術は全て共通して、体外血液循環、すなわち、血液循環手段と、血液の疾患関連物質を浄化するために血液と交換可能な１つ又はそれ以上の要素とを含む、患者の体外の血液循環ループを必要とする。血液の凝固特性ゆえに、交換要素より前に、抗凝固薬がループの上流で血液に添加されることが多い。血液の凝固を防ぐための最も一般的な２つの製品は、ヘパリン及びクエン酸である。

ヘパリンは、アンチトロンビンＩＩＩを活性化することによって作用するものであり、一般に全身的抗凝固のために用いられ、すなわち、血液は、循環ループ内で凝固が阻止されるだけでなく、患者に戻されるときにもそのままであり、そのことがとりわけ出血のリスクをもたらす。

クエン酸は、凝固現象には不可避の要素であるカルシウムと結合する。血中のイオン化カルシウム（Ｃａ⁺⁺）濃度が血中で０．４ｍｍｏｌ／Ｌ未満だと、凝固時間が長くなり、その曲線は指数関数的であり、０．２ｍｍｏｌ／ｌ以降では血液はもはや凝固しないことが実証されている（非特許文献１、非特許文献２）。臨床の実際において、イオン化カルシウムＣａ⁺⁺を０．５ｍｍｏｌ／ｌ未満まで減らすと、体外循環回路の寿命を延ばすことが可能であることが実証されている（非特許文献３）。

クエン酸に結合したカルシウムは、上記で引用された全ての濾過及び透析技術によって一部が除去され、イオン化状態のままのカルシウムも同様である。したがって、これらの損失を補償し、患者の「正常」な１．１乃至１．３ｍｍｏｌ／ｌのカルシウムレベルを維持し、低カルシウム血症から患者を保護するためには、ある程度のカルシウムを患者に注入することが必要である。これは、血液の戻りラインで行われることがほとんどであり、抽出したときに近いイオン化カルシウムを有する血液を患者に注入することを可能にする。これは体外循環ループに限られているので局所的凝固と呼ばれており、そのことが、特にヘパリンに比べて、患者の出血のリスクを低減すること（非特許文献４）及び体外循環回路の耐用寿命を延ばす（非特許文献５）ことを可能にする。

クエン酸の注入による抗凝固の完全なモデルは、さらに、マグネシウムとクエン酸との結合、イオン化カルシウムＣａ⁺⁺とアルブミンに結合したカルシウムとの間の交換、血小板の濃度、ヘマトクリット計数、凝固時間、患者のｐＨ変動、又は患者の血中のクエン酸半減期さえも含むべきであることに留意されたい。特定の事例に関して、例えば標準的な４時間の慢性血液透析に関して（非特許文献６）、血液の局所的凝固に必要なクエン酸の用量及びカルシウムの用量を事前に見積もるためのモデルが開発されている。特許文献１はそれ自体が、数学的モデルを用い、副甲状腺ホルモン及びアルカリホスファターゼの統計的値に基づいて事前に必要な値を決定し、処置中に補正を決定する装置を記載する。かかる装置は明らかに、慢性腎不全を患う患者、したがって、週に３回病院に通院し、その臨床状態が医療提供者には周知であるような安定した患者の処置を可能にする。

しかし、これらのモデルは、連続処置の場合にはしばしば溶質濃度の著しい偏差をもたらすことになり、それが、それらの処置に特化した特許が存在する理由である。特許文献２を引用することができ、この特許は、全ての連続式処置（ＣＶＶＨＤ、ＣＶＶＨ）、ＣＶＶＨＤＦ）に関して、特に濃度及び流量に基づいて、主としてクエン酸及びカルシウムの入力及び出力と、さらにそれらの平衡に影響を与えるその他のパラメータの入力及び出力を規定するために必要な式に言及している。著者は、彼らの体外流体循環モデルに基づいて、患者の血液を患者に戻す前に患者のカルシウムレベルを回復するために用いられるカルシウムポンプを制御することが可能であると主張する。この場合の問題点は、患者の体内で生じる事象、具体的には一例として注入したクエン酸の代謝が考慮に入れられないことである。特許文献３は、これに対する解決策を見いだしており、これは一部には、一方で、特許文献２のモデルに相当する数学モデルに基づく、他方で、これに血液流量又は回路中のカルシウム濃度といったパラメータの自動測定を追加することによる、クエン酸及び／又はカルシウムポンプの制御を提案することによるものである。かかる装置が正方向のステップである場合、これは患者の臨床的状況を含まないことになるが、その理由は、これらの臨床的状況は、血中で測定可能な値のみに反映されるものではなく、例えば患者の心臓、炎症又は呼吸の状況といったその他のパラメータにも反映されるためである。したがって、流量の選択は、必然的に医療提供者の責任となり、装置によって測定される値及び計算規則に基づいて装置のみに委ねることはできない。これは全ての体外循環の場合に当てはまるが、特に連続処置を受ける患者の場合、その重篤で複雑な臨床的状況のみならず、その状況が処置中に変化するという事実ゆえに、なおさらである。

実際には、クエン酸抗凝固を用いる多くの処理プロトコルは、一方で、特定の時間間隔でのチェック、他方で、測定値と、用いられる数学的モデルによって与えられる目標値との関数としてのステップ・バイ・ステップ補正を有する。一例として、非特許文献７の表２及び表３には、第１の表に、フィルタ（ポストフィルタ）の後で測定されるイオン化カルシウムＣａ⁺⁺の関数としてクエン酸流量を修正するための推奨、第２の表に、患者のイオン化カルシウムの関数としてカルシウム流量に適用可能な推奨が示されていることが分かる。これら２つの場合において、各測定値範囲に関して、推奨される流量の変化量は、次回チェック及び潜在的には次回調整までの時間制限と共に指示される。例えば、表２において、Ｃａ⁺⁺が０．４１と０．４５との間にある場合、現在のクエン酸流量に２０ｍｌ／ｈが付加され、１時間後に次回の検証が行われる。別の例において、表３は、イオン化カルシウムが１．３５ｍｍｏｌ／Ｌを超えた場合、現在のカルシウム流量を１．１ｍｍｏｌ／ｈだけ減らし、次回のチェックは４時間以内に行うべきであることを指示する。

これらの時間間隔は、現在の状態及び検討中の修正の関数として見積もることができる。実際に、状態が所望の状態に近いほど、患者のリスクが低いので、可能な修正の重要性は低くなり、次回チェックまでの時間間隔がより長くなる。逆に、所望の状態からかけ離れた状態にあることが見いだされた場合、補正及び患者のリスクは重大なるので、次回チェックまでの時間間隔が短くなる。この時間間隔は、患者のリスクに加えて、かつ要求される修正の程度に加えて、特にクエン酸の半減期に依存する、系を平衡化するための時間を組み入れており、これは特に患者の肝臓の状態の関数として３０分間から２時間まで変動する。

前述の例は、流量の補正が測定パラメータとその目標値との間の解離の関数として徐々に行われること、及び、これらの補正の結果を確認することができるのが、時間単位で測られる時間又は医療提供者がその他の多数の業務を行う合間の時間の後のみであることを示す。そのため簡単に期限を過ぎてしまい、それがカルシウムの補償を伴うクエン酸抗凝固系に固有のリスクを生じさせる。これらのリスクは、４つの可能な事例、すなわちクエン酸過多又は過少及びカルシウム過多又は過少から直接的に生じる。これらのリスクの幾つかは、患者の臨床状態の著しい悪化を引き起こし、さらには死に至らしめることもある。これらは、広範に文献に記載されており（非特許文献８参照）、しばしば抗凝固薬としてのクエン酸の使用に対する主な制限として引用される。したがって、これらをできる限り制限することが重要であると思われるが、クエン酸を抗凝固薬として用いる体外循環による血液浄化のための装置は、従来技術に記載されているように、医療提供者による抗凝固の妥当性の確認を何ら要求せず、また、確立された規則及び自動測定値の関数として医療提供者によって入力される処置値、例えばイオン化カルシウムを、妥当な時間間隔でチェックすることもないので、本質的に安全ではない。さらに、これら装置は、患者が受けるリスクに対して主な影響を有し得る３つのパラメータである、クエン酸に対する患者の最大耐量も、回路の容積及び血液流量の関数としての回路内で費やされる時間も、患者によるクエン酸の代謝に由来する変動も、組み入れていない。

米国特許出願公開第２０１１／０２３７９９６号明細書米国特許出願公開第２０１１／０１６８６１４号明細書米国特許出願公開第２０１１／０２８８４６４号明細書

Ｋｕｔｓｏｇｉａｎｎｉｓ他、ＲｅｇｉｏｎａｌＣｉｔｒａｔｅＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｉｎＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓＶｅｉｎｏｖｅｉｎｏｕｓＨｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ、ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅｓ、２０００年５月、第３５巻、第５号、ｐｐ．８０２：８１１；Ｃａｌａｔｚｉｓ他、ＣｉｔｒａｔｅＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｆｏｒＥｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌＣｉｒｃｕｉｔｓ：ＥｆｆｅｃｔｓｏｎＷｈｏｌｅＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＡｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄＣｌｏｔＦｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｎｅｐｈｒｏｎ、２００１年、第８９巻、ｐｐ．２３３−２３６Ｎｕｒｍｏｈａｍｅｄ他、ＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓＶｅｉｎｏｖｅｉｎｏｕｓＨｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔＰｒｅｄｉｌｕｔｉｏｎＲｅｇｉｏｎａｌＣｉｔｒａｔｅＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ：ＡＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＳｔｕｄｙ、ＢｌｏｏｄＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、２００７年、第２５巻、ｐｐ．３１６−３２３Ｐａｒｋ他、Ｒｅｇｉｏｎａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｉｔｒａｔｅｉｓｓｕｐｅｒｉｏｒｔｏｓｙｓｔｅｍｉｃａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｈｅｐａｒｉｎｉｎｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｖｅｉｎｏｖｅｉｎｏｕｓｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ、原著文献、ＤＯＩ：１０．３９０４／ｋｊｉｍ２０１１．２６．１．６８Ｓｈｅｌｄｏｎ他、ＡＮｏｖｅｌＲｅｇｉｏｎａｌＣｉｔｒａｔｅＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎＰｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒＣＲＲＴＵｓｉｎｇＯｎｌｙＣｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙＡｖａｉｌａｂｌｅＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅ、２００３年６月、第１８巻、第２号：ｐｐ．１２１−１２９Ｋｏｚｉｋ−Ｊａｒｏｍｉｎ、ＣｉｔｒａｔｅＫｉｎｅｔｉｃｓｄｕｒｉｎｇＲｅｇｉｏｎａｌＣｉｔｒａｔｅＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｉｎＥｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌＯｒｇａｎＲｅｐｌａｃｅｍｅｎｔＴｈｅｒａｐｙ、ＡｕｓｄｅｓＭｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔｋｌｉｎｉｋＡｂｔｅｉｌｕｎｇＩｎｎｅｒｅＭｅｄｉｚｉｎＩＶ（Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｉｅ〜１Ａｌｌｇｅｍｅｉｎｍｅｄｉｚｉｎ）ｄｅｒＡｌｂｅｒｔ−Ｌｕｄｗｉｇｓ−ＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔＦｒｅｉｂｕｒｇｉ．Ｂｒ．、２００５年Ａｍａｎｚａｄｅｈ他、ＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓＲｅｎａｌＲｅｐｌａｃｅｍｅｎｔＴｈｅｒａｐｙ、ＳｅｍｉｎａｒｉｎＤｉａｌｙｓｉｓ、２００６年７月−８月、第１９巻、第４号、ｐｐ．３１１−３１６Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ他、ＣｉｔｒａｔｅＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｆｏｒＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓＲｅｎａｌＲｅｐｌａｃｅｍｅｎｔＴｈｅｒａｐｙ（ＣＲＲＴ）ｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙＡｄｍｉｔｔｅｄｔｏｔｈｅＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＵｎｉｔ、ＮＤＴＰｌｕｓ、２００９年、第２巻：ｐｐ．４３９−４４７

本発明の目的は、上記の欠点を少なくとも一部排除すること、及び、連続処置における使用に関して安全かつ安定な、クエン酸抗凝固を用いた体外循環による血液浄化のための装置を提供することである。

本発明は、その対象として、請求項１による装置を有する。
したがって本発明は、その対象として、安全のために有効な時間間隔で抗凝固の状況の少なくとも１つの代表値の知見を要求し、この値を用いて処置（血液、透析、置換、減量、クエン酸、カルシウム）の流量における変化量を許可又は却下する、クエン酸抗凝固を達成することが可能な装置を有する。時間間隔は可変とすることができ、例えば、処置の開始時又は１つ若しくはそれ以上のパラメータが修正された後では、安定化期間をより良くカバーするため及び患者のリスクを減らすために短めにされ、安定条件下、すなわち、特に代表値が所望の値に近く、システムが変動を受けないときには、不要な測定を避けることにより時間及び費用を節約するために、長めにされる。これはまた、良好に管理された抗凝固と同様に、患者の血液の損失並びに関連する輸血のリスクを減らすことを伴う。

添付の図面は、本発明による体外循環によって血液を浄化するための装置の実施形態を模式的に一例として示す。

本発明の装置を模式的に示す。本発明の装置の制御ユニットを模式的に示す。本発明の装置の動作を模式的に示す。

本発明による生成装置は、図１に示すように、取出しライン１、患者Ｐの身体から血液を取り出すための、ポンプなどの、循環及び血流量制御のための手段１１、浄化された血液を患者Ｐの体内に入れるための戻りライン３、及び、血液循環手段１１の下流に接続された中間ライン２と戻りライン３との間に配置され、例えばフィルタ、透析器又は吸着カートリッジからなる血液浄化手段５を含む、体外血液循環ループを有する。

クエン酸（Ｃｉ）を含有する流体を注入することを可能にする手段４が、血液循環ループ１、１１、２、３上に配置される。手段４は、注入される流体を収容するバッグ４’と、バッグ４’を取出しライン１又は中間ライン２に接続するライン４’’と、バッグ４’の内容物をライン４’’を介して取出しライン１又は中間ライン２に注入することを可能にするポンプ４０とを含む。

随意に、装置は、カルシウム（Ｃａ）及び／又はマグネシウム（Ｍｇ）を戻りライン３に注入することを可能にする手段６（図示したように単独の要素による、又は、一方はカルシウム用、他方はマグネシウム用の別個の要素による）、並びに既知の浄化技術を行うことを可能にする処置手段７、８、９を完備することができる。カルシウム／マグネシウムを注入するための手段６は、具体的には、カルシウム及び／又はマグネシウムを含む溶液を収容するバッグ６’を戻りライン３に接続するライン６’’と、バッグの内容物を循環ループに注入するためのポンプ６０とを含むことができる。図１において、参照符号９は、具体的には、血液浄化手段５に接続された専用ライン９’’と、透析物バッグ９’と、ポンプ９０とを含む、透析物注入のための手段を示し、参照符号８は、具体的には、血液浄化手段５に接続された除去ライン８’’と、混入液体用バッグ８’と、除去ポンプ８０とを含む、混入溶液を除去するための手段を示し、参照符号７は、取出しライン３に接続された事後希釈ライン７’’と、事後希釈ポンプ７０と、事後希釈バッグ７とを含む、事後希釈置換液を注入するための手段を示し、参照符号１０は、例えば中間ライン２に接続されたライン１０’’と、事前希釈バッグ１０’と、事前希釈ポンプ１００とを含む、事前希釈液を注入するための手段を示す。透析物注入手段９及び混入溶液除去手段８は、特に血液透析を行うことを可能にする。事前希釈手段１０、混入溶液除去手段８、及び事後希釈手段７は、血液濾過を行うことを可能にし、透析物注入手段９、混入溶液除去手段８、事後希釈手段７及び／又は事前希釈手段１０は、血液透析濾過を行うことを可能にする。

血液ループ１、２、３は、実際には、回路の保護のための例えば圧力センサなどの手段、又は、患者の保護のための、例えばクランプに関連付けられた血液漏出検出器若しくは空気検出器などの手段を完備することができ、これらは慣例的であるが図示していない。これらの手段は、当業者には周知であり、文献に記載されている。

上述のポンプ１１、４０、１００、９０、８０、７０及び６０以外の循環及び流量制御のための手段（例えばクランプ）が存在し、文献に記載されており、本発明において、明らかに上記ポンプの代わりに用いることができる。

本発明による装置は、さらに、図２に示される制御ユニット２０を有し、これは、具体的には、ユーザインタフェース２１と、計算ユニット２２と、メモリ２３と、血液循環ループ１、２、３、４上に存在する循環及び流量のための手段１１、４０、６０、７０、８０、９０及び１００の各々に接続され、それら循環及び流量のための手段を制御することを可能にする制御手段２４とを含む。

本発明によれば、制御ユニット２０は、ユーザに、代表値としての少なくとも１つの確立されたパラメータをユーザインタフェース２１によって挿入させるようにプログラムされ、これは、処置及び抗凝固値の妥当性を、事前設定された規則に従って決定されメモリ２３内に置かれた時間間隔でチェックすることを可能にする。

処置に用いられるモデルに従い、代表値は、例えば、血液循環ループ１、２、３、４の一地点におけるイオン化カルシウムのレベル、患者のｐＨ又は患者の全カルシウム、及び検討中のモデルにおける代表となることが公知のその他の全ての値とすることができる。以後、「代表値」という表現は、これらの値のいずれか１つ及び／又はこれらの値のいずれかの組合せ又はセットを指す。ユーザインタフェース２１はまた、ユーザによる処置及び抗凝固値のエントリ、及び、処置の適正な実施に必要なメッセージの表示も可能にする。

計算ユニット２２は、要求された処置及び抗凝固パラメータ、すなわち循環手段４０、６０、７０、８０、９０、１００、１１の流量又はそれらの幾つかの流量を、事前設定規則及びユーザが以前に入力した代表値の関数として検証し、処置を更新するために必要なメッセージをユーザインタフェースに送信する。要求された値が計算ユニット２２にとって容認できるものである場合、計算ユニットは、対応する命令を流体循環手段４０、６０、７０、８０、９０、１００、１１又はそれらの幾つかの制御手段２４に送信する。

事前設定規則は、既知の式に依拠するものであるが、新たな条件、特に上限及び下限を組み入れることができる。既知の式の中でも、ここで特に、各流体に対して、流量「Ｑ」は、一例としてポンプ４０、６０、７０、８０、９０、１００、１１によって表されるものであるという事実を引用することができる。流体中に含まれる各物質について、時間単位「ｔ」に関して注入される量「Ｍ」は、濃度「Ｃ」と対応する流量との積、すなわちＭ＝Ｑ＊Ｃで与えられる。流量及び濃度は、ユーザインタフェース２１によって入力されるので、又は計算ユニット２２によって自動的に計算されるので、装置には既知であり、それゆえ、我々が関心を持つ物質の量、特にクエン酸及びカルシウムの量を計算すること、並びに、それらの量から、例えば注入されたカルシウムと回路内で失われるカルシウムとの間の平衡又は最大許容クエン酸量といった追加規則を適用することにより、容認値を推論することが可能である。計算しなければならない流量及び濃度の値は、当業者に知られた規則に従う。

これを血液濾過処置の例を用いて例証するために、オペレータは、ポンプ７０を制御するために用いられる事後希釈置換流量及び減量流量を供給し、次いでポンプ８０の計算される吐出し流量をこの置換流量及び減量の和と等しくして、オペレータの指示に従った重量が（この特定の事例では、主として水の形態で）患者から取り出されるようにする。

別の例は、事前希釈ポンプ１００が停止しており、したがって計算に影響を与えないものとした場合の、浄化手段５の中を循環する血中クエン酸濃度（Ｃｃｉ₅）の計算の事例である。この場合、濃度は、クエン酸を含有する流体のバッグ４’内の濃度（ＣＣｉ₄）、及びクエン酸流量ＱＣｉ及び血液流量Ｑｂから、Ｃｃｉ₅＝ＣＣｉ₄＊（ＱＣｉ／（Ｑｂ＋ＱＣｉ））で計算される。かくして、図１に示す循環ループ１、２、３の各地点について、我々が関心を持つ物質の流量及び濃度を、それらがオペレータによってインタフェース２１により入力されることにより、又は計算により、知ることができる。本発明に適用することができる詳細な計算の完全な形又は別の簡略化された形は、既に刊行物（非特許文献６参照）並びに特許文献３及び特許文献２の主題となっている。

処置をより安全にするために、その他の規則、特にクエン酸の限界値を規定する規則も適用しなければならない。実際、一方で、患者は、文献において確立された値である８０ｍｇ／ｋｇ／ｈを超える又は７．４５より高いｐＨを伴うクエン酸注入では、望まれない二次的影響に耐えなければならず、他方で、低すぎる値は、ループ内での凝固のリスクを高めることになる。クエン酸はカルシウム及びマグネシウムに結合するので、より多くの血液が存在するほど、結合対象のカルシウム及びマグネシウムもより多く存在することになり、したがってカルシウム及び凝固時間の目標値を維持するためにはより多くのクエン酸が必要となるということを意味する不完全なモデルゆえに、クエン酸の流量は、血液流量の比として定められることが多い。高い血液流量における問題点は、患者が耐えることができるより多くの、及び、有用な量よりも多くのクエン酸が注入されることであり、なぜなら、血液流量が増大すると回路内に滞在する時間が減少するので、高血液流量では抗凝固は少なくてもよいからである。逆に、低血液流量では、回路内に滞在する時間が長くなり、比例するクエン酸流量、したがって一定の抗凝固では、注入されるクエン酸は、患者の許容限界値よりも遙かに低いとはいえ、ループ内での凝固のリスクが高まることになる。したがって、この場合には、凝固時間を長くするように、比例してより多くのクエン酸を注入することに関心が持たれるであろう。それゆえ、本発明による装置は、注入されるクエン酸の量を、上限では患者の耐性の関数として、下限では、血液が循環ループ１、２、３を通って移動することを保証するのに必要な凝固時間の関数として制限する、規則及び値を組み入れることができる。

上記の見積もりの規則に対して、本発明による装置は、オペレータがインタフェース２１によって入力するパラメータの容認に関する規則を追加する。これらの容認規則は、抗凝固の代表パラメータに依存する又は依存しないものとすることができる。例えば、患者にとって危険であることが既知の注入を生じさせる結果となる高血液流量での高いクエン酸比率は却下することができ、それでクエン酸比率の上限を提示することが可能になる。別の例は、代表パラメータが例えば患者のイオン化カルシウムであり、入力された値が低いことが既知の値、例えば１．１ｍｍｏｌ／Ｌ未満を示した場合、装置は、ポンプ６０によるカルシウムの注入を減らすことを却下することができ、又はオペレータによる二重検証の後まではこれを容認しないことができる、ことである。容認規則は、状況の関数として、１つ又はそれ以上の至適値及び関連付けられた耐性限度を含むことができる。多数の容認規則を作成する可能性が存在すること、及び、これらが呼び出されて医者の知見により変更されることが、すみやかに理解される。本発明による装置は、このように患者に関して上述したリスクを減らすことを目的とするいかなる規則も用いることができる。

本発明による装置は、同じ要求にかなう多数のアルゴリズム変形が可能であることを知った上で、一例として図３に示されるように全体として動作する。装置は、ユーザインタフェース２１により、所与の時間に処置データ及び処置の代表値を入力するようオペレータに求める。次に計算ユニットが、次にメモリ２３内に置かれた適用可能な規則及び値を用いて、入力されたデータが容認できるかどうか検証する。容認できる場合、計算ユニット２２は、ポンプを制御する手段２４に情報を送信し、これが次にポンプにフィードして、要求された又は計算された流量を生成する。容認できない場合、計算ユニット２２は、最初に、偏差がこの時点で医者を呼ばなければならないほど重大であるかどうか検証し、重大であればこれをユーザインタフェース２１に知らせることができ、ユーザインタフェースは、医者によるチェックの必要性を指示するメッセージを表示し、処置を実施中であればこれを停止させ、すなわち、ポンプ７０、８０、９０、１００に、並びに場合に応じて４０及び／又は６０にゼロ命令を送るよう制御手段２４に指示する。重大でなければ、装置は、適用可能な容認規則を尊重しながら処置の値を調整するよう要求する。処置値が調整され、容認可能であれば、処置を続けることができ、次回のチェックのための次の時間間隔が再度見積もられる。ひとたび時間が経過すると、装置は、再び代表値の入力を要求し、その容認サイクルを再開する。

時間間隔の再見積は、一方で、患者の安全を保証するために必要であり、他方で、時間、資金及びほとんどの場合に血液検体を必要とする代表値の測定の回数を最小限にするために必要である。これは、メモリ２３内に格納された規則及び基準値によって定められる。例えば、処置の開始時には、間隔を、最初の１時間は半時間毎に等しくし、次にその後の時間は１時間毎、次いで２４時間の処置までは４時間毎、次いで１２時間毎にする。この設定プログラムは、例えば処置パラメータの１つの少なくとも３０％の変動で定義される重大な変化の後で調節することができる。時間間隔を１時間に戻し、その後、再び４時間、次いで１２時間にすることが考えられる。同様に、この時間間隔を、受け取った値に応じて変更することもでき、例えば測定されたカルシウムが医者に警告を発するために用いられる既知の限界を超えると、半時間毎に２回の測定に戻り、その後、１時間、４時間及び１２時間の間隔で続けられる。上記で補充した値は、注釈の例証のためのものであり、本発明による装置は、変形として、これらを、例えば、その装置を用いることになるセンターの要求に応じて装置の引き渡しに合わせて調整される技術的パラメータとして、又は処置の定義にリンクしたパラメータとして、又はオペレータが自身の知見に応じて処置中に所定の間隔を長くする又は短くすることによって修正するパラメータとして、修正できるようにすることを可能にする

装置によって決定されるこれらの間隔で入力される値は、処置値の容認規則によって用いられる。値が入力されると、例えば、患者のイオン化カルシウム、全カルシウムに対するその比率、浄化手段５の入力及び／又は出力としてのイオン化カルシウム、あるいは患者のｐＨを考慮することができる。これらの値を計算規則に組み入れることにより、計算ユニット２２は次に、一方で、処置パラメータが容認範囲内にあるかどうか、他方で、次回チェックのための時間間隔並びに表示すべきメッセージを、決定することができる。かくして、装置は、不均衡をもたらし得るので患者のリスク又は循環ループ１、２、３内の血液凝固のリスクをもたらす処置値のエントリに警告を発することを可能にする。

本発明の本質的な利点は、オペレータが決まった時間間隔で容認規則に対して１つ又はそれ以上の決定値を挿入する義務を有するので、抗凝固薬としてのクエン酸の使用に関連したリスクを、既存の装置に比べて著しく低減することを可能にするという事実にある。また、これは、医療提供者を補助すると同時に、並びにリスク及び潜在的な誤りの範囲を制限すると同時に、処置パラメータを安全に変更することを可能にする。

もちろん、本発明による変形実施形態は、種々の公知の体外浄化回路構成を含むが、クエン酸及びカルシウムを含む異なる溶質を使用すること、及び、これらを回路の異なる位置で注入することの可能性も含む。例えば、バッグ１０’に収容される事前希釈溶液は、抗凝固薬として用いられるクエン酸を含むことができ、又はバッグ９’に収容される透析物は、患者のカルシウムレベルを回復するために用いられるカルシウムを含むことができる。別の例として、クエン酸を含む溶質は、クエン酸ナトリウム又はクエン酸−ブドウ糖（ＡＣＤ）の任意の処方を用いることができ、他方、カルシウムは、塩化カルシウム若しくはグルコン酸カルシウムの濃縮形態で、又は透析物若しくは置換液に含まれる生理学的濃度で注入される。クエン酸及びカルシウムの濃度は、明らかに、流体毎に変更することができ、したがって、循環ループ１、２、３に注入され及び排除される量を計算ユニット２２によって見積もることができるように、ユーザインタフェース２１により入力されるべきである。その他の電解質、特にクエン酸ナトリウムを用いる場合にクエン酸と共に注入されるナトリウム又はカルシウム溶液に混合された塩素を、モデル内で考慮することもできる。実際、ナトリウムの有意な注入に由来する高ナトリウム血症は、髄膜の血管を破ることにより重篤な脳障害を引き起こすことがあり、他方、塩素は、それ自体がｐＨの決定に影響を及ぼす主な要素である。また、マグネシウムはクエン酸に結合し、それに応じてクエン酸がカルシウムに結合する能力を低下させるので、循環ループ１、２、３に注入される溶質中のマグネシウムの存在を考慮に入れることができる。

１取出しライン
２中間ライン
３戻りライン
４クエン酸注入手段
４’、６’、７’、８’、９’、１０’ バッグ
４’’、６’’、７’’、８’’、９’’、１０’’ ライン
５血液浄化手段
６カルシウム及び／又はマグネシウム注入手段
７事後希釈手段
８混入溶液除去手段
９透析物注入手段
１０事前希釈手段
１１、４０、６０、７０、８０、９０、１００ポンプ（流量制御手段）
２０制御ユニット
Ｐ患者

Claims

体外血液循環ループ（１、２、３）と、前記体外血液循環ループ（１、２、３）内の血液の循環を管理する流量制御手段（１１）と、前記体外血液循環ループ（１、２、３）上に構成された血液浄化手段（５）と、前記体外血液循環ループ（１、２、３）にクエン酸を含む溶液を注入するように構成されたクエン酸注入手段（４）と、前記クエン酸注入手段（４）及び前記流量制御手段（１１）を制御するように構成された制御ユニット（２０）とを含む、患者の血液を浄化するための装置であって、前記制御ユニット（２０）が、所定の時間間隔で、前記装置及び／又は前記患者の状態の少なくとも１つの代表値のエントリを要求し、前記制御ユニット（２０）内に格納された事前設定規則を用いて前記代表値の妥当性を検証し、前記検証の結果及び前記事前設定に従って前記クエン酸注入手段（４）及び／又は前記流量制御手段（１１）を制御するようにさらに構成される、ことを特徴とする、装置。
前記代表値が、単独で又は組合せで取得される以下の値、すなわち、前記装置による処置を受けている患者のイオン化カルシウムレベル、前記患者のイオン化カルシウム／全カルシウム比、前記体外血液循環ループ（１、２、３）の一地点において取得されるイオン化カルシウムレベル、前記患者のｐＨ、の中から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
前記装置が、前記血液浄化手段（５）の上流に構成された、事前希釈液を前記血液循環ループ（１、２、３）に注入することを可能にする事前希釈手段（１０）をさらに含み、前記制御ユニット（２０）もまた、前記事前希釈手段（１０）を前記検証の結果及び前記事前設定規則に従って制御するように構成されることを特徴とする、請求項１または２に記載の装置。
前記装置が、前記浄化手段（５）の下流に構成された、事後希釈液を前記血液循環ループ（１、２、３）に注入することを可能にする事後希釈手段（７）をさらに含み、前記制御ユニット（２０）は、また、前記事後希釈手段（７）を前記検証の結果及び前記事前設定規則に従って制御するように構成されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
前記装置が、前記浄化手段（５）から下流で混入溶液を除去することを可能にする除去手段（８）をさらに含み、前記制御ユニット（２０）もまた、前記除去手段（８）を前記検証及び前記事前設定規則に従って制御するように構成されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
前記装置が、前記体外血液循環ループ（１、２、３）に透析物を注入することを可能にする透析物注入手段（９）をさらに含み、前記制御ユニット（２０）もまた、前記透析物注入手段（９）を前記検証の結果及び前記事前設定規則に従って制御するように構成されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
前記体外血液循環ループ（１、２、３）に、存在する場合には前記浄化手段（５）の下流で、カルシウム及び／又はマグネシウムを含む溶液を注入することを可能にするカルシウム及び／又はマグネシウム注入手段（６）をさらに含み、前記制御ユニット（２０）もまた、前記カルシウム及び／又はマグネシウム注入手段（６）を前記検証の結果及び前記事前設定規則に従って制御するように構成されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
前記制御ユニット（２０）内に格納された前記事前設定規則の少なくとも１つは、前記クエン酸注入手段（４）が、前記患者の耐性閾値に対応する第１の限界値を超える量のクエン酸を前記血液循環ループ（１、２、３）に注入することを防ぐことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
前記制御ユニット（２０）内に格納された前記事前設定規則の少なくとも１つは、前記クエン酸注入手段（４）が、それを下回ると前記体外血液循環ループ（１、２、３）内の血液の凝固のリスクが存在する閾値に対応する第２の限界量より少ない量のクエン酸を前記血液循環ループ（１、２、３）に注入することを防ぐことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
前記制御ユニット（２０）が、各検証において、代表値のエントリを求める各々の要求間に定められる時間間隔の期間を再度見積もるようにさらに構成されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の装置。