JP2015534697A - 生物学的経路の調節相互作用の学習および同定用のシステムならびに方法 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、Zは、経路中の調節型サイクルにより必要とされる規格化定数である。
以前に開発されたアルゴリズム(本明細書に参照として援用される国際公開第2013/062505号および国際公開第2011/139345号)を、調節ノードがどのようにアルゴリズムにより扱われるかを変更することにより拡張した。因子グラフを構築し、多くの種類のデータ間での比較を可能にするために、以前に開発されたアルゴリズムは、入力データを、いくつかの制御に対して、下方に(down)、上方に(up)、または標準に(normal)に離散化する。調節ノードは、DNAから活性タンパク質までの進路に沿ったいくつかの時点での所定の遺伝子の調節に関与した遺伝子の全ての活性シグナルを収集する。これらのシグナルは、因子を介した遺伝子のセントラルドグマの構造と結び付けるシグナルの変数に収集される。以前に開発されたアルゴリズムの下、調節ノードは、活性シグナルまたは阻害シグナルが伝達されたかどうかを決定するために、入力シグナルの票決を単純に取る。
経路モデルを作成する多くの方法が存在し、代表的なモデルは、Reactome、PID、およびBioCartaのNCI PIDパースから作成され、2012年2月27日のBioPAXのレベル3のフォーマットでダウンロードされる。この経路モデルは、7111のタンパク質、52のRNA遺伝子、15のmiRNA遺伝子、7813の複合体、1574の遺伝子ファミリー、および586の抽象的な生物学的工程を含むものであった。分子の活性状態(3266の阻害性)、2120の転写活性リンク、および397の転写抑制リンクを変化させる8603の相互作用が存在し、7813の複合体に対する24129の構成成分、および1574の遺伝子ファミリーの7170のメンバーが存在した。
Claims (34)
- 学習エンジンであって、
複数のオミックスデータセットを受信するよう構成したオミックス入力インターフェースと、
前記インターフェースと結合したオミックス処理モジュールであって、
複数の経路要素を有する経路モデルにアクセスすることであって、前記複数の経路要素のうち少なくとも2つの要素が、複数の制御型パラメータの関数として、進路であって、前記進路に沿って活性を制御する制御ノードを有する進路を介して互いに結合し、
前記オミックス入力インターフェースを介して、前記オミックスデータセットの少なくとも1つを取得し、
前記少なくとも1つのオミックスデータセットおよび前記経路モデルに基づき、前記複数の制御型パラメータの中で相互作用の相関の組み合わせを推測し、かつ
前記相互作用の相関に基づき前記経路モデルを更新する
よう構成される、オミックス処理モジュールと
を含む、学習エンジン。 - 前記オミックスデータセットが、全ゲノムデータ、部分的ゲノムデータ、または異なる配列対象を含む、請求項1に記載の学習エンジン。
- 前記オミックス入力インターフェースに結合したゲノムデータベースまたはシークエンシング装置をさらに含む、請求項1または2に記載の学習エンジン。
- 前記経路要素が、DNA配列、RNA配列、タンパク質、およびタンパク質機能のうちの少なくとも1つを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の学習エンジン。
- 前記経路要素がDNA配列を含み、かつ前記複数の調節型パラメータのうちの少なくとも1つが、転写因子、転写アクチベータ、RNAポリメラーゼサブユニット、シス調節エレメント、トランス調節エレメント、アセチル化ヒストン、メチル化ヒストン、およびリプレッサーからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の学習エンジン。
- 前記経路要素がRNA配列を含み、かつ前記複数の調節型パラメータのうちの少なくとも1つが、開始因子、翻訳因子、RNA結合タンパク質、リボソームタンパク質、siRNA、およびポリA結合タンパク質からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の学習エンジン。
- 前記経路要素がタンパク質を含み、かつ前記複数の調節型パラメータのうちの少なくとも1つが、リン酸化、アシル化、タンパク質分解性切断、および少なくとも第2のタンパク質との関連である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の学習エンジン。
- 前記オミックス処理モジュールが、確率モデルを使用して前記相互作用の相関を推測するよう構成される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の学習エンジン。
- 前記確率モデルが、共依存性調節モデルを使用する、請求項8に記載の学習エンジン。
- 前記確率モデルが、独立性調節モデルを使用する、請求項8または9に記載の学習エンジン。
- 前記確率モデルが、前記複数の調節型パラメータと前記進路の前記活性との間の依存性の重要度、および/または前記進路の活性から得られる前記調節型パラメータ間の条件付き依存性の重要度をさらに判定する、請求項10に記載の学習エンジン。
- 前記確率モデルが、前記調節型パラメータの前記相互作用の兆候をさらに判定する、請求項11に記載の学習エンジン。
- 経路モデルの作成方法であって、
オミックス入力インターフェースを介して、少なくとも1つのオミックスデータセットを取得することと、
オミックス処理モジュールを介して、複数の経路要素を有する経路モデルにアクセスすることであって、前記複数の経路要素のうちの少なくとも2つが、複数の調節型パラメータの関数として、進路であって、前記進路に沿って活性を制御する制御ノードを有する進路を介して互いに結合されている、ことと、
前記オミックス処理モジュールを介して、前記少なくとも1つのオミックスデータセットおよび前記経路モデルに基づき、前記複数の調節型パラメータの中で相互作用の相関の組み合わせを推測することと、
前記相互作用の相関に基づき前記経路モデルを更新することと
を含む、方法。 - 前記オミックスデータセットが、全ゲノムデータ、部分的ゲノムデータ、または異なる配列対象を含み、かつ前記オミックスデータセットが、ゲノムデータベース、BAMサーバ、またはシークエンシング装置から取得される、請求項13に記載の方法。
- 前記推測するステップが、確率モデルに基づく、請求項13または14に記載の方法。
- 前記確率モデルが、共依存性および/または独立性調節モデルを使用する、請求項15に記載の方法。
- 前記複数の調節型パラメータと前記進路の前記活性と間の依存性の重要度、および/または前記進路の活性から得られる前記調節型パラメータ間の条件付き依存性の重要度を判定するステップをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 前記調節型パラメータの相互作用の兆候を判定するステップをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 経路モデルの調節ノードの調節型パラメータのサブタイプに特異的な相互作用の相関を同定する方法であって、
オミックス入力インターフェースを介して、サブタイプ組織を表す少なくとも1つのオミックスデータセットを取得することと、
オミックス処理モジュールを介して、複数の経路要素を有する経路モデルにアクセスすることであって、前記複数の経路要素の少なくとも2つが、前記複数の調節型パラメータの関数として、進路であって、前記進路に沿って活性を制御する調節ノードを有する進路を介して互いに結合される、ことと、
前記オミックス処理モジュールを介して、前記複数の調節型パラメータの中での相互作用の確率解析により前記サブタイプ組織を表す前記少なくとも1つのオミックスデータセットから、サブタイプの相互作用の相関を導出することと、
前記経路モデルに、前記導出したサブタイプの相互作用の相関を提示することと
を含む、方法。 - 前記サブタイプ組織が、薬剤耐性組織、転移性組織、薬剤処置済組織、または組織のクローン変異体である、請求項19に記載の方法。
- 生体外で、コンピュータ内で、および生体内での実験の内の少なくとも1つを使用して、前記導出したサブタイプの相互作用の相関を検証するステップをさらに含む、請求項19に記載の方法。
- サブタイプに特異的な組織に属する組織を表すオミックスデータセットを分類する方法であって、
オミックス入力インターフェースを介して、前記組織を表す前記オミックスデータセットを取得することと、
経路モデル中の調節ノードの複数の調節型パラメータの中で相互作用の相関の組み合わせを、前記オミックスデータセットに対して導出することと、
知られているサブタイプに特異的な組織に関連すると予め知られている相互作用の相関組み合わせに、前記導出した相互作用の相関の組み合わせを一致させることと、
前記一致を使用して、前記知られているサブタイプに特異的な組織に属する組織を表す前記オミックスデータセットを分類することと
を含む、方法。 - 前記取得するステップが、知られていない調節特性を有する組織の組織試料から、前記組織を表す前記オミックスデータセットを作成することを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記組織の試料が、腫瘍組織試料である、請求項22または23に記載の方法。
- 前記知られているサブタイプに特異的な組織が、薬剤耐性組織、転移性組織、薬剤処置済組織、または組織のクローン変異体である、請求項22〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 複数の経路要素を有する経路モデル中の新薬開発につながる標的を同定する方法であって、前記複数の経路要素のうち少なくとも2つが、複数の調節型パラメータの関数として、進路であって、前記進路に沿って活性を制御する調節ノードを有する進路を介して互いに結合され、前記方法が、
オミックス入力インターフェースを介して、組織を表すオミックスデータセットを取得することと、
前記経路モデルの前記調節ノードの前記複数の調節型パラメータの中で相互作用の相関の組み合わせを、前記オミックスデータセットに対して導出することと、
薬剤が前記進路の前記活性に影響すると同定することであって、前記薬剤が、前記相互作用の相関に干渉すると予測されることと
を含む、方法。 - 前記調節ノードが、転写、翻訳、およびタンパク質の翻訳後修飾のうちの少なくとも1つに影響を与える、請求項26に記載の方法。
- 前記薬剤が、商業的に入手可能な薬剤であり、知られている作用モードを有する、請求項26に記載の方法。
- 複数の経路要素を有する経路モデルにおける標的経路を同定する方法であって、前記要素の少なくとも2つが、複数の調節型パラメータの関数として、進路であって、前記進路に沿って活性を制御する調節ノードを有する前記進路を介して互いに結合され、前記方法が、
オミックス入力インターフェースを介して、組織を表すオミックスデータセットを取得することと、
前記経路モデルの前記調節ノードの前記複数の調節型パラメータの中で相互作用の相関の組み合わせを、前記オミックスデータに対して導出することと、
前記相互作用の相関に関する薬剤の知られている作用に基づき、経路を前記標的経路として同定することと
を含む、方法。 - 前記知られている作用が、キナーゼの阻害性作用、受容体の阻害性作用、および転写の阻害性作用のうちの少なくとも1つである、請求項29に記載の方法。
- 前記標的経路が、カルシウム/カルモジュリン調節経路、サイトカイン経路、ケモカイン経路、増殖因子調節経路、ホルモン調節経路、MAPキナーゼ調節経路、ホスファターゼ調節経路、またはRas調節経路である、請求項29に記載の方法。
- 前記同定した経路に基づき処置の勧告を提供するステップをさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 薬剤の処置作用をコンピュータ内でシミュレートする方法であって、
複数の経路要素を有する経路モデルを取得することであって、前記複数の経路要素の少なくとも2つが、複数の調節型パラメータの関数として、進路であって、前記進路に沿って活性を制御する調節ノードを有する進路を介して互いに結合される、ことと、
少なくとも1つの調節型パラメータに影響を与えることが知られている薬剤を同定することと、
オミックス処理モジュールを介し、かつ前記薬剤の知られている作用に基づき、前記調節ノード、前記活性、および少なくとも前記経路モデルの前記調節型パラメータの内の、少なくとも1つを、コンピュータ内で変質させることと、
前記経路モデルの前記変質の二次的な作用を判定することと
を含む、方法。 - 前記二次的な作用が、別の調節ノード、別の活性、および前記経路モデルの別の調節型パラメータにおけるものである、請求項33に記載の方法。
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