JP2015535703A - 生理組織に薬物を送達するための多針注入装置および方法 - Google Patents
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- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
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- A61M5/16804—Flow controllers
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Abstract
薬物を生体組織に送達する注入システムが、アレイに配列された複数の針と、薬理組成物を中に受容する、複数の針のそれぞれと、それぞれ流体連結された複数のリザーバーと、空気圧供給源と、リザーバーおよび複数の針からの薬理組成物の第一の放出を複数の送達モードで誘導する空気駆動システムと、複数の針から放出される薬理組成物の量を制御するめの薬剤送達量制御手段と、空気駆動システムを制御するための作動制御手段を含む制御システムとを有する。制御システムは送達モードを制御するようにプログラムされる。
Description
本発明は、生体組織を治療する方法および装置に関する。特に、本発明は、損傷またはら罹患した生体組織、特に心血管組織に薬物および薬理製剤を送達するための注入方法およびシステムに関する。
心筋梗塞は虚血性心疾患/冠動脈疾患の一般的な症状である。世界保健機関は、2004年、世界の死者の12.2%が虚血性心疾患の結果として発生したと見積もった。虚血性心疾患は又、中所得ないし高所得国の一番目の死因であり、より低所得な国では呼吸器感染に次いで二番目の死因と見なされた。The Global Burden of Disease: 世界保健機関2004update、ジュネーブ(2008年)。世界で年間300万を超える人々がST上昇型急性心筋梗塞(STEMI)の症状を示し、400万の人々が非ST上昇型急性心筋梗塞(NSTEMI)の症状を示す。Whiteら、Acute Myocardial Infarction、ランセット372(9638)、頁570−84(2008年8月)。
虚血性心疾患による死亡率は、ほとんどの高所得国では鈍化又は減少しているが、心血管疾患は依然として、2008年、米国の全死者の3人に1人の割合を占めた。Rogerら、Executive summary:Heart Disease and Stroke Statistics‐‐2012update:A report from t
he American Heart Association、Circulation 125 (1)、頁188−97(2012年1月)。
he American Heart Association、Circulation 125 (1)、頁188−97(2012年1月)。
対照的に、虚血性心疾患は、発展途上国において、より一般的な死因になってきている。インドの例では、虚血性心疾患は、2004年までに一番目の死亡原因となり、146万の死者(全体の死者の14%)を計上した。虚血性心疾患によるインドでの死者は又、1985−2015年の間に倍増すると予想された。Guptaら、Epidemiology and Causation of Coronary Heart Disease and Stroke in India、Heart 94 (1)、頁16−26(2008年1月)。
世界的に、虚血性心疾患による障害調整生存年(DALY)の損失は2030年に全体のDALYの5.5%を占め、そのことによりそれは(単極性うつ病性障害に次ぐ)二番目に最も重要な障害の原因になり、且つこのときまでに死亡の一番の原因になると予測される。
心筋梗塞(虚血性心疾患の一般的な症状)は、冠状動脈が閉塞し、もはや心筋組織に血液を供給することができないときに多くの場合発生し、それは心筋細胞の死を引き起こす。心筋梗塞が発生すると、適切な血流をもはや受け取らなくなった心筋組織は最終的に死亡し(有効な介入なしで)、いずれ瘢痕組織に置き換わる。
心筋梗塞から数秒以内に、低灌流心筋細胞はもはや収縮することなく、異常な壁運動、梗塞内又はその周囲の高い壁応力、及び心室機能の低下に至る。梗塞組織と正常な組織との間の結合部の高い応力は、梗塞領域の拡大及びリモデリング、すなわち、いずれ心筋細胞イベントのカスケードシーケンスにつながる。
心筋梗塞を治療するための様々な方法が多くの場合に用いられる。そのような方法は、様々な薬物の全身送達を介して心筋梗塞に関連する血行動態を安定させることや、血栓溶解療法又は血管形成術及びステントを介して閉塞した血管の開通性を回復させることを含む。
心筋梗塞を治療するためのいくつかの追加の方法は、血管新生の刺激を通じて虚血領域への血流を再確立することに関する。虚血領域の血流を再確立することは、心筋梗塞に関連する症状を軽減、及び/又は心機能を改善し得、多くの場合にそうなるであろう。
血流を再確立し心臓を回復させるためのいくつかの方法は、バイパス手術又は血管形成術のような侵襲性外科手術を伴う。他の方法は、血液の流れを促進するために、梗塞及び虚血領域を通じて穿孔するためにレーザーを使用する。当業者が容易に理解できるように、記載の方法に関連する数多くのリスクが現在も存在する。
心筋梗塞を治療するためのさらなる方法は、梗塞及び/又は虚血領域(すなわち、患部又は損傷した心血管組織)への生物活性剤又は薬物の直接的又は選択的な送達である。患部心血管組織への生物活性剤又は薬物の直接の送達は、多くの場合、いくつかの理由のために、全身送達よりも好ましい。主な理由として、全身送達によって起こり得る希薄な濃度と比較して、患部心血管組織内へ直接送達され得るような薬剤の濃度が実質的に高いことが挙げられる。もう一つの理由として、患部心血管組織で所望の薬剤濃度を得るために典型的に必要とされる薬物の投与量によって生じ得、及び多くの場合に生ずるであろう全身毒性のリスクが挙げられる。
生物活性剤又は薬物を、患部心血管組織、例えば、損傷した心筋組織に送達する一つの一般的な方法は、心臓内の患部心血管組織に薬剤を直接注入するために、脈管構造を通して心臓内へカテーテルを進めることを含む。
患部心血管組織へ生物活性剤又は薬物を送達する別の方法は、開胸手術中の組織内への心外膜直接注入を含む。
しかし、上記注入法に関連したいくつかの欠点および不利な点がある。ひとつの重大な欠点は、多くの場合、注入された薬剤の注入の深さおよび送達パターンが唯一、外科医に依存するということである。
従って、損傷又は罹患した生体組織、特に心血管組織に直接薬理組成物を送達するための改良された方法およびシステムを提供することが望ましいであろう。
したがって、本発明の他の目的は、薬理組成物を損傷又は罹患した生体組織に直接投与する(生体組織に薬剤や薬理組成物を送達する従来の方法およびシステムに関連した欠点や不利な点を解消する)改良された方法およびシステムを提供することである。
本発明は、損傷した又は罹患した生体組織、特に心血管組織に薬理組成物を送達する方法およびシステムに関する。いくつかの実施形態で、本送達システムは、(i)方法は、本発明に係る少なくとも一つの薬理組成物を、損傷した又は罹患した生体組織に直接に送達又は投与することを含む。
本発明の好適な実施例では、薬理組成物を生体組織に送達する本発明は、対象(損傷又は罹患した)生体組織に本発明の少なくとも一つの薬理組成物を直接に送達又は投与することを含む。
好適な実施形態で、薬理組成物は、少なくとも一つのECM材料を含む細胞外マトリックス(ECM)組成物を含む。
本発明に従って、ECM材料は、小腸、大腸、胃、肺、肝臓、中皮、腎臓、膵臓、胎盤、心臓、膀胱、前立腺、成長するエナメルの周囲組織、成長する骨の周囲組織、及び任意の哺乳動物の器官からの任意の胎児組織を含む様々な哺乳動物組織源からの由来であり得、それを調製するための方法により得られる。
いくつかの実施形態で、ECM組成物はさらに、損傷した組織の治療及び又は組織の再生プロセスを容易にするための一つ以上の追加の生物活性成分を含む。
いくつかの実施形態で、従ってECM組成物は、少なくとも一つの薬物又は薬理組成物を含み、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗疼痛剤(anti-pain agents)、麻酔薬、鎮痛薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痙薬、細胞‐細胞外マトリックス間相互作用のモジュレータ、タンパク質、ホルモン、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び/又は抗血栓剤、DNA、RNA、修飾DNA及びRNA、NSAID、DNA又はRNA若しくはタンパク質合成の阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞移動を調節する化合物、組織の増殖及び成長を調節する化合物、及び血管拡張剤を含み得るがこれらに限定されない。
本発明のいくつかの実施形態で、薬物は特に、抗炎症薬又は抗炎症組成物を含む。
本発明のいくつかの実施形態で、薬剤はスタチンを含む。本発明に従って、適合するスタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンを含むがこれらに限定されない。
本発明のいくつかの実施形態では、ECM組成物はキトサンを含む。
本発明のいくつかの実施形態では、ECM組成物は細胞を含む。
本発明のいくつかの実施形態では、ECM組成物はタンパク質を含む。
本発明のいくつかの実施形態で、ECM組成物は、該ECM組成物の損傷又は罹患した組織への注入を容易にするように製剤化される(すなわち、注入可能なECM組成物)。
さらなる特徴及び利点が、添付の図面に図示されているように、本発明の好適な実施形態に係る以下のより具体的な記載から明らかになるであろう。図面の同様の参照文字は、図面を通して、概して、同じ部分又は同じ要素を指す。
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、具体的に例示された装置、システム、組成物または方法に限定されることなく、当然に変化し得ることが理解されるべきである。従って、本発明の実施において、本明細書に記載されるものと同様又は均等な多数のシステム、組成物及び方法が使用され得るが、本明細書においては、好適なシステム、組成物及び方法が説明される。
本発明に係るシステム、薬理組成物及び方法は、薬理組成物(及び生物活性剤並びに薬物)の心血管組織への投与(又は送達)との関連で説明され記載されるが、本発明のシステム、組成物及び方法はそのような送達に限定されないことは理解されるべきである。本発明に従って、本発明のシステム及び方法は、薬理組成物(及び生物活性剤並びに薬物)を、胃腸組織、呼吸器組織を含むがこれらに限定されない多数の追加の生体組織に投与するために使用され得る。
さらに、本明細書で使用される用語は、本発明の具体的な実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図しないことが理解されるべきである。
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通して理解されるものと同様の意味を有する。
さらに、本明細書において前後に参照される全ての公表、特許及び特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
最後に、発明の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「一つの(a)」、「一つの(an)」及び「その(the)」は、文脈が別途明白に指示しない限り、複数形の参照を含む。よって、例えば、「抗炎症薬」への言及は、2つ以上のそのような作用剤等を含む。
定義
用語「心臓組織の損傷」、「心臓組織の傷害」、及び「心血管組織の損傷」は、本明細書において互換的に使用され、心外膜、心内膜、及び/又は心筋の損傷を含む疾病、疾患、傷害又は損傷によって引き起こされた心血管系又は心臓内の任意の異常な組織の領域を意味し、含む。心血管組織損傷の原因の例としては、急性又は慢性ストレス(全身性高血圧、肺高血圧症、弁機能障害等)、冠動脈不全、虚血又は梗塞、炎症性疾患及び心筋症が含まれるがこれらに限定されない。
用語「心臓組織の損傷」、「心臓組織の傷害」、及び「心血管組織の損傷」は、本明細書において互換的に使用され、心外膜、心内膜、及び/又は心筋の損傷を含む疾病、疾患、傷害又は損傷によって引き起こされた心血管系又は心臓内の任意の異常な組織の領域を意味し、含む。心血管組織損傷の原因の例としては、急性又は慢性ストレス(全身性高血圧、肺高血圧症、弁機能障害等)、冠動脈不全、虚血又は梗塞、炎症性疾患及び心筋症が含まれるがこれらに限定されない。
当技術分野でよく知られるように、心血管組織の損傷は、ほとんどの場合、心筋への損傷又は傷害を伴い、それ故、本開示の目的のために、心筋の損傷又は傷害は心血管組織の損傷と同等である。
本明細書で使用される用語「損傷した組織」は生体組織を意味し、含み、特に、外傷によって損傷又は傷害を受けた心血管組織、虚血組織、梗塞組織、又は組織への正常な血流に妨害を引き起こすいずれかの手段によって損傷した組織を意味し、含む。
用語「予防する」及び「予防すること」は本明細書において互換的に使用され、疾病、症状、又は疾患の頻度又は重症度を低減させることを意味し、含む。該用語は疾病、症状、又は疾患の完全な除去を要しない。むしろこの用語は、疾病発生の機会を低減することを含む。
用語「治療する」及び「治療」は、本明細書において互換的に使用され、疾病、病状、又は疾患を治す、改善する、安定化させる、又は予防する意図を有する患者の医学的管理を意味し、含む。用語は、「積極的治療」、すなわち、疾病、病状、又は疾患の改善を特に目的とする治療と、「原因療法」、すなわち、疾病、病状、又は疾患に関連する原因の除去を目的とする治療を含む。
用語「治療する」及び「治療」はさらに、「待機療法」、すなわち、疾病、病状、又は疾患を治すというよりは症状の軽減のために設計された治療、「予防的治療」、すなわち、関連する疾病、病状、又は疾患の発現を最小限にする、又は部分的若しくは完全に抑えることを目的とする治療、及び「支持療法」、すなわち、関連する疾病、病状、又は疾患の改善を目的とする他の特定の療法を補うために使用される治療を含む。
本明細書で使用する用語「心室再構築(リモデリング)」は、ストレス又は傷害に続いて、心臓組織のサイズ、形状、及び機能の変化をもたらす一連のイベント(遺伝子発現の変化、分子変化、細胞変化及び間質性変化を含む場合がある)を意味し、含む。当技術分野でよく知られているように、リモデリングは、心筋梗塞、圧負荷(例えば、大動脈弁狭窄、高血圧)、容量負荷(例えば、弁逆流)、炎症性心疾患(例えば、心筋炎)の後に発生する場合があり、又は特発性症例(例えば、特発性拡張型心筋症)中に発生する場合がある。
本明細書で使用する用語「血管新生」は、既存の血管からの新たな血管の成長を伴う生理的プロセスを意味する。
本明細書で使用する用語「新血管形成」は、血液又は血液成分によって灌流され得る機能的血管ネットワークの形成を意味し、含む。新血管形成は、血管新生、出芽(budding)血管新生、嵌入(intussuceptive)血管新生、萌出(sprouting)血管新生、治療的血管新生及び脈管形成を含む。
用語「細胞外マトリックス」、「細胞外マトリックス材料」、及び「ECM材料」は、本明細書において互換的に使用され、動物組織の細胞間に見られ、組織内で構造的要素として機能するコラーゲンを豊富に含む物質を意味する。それは典型的に、細胞によって分泌されるタンパク質及び多糖類の混合物を含む。細胞外マトリックスは、種々の方法で単離し処理することができる。細胞外マトリックス(ECM)材料は、小腸粘膜下層、胃粘膜下層、膀胱粘膜下層、組織粘膜、硬膜、肝臓基底膜、心膜又は他の組織から単離することができる。単離及び処理を受けて、それは、一般に、細胞外マトリックス又はECM材料と呼ばれる。
用語「薬物」、「医薬品」、「作用剤」、「活性剤」、「薬剤」、及び「活性剤製剤」は、本明細書において互換的に使用され、何らかの治療的効果、多くの場合は有益な効果をもたらす、作用剤、薬剤、化合物、組成物又はそれらの混合物、例えばその製剤等を意味し、含む。これは、温血動物、ヒト及び霊長類;鳥類;ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ及びブタ等の家庭や農場の動物;マウス、ラット及びモルモット等の実験動物;魚;爬虫類;動物園や野生の動物等の動物において局所的、又は全身的な影響又は複数の影響をもたらす任意の生理活性物質又は薬理活性物質を含む。
用語「薬物」、「医薬品」、「作用剤」、「活性剤」、「薬剤」、及び「活性剤製剤」は、従って、抗生物質、抗ウイルス剤、鎮痛剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痙薬、細胞‐細胞外マトリックス相互作用のモジュレータ、タンパク質、ホルモン、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び/又は抗血栓剤、DNA、RNA、修飾DNAやRNA、NSAID、DNA、RNA、又はタンパク質合成阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞移動を調節する化合物、組織の増殖及び成長を調節する化合物、及び血管拡張剤を意味し含むが、これらに限定されない。
用語「抗炎症薬」及び「抗炎症剤」も本明細書において互換的に使用され、「薬物」及び/又は「活性剤製剤」を意味し、含み、それは治療上有効な量が対象に投与されるとき、身体上の組織の炎症、すなわち、有害物資及び傷害された組織の両方を破壊し、弱め、遮断するように働く、組織の傷害又は破壊に対する組織の防御反応を防ぎ、又は治療する。従って、抗炎症剤は、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、アミプリロース塩酸塩、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン塩酸塩、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、コルメタゾンアセテート、コルトドキソン、デカン酸塩、デフラザコート、デラテストリル、デポテストステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナマート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、フルニソリド酢酸、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロン酢酸塩、フルクァゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドン酢酸、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メステロロン、メタンドロステノロン、メテノロン、メテノロン酢酸エステル、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルマート、ナブメトン、ナンドロロン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、オキシメトロン、パラニリン塩酸塩、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、プロキサゾールクエン酸塩、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサレート、サンギナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スタノゾロール、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テストステロン、テストステロンブレンド、テトリダミン、チオピナク、チクソコルトールピバル酸エステル、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、及びゾメピラックナトリウムを含むが、これらに限定されない。
用語「活性剤製剤」、「薬物製剤」、及び「作用剤製剤」も本明細書において互換的に使用され、1つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は追加の不活性成分と任意で組み合わせられる活性剤を意味し、含む。本発明に従って、製剤は、溶液又は担体中の懸濁液の形態のいずれかであり得る。
本明細書で使用する用語「薬理組成物」は、「薬物」、及び/又は「細胞外マトリックス材料」、及び/又は「薬物製剤」を含む組成物を意味し、含む。
本明細書で使用される用語「治療上有効」は、投与される「薬理組成物」、及び/又は「薬物」、及び/又は「活性剤製剤」の量が、一つ以上の原因、症状、又は疾病若しくは疾患の続発症を改善するために十分な量であることを意味する。そのような改善は、原因、症状、疾病又は疾患の続発症の減少又は変更のみを要し、必ずしも除去を要しない。
用語「送達」及び「投与」は本明細書において互換的に使用され、「薬理組成物」又は「薬物」あるいは「活性剤製剤」の治療対象、すなわち生体組織への注入を意味し、含む。
本明細書で使用する用語「経皮的」は、切れ目、切開、穴、カニューレ、管状アクセススリーブ又はポート等の形態に関わらず、患者又は対象の皮膚を通じた任意の貫通を意味し、含む。
用語「患者」及び「対象」は本明細書において互換的に使用され、温血動物、ヒト及び霊長類;鳥類;ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ及びブタ等の家庭や農場の動物;マウス、ラット及びモルモット等の実験動物;魚;爬虫類;動物園や野生の動物等を意味し、含む。
用語「含む(comprise)」、及び「含む(comprising)」、「含む(comprises)のような変化形は、「含むが、限定されない」ことを意味し、例えば、他の添加物、成分、整数又は工程を排除することを意図しない。
以下の開示は、本発明の1つ以上の実施形態を実施するための最良の形態を実施可能にするようにさらに説明するため提供される。本開示はさらに、いかなる場合も本発明を限定するのではなく、本発明の原理及びその利点について理解と認識を高めるために提供される。本発明は、本出願の係属中になされる任意の補正及びそれらの請求項から生ずる全ての均等物を含む添付の特許請求の範囲によってのみ画定される。
当業者に容易に理解されるように、本発明は、薬物及び薬理組成物の生体組織への送達の従来技術に関連する不利点及び欠点を実質的に低減又は排除する。
概して、本開示は、損傷又は罹患した生体組織、特に心血管組織に薬理組成物を直接送達するための方法及びシステムに関する。本発明はまた、損傷又は罹患した生体組織、特に心血管組織を、損傷又は罹患した組織への薬理組成物の「直接の」送達により治療する方法及びシステムに関する。本発明に従って、本発明に係る薬理組成物の治療有効量の損傷した又は罹患した組織への送達は、新血管形成、宿主組織の増殖、バイオリモデリング及び新しい組織の再生を誘導する。
注入送達システム
図1−10には、本発明の多針注入システムの好適な実施形態が詳細に記載されている。しかし、図示さら記述された多針注入システムが、空気作動手段、すなわち駆動力を利用するものであるが、本システムが、空気圧作動手段に限定されるものではないことは理解されよう。実際に、本発明によれば、本発明の多針注入システムはまた、液圧及び機械的作動手段を利用することができる。
図1−10には、本発明の多針注入システムの好適な実施形態が詳細に記載されている。しかし、図示さら記述された多針注入システムが、空気作動手段、すなわち駆動力を利用するものであるが、本システムが、空気圧作動手段に限定されるものではないことは理解されよう。実際に、本発明によれば、本発明の多針注入システムはまた、液圧及び機械的作動手段を利用することができる。
図1に、多針注入システム10の概略図が示されている。図1に示されているように、本システム10は、注入装置20及び関連する制御システム60を含む。
図2A、図2B及び図3に示されているように、本発明の好適な実施形態では、注入装置20は、(i)針アレイ22、針取付け部材30 (図5参照)及びそこに含まれる複数のリザーバー34を有する第一のハウジング21、ならびに(ii)複数のリザーバーピストン駆動部材42 、中央駆動ピストン44及び駆動力受け手段50を有する第二のハウジング21bを含む。
本発明の実施形態では、第一のハウジング21aは、約1〜50mmの範囲、好適には10〜25mmの範囲にある外径を有する。第一のハウジング21aの直径が対象組織領域への所望の投与量、針アレイ22の大きさ、及び個々の針24の大きさの関数であるであることが意図される。
本発明の実施形態では、第二のハウジング21bは、約2〜51mmの範囲、好適には11〜26mmの範囲にある外径を有する。第二のハウジング21bの直径が対象組織領域への所望の投与量、針アレイ22の大きさ、及び各リザーバー34の内腔の直径の大きさの関数であるであることが意図される。
好ましい実施形態では、各針の取付け部材30は、確実に第一のハウジング21aの第一の端部33a(すなわち近位端)に確実に係合している(図5B参照)。いくつかの実施形態では、各針取付け部材30は第一のハウジング21aの一体要素(単一ユニットとして形成)である。
図4A及び図4Bに示されているように、第一のハウジング21は好適に、第二のハウジング21bの第一の端部45a上のハウジングシート43によって受容されるように構成されたフランジのある領域36を遠位部33aに有する。第二のハウジングの第一の45aは、さらにハウジングリテーナ38のめねじと(協同して)螺合するように構成された複数のねじ47を含み、これにより、ハウジングリテーナ38が第二のハウジングのねじ47と係合し(締め付けられ)たときに、ハウジングリテーナ38は、第一のハウジング21aと第二のハウジング21bとを互いに確実に係合する。
図2Aないし図5Bに示されているように、針アレイ22は複数の針24を含む。本発明の実施形態では、各針24は、内腔26(図7を参照)(図示の実施形態では、針24の全長にわたって実質的に伸長する、0.159〜1.194mm(すなわち16g〜30g)の範囲にある公称直径を有する)を含む。
本発明にしたがって、各針24の長さは、2〜25mmの範囲にあってよい。 したがって、本発明のいくつかの実施形態では、各針24の長さは、約3〜10mmの範囲にある。いくつかの実施形態では、各針24の長さは約4〜5mmの範囲にある。
各針24の長さが、所望の投与量の送達の深さの関数であることが意図される。さらに、図7に示されているように、各針24の長さは、針先端角度に依存すると考えられる。
本発明の実施形態では、少なくとも一つ、より好ましくは、それぞれの針24は、免疫調節化合物でコーティングされる。
いくつかの実施形態では、免疫調節化合物は、限定されないが、 GAGは、デキストラン、アルギン酸塩及びキトサンを含む多糖類を含む。
いくつかの実施形態では、免疫調節化合物は、制限されないが、高分子量ヒアルロン酸( HMW -HA )を含む高分子材料を含む。
本発明にしたがって、針アレイ22は、任意の数、たとえば、二つ、六つ、七つ、九つ、十二個の針24を含むことができる。図2A及び図2Bの実施形態では、針アレイ22は七つの針24を含む。
本発明にしたがって、針アレイ22は、様々なパターンを含むことができる。図4Bに示されているように、いくつかの実施形態では、針24が実質的に等しく、実質的に円形のパターンで配置されている。
本発明にしたがって、円形パターンは、様々な直径を有することができる。一実施形態では、円形パターンは、0.40〜0.50インチの範囲の直径を有する。
本発明のいくつかの実施形態では、針24は、実質的に離間し、例えば、線状パターン、交差パターンなどの線状パターンで配置されている。
本発明にしたがって、針24は、限定ではないが、ステンレス鋼、ニチノール、ニクロム、 MP35N 、及びエルジロイ(elgiloy)を含む様々な材料を含むことができる。本発明の好適な実施形態では、各針24は生体適合性材料からなる。適切な生体適合性材料は、限定ではないが、マグネシウム、及びPEEK(商標)を含む。
図5Bに示されているとおり、各針24の第一の端部25aは、取付け部材30内に延びるそれぞれの針開口32に結合されている。
針24は、関連する(又は専用の)リザーバー34と第一の端部35aで連通している。各リザーバー34は、中に薬理組成物を受容するように設計され、構成された内腔を有する。
本発明のいくつかの実施形態では、各リザーバー34の内腔は、0.1〜10mmの範囲にある直径を有する。いくつかの実施形態では、各リザーバー34の内腔は0.4〜0.6mmの範囲の直径をもつ。
本発明にしたがって、各リザーバー34は、所定量の薬理組成物を中に受容し、含むように構成することができる。好適には、各リザーバ34は、少なくとも0.05ccの薬理学的組成物を中に受容し、含むように設計される。
各リザーバー34が設計され受容する薬理組成物の量が、針24の数及び所望の全投与量の関数であることが意図される。
したがって、本発明のいくつかの実施形態では、各リザーバー34は、約0.01〜1.5ccの範囲に薬理組成物を中に受容し、含むように設計される。いくつかの実施形態では、各リザーバー34は、約0.05〜1.0ccの範囲に薬理組成物を中に受容し、含むように設計される。いくつかの実施形態では、各リザーバー34は、約0.1〜0.2ccの範囲に薬理組成物を中に受容し、含むように設計される。
本発明にしたがって、各リザーバー34は、同様に、限定されないが、アクリル 、ポリカーボネート、 PTFE及びABSを含む様々な材料を含むことができる。
各リザーバー34は、さらに、リザーバー34の遠位端35bにリザーバーピストン40を摺動自在に収納するようになっている。本発明にしたがって、リザーバーピストン40は、様々な材質や略円筒状(図に示すように、図2A及び図2Bに示さているように )及び円形を含む形状を含むことができる。適切な材料は、限定はしないが、テフロン(登録商標)(PTFE) 、超高分子量ポリエチレン(UHMWPE) 、パーフルオロアルコキシ(PFA)及び他の同様の材料を含む。
図2A及び図2Bに示されているように、インジェクタ装置20の第二のハウジング21bは、複数のリザーバーピストン駆動部材又はロッド42 、中央駆動ピストン44及び駆動力受け手段50を含む。図2Aに示されているように、第二のハウジング21bは、リザーバーピストン駆動部材42及び中央駆動ピストン44を受容するように構成されている内腔41を含む。
本発明にしたがって、第二のハウジングの内腔の直径、したがって、内部容積は、リザーバーピストン21bに適用される所望の圧力に依存して変化することができる。
本発明のいくつかの実施形態では、第二のハウジング21bの内腔41は、約1〜50mmの範囲にある直径を有する。 いくつかの実施形態では、第二のハウジング21bの内腔41は、約10〜25mmの範囲にある直径を有する。
中央駆動ピストン44の大きさが、各リザーバーピストン40の所望の出力圧力の関数であることが意図される。非限定的な例であるが、中心駆動ピストン44の各リザーバーピストン40に対する所望の面積の比は、少なくとも0.5:1である。より好ましくは、中心駆動ピストン44の各リザーバーピストン40に対する所望の面積の比は、少なくとも1:1であり、このとき、中央駆動ピストン44に適用される圧力は、各リザーバーピストン40に個別に適用された各圧力と実質的に等しい。
本発明のいくつかの実施形態では、各リザーバーピストン駆動部材42は、リザーバ34の内腔の直径よりも少なくとも50μm小さいリザーバー嵌合(すなわち外側)直径を有する。
したがって、本発明のいくつかの実施形態では、各リザーバーピストン駆動部材42は、約0.050〜9.5mmの範囲にある外径を有する。いくつかの実施形態では、各リザーバーピストン駆動部材42は、約0.350〜0.550mmの範囲にある外径を有する。
本発明にしたがって、各リザーバーピストン駆動部材42の長さは、医薬組成物の所望の送達量の範囲、所望の投与量及び漏れの影響(又は「クリープ」)に対する各針の能力といったいくつかの要因に基づいて変えることができる。図示の実施形態では、各リザーバーピストン駆動部材42の長さは、約75〜125mmの範囲にある。
図2Aび図2Bに示されているように、各リザーバーピストン駆動部材42は、中央駆動ピストン44と連通している。図2A及び図2Bに図示の実施形態では、各リザーバーピストン駆動部材42は、中央駆動ピストン44に確実に係合される。
いくつかの実施形態では、中央駆動ピストン44は、第二のハウジング21bの内腔41よりも少なくとも0.050mm小さい外径を有する。いくつかの実施形態では、中央駆動ピストン44は、第二のハウジング21bの内腔41よりも小さな少なくとも約1.0〜3.0mmの範囲にある外径を有する。
本発明の好適実施形態では、中央駆動ピストン44は、第二のハウジング21bの内腔41により(従って、中に)シール可能に収納される。
図示の実施形態では、駆動力受け手段50は、第二のハウジング21Bの内腔41、すなわちエンドキャップ52を封止するための手段、および、図示された実施形態では、制御システム60からの空気圧駆動力54を受容するための手段を含む。
図2A及び図2Bに示されているように、駆動力受け手段54は、制御システム60と連通する(図10を参照)空気ラインを受容する構成された空気式継手を備える。
図示の実施形態では、制御システム60は、作動制御70(図1を参照)、表示手段(以下に詳細に説明される)、及び図示の実施形態では、インジェクタ装置20に対して空気圧駆動力を与える圧縮空気の供給源を含む。
本発明の好ましい実施形態では、制御システムは、少なくとも空気圧駆動又は作動力を規制するようにプログラムされ、構成され、それによって、薬理学的組成物が送達される。好ましくは、このような規制は、限定されないが、作動圧力及び送達モード、例えば、連続、単一パルス、複数のパルス、パルスの周波数、ボーラスなどを含む。
本発明にしたがって、制御システム60によって提供される圧力は、少なくとも5 psiである。いくつかの実施形態において、作動圧力は、約5〜1000 psiの範囲にあることが好ましい。
いくつかの実施形態において、作動圧力は、約100〜175psiの範囲であることが好ましい。好ましい実施形態において、作動圧力は約140〜160 psiの範囲である。
示されているように、いくつかの実施形態では、作動圧力のモードは、連続、単一のパルス、複数のパルスを含むことができる。本発明にしたがって、パルス数は2〜1000個のパルスを含むことができる。好ましい実施形態では、パルスの数は約1〜100個の範囲である。
本発明にしたがって、パルスの周波数は、0.1〜5kHzの範囲であってよい。好適な実施形態では、パルスの周波数は、1〜2kHzの範囲である。
本発明にしたがって、パルスのデューティサイクルは、0.01〜99.99パーセントの範囲であってよい。好ましい実施形態では、パルスのデューティサイクルは、 33.3〜50.0%の範囲である。
好ましい実施形態では、制御システム60は、次の少なくとも一つの機能を実施するように設計され、構成されている。(i)作動圧力を規制し、作動圧力の送達モード、したがって薬理組成物の送達を規制し、パルス化された作動圧力送達の周波数を規制し、ボーラスを規制し、送達が連続する場合に発生する薬剤送達の数を規制する。
いくつかの実施形態では、制御システム60は、さらに、限定はされないが、空気圧利用性、電子及び電気機械的電源を含む種々のシステムのパラメータをモニターするように設計されている。
上で示されたように、本発明の好ましい実施形態では、制御システム60は、表示手段も含む。本発明のいくつかの実施形態では、表示手段は、図6に示されているようなタッチスクリーンディスプレーを含む。
図6に示されている実施形態では、スクリーンディスプレー80は、入力手段及び作動圧力82、モード84及び周波数86の視覚表示を提供する。スクリーンディスプレー80は、入力手段及び三つの所定(又はプログラムされた)ボーラス選択88の視覚的な表示を提供する。
本発明にしたがって、スクリーンディスプレーはまた、多数の追加の入力及び視覚表示(限定はされないが、圧力供給の利用可能な圧力を含む)を提供することができる。他の実施形態(検知機構が下述されるような注入装置と関連して使用される)では、ディスプレーは、検知機構のデータ表示を示すことができる。
タッチスクリーンディスプレー80はまた、複数のウィンドウやモードを含むことができる。いくつかの実施形態では、タッチスクリーンディスプレーは、さらに、調査の設定及び医師の設定を含む。いくつかの実施形態では、調査の設定は、オペレータ、すなわち外科医が、周波数、デューティサイクル、サイクル数、及びボーラスの大きさを調整することを可能にする。
いくつかの実施形態では、医者の設定は、唯一オペレータがボーラスの大きさを調整することを可能にすることである。
さらに想定される実施形態では、ディスプレーとスクリーンの間を切り替え(この場合、ボーラスの大きさの設定を、調査の設定で調整することができる)、続いて個々のボーラスの大きさをテストするためにディスプレーを医師の設定に切り替えるオプションがある。
上記に示されたように、好ましい実施形態では、制御システム60は、さらに駆動制御手段70を含む。いくつかの実施形態では、作動制御手段は、外科医又は臨床医によって容易にアクセス可能なフットペダルを含む。いくつかの想定した実施形態では、駆動制御手段70は、注入器アクチュエータ20(図9を参照)の一体要素内に組み込まれる。
好ましい実施形態では、作動制御手段70は、(デジタルアナログ変換器を介する実施形態では)フットペダルからの値を受信し、これによりフットペダルの位置が決定される。他の実施形態では、フットペダルの作動の速度や力などの制御手段のデータは、例えば、注入速度又は周波数といった注入アクチュエータの機能を変更するために使用される。
本発明の実施形態では、注入制御装置60は、薬理学的組成物のプログラムされた送達中に、リザーバピストン40への実質的に等しい空気送達圧力を維持するようにプログラムされたエネルギー損失補償手段を含む。いくつかの実施形態では、エネルギー損失補償手段はプログラムされた可変駆動圧力を含む、たとえば、第二のハウジング21bの内腔41の体積(図2Bでは“V”と示されている)が(ピストン44が前方へ駆動されたとき)増加し場合、駆動圧力が所定量高まる。
本発明のいくつかの実施形態では、多針注入システム10は送達量制御手段を含む。いくつかの実施形態において、送達量制御手段は、各リザーバー34から送達される、したがって針24から対象組織への薬理組成物の量の視覚的指標を与えるために、注入器の第一のハウジング21b(図3を参照)上に目盛25を備える。
本発明のいくつかの実施形態では、量制御手段は、一つ以上のリザーバー34から放出される薬理組成物の体積を決定するための、一つ以上の量センサー、たとえば、MEMセンサーを備える。いくつかの実施形態では、 MEMセンサー(単数又は複数)は、針取付け部材30内に配置され、少なくとも一つの針の開口32と連通する。
本発明のいくつかの実施形態では、多針注入システム10はまた、送達パターン制御手段、たとえば、組織内への薬理組成物の分散パターンを制御する手段を含む。いくつかの実施形態において、送達パターン制御手段は、針の出力腔、すなわちチップ(先端)を含み、その定義された角度により達成される。いくつかの実施形態では、少なくとも一つの針24の先端角度(すなわち、針24の長手方向の軸に対する角度)は、約45°〜89°、より好適には、約60°〜89°(図7を参照)の範囲にある。
図8に示されているように、本発明の実施形態では、少なくとも一つの針24(好適には、各針24)は、針の先端近傍に複数の追加の出力内腔を有し、これにより、薬理組成物は、矢印Cfにより示された針24のそれぞれから流出できる。
本発明のいくつかの実施形態では、多針注入システム10はさらに、針、したがって注入深さ制御手段を含む。一実施形態では、注入深さ制御手段は、指定された深さを越えて組織内への浸透することを防止するために、針の遠位先端から所望の距離のところに、第一のハウジング21aの端部上に各針を覆うように、着脱自在に配置されるスペーサを含む。いくつかの実施形態では、スペーサは確実に第一のハウジング21aの端部に取り付けられる。
いくつかの実施形態では、注入深さ制御手段は、一つ以上の超音波システムを含む。いくつかの実施形態では、注入深さ制御手段は、注入されることになる組織の厚さを決定するために設計され、構成される第一の超音波システムを含む。
いくつかの実施形態では、ディスプレー手段は、組織の厚さデータを表示するようにプログラムされ、構成されている。これに代わる実施形態では、ディスプレー手段は、組織の視覚表示を表すようにプログラムされ、構成される。
いくつかの実施形態では、注入深さ制御手段が設計され、注入後に送達容量及び薬剤のエージェント分散の視覚表示を提供するように設計され、構成される第二の超音波システムを含む。
本発明にしたがって、この特定のデータを獲得する一つの手段が、組織の厚さの初期のデータから二次的な厚さデータを減算すること、したがって、注入された材料の形状及び位置を示すことを含む。
本発明にしたがって、上記の超音波システムの一方又は両方は、注入装置20又は制御システム60と一体となったもの、又はサブシステムであってもよい。これに代えて、上記の超音波システムの一方又は両方は、図10に示されているように、注入装置20及び/又は制御システム60(ライン72を介して)と通信する別個の要素又はサブシステムであってもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、注入深さ制御手段はCO2圧力検知システムを含む。上記の実施形態では、中央のCO2針が注入針アレイ22内又は近傍に備えられている。中央のCO2針は、CO2供給源及びCO2圧力規制手段と連通している。本発明にしたがって、CO2圧力規制手段は、CO2ガスをCO2針へ、そしてそこを通過するように、さらにCO2針が生体組織を侵入したときの圧力減を決定するために設計され、構成される。したがって、C02針が生体組織内に位置して突き進むとき、第一の圧力が反映される。CO2針が身体の内腔、たとえば心血管内に入るとき、第二の減少した圧力が反映されるだろう。
本発明のいくつかの実施形態では、注入深さの制御手段は、光システムを含む。いくつかの実施形態では、光システムは、光コヒーレンストモグラフィー(断層映像法)(OCT)を含む。
いくつかの実施形態では、OCTを介して得られたデータは、外科医が、注入される組織、注入される材料の位置及び向きをよりよく理解できるようにするために、データが数字や図表となるように、ディスプレー手段上に表示できる。いくつかの実施形態では、 OCTシステムは、注入システムに一体的に取り付けられ、あるいはこれに代わる実施形態では、注入システムにデータを配信する、接するように接続されたサブシステムを備える。
外科医又は臨床医が、最小の侵襲的又は経皮的な技術を使用して、本発明を実施する場合、担当医は、部位特異的注入を確実にするために、リアルタイムの可視化やナビゲーションを必要としてもよい。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、多針注入装置20及び/又はシステム60は、標的へとリアルタイムで追跡するために、送達装置の画像上に手術前のMRI又はCT画像を重ね合わせるMNav技術を含むか、又は採用する。
一実施形態では、外科医又は臨床医は、仮想三次元環境下での注入の間、一つ以上の針を追跡するために、造影剤及び/又はナビゲーション技術を採用する。
針アレイ22又は組立体(又は他の装置構成要素)は、所望の位置への薬理組成物の送達を案内するために、生理学的状態を測定するためのフィードバック要素又は生理学的センサーを含むことができる。たとえば、EKGリードが、第一のハウジング21の端部上又は針24の先端に含められてよく、あるいは心臓組織の電気的に反応、応答のない領域を測定し、注入をガイドするため、又は組成物の送達中に、心臓内の電気的現象をモニターできるようにするために、選択された組織内に送達されてもよい。治療中に、例えば、薬理組成物は、所望の条件が満たされるまで、組織領域に送達されてよい。また、ローカルEKGモニタリングが、心臓組織の電気的に反応、応答のない領域を対象とし、その中への注入をガイドするために使用することができる。
本発明のいくつかの実施形態では、多針注入システム10はさらに、注入装置20のリザーバー34に含まれる薬理組成物の温度を規制するために、加熱及び/冷却手段を有する。
薬理組成物
本発明にしたがって、様々な薬理組成物を、多針注射システムでもって、生体組織に投与又は送達することができる。適切な薬理組成物は、同時係属米国特許出願第11/182,551号、第13/732,943号、第13/573,569号、第13/782,115号(これれは全体として本明細書に組み込まれる)に開示されている。
本発明にしたがって、様々な薬理組成物を、多針注射システムでもって、生体組織に投与又は送達することができる。適切な薬理組成物は、同時係属米国特許出願第11/182,551号、第13/732,943号、第13/573,569号、第13/782,115号(これれは全体として本明細書に組み込まれる)に開示されている。
いくつかの実施形態で、一つ以上の薬理組成物が、対象の生物組織、たとえば、損傷又は罹患した組織に、本発明の多針注入システムにより、直接投与される。
好適な実施形態において、薬理組成物は少なくとも一つの細胞外マトリックス(以下、「ECM材料」)を含む細胞外マトリックス(ECM)組成物を含む。
本発明に従って、ECM材料は、米国特許第7,550,004号、第7,244,444号、第6,379,710号、第6,358,284号、第6,206,931号、第5,733,337号、及び第4,902,508号、並びに米国出願第12/707,427号(これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に開示されているように、種々の哺乳動物組織源から、及びそれを調製する方法により得ることができる。哺乳動物組織源は、小腸、大腸、胃、中皮、腎臓、膵臓、胎盤、心臓、膀胱、前立腺、成長するエナメルの周囲組織、成長骨の周囲組織、及び哺乳動物の器官からの任意の胎児組織を含むがこれらに限定されない。
本発明に従って、ECM材料は、全体的又は部分的に使用することができ、そのことにより、例えば、ECM材料は基底膜(又は移行上皮層)と下にある粘膜固有層、粘膜下層、筋層、及び漿膜のみを含む場合がある。組成物のECM材料成分は、これらの層のいずれか又は全部を含む場合があり、従って恐らく、粘膜下層を除いて、基底膜部分のみを含み得る。
本発明に従って、ECM材料は、本発明のECM組成物を形成するために、米国特許第5,275,826号、第6,579,538号、及び第6,933,326号に記載されるように、粒子状に形成され、及び流動化される場合がある。
本発明に従って、粒子状ECM材料を形成するために種々の従来の手段を使用することができる。いくつかの実施形態において、ECM材料はシート状に形成され、流動化され(又は水和され)、必要に応じて、凍結され、粉砕される。
本発明のいくつかの実施形態で、粉末のECM材料は、その後、所望の粒径を達成するためにフィルターにかけられる。従って、いくつかの実施形態において、ECM材料は、2000ミクロン以下の粒径を有する。いくつかの実施形態において、ECM材料は、好ましくは500ミクロン以下の粒径を有する。好適な実施形態において、ECM材料は、約20ミクロン乃至約300ミクロンの範囲にある粒径を有する。
本発明に従って、流動化又は乳化組成物(液体又は半固体の形態)は、種々の特定の濃度のECM材料を含むことができる。本発明のいくつかの実施形態では、ECM材料の濃度は、約5%より高く、より好ましくは、約20%より高く、さらにより好ましくは、約70%より高い。
上述のように、本発明のいくつかの実施形態で、ECM組成物は、損傷した組織又は心血管組織内へ注入されるように製剤化される、すなわち、注入可能なECM組成物である。本発明のいくつかの実施形態で、注入可能なECM組成物は従って、約70%の粒子状ECM材料及び約30%の完全に加水分解されたECMゲルを含む。
本発明に従って、本発明の薬理組成物はさらに、損傷した組織の治療の助けになる、及び/又は組織再生プロセスを容易にするための一つ以上の追加の生物活性剤又は生物活性成分を含み得る。
いくつかの実施形態で、本発明の薬理組成物は従って、少なくとも一つの薬物又は薬理組成物を含み、それは、抗生物質又は抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗疼痛剤、麻酔薬、鎮痛薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痙薬、細胞‐細胞外マトリックス相互作用のモジュレータ、タンパク質、ホルモン、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び/又は抗血栓剤、DNA、RNA、修飾DNA及びRNA、NSAID、DNA、RNA又はタンパク質合成阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞移動を調節する化合物、組織の増殖及び成長を調節する化合物、及び血管拡張剤を含み得るが、これらに限定されない。
本発明のいくつかの態様において、薬物は具体的には、抗炎症剤を含む。適切な抗炎症薬は、同時係属米国特許出願第13号/ 573,569号に説明されている。
本発明のいくつかの実施形態で、薬物はスタチン、すなわち、HMG−CoA還元酵素阻害薬を含む。本発明に従って、適合するスタチンは、アトルバスタチン(LIPITOR(商標))、セリバスタチン、フルバスタチン(Lescol(商標))、ロバスタチン((Mevacor(商標)、Altocor(商標)、Altopre(商標))、メバスタチン、ピタバスタチン(Livalo(商標)、Pitava(商標))、プラバスタチン(Pravachol(商標)、Selektine(商標)、Lipostat(商標))、ロスバスタチン(Crestor(商標))、及びシンバスタチン(Zocor(商標)、Lipex(商標))を含むがこれらに限定されない。スタチンと他の作用剤との組み合わせを含むいくつかの活性剤、エゼチミブ/シンバスタチン(Vytorin(商標))等も適合する。
本発明のいくつかの態様において、生物活性剤は、キトサンなどのキチン誘導体を含む。
本発明のいくつかの実施形態で、生物活性剤は細胞を含む。本発明に従って、細胞は、限定することなく、幹細胞を含む場合があり、例えば、ヒト胚幹細胞、胎児細胞、胎児心筋細胞、筋線維芽細胞、間葉系幹細胞、自家移植拡張心筋細胞、脂肪細胞、全能性細胞、多能性細胞、血液幹細胞、筋芽細胞、成体幹細胞、骨髄細胞、間葉系細胞、胚性幹細胞、実質細胞、上皮細胞、内皮細胞、中皮細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、外因性細胞、内因性細胞、幹細胞、造血性幹細胞、多能性幹細胞、骨髄由来前駆細胞、前駆細胞、心筋細胞、骨格細胞、未分化細胞、多能性前駆細胞、単能性前駆細胞、単球、心筋細胞、心筋芽細胞、骨格筋芽細胞、マクロファージ、毛細血管内皮細胞、異種細胞、及び同種細胞等を含む場合がある。
本発明のいくつかの実施形態で、生物活性剤はタンパク質を含む。本発明に従って、タンパク質は、限定することなく、増殖因子、コラーゲン、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン(GAG)鎖、糖タンパク質、サイトカイン、細胞表面付随性タンパク質、細胞接着分子(CAM)、血管新生増殖因子、内皮リガンド、マトリカイン、マトリックスメタロプロテアーゼ、カドヘリン、免疫グロブリン、線維性コラーゲン、非線維性コラーゲン、基底膜コラーゲン、マルチプレキシン、小型ロイシンリッチプロテオグリカン、デコリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、ケラトカン、ルミカン、エピフィカン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、パールカン、アグリン、テスティカン、シンデカン、グリピカン、セルグリシン、セレクチン、レクチカン、アグリカン、ベルシカン、ニューロカン、ブレビカン、細胞質内ドメイン‐44(CD44)、マクロファージ刺激因子、アミロイド前駆体タンパク質、ヘパリン、コンドロイチン硫酸B(デルマタン硫酸)、コンドロイチン硫酸A、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチン(Fn)、テネイシン、エラスチン、フィブリリン、ラミニン、ニドジェン/エンタクチン、フィビュリンI、フィビュリンII、インテグリン、膜貫通分子、血小板由来増殖因子(PDGF)、上皮増殖因子(EGF)、形質転換増殖因子アルファ(TGF‐α)、形質転換増殖因子ベータ(TGF‐β)、線維芽細胞増殖因子‐2(FGF‐2)(別名、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF))、トロンボスポンジン、オステオポンチン、アンジオテンシン変換酵素(ACE)、及び血管内皮増殖因子(vascular epithelial growth factor)(VEGF)を含み得る。
本発明に従って、上で参照した生物活性剤は、任意の形態を含むことができる。本発明のいくつかの実施形態において、生物活性成分又は複数の成分、例えば、シンバスタチン及び/又はキトサンは、マイクロカプセルを含み、それはその中に収容される薬剤が遅れて送達されるようにする。
本発明の範囲内で送達され得る追加の適切な薬理組成物は、特許公開第20070014874号、第20070014873号、第20070014872号、第20070014871号、第20070014870号、第20070014869号、及び第20070014868号に開示される(それらはその全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれる)。
生物組織を対象にするための送達
上に示されているように、本発明の多注入システムは、様々な生体器官及び/又は組織に一つ以上の薬理組成物を送達するために用いることができる。
上に示されているように、本発明の多注入システムは、様々な生体器官及び/又は組織に一つ以上の薬理組成物を送達するために用いることができる。
本発明のいくつかの実施形態において、本発明に係る一つ以上のECM組成物が多針注入システムを介して損傷し又は罹患した心血管組織に直接投与され、送達される。本発明に従って、ECM組成物は、心臓壁及び/又はそれに関連する種々の心血管構造に直接投与され得る。
当業者には周知なうに、ヒトの心臓壁は、心内膜と言われる単一の扁平上皮の内部の層から成る。心内膜は心筋(厚さが一定でない心臓筋)に重なり、心膜と言われる多層組織構造内に包まれる。臓側心膜又は心外膜と言われる心膜の最も内側の層が心筋を覆う。線維性心膜と言われる心膜の最も外側の層が、壁側心膜を胸骨、大血管及び横隔膜に付着させる。
本発明に従って、ECM組成物は、本発明の多針注入装置でもって、記載の構造のそれぞれ、特に心筋に送達することができ、これにより、新血管形成、宿主組織の増殖、及びバイオリモデリングが誘導される。
上述のように、心筋梗塞、すなわち、心筋のかなりの部分の壊死につながる不可逆的な心筋傷害は、心室機能の急激な低下、及びストレス下で梗塞組織の拡張をもたらす場合がある。このことは心筋細胞イベントの連鎖反応シーケンスを引き起こす。多くの場合、この進行性の心筋梗塞の拡張及びリモデリングは、心室機能の低下及び心不全につながる。
心筋梗塞が発生すると、適切な血流を受けなくなった心筋組織は死に、瘢痕組織に置き換わる。この梗塞組織は収縮期に収縮することができず、実際に収縮期に伸展を受ける場合があり、即時の心室機能の低下につがる。梗塞組織のこの異常な動きは、まだ生き残った梗塞周囲組織(正常組織と梗塞組織との間の接合部の組織)への電気的活動の遅れた伝導や異常な伝導を引き起こし、又、梗塞周囲組織へ余分な構造的ストレスをかける。
即時の血行力学作用に加えて、梗塞した心臓組織は、三つの主要なプロセス、梗塞拡大、梗塞伸展、及び心室リモデリングを経る。これらの因子は、個別に及び組み合わせにより、梗塞部位から離れた心臓組織に見られる最終的な機能不全に寄与する。
梗塞拡大は、梗塞域内の組織の固定した、永久的な、不均衡な局所的薄膜化及び拡張である。梗塞伸展は、心筋梗塞に続く追加の心筋壊死である。梗塞伸展は、梗塞組織の全質量の増加をもたらす。
しかし、心筋梗塞の記載された作用は、本発明のECM組成物を梗塞心血管組織へ直接投与することにより改善又は除去され得る。同時米国特許出願第11/182,551号及び第13/573,569号に説明されているように、ECM組成物は、新血管形成、宿主組織増殖、バイオリモデリング、及び部位特異的な構造的及び機能的特性を備えた新たな心臓組織構造の再生を誘導するであろう。
実施例
以下の実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し及び本発明を実施できるようにするために提供される。それらは本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表として説明される。
以下の実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し及び本発明を実施できるようにするために提供される。それらは本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表として説明される。
実施例1
五つ(5)のブタの心臓が仔ブタから得られた。除去後、心臓は生理食塩水浴に保存された。
五つ(5)のブタの心臓が仔ブタから得られた。除去後、心臓は生理食塩水浴に保存された。
第1の心臓を浴から取り出した。心臓壁の厚さは、Aスキャン超音波センサを用いて、4mmから2cmより大きい範囲にあることが決定された。
図2及び図3に図示されたような本発明に係る多針注入システムが提供され、注入手順のために準備された。
本発明のECM組成物も提供された。ECM組成物は二つの成分、ブタの腸由来のECM(すなわち、SIS)粒子及びSISゲルを含んだ。SIS粒子はSIS材料を含み、それは低温で特定の粒径に粉砕され、その後解凍されて送達のために注射器に充填された。粒径は50〜350ミクロンの範囲であった。
SISゲルはSIS材料を含み、それは低温で粉砕され、酸中の酵素消化を受け、凍結乾燥され、所定の濃度に再構成された。SISゲルはその後の消毒及び中和処理も施された。SISゲルも注射器に充填された。
材料は、処理を通して低温状態に維持された。
注入可能なECM組成物を得るために、約4ccのSISゲルを6ccの粒子状SISと混合した。
注入可能なECM組成物は、その後、注入装置のリザーバーに移された。
注入制御システムが続いて以下の送達パラメータ:20及び30ミリ秒、並びに約60〜120psiの範囲にある圧力での二つ(2)の等しいパルスを与えるために設定された。記載のパラメータは、パルス当たり約0.5〜1.0mlの範囲でECM組成物が送達されるようにした。
ECM組成物はその後第1の心臓の壁内に送達された。心臓壁の注入部分はその後、ECM組成物の送達パターンを評価するために、視覚的に、及びBスキャン超音波(すなわち、エコー)センサにより観察された。それぞれの針の注入部位で実質的に一様な送達(すなわち、量及び広がり)が観察された。
心臓壁の注入部分は又切断されて送達パターンを観察された。手順は、送達が一様であり、且つそれぞれの針の注入部位の所定の針の深さで、心室腔から望ましい安全域を有することを確認した。
上に記載された試験手順は同様に残りの四つ(4)のブタの心臓についても用いられた。変化したパラメータは、ECM組成物におけるSISゲルの割合のみであった。
第2の心臓では、ECM組成物は第1の心臓に使用されたECM組成物と同様であり、すなわち、約4ccのSISゲルと6ccの粒子状SISであった。
第3及び第4の心臓では、ECM組成物は約2ccのSISゲルと8ccの粒子状SISを含んだ。
第5の心臓では、SISゲルは使用されなかった。ECM組成物は従って、約10ccの粒子状SISを含んだ。
それぞれの例で、送達は同様に一様であり、それぞれの針の注入部位の所定の針の深さで、心室腔から望ましい安全域を有していた。
実施例2
連続してマイクロスフィアを冠動脈に注入することによりCHFが誘導された仔ブタが提供された。
連続してマイクロスフィアを冠動脈に注入することによりCHFが誘導された仔ブタが提供された。
図2及び図3に図示されているような本発明に係る多針注入システムが本発明のECM組成物の注入のために用意された。
実施例1に記載されたようなECM組成物も提供された。組成物の混合物は混合された約4ccのSISゲルと6ccの粒子状SISを含み、注入可能なECM組成物が得られた。
注入可能なECM組成物は、その後、注入装置のリザーバーに移された。
注入制御システムが同様に、以下の送達パラメータ:20及び30ミリ秒、並びに約60〜120psiの範囲にある圧力における二つの等しいパルスを与えるために設定された。記載のパラメータは、パルス当たり約0.5〜1.0mlの範囲でECM組成物を送達するようにした。
ブタの心臓は、その後露出された。A Bスキャン超音波センサが続いて、梗塞領域の深さを評価するために使用された。
続いてECM組成物が梗塞領域に送達された。心臓壁の注入部分はその後、ECM組成物の送達パターンを評価するために、視覚的に、及びBスキャン超音波(すなわち、エコー)センサを用いて観察された。それぞれの針の注入部位で実質的に一様な送達(すなわち、量及び広がり)が観察された。ECM組成物は又、心室壁の外に出ることなく、梗塞領域に留まった。
さらに、溢出や塞栓は観察されなかった。
続いて補助人工心臓を心尖に配置し、動物は何事もなく回復した。
本発明に従って、2〜4週間以内に、梗塞領域に近接して、新血管形成、宿主組織の増殖、バイオリモデリング、新しい組織の再生が観察される。
当業者には容易に理解されるように、本発明は、損傷した心臓組織を治療するための従来技術の方法及びシステムと比較して多数の利点を提供する。とりわけ、以下のような利点がある。
・損傷した生体組織、特に、新血管組織に送達されたときに、新血管形成を誘導し、損傷した心血管組織の生存及び再生を促進する薬理組成物の提供。
・損傷した生体組織、特に、新血管組織に送達されたときに、宿主組織の増殖、バイオリモデリング、及び部位特異的な構造的及び機能的特性を有する心血管組織構造の再生を誘導する細胞外マトリックス(ECM)組成物の提供。
・薬理組成物、特に、ECM組成物を損傷した又は罹患した生体組織に直接に投与するための改良された方法及びシステムの提供。
・損傷した生体組織、特に、新血管組織に送達されたときに、新血管形成を誘導し、損傷した心血管組織の生存及び再生を促進する薬理組成物の提供。
・損傷した生体組織、特に、新血管組織に送達されたときに、宿主組織の増殖、バイオリモデリング、及び部位特異的な構造的及び機能的特性を有する心血管組織構造の再生を誘導する細胞外マトリックス(ECM)組成物の提供。
・薬理組成物、特に、ECM組成物を損傷した又は罹患した生体組織に直接に投与するための改良された方法及びシステムの提供。
本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、当業者は、種々の変更及び修正を本発明に加え、種々の用法及び条件に適合させ得る。このように、これらの変更及び修正は、適切に、公正に、及び意図されて、以下の特許請求の範囲の均等物の全範囲内にある。
Claims (15)
- 薬物を生体組織に送達する注入システムであって、
アレイに配列された複数の針と、
薬理組成物を中に受容する、前記複数の針のそれぞれと、それぞれ流体連結された複数のリザーバーと、
空気圧供給源と、
該空気圧供給源および前記複数のリザーバーと流体連結された空気駆動システムと、ここで空気駆動システムは、前記リザーバーおよび複数の針からの前記薬理組成物の第一の放出を複数の送達モードで誘導し、
前記複数の針から放出される前記薬理組成物の量を制御するめの薬物送達量制御手段と、
前記空気駆動システムを制御するための作動制御手段を含む制御システムと、
を含む注入システム。 - 前記複数の針が七つの針である、請求項1に記載の注入システム。
- 前記リザーバーのそれぞれが、少なくとも0.05ccの前記薬理組成物を受容する、請求項1に記載の注入システム。
- 前記リザーバーのそれぞれが、各リザーバーの第一の端部に配置されるリザーバーピストンを有し、前記ピストンのそれぞれが第一の断面積を有する、請求項1に記載の注入システム。
- 前記空気駆動システムが、前記リザーバーピストンのそれぞれから第一の距離離れた中央駆動ピストンを含み、前記駆動ピストンが第二の断面積を有する、請求項1に記載の注入システム。
- 前記駆動ピストンの前記第二の断面積と前記第一の断面積との比が、少なくとも0.5:1である、請求項5に記載の注入システム。
- 前記作動制御手段が、前記空気圧供給源により与えられる作動圧力を5−1000psiの範囲内に維持するためにプログラムされている、請求項1に記載の注入システム。
- 前記駆動モードが、連続およびパルス化された送達を含む、請求項1に記載の注入システム。
- 前記パルス化された送達が0.1Hz−5kHzの範囲にある周波数を有する、請求項8に記載の注入システム。
- 前記作動制御手段が、前記送達モードを制御するためにプログラムされている、請求項8に記載の注入システム。
- 前記薬理組成物が細胞外マトリックス(ECM)を含む、該ECM組成物が小腸粘膜下層(SIS)、膀胱粘膜下層(UBS)、膀胱の上皮基底膜(UBM)、肝臓基底膜(LBM)、胃粘膜下層(SS)、中皮組織、植物源由来のコラーゲン、細胞からの培養物の合成細胞外マトリックス、皮下細胞外マトリックス、大腸細胞外マトリックス、胎盤細胞外マトリックス、修飾細胞外マトリックス、心臓細胞外マトリックス、および肺細胞外マトリックスから成る群から選択されたECM材料を含む、請求項1に記載の注入システム。
- 前記ECM組成物が、さらに少なくとも一つの補助生物活性剤を含む、請求項11に記載の注入システム。
- 前記私物活性剤が、血小板由来増殖因子(PDGF)、上皮増殖因子(EGF)、形質転換増殖因子アルファ(TGF‐α)、形質転換増殖因子ベータ(TGF‐β)、線維芽細胞増殖因子‐2(FGF‐2)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、神経増殖因子(NGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、腫瘍壊死因子アルファ(TNA‐α)、および胎盤増殖因子(PLGF)からなる群から選択される増殖因子を含む、請求項12に記載の注入システム。
- 前記生物活性成分が、ヒト胚幹細胞、胎児心筋細胞、筋線維芽細胞、間葉系幹細胞、自家移植拡張心筋細胞、脂肪細胞、全能性細胞、多能性細胞、血液幹細胞、筋芽細胞、成体幹細胞、骨髄細胞、間葉系細胞、胚性幹細胞、実質細胞、上皮細胞、内皮細胞、中皮細胞、線維芽細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、外因性細胞、内因性細胞、造血性幹細胞、骨髄由来前駆細胞、心筋細胞、骨格細胞、胎児細胞、未分化細胞、多能性前駆細胞、単能性前駆細胞、単球、心筋芽細胞、骨格筋芽細胞、マクロファージ、毛細血管内皮細胞、異種細胞、同種細胞および生後の幹細胞から成る群から選択される細胞を含むことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記生物活性剤が、コラーゲン(I-Vタイプ)、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン(GAG)鎖、糖タンパク質、サイトカイン、細胞表面付随性タンパク質、細胞接着分子(CAM)、内皮リガンド、マトリカイン、カドヘリン、免疫グロブリン、線維性コラーゲン、非線維性コラーゲン、基底膜コラーゲン、マルチプレキシン、小型ロイシンリッチプロテオグリカン、デコリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、ケラトカン、ルミカン、エピフィカン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、パールカン、アグリン、テスティカン、シンデカン、グリピカン、セルグリシン、セレクチン、レクチカン、アグリカン、ベルシカン、ニューロカン、ブレビカン、細胞質内ドメイン‐44(CD44)、マクロファージ刺激因子、アミロイド前駆体タンパク質、ヘパリン、コンドロイチン硫酸B(デルマタン硫酸)、コンドロイチン硫酸A、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチン、テネイシン、エラスチン、フィブリリン、ラミニン、ニドジェン/エンタクチン、フィビュリンI、フィビュリンII、インテグリン、膜貫通分子、トロンボスポンジン、オステオポンチン、およびアンジオテンシン変換酵素(ACE)から成る群から選択される活性剤を含む、請求項12に記載の注入システム。
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