CN112289389B - 一种影响靶向治疗药物疗效的评估模型 - Google Patents

一种影响靶向治疗药物疗效的评估模型 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种影响靶向治疗药物疗效的评估模型，所述评估模型用于检测拷贝数改变对靶向治疗药物疗效的影响，所述评估模型的构建包括以下步骤：获取靶向治疗中曲妥珠单抗受拷贝数改变的影响作用机制；构建所述拷贝数改变的条件概率函数，从所述条件概率函数中获取变量M得分和R值；根据所述M得分和R值获取期望最大化算法，利用所述期望最大化算法构建所述评估模型。证明了所提出的EM算法在估计条件概率参数方面可以优于其他基于阈值的离散化方法，并通过EM算法的这些条件概率估计，进一步认识到了拷贝数改变干扰靶向治疗过程中药物疗效的治疗效果，提高了对于癌症治疗过程的医学认识，推动了肿瘤医学的发展和进步。

Description

一种影响靶向治疗药物疗效的评估模型
技术领域
本申请涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种影响靶向治疗药物疗效的评估模型。
背景技术
靶向疗法包括小分子和单克隆抗体抑制剂，是新兴的用于治疗癌症的肿瘤药物。与化学疗法全面攻击包括肿瘤以及骨髓和毛囊等正常器官的快速分裂细胞不同，靶向治疗直接影响失调的生物途径以阻止肿瘤生长，提高治疗效果并降低毒性。迄今为止，许多靶向药物已被FDA批准。例如贝伐单抗，是一种人源化药物，可通过干扰血管内皮生长因子的功能并减少新血管的形成而发挥作用，已被证明是临床有效的，目前被用于治疗转移性结直肠癌。例如，肿瘤样本中拷贝数改变与基因表达失调之间的频繁一致性揭示了拷贝数改变定量影响基因转录的能力：拷贝数的得失可能分别导致过表达(激活)和下调(失活)，且现有技术中一致性关系可能并不总是成立。
此外，参与信号转导途径的拷贝数改变如何干扰信号转导从而影响治疗效果，目前仍不清楚。下游基因的拷贝数改变是否通常会导致比上游基因更大的信号偏离也是不确定的，沿路径积累的拷贝数改变数量是否与偏离线性相关都未经过科学证明。
发明内容
基于此，有必要针对上述技术问题，提供一种影响靶向治疗药物疗效的评估模型。
本发明实施例公开了一种影响靶向治疗药物疗效的评估模型，所述评估模型用于检测拷贝数改变对靶向治疗药物疗效的影响，所述评估模型的构建包括以下步骤：
获取靶向治疗中曲妥珠单抗受拷贝数改变的影响作用机制；
构建所述拷贝数改变的条件概率函数，从所述条件概率函数中获取变量M得分和R值；
根据所述M得分和R值获取期望最大化算法，利用所述期望最大化算法构建所述评估模型。
进一步的，所述条件概率函数中包括影响所述拷贝数改变的串扰参数ηi、条件参数δi、串扰偏置Δi、条件偏置Δ’i，所述M得分和R值为所述串扰参数ηi、条件参数δi、串扰偏置Δi、条件偏置Δ’i的函数。
进一步的，所述M得分为所述拷贝数改变干扰效应的评分函数，所述M得分的评分函数为：
Figure BDA0002763039090000021
进一步的，所述R值为所述拷贝数改变干扰效应的方差函数，所述R值的方差函数为：
Figure BDA0002763039090000022
进一步的，所述评估模型基于贝叶斯网络检测基因表达失调之间的频繁一致性，通过所述拷贝数改变定量影响基因转录的能力，并通过药物靶点在信号传导途径中基因表达的激活和失活确定所述评估模型对药物疗效的影响效果。
进一步的，所述药物靶点的信号传导途径为串结点结构，所述信号转导途径共有n+1个蛋白质参与者，包括从药物靶点的根X0传导到叶Xn，任一所述蛋白质参与者Xi对应于特定基因Gi。
进一步的，任一非根结点Xi都存在一个额外的潜在亲本Yi影响其激活，所述亲本Yi表示所述特定基因Gi的拷贝数改变状态。
进一步的，所述拷贝数改变对靶向治疗药物疗效的影响过程中，具有干扰信号转导能力的所述拷贝数改变的数量直接影响靶向治疗中药物疗效，所述拷贝数改变数量和剩余药物有效性的降低呈正相关，且降低曲线为非线性。
本申请带来的有益效果：实施例公开了一种影响靶向治疗药物疗效的评估模型，所述评估模型用于检测拷贝数改变对靶向治疗药物疗效的影响，所述评估模型的构建过程中，证明了M得分和R值在靶向治疗效果中的作用和重要性。由于M分和R值是条件概率串扰参数ηi、条件参数δi、串扰偏置Δi、条件偏置Δ’i的函数，因此从数据中估计这些参数是检测和评估不良CNA效果的必要步骤，通过微阵列基因表达水平之类的连续测量由激活/失活信号加高斯噪声组成，通过仿真，证明了所提出的EM算法在估计条件概率参数方面可以优于其他基于阈值的离散化方法，并通过EM算法的这些条件概率估计，正确评估了M得分并应用于在特定靶向治疗中检测得分CNA，并且所述评估模型对于微阵列基因测量中的非正态性是稳健的。进一步认识到了拷贝数改变干扰靶向治疗过程中药物疗效的治疗效果，提高了对于癌症治疗过程的医学认识，进一步推动了肿瘤医学的发展和进步。
附图说明
图1为一个实施例治疗靶点从X0开始到Xn结束的信号转导图；
图2为一个实施例中评估模型构建过程的流程示意图；
图3为一个实施例中M得分与R值之间的关系示意图；
图4为一个实施例中评估M分数表现的简单模型；
图5为一个实施例中不良CNA数量与药物有效性之间的关系示意图。
具体实施方式
为了使本申请的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
靶向治疗除了众多优点之外，还伴随着许多挑战和劣势，其副作用虽然不那么严重，但仍然具有一定的危害性。另外，一些患者可能对治疗药物表现出原发性耐药或适度反应，这可能是由于拷贝数改变(CNA)，通路串扰和其他有关药物代谢的个体差异引起的。由于治疗药物的毒副作用和高成本，评估靶向治疗的价值和有效性以及确定合适的患者是延长生存期和实现个性化治疗的重要任务。
本发明实施例公开了一种影响靶向治疗药物疗效的评估模型，所述评估模型检测拷贝数改变对靶向治疗药物疗效的影响，如图2所示，所述评估模型的构建包括以下步骤：
步骤S101，获取靶向治疗中曲妥珠单抗受拷贝数改变的影响作用机制；
步骤S102，构建所述拷贝数改变的条件概率函数，从所述条件概率函数中获取变量M得分和R值；
步骤S103，根据所述M得分和R值获取期望最大化算法，利用所述期望最大化算法构建所述评估模型。
具体地，所述评估模型的构建过程中，证明了M得分和R值在靶向治疗效果中的作用和重要性。由于M分和R值是条件概率串扰参数ηi、条件参数δi、串扰偏置Δi、条件偏置Δ’i的函数，因此从数据中估计这些参数是检测和评估不良CAN(拷贝数改变)效果的必要步骤，通过微阵列基因表达水平之类的连续测量由激活/失活信号加高斯噪声组成，通过仿真，证明了所提出的EM(期望最大化)算法在估计条件概率参数方面可以优于其他基于阈值的离散化方法，并通过EM算法的这些条件概率估计，正确评估了M得分并应用于在特定靶向治疗中检测得分CNA，并且所述评估模型对于微阵列基因测量中的非正态性是稳健的。进一步认识到了拷贝数改变干扰靶向治疗过程中药物疗效的治疗效果，提高了对于癌症治疗过程的医学认识，进一步推动了肿瘤医学的发展和进步。
其中，对于路径的字符串结构是对使用M得分和R值的软限制，贝叶斯网络中的CP(条件概率)表示上下文条件和从模型外包的串扰，当一个非根节点包含多个影响其激活的已知父节点时，总是可以将那些分支节点视为外部因素并纳入其中只要系统保持非循环状态，它们对CP参数的控制贡献。从生物学上讲，这些额外的亲代会导致对原始亲代的控制较少，从而导致子代的调节和串扰参数更大。在这些情况下，无论CNA如何，靶向药物的效率都将降低，因此，应用M得分和R值的价值将降低。
本实施例中拷贝数图谱是通过微阵列技术获得的基因组数据，可以提供有关药物反应的有用信息并阐释个性化治疗的方法。一种贝叶斯网络模型基于曲妥珠单抗在HER2信号通路中的作用机制被应用于此，其中拷贝数改变作为潜在亲本修改信号传导。同时，定义了两个模型参数M得分和R值，它们代表CNA对药物疗效的定性和定量影响，是条件概率的函数。一种用于从连续测量(如微阵列数据)中估计条件概率，并通过M得分和R值算法，可以使期望最大化算法。仿真结果表明，该算法在CP判断方面优于经典的阈值法，从而提升不良CNA的检测性能。并通过真实数据提供了曲妥珠单抗治疗中不良CNA的几种乳腺癌候选药物。
本实施例基于贝叶斯网络，该网络已用于研究基因调控系统和信号通路。基于靶向药物曲妥珠单抗及其通过HER2信号通路的作用机制，建立了一个考虑CNA信号转导干扰的串结构贝叶斯网络模型，并建立了两个评分函数：“M得分”和“条件概率的“R值”用于评估CNA对药物效用的影响，期望最大化算法用于评估连续指标(例如微阵列数据)的M得分和R值。仿真结果表明，本实施例中EM算法在参数估计和不良CNA检测方面优于经典的基于阈值的协议。总之，拟议的贝叶斯网络中，M得分和R值模拟了CNA对靶向治疗的定性和定量影响，并且EM算法为评估M得分和R值提供了良好的CP估计。M得分和R值提供有关CNA对药物有效性的影响的定性和定量信息，当可以根据现有数据估算信号转导的CP时，就可以访问M得分，它们之间的关系如图3所示。
优选地，所述条件概率函数中包括影响所述拷贝数改变的串扰参数ηi、条件参数δi、串扰偏置Δi、条件偏置Δ’i，所述M得分和R值为所述串扰参数ηi、条件参数δi、串扰偏置Δi、条件偏置Δ’i的函数。所述M得分为所述拷贝数改变干扰效应的评分函数，所述M得分的评分函数为：
Figure BDA0002763039090000061
进一步的，所述R值为所述拷贝数改变干扰效应的方差函数，所述R值的方差函数为：
Figure BDA0002763039090000062
具体地，概率特征可以用贝叶斯网络来建模。其中，令Xi,1Xi,0分别表示关系Xi＝1(激活)和Xi＝0(失活)，令Yi,1Yi,0分别表示具有一定CNA的情况和具有正常拷贝数的情况。在这种情况下，为了使贝叶斯网络更加完整，我们使用了一系列的条件概率。当拷贝数正常时，称为串扰参数的CPηi指的是其父Xi-1处于非活动状态时Xi的激活概率。同样，称为条件参数的CPδi表示当其父Xi-1处于活动状态时Xi的失活概率。通常，较小的ηi和δi值表示从节点Xi-1到Xi的通信更强。当出现某个CNA时，当出现某个CNA时，假定基因Gi的CNA通过将串扰参数ηi的偏置Δi和条件参数δi的偏置Δ’i相加来介导从节点Xi-1到Xi的信号传递。当Δi>0和Δ’i>0时，信号通过的强度减弱。为了量化靶向治疗的反应，将新的变量E0→n通过X0到Xn的途径定义为治疗后Xn(输出)被灭活的概率减去治疗前Xn被灭活的概率。
将由于CNA Yi，i＝1，...，n引起的信号偏差Δi和Δ’i合并在一起的药物有效性E0→n示为可分解因子：
Figure BDA0002763039090000063
其中
fi(Xi-1，Xi，Yi)＝1-ηi-δi-(Δi+Δ′i)Ii；
其中，Ii是一个指示函数，在存在特定CNA(Yi，1)的情况下定义为1，在没有基因Gi的CNA(Yi，0)的情况下定义为0。且该途径中参与者的绝对位置不会影响E0→n的值，这表明上游和下游CNA的权重相等，无论它们在信号传导中的顺序如何。将多变量函数E0→n分解为几个较低维函数fi的乘积后，从中可以清楚地得出，Δi+Δ’i>0的和越大，表示的干扰越大，CNA Yi在治疗上更不利，具有E0→n的有效性。基于此，代表CNA干扰效应的M得分的评分函数和R值的方差函数便通过上述得以构建。
在一个实施例中，所述评估模型基于贝叶斯网络检测基因表达失调之间的频繁一致性，通过所述拷贝数改变定量影响基因转录的能力，并通过药物靶点在信号传导途径中基因表达的激活和失活确定所述评估模型对药物疗效的影响效果。
在一个实施例中，如图1所示，所述药物靶点的信号传导途径为串结点结构，所述信号转导途径共有n+1个蛋白质参与者，包括从药物靶点的根X0传导到叶Xn，任一所述蛋白质参与者Xi对应于特定基因Gi；进一步的，任一非根结点Xi都存在一个额外的潜在亲本Yi影响其激活，所述亲本Yi表示所述特定基因Gi的拷贝数改变状态。
具体地，基于曲妥珠单抗在HER2信号通路中假定的MOA，应用数学和图形化建模研究CNAs如何影响药物疗效。考虑一个药物靶点X0和一个总共有n+1个参与者(蛋白质)的信号转导途径，X0→X1→···→Xn，其中箭头表示信号通过的方向，每个蛋白质Xi对应于特定基因Gi。令n为表示其激活状态的二进制变量(1：活动；0：不活动)。如图1所示，信号通路可以由n个有向边连接的n+1个节点以图形方式表示。根X0反映药物靶标是否被治疗剂结合(1：未结合并保持活性；0：结合并变为无活性)，叶Xn表示信号输出，信号传导途径是串结构的，并且输出信号Xn被认为是增殖相关的并且倾向于由于肿瘤细胞中X0处的1处故障而被激活。本实施例通过将每个中间节点Xi，i＝1，…，n-1包含一个父节点Xi-1和一个子节点Xi+1。另外，每个非根结点Xi，i＝1，...，n都表示一个额外的潜在亲本Yi影响其激活，其中Yi表示基因Gi的CNA状态。由于这些CNA对信号通过的影响可能显著，也可能不显著，因此相应的关系用有向线段和虚线表示。
在一个实施例中，如图5所示，所述拷贝数改变对靶向治疗药物疗效的影响过程中，具有干扰信号转导能力的所述拷贝数改变的数量直接影响靶向治疗中药物疗效，所述拷贝数改变数量和剩余药物有效性降低呈正相关，且降低曲线为非线性。
具体地，图5的结果揭示了具有干扰信号转导能力的CNA如何影响靶向治疗效果。通常当沿着信号转导途径存在更多不良CNA时，剩余药物有效性的百分比降低。下降曲线是非线性的：开始时迅速下降，如果涉及更多的CNA，则逐渐减小。如实线所示，其表示M得分＝0.1且η＝δ＝0.05的情况，当信号转导途径中存在三个不良CNA时，药物有效性可下降至50％。当M分数等于0.2(虚线)时，这种非线性关系变得更加清晰，只有两个CNA可以迫使药物有效性降低到30％。CP参数η和δ也可改变CNA影响药物有效性的方式。图中虚线和点虚线是指η＝δ＝0.1的情况，其中曲线略微快于η＝δ＝0.05的曲线。
在一个实施例中，如图4所示，考虑一个包含三个元素A，B和C的简单仿真模型。如图4(a)所示，A调节B，C代表影响从A传递到B的调节信号的CNA状态。在阴性情况下，如图4(b)所示，元素A仍然控制b，但C变成独立的随机数变量。在一种模拟中，假定没有CNA，并且C固定为0。通过EM算法估计
Figure BDA0002763039090000081
或
Figure BDA0002763039090000082
的性能，通过方法离散化，并通过使用10000次重复得到的RMS(均方根值)误差来比较按中介离散化的性能，每次均方根误差都会得出估计值，样本大小是从50到500中选择的特定数，从而可以比较了当数据为连续量度时CP估计的性能。在进行估计M得分对不良CNA的检测能力中，模拟了10000个正(相关)和10000个负(独立)情况，并应用了接收机工作特性(ROC)曲线。模拟结果表明，嵌入连续测量中的大量样本或较小的高斯噪声强度通常可以更好地估计串扰参数和条件参数。
应该理解的是，虽然上述流程图中的各个步骤按照箭头的指示依次显示，但是这些步骤并不是必然按照箭头指示的顺序依次执行。除非本文中有明确的说明，这些步骤的执行并没有严格的顺序限制，这些步骤可以以其它的顺序执行。而且，上述流程图中的至少一部分步骤可以包括多个子步骤或者多个阶段，这些子步骤或者阶段并不必然是在同一时刻执行完成，而是可以在不同的时刻执行，这些子步骤或者阶段的执行顺序也不必然是依次进行，而是可以与其它步骤或者其它步骤的子步骤或者阶段的至少一部分轮流或者交替地执行。
以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种影响靶向治疗药物疗效的评估模型构建方法，其特征在于，所述评估模型用于检测拷贝数改变对靶向治疗药物疗效的影响，所述评估模型的构建包括以下步骤：
获取靶向治疗中曲妥珠单抗受拷贝数改变的影响作用机制；
构建所述拷贝数改变的条件概率函数，从所述条件概率函数中获取变量M得分和R值；所述条件概率函数中包括影响所述拷贝数改变的串扰参数ηi、条件参数δi、串扰偏置Δi、条件偏置Δ’i，所述M得分和R值为所述串扰参数ηi、条件参数δi、串扰偏置Δi、条件偏置Δ’i的函数；所述M得分为所述拷贝数改变干扰效应的评分函数，所述M得分的评分函数为：
Figure FDA0003731283920000011
所述R值为所述拷贝数改变干扰效应的方差函数，所述R值的方差函数为：
Figure FDA0003731283920000012
根据所述M得分和R值获取期望最大化算法，利用所述期望最大化算法构建所述评估模型。
2.根据权利要求1所述的影响靶向治疗药物疗效的评估模型构建方法，其特征在于，所述评估模型基于贝叶斯网络检测基因表达失调之间的频繁一致性，通过所述拷贝数改变定量影响基因转录的能力，并通过药物靶点在信号传导途径中基因表达的激活和失活确定所述评估模型对药物疗效的影响效果。
3.根据权利要求2所述的影响靶向治疗药物疗效的评估模型构建方法，其特征在于，所述药物靶点的信号传导途径为串结点结构，所述信号转导途径共有n+1个蛋白质参与者，包括从药物靶点的根X0传导到叶Xn，任一所述蛋白质参与者Xi对应于特定基因Gi。
4.根据权利要求3所述的影响靶向治疗药物疗效的评估模型构建方法，其特征在于，任一非根结点Xi都存在一个额外的潜在亲本Yi影响其激活，所述亲本Yi表示所述特定基因Gi的拷贝数改变状态。
5.根据权利要求1所述的影响靶向治疗药物疗效的评估模型构建方法，其特征在于，所述拷贝数改变对靶向治疗药物疗效的影响过程中，具有干扰信号转导能力的所述拷贝数改变的数量直接影响靶向治疗中药物疗效，所述拷贝数改变数量和剩余药物有效性的降低呈正相关，且降低曲线为非线性。
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