JP2015528725A - 糖尿病を患う人に複数の危険度指標を用いて糖尿病を管理する方法及びシステム - Google Patents

Abstract

測定されたグルコース値の日別危険度範囲を動かしているのが低血糖であるか、それとも高血糖であるかを認識する上で患者を支援するために、グルコース測定に基づいて、患者に日別危険度範囲の各々に含まれる各要素を告知する方法及びシステムについて記載する。【選択図】図２

Description

本発明は、糖尿病を患う人に複数の危険度指標を用いて糖尿病を管理する方法及びシステムに関する。

真性糖尿病は、十分な量のホルモン剤を膵臓が生成できないことによって生じる慢性の代謝障害であり、そのため、代謝によって糖質及びデンプンを適切に吸収できなくなる。この不全が高血糖に、すなわち血漿中に過剰量の分析物が存在することにつながる。持続的な高血糖は、四肢の切断の危険性と共に、脱水症、ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、循環器疾患、慢性腎不全、網膜障害、及び神経障害など、種々の重大な症状及び重篤な長期間の合併症と関連付けられてきた。治癒は依然として可能でないため、血中分析物の水準を正常範囲内に常に維持するために、絶えず血糖管理をもたらす永久的な治療法が必要である。そのような血糖管理は、外用薬を患者の身体に規則的に供給し、それによって血中分析物の上昇レベルを低減することによって達成される。

外用薬は一般に、速効型の薬物と中間型の薬物との混合物を皮下注射器で毎日、複数回注入することによって投与されていた。この治療法は、高頻度で血中分析物を評価することを必要としないが、送達が生理学的な薬物生成とは異なるため、このようにして達成可能な血糖管理の程度は、どの薬物がより低速でかつより長時間にわたって血流に進入するかによって、最適以下となることが判明している。血糖管理の改善は、いわゆる集中的薬物療法によって達成され得るが、その集中的薬物療法は、複数回の日常的な注射に基づくものであり、基礎薬を与えるために持続性の薬物を１日に１回又は２回注射すること、及び速効型の薬物を食前にその食事の量に比例した量で更に注射することを含む。従来型の注射器は、少なくとも部分的にドラッグペンで置き換えられているが、高頻度の注射はそれでもなお、患者、特に注射剤を確実に自己投与できない者にとっては非常に不便である。

薬物送達装置の発展によって、糖尿病治療における相当な改善が達成されており、注射器又はドラッグペンの必要性、及び複数回の日常的な注射の管理から患者を解放している。薬物送達装置は、天然の生理学的プロセスとのより高度な類似性を示すと共に、標準的な又は個別に修正されたプロトコルに従って、患者により良好な血糖管理をもたらすように制御され得る方式で、薬物の送達を可能にしている。

加えて、薬物送達装置によって、腹腔内の空間に直接的に又は経静脈的に送達することが達成され得る。薬物送達装置は、皮下配置用に埋込み型装置として構成されてもよく、あるいはカテーテル、カニューレの経皮的挿入又はパッチなどによる経皮的薬物輸送によって患者に皮下注入するための輸液セットを備えた外部装置として構成され得る。外部薬物送達装置は、衣類に装着されるか、衣類の下又は内側に隠されるか、あるいは身体に装着され、一般には、装置若しくは別の遠隔装置に内蔵されたユーザーインターフェイスによって制御される。

薬物送達装置は、薬物又は任意の生物学的に有効な物質を、食事又は高度な分析物の値、水準若しくは濃度を考慮するために更なる薬物又は「ボーラス」を伴って、糖尿病患者に基本的な速度で注入することによる糖尿病管理を支援するために利用されてきた。この薬物送達装置は、フレキシブルホースによる輸液セットとして既知の注入器に接続される。注入器は、典型的には、皮下カニューレ、そのカニューレが取り付けられる接着剤付きマウントを有する。カニューレは、フレキシブルチューブが注入器から切断されている間も、カニューレ及びマウントがユーザーの皮膚表面上の定位置に留まるようにするため、クイックディスコネクトを有してもよい。薬物送達装置の種類にかかわらず、許容可能な血糖管理を達成するためには血中分析物の監視が必要である。例えば、適量の薬物を薬物送達装置によって送達するには、患者が頻繁に自身の血中分析物レベルを測定し、この値を外部ポンプ用のユーザーインターフェイスに手動で入力することが必要となり、次いでこのユーザーインターフェイスが、初期設定又は現在使用中の薬物送達プロトコルに対する好適な修正、すなわち投与量とタイミングを算出し、これに従って、後に薬物送達装置と通信してその動作を調節する。血中分析物濃度の測定は、典型的には、酵素系の試験紙によって血液サンプルを受容し、酵素反応に基づいて血中分析物の値を算出する、手持ち型の電子計器などの一時的な測定装置によって実施される。

近年、連続的な分析物監視もまた、薬物送達装置と共に利用されており、糖尿病患者に注入されている薬物をより良好に制御することが可能となっている。グルコース監視に加えて、糖尿病を患う人は、例えば、インスリン投与などの薬物治療を実施しなければならない場合が多い。糖尿病を患う人は、血糖濃度を低減するためにインスリンを自己投与する場合がある。個人が予め決められた量のインスリンを投与するのを可能にする、例えば、皮下注射器、インスリンペン、及びインスリンポンプといった現在利用可能な多くの機械装置が存在する。そのようなインスリンポンプの１つが、Ａｎｉｍａｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されている製品であるＡｎｉｍａｓ（登録商標）Ｐｉｎｇである。もう１つは、同様にＡｎｉｍａｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されているＡｎｉｍａｓ（登録商標）Ｖｉｂｅである。

糖尿病を患う人々は、例えば、不規則な食物消費又は運動などによって悪影響を及ぼされないように、しばしば彼らのライフスタイル全般の厳格な管理を維持しなければならない。更に、特定の糖尿病患者を扱う医師は、糖尿病を制御するための効果的な治療や治療の変更を提供するために、その患者のライフスタイルに関する詳細な情報を必要とする。現在、糖尿病患者のライフスタイルを管理する方法の１つとして、その患者にライフスタイルに関する紙の日記をつけさせることがある。別の方法として、その患者にライフスタイルに関する出来事を単に記憶させ、各診察時に医師にその詳細を伝えさせることがある。

ライフスタイルに関する情報を記録する上記の方法は、本質的に難しく、時間がかかり、かつ場合によっては正確ではない。紙の日記は、患者が必ずしも常に携帯しておらず、必要な時に正確に記録できない場合がある。このような紙の日記は小さいため、ライフスタイルにおける出来事の詳細な記述を必要とする詳細情報を記入することが難しい。更に、手書きのノートを手作業で確認し、その情報を解釈すべき医師に質問された際に、しばしば、患者はライフスタイルの主要な出来事を忘れている場合がある。紙の日記からは、要素情報を抽出又は分類するための分析が得られない。また、この情報の縮図又は概要もない。二次データ記憶システム、例えば、データベース又はその他電子システムへのデータ入力は、この二次データ記憶装置への、ライフスタイルデータを含む情報の労力を要する複写作業を必要とする。データの記録が難しいため、関連情報を思い出しながら入力することになり、結果として不正確かつ不完全な記録となる。

この指標に対し危険度範囲を動かす低血糖又は高血糖の影響を示す、この指標の基礎となる各要素も提示される場合、特定の危険度指標（すなわち平均日別危険度範囲）の利用が更に改善されることを出願人は発見した。

一態様において、被験者の糖尿病を管理するためのシステムが提供される。このシステムは、少なくとも１つのグルコースモニタと、少なくとも１つのバイオセンサと、制御器と、を含む。少なくとも１つのグルコースモニタは、グルコース濃度を表す電気信号を与える少なくとも１つのバイオセンサにおける生理液との酵素反応に基づいてグルコース濃度を測定するように構成される。制御器は少なくとも１つのグルコースモニタと通信する。制御器は、所定の期間における各日の最大高血糖値及び最大低血糖値と共に平均日別危険度範囲を測定するために、少なくとも１つのグルコースモニタ及びポンプから、所定の期間にわたってグルコースモニタによって測定されたグルコース濃度を受信又は送信するように構成される。

この態様において、制御器は、以下の式及び論理条件を用いて、平均日別危険度範囲（ＡＤＲＲ）と最大高血糖値及び最大低血糖値を決定するように構成される。

ＬＲ＝ｍａｘ（ＲＬ（ＢＧ））
ＨＲ＝ｍａｘ（ＲＨ（ＢＧ））
各日の日別危険度範囲は、ＤＲＲ＝ＬＲ＋ＨＲと定義され、
ＡＤＲＲは平均日別危険度範囲を含み、
ｉはＭ日までの連続する日数を含み得、
Ｍは、ＡＤＲＲが算出される日数を含み得、
ＬＲは、各日の最大低血糖値を含み得、
ＨＲは、各日の最大高血糖値を含み得、

ｆ（ＢＧ）＜０の場合はＲＬ（ＢＧ）＝Ｒ（ＢＧ）、そうでない場合はＲＬ（ＢＧ）＝０とし、
ｆ（ＢＧ）＞０の場合はＲＨ（ＢＧ）＝Ｒ（ＢＧ）、そうでない場合はＲＨ（ＢＧ）＝０とし、
ここで、α＝１．０８４（ｍｍｏｌ／Ｌの場合は１．０２６）
β＝５．３８１（ｍｍｏｌ／Ｌの場合は１．８６１）
γ＝１．５０９（ｍｍｏｌ／Ｌの場合は１．７９４）である。

このシステムにおいて、制御器は、平均日別危険度範囲の各日の日別危険度範囲と共に最大高血糖値及び低血糖値を表示装置にて告知するように構成されることが更に特筆される。このシステムのグルコース測定の回数は、平均日別危険度範囲と最大高血糖値及び低血糖値を決定するために、各日に少なくとも３回でなければならず、期間は、約１日〜約１２０日の任意の日数、又はそれらの組み合わせを含み得る。

更に別の態様において、少なくともグルコースモニタ、バイオセンサ、及び制御器を用いて、ユーザーの糖尿病を管理するための方法が提供される。この方法は、グルコースモニタ及びバイオセンサで、ユーザーの生理液中の複数のグルコース値を測定すること、測定したグルコース値をモニタと制御器の少なくとも一方のメモリに記憶すること、所定の期間の各日ごとに記憶する工程のグルコース値から平均日別危険度範囲を決定すること、所定の期間の各日ごとに記憶されたグルコース値から最大高血糖値及び最大低血糖値を算出すること、並びに所定の期間の各日ごとに平均日別危険度範囲と最大高血糖値及び低血糖値を告知することによって達成され得る。この方法において、算出する工程は、以下の式及び論理条件を用いて、各日ごとに最大高血糖値及び低血糖値を確認することを含み得る。

ｆ（ＢＧ）＜０の場合はＲＬ（ＢＧ）＝Ｒ（ＢＧ）、そうでない場合はＲＬ（ＢＧ）＝０とし、
ｆ（ＢＧ）＞０の場合はＲＨ（ＢＧ）＝Ｒ（ＢＧ）、そうでない場合はＲＨ（ＢＧ）＝０とし、
ＬＲ＝ｍａｘ（ＲＬ（ＢＧ））
ＨＲ＝ｍａｘ（ＲＨ（ＢＧ））
ＬＲは、各日の最大低血糖値を含み得、
ＨＲは、各日の最大高血糖値を含み得、
各日の日別危険度範囲は、ＤＲＲ＝ＬＲ＋ＨＲと定義され、
ここで、α＝１．０８４（ｍｍｏｌ／Ｌの場合は１．０２６）
β＝５．３８１（ｍｍｏｌ／Ｌの場合は１．８６１）
γ＝１．５０９（ｍｍｏｌ／Ｌの場合は１．７９４）である。

ここでも、この方法において、平均日別危険度範囲の決定は、以下の形式の式を用いて、各日ごとに平均を算出することを含み得る。

ＡＤＲＲは平均日別危険度範囲を含み得、
ｉはＭ日までの連続する日数を含み得、
Ｍは日数である。

更に、この方法において、告知する工程は、一方の軸がグルコース値を表し、もう一方の軸が日数を表す、１つのデカルトグラフに、最大高血糖値及び低血糖値を表示することと、一方の軸が低から、中、高の危険度範囲を表し、もう一方の軸が日数を表す、別のデカルトグラフに、平均日別危険度範囲の各日ごとに日別危険度範囲を表示することと、を含み得る。グルコース測定の回数は、平均日別危険度範囲と最大高血糖値及び低血糖値を決定するために、各日に少なくとも３回でなければならず、所定の期間は、約１日〜約１２０日の任意の日数、又はそれらの組み合わせを含み得ることが特筆される。

これら及び他の実施形態、特徴並びに利点は、以下に述べる本発明の異なる例示的実施形態のより詳細な説明を、はじめに下記に簡単に述べる添付の図面とあわせて参照することによって当業者にとって明らかになるであろう。

本明細書に組み込まれる明細書の一部をなす添付図面は、現時点における本発明の好適な実施形態を図示したものであって、上記に述べた一般的説明並びに下記に述べる詳細な説明とともに、本発明の特徴を説明する役割を果たすものである（同様の数字は同様の要素を表す）。
糖尿病管理システムの例示的な実施形態を示す。 図１のシステムで利用される技術の例示的な論理図を示す。 １日など、所定の時間で行われたグルコース測定から得られた総合的な日別危険度範囲を示す。 図３Ａのグルコース測定の日別危険度範囲の各構成要素を示す。

以下の詳細な説明は、図面を参照しつつ読まれるべきもので、異なる図面中、同様の要素は同様の符号にて示してある。図面は必ずしも一定の縮尺を有さず、選択した実施形態を示したものであって、本発明の範囲を限定するものではない。詳細な説明は、本発明の原理を限定するものではなく、あくまでも例として説明するものである。この説明文は、当業者による発明の製造及び使用を明確に可能ならしめるものであり、出願時における発明を実施するための最良の形態と考えられるものを含む、発明の複数の実施形態、適応例、変形例、代替例及び使用例を述べるものである。

本明細書で任意の数値や数値の範囲について用いる「約」又は「およそ」という用語は、構成要素の部分又は構成要素の集合が、本明細書で述べるその所望の目的に沿って機能することを可能とするような適当な寸法の許容範囲を示すものである。更に、本明細書で用いる「患者」、「ホスト」、「ユーザー」、及び「被験者」という用語は、任意のヒト又は動物患者を指し、システム又は方法をヒトにおける使用に限定することを目的としたものではないが、ヒト患者における本発明の使用は好ましい実施形態を代表するものである。更に、「ユーザー」という用語は、薬物注入装置を使用する患者だけでなく、世話人（例えば、親又は保護者、看護スタッフ又はホームケア従業員）をも含む。「薬物」という用語は、ユーザー又は患者の身体に生物学的反応を引き起こす医薬品又は他の化学薬品を包含し得る。

図１は、例示的な実施形態による薬物送達システム１００を示している。薬物送達システム１００は、薬物送達装置１０２と遠隔制御器１０４とを含んでいる。薬物送達装置１０２は、フレキシブルチューブ１０８を介して輸液セット１０６に接続されている。

薬物送達装置１０２は、例えば、無線周波数通信１１０によって、遠隔制御器１０４とデータを送受信するように構成されている。薬物送達装置１０２はまた、それ専用の内蔵制御器を備えた独立型装置としても機能し得る。一実施形態において、薬物送達装置１０２は薬物注入装置であり、遠隔制御器１０４は手持ち型の携帯制御器である。そのような実施形態において、薬物送達装置１０２から遠隔制御器１０４へ送信されるデータは、数例を挙げれば、例えば、薬物送達データ、血糖情報、基礎薬（ｂａｓａｌ）、ボーラス、インスリンと炭水化物との比、又はインスリン感応性因子などの情報を含み得る。制御器１０４は、連続分析物（「ＣＧＭ」）センサ１１２から連続的な分析物の読みを受容するように構成され得る。遠隔制御器１０４から薬物送達装置１０２に送信されるデータは、薬物送達装置１０２によって送達される薬物の量を薬物送達装置１０２に算出させるために、分析物試験結果及び食物データベースを含み得る。それに代わって、遠隔制御器１０４は、投与又はボーラス算出を実施し、そのような算出の結果を薬物送達装置に送り得る。別の実施形態において、データを制御器１０２と薬物送達装置１０２のいずれか又は両方に与えるために、エピソード型の血中分析計器１１４が単独で又はＣＧＭセンサ１１２と共に使用され得る。それに代わって、遠隔制御器１０４は計器１１４と組み合わされて、（ａ）統合型の一体式装置、又は（ｂ）統合型の装置を形成するように互いにドッキング可能である２つの分離型の装置のいずれかをなし得る。装置１０２、１０４、及び１１４の各々は、様々な機能を実行するようにプログラムされた好適なマイクロコントローラ（簡潔にするため図示せず）を有する。例えば、マイクロコントローラは、装置１０２、１０４、又は１１４の各々に対する混成信号マイクロプロセッサ（ＭＳＰ）の形態をなし得る。そのようなＭＳＰが、例えば、特許出願公開ＵＳ２０１０−０３３２４４５号及び同ＵＳ２００８−０３１２５１２号に記載されているように、Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＭＳＰ ４３０であってもよく、これらの特許出願公開は、参照によってすべての内容を本明細書に組み込まれ、本願の付録に添付されている。ＭＳＰ ４３０又はこれらの装置の各々の既存のマイクロプロセッサは、本明細書で説明及び図示する方法を実施するようにも構成され得る。

グルコースの測定は、酵素のグルコースオキシダーゼ（ＧＯ）によるグルコースの物理的変質（すなわち選択的な酸化）に基づき得る。例えば、ストリップ型のバイオセンサにおいて、そのようなバイオセンサに生じ得る反応が、以下で式１及び２に要約される。
式１ グルコース＋ＧＯ_（ｏｘ）→グルコン酸＋ＧＯ_{（ｒｅｄ）}
式２ ＧＯ_{（ｒｅｄ）}＋２Ｆｅ（ＣＮ）_６ ^３−→ＧＯ_（ｏｘ）＋２Ｆｅ（ＣＮ）_６ ^４−

式１に示すように、グルコースがグルコースオキシダーゼ（ＧＯ_（ｏｘ））の酸化体によって酸化されてグルコン酸となる。留意されたいこととして、ＧＯ_（ｏｘ）はまた「酸化型酵素」とも呼ばれ得る。式１における化学反応の間、酸化型酵素ＧＯ_（ｏｘ）は、ＧＯ_{（ｒｅｄ）}（すなわち「還元型酵素」）と記される還元状態へ変換される。次に、還元型酵素ＧＯ_{（ｒｅｄ）}は、式２に示すようにＦｅ（ＣＮ）_６ ^３−（酸化媒介物又はフェリシアン化物と呼ばれる）との反応によって再びＧＯ_（ｏｘ）へ再酸化される。ＧＯ_{（ｒｅｄ）}が再び酸化状態ＧＯ_（ｏｘ）へと再生又は転換する間、Ｆｅ（ＣＮ）_６ ^３−はＦｅ（ＣＮ）_６ ^４−（還元媒介物又はフェロシアン化物と呼ばれる）に還元される。

前述の反応が、２つの電極間に試験電圧が印加された状態で行われるとき、電極表面での還元伝達体の電気化学再酸化によって試験電流を生成することができる。したがって、理想的な環境では、上記の化学反応において生成するフェロシアニドの量は電極間に配置される試料中のグルコースの量と正比例するため、発生する検査電流は、試料のグルコース含量に比例することになる。フェリシアニドなどの伝達体は、グルコースオキシダーゼなどの酵素から電子を受けとった後、この電子を電極に渡す化合物である。試料中のグルコース濃度が高くなると、生成する還元型メディエータの量も増えるため、還元型メディエータの再酸化によって生じる検査電流とグルコース濃度との間には直接的な関係がある。具体的には、電気的界面をまたいだ電子の移動によって、検査電流の流れが生じる（酸化されるグルコース１モルにつき２モルの電子）。したがって、グルコースの導入により生じる検査電流は、グルコース電流と呼ぶこともできる。

分析物のレベル又は濃度はまた、ＣＧＭセンサ１１２の使用によって測定され得る。ＣＧＭセンサ１１２は、電流測定用の電気化学センサ技術を利用して、３つの電極で分析物を測定するが、これらの電極は、センサ電子機器に動作可能に接続され、クリップで取り付けられる感受性膜及び生物学的界面膜によって被覆されている。電極の上端部は電解質相（図示せず）と接触するが、この電解質相は、感受性膜と電極との間に配設された易流動性の液相を含み得る。感受性膜は、電解質相を被覆する酵素、例えば、分析物のオキシダーゼを含み得る。この例示的なセンサにおいて、作用電極で測定されている化学種によって発生される電流を調和させるために対電極が設けられる。分析物のオキシダーゼに基づいたグルコースセンサの場合、作用電極で測定される化学種はＨ_２Ｏ_２である。作用電極で生成される（そして回路を通じて対電極へと流れる）電流は、Ｈ_２Ｏ_２の拡散流束に比例する。したがって、ユーザーの体内における血糖の濃度を表す生信号が生成され得、したがって有意味な血糖値を推定するために利用され得る。センサ及び関連する構成要素の詳細が米国特許第７，２７６，０２９号に図示及び説明されており、この米国特許第７，２７６，０２９号は、本願に完全に記載されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。一実施形態において、Ｄｅｘｃｏｍ Ｓｅｖｅｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｄｅｘｃｏｍ社によって製造）の連続型分析物センサがまた、本明細書で説明する例示的な実施形態で利用され得る。

薬物送達装置１０２はまた、例えば、無線通信ネットワーク１１８を通じて、遠隔健康監視ステーション１１６と双方向の無線通信をなすように構成され得る。遠隔制御器１０４及び遠隔監視ステーション１１６は、例えば、電話の陸地ベースの通信ネットワークを通じて双方向の無線通信をなすように構成され得る。遠隔監視ステーション１１６は、例えば、更新されたソフトウェアを薬物送達装置１０２にダウンロードするために、また薬物送達装置１０２からの情報を処理するために使用され得る。遠隔監視ステーション１１６の例には、パーソナル若しくはネットワークコンピュータ、携帯情報端末、他の携帯電話、病院向けの監視ステーション、又は専用の遠隔臨床監視ステーションを挙げることができるが、これらに限定されない。

薬物送達装置１０２は、制御プログラムと動作データとを格納するための中央処理装置及び記憶素子と、遠隔制御器１０４との間で通信信号（すなわちメッセージ）を送信及び受信するための無線周波数モジュール１１６と、動作情報をユーザーに提供するためのディスプレイと、ユーザーが情報を入力するための複数のナビゲーションボタンと、電力をシステムに供給するための電池と、フィードバックをユーザーに与えるためのアラーム（例えば、視覚的、聴覚的、又は触覚的）と、フィードバックをユーザーに与えるためのバイブレータと、薬物リザーバ（例えば、薬物カートリッジ）から輸液セット１０６に接続されたサイドポートを通じてユーザーの体内へと薬物を押しやるための薬物送達機構（例えば、薬物ポンプ及び駆動機構）とを含めた処理用電子機器を有している。

図１に関連して説明したシステムの構成要素は、糖尿病を管理する上で糖尿病を患う人に役立つものである。しかしながら、糖尿病の管理における有効性を達成するために、糖尿病を患う人は、これらの構成要素以外のものも必要とする。出願人が認識しているように、構成要素又はシステムは、人の意志決定を支援する、理解しやすい情報を提供できなければならない。これを支援するために、平均日別危険度範囲（ＡＤＲＲ）と呼ばれる指標がＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＶｉｒｇｉｎｉａにてＢｏｒｉｓ Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ（ｈｔｔｐ：／／ｃａｒｅ．ｄｉａｂｅｔｅｓｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／２９／１１／２４３３．ｆｕｌｌ．ｐｄｆ）によって考案されており、その写しが本願の付録に添付されているが、この参照文献は参照によって本願に組み込まれる。ＡＤＲＲの導出の詳細が、米国特許公開第２００９０１７１５８９Ａ１（公開日：２００９年７月２日）、名称「ＭＥＴＨＯＤ，ＳＹＳＴＥＭ ＡＮＤ ＣＯＭＰＵＴＥＲ ＰＲＯＧＲＡＭ ＰＲＯＤＵＣＴ ＦＯＲ ＥＶＡＬＵＡＴＩＯＮ ＯＦ ＢＬＯＯＤ ＧＬＵＣＯＳＥ ＶＡＲＩＡＢＩＬＩＴＹ ＩＮ ＤＩＡＢＥＴＥＳ ＦＲＯＭ ＳＥＬＦ−ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ ＤＡＴＡ」（発明者：Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ、Ｂｏｒｉｓ Ｐ．）に示されており、本明細書に完全に記載されたものとして参照によって組み込まれる。ＡＤＲＲ指標は、糖尿病を患う患者に「危険度指標」を提示するように考案されたものであり、この危険度指標は、グルコース管理が原因で患者が有する全体的なリスクを表すものである。例えば、ある患者が、日々のレポートにおいて「２３」のＡＤＲＲ指標を自身の計器、ポンプ、又は制御器に提示され得る。この数値は中程度のリスクと関連付けられるが、この数値が、患者の高度又は低度のグルコース濃度といかに関連するか（いつ双方がリスクに寄与し得るか）、そして、中程度のリスク指標であるにもかかわらず高い値及び低い値を伴う日々を含む１週間のうちで、患者がいつ自身の血糖を改善できる可能性があるのかと、どのように関連するかが明確ではない。

ＡＤＲＲ指標は簡潔な数値とカテゴリを与えるものであるが、医師及び患者がこの統計量を、また何がその値に寄与しているかを理解することは困難となり得る。本発明は、ＡＤＲＲ指標の本質と、ＡＤＤＲ指標が患者の血糖（「ＢＧ」）にいかに作用されるかをより理解できるように、ＡＤＲＲの入力成分を変換する。この点で、ＡＤＲＲ指標がいかに決定されるかを議論することは有意義である。特に、グルコース危険度関数は、毎日の各示度Ｒ（ＢＧ）の危険度に留意する方式を規定する。一例において、日々の危険度範囲は以下のように決定される。

式３は、２０〜６００に及ぶ区間を

の区間に変換するように与えられた、血糖の読み値のスケール関数であり、１１２．５にてゼロとなる。

式４は、血糖の読みと関連付けられる危険度値である。

である場合は、ＲＬ_ｉ＝ｒ（ＢＧ）であり、そうでない場合は、ＲＬ_ｉ＝０である。この関係は、ｉ番目の血糖値の読みと関連付けられる危険値が低いことを示唆しており、ここで１≦ｉ≦Ｎである。つまり、関数ｆがゼロ未満である場合、ＲＬ_ｉは式４と等しくなるように定められ、それ以外の場合、ＲＬ_ｉはゼロに等しくなるように定められる。他方で、

である場合、ＲＨ_ｉ＝ｒ（ＢＧ）であり、それ以外の場合、ＲＨ_ｉ＝０である。この関係は、ｉ番目の血糖値の読みと関連付けられる危険値が高いことを示唆しており、ここで１≦ｉ≦Ｎである。つまり、関数ｆがゼロに等しいかあるいはゼロより大きい場合、ＲＨ_ｉは式４にほぼ等しくなるように定められ、それ以外の場合、Ｒｈ_ｉはゼロに等しくなるように定められる。

特定の日における低血糖値の最高値はＭａｘ_ｊ（ＲＬ_ｉ）として定義され、これは、Ｄ_ｊ日に当たるすべてのｉ番目の示度のうちで最大のＲＬ_ｉ値である。他方で、特定の日における高血糖値の最高値はＭａｘ_ｊ（ＲＨ_ｉ）として定義され、これは、Ｄ_ｊ日に当たるすべてのｉ番目の示度のうちで最大のＲＨ_ｉ値である。示度が正のｆ（ＢＧ）値を有する場合、危険性は高い血糖ＲＨによるものであり、示度が負のｆ（ＢＧ）値を有する場合、危険性は低い血糖ＲＬによるものである。結果的に、ＡＤＲＲは日々の危険範囲を各日におけるＭａｘ（ＲＨ）とＭａｘ（ＲＬ）との合計として定義し、少なくとも３の血糖の示度が存在する。

そのような日々の危険範囲を所定期間の間隔（例えば、Ｍの日数）にわたって決定するために、式３及び４が利用され、ここでα＝１．０８４（ｍｍｏｌ／Ｌの場合１．０２６）、β＝５．３８１（ｍｍｏｌ／Ｌの場合１．８６１）、γ＝１．５０９（ｍｍｏｌ／Ｌの場合１．７９４）である。次いで、以下の操作がなされ得る。
Ｒ（ＢＧ）＝１０×ｆ（ＢＧ）^２とし、 式５
ｆ（ＢＧ）＜０の場合はＲＬ（ＢＧ）＝Ｒ（ＢＧ）、そうでない場合はＲＬ（ＢＧ）＝０とし、 式６
ｆ（ＢＧ）＞０の場合はＲＨ（ＢＧ）＝Ｒ（ＢＧ）、そうでない場合はＲＨ（ＢＧ）＝０とし、 式７
ここで、１日当たり最高低血糖値ＬＲ＝Ｍａｘ（ＲＬ（ＢＧ）） 式８
ここで、１日当たり最高高血糖値ＨＲ＝Ｍａｘ（ＲＨ（ＢＧ）） 式９
各日の日別危険範囲は、ＤＲＲ^ｉ＝ＬＲ^ｉ＋ＨＲ^ｉと定義される。 式１０
これにより、

ここでＭは、ＤＲＲが算出される日数
すなわち、≧３のＢＧ値が存在する日数である。

図２を参照すると、出願人が利用した技術の論理図２００が示されている。工程２０２において、グルコースモニタとバイオセンサ（例えば、ＳＭＢＧ又はＣＧＭ）を使用する患者によって血糖測定が行われる。この測定は、生理学的なサンプルを酵素反応生成物へと物理的に変換することによって行われ、その測定値は工程２０４で記憶される。患者は、その後の短時間で工程２０６において自身のグルコースを測定し得、この時点で論理が工程２０２に復帰する。患者が数日にわたって１日に数回、グルコースを測定したと仮定すると、そのデータは、分析に利用されるか、あるいは工程２０８における分析のためにサーバにアップロードされ得る。工程２１０において、論理は、一日ごとに血糖測定の数「Ｎ」を探す。Ｎが３以上である場合（すなわち、１日に少なくとも３回の測定）、論理は工程２１２から２１４へと移動し、ここで、高血糖の測定による危険度の最大値（すなわち、Ｍａｘ（ＲＨ））又は低血糖の測定による危険度の最大値（すなわち、Ｍａｘ（ＲＬ））と総合的な危険度の算出が、グルコース測定による日別危険度範囲（すなわち、ＤＲＲ）の形式で一日ごとに行われる。工程２１６において、論理は、少なくとも３回のグルコース測定の日別測定を有する日数「Ｄ」を決定する。論理は、工程２１８において、合計日数Ｄが少なくとも１４日であるか否かを判断する。そうでない場合、論理は、工程２２０において、ＡＤＲＲの決定に十分なデータが与えられていないというメッセージを返す。工程２１８において真である場合、論理は、日別危険度範囲ＤＲＲが既に算出されているか否かを問い合わせる。真である場合、論理は図３Ａ及び３Ｂをプロットして、ＡＤＲＲ、ＤＲＲｍ、Ｍａｘ（ＲＨ）、及びＭａｘ（ＲＬ）のうちの少なくとも１つを告知し、さもなければ工程２２２において偽である場合、危険因子の告知はその日に関してはスキップされる。論理は主ルーチンへと工程２２８に、その後に工程２２４又は２２６へと復帰する。本明細書で用いるとき、「告知する」又は「告知している」及びそのルート語の変化形は、ユーザー、世話人（例えば、親、保護者、看護スタッフなど）又はヘルスケア提供者のために、分析物センサ、薬物注入装置、又は携帯電話、ネットワークサーバ、若しくは遠隔監視システムなどの遠隔通信装置に、テキスト、オーディオ、ビジュアル、又は通信のすべての様式の組み合わせによって与えられ得る。

図３Ａを参照すると、危険因子の告知（平均日別危険度範囲（「ＡＤＲＲ」の形態をなす）が一日ごとに示されている。図３Ｂにおいて、ｎ日のうちの一日ごとの、最大高血糖値ＲＨ１．．．ＲＨｎ及び最大低血糖値ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３．．．ＲＬｎの対応する図解が示されている。一日ごとのＭａｘ（ＲＨ）値が正の値としてプロットされており、線の上に延びる赤いバーとして記されている。一日ごとのＭａｘ（ＲＬ）値が負の値としてプロットされており、線の下に延びる青いバーとして記されている。最大高血糖及び低血糖値Ｍａｘ（ＲＨ）及びＭａｘ（ＲＬ）は、いかなるグルコース測定にも特に集中することなく血糖の管理を改善し得るか否かに関する洞察で、糖尿病を患う人を支援するために用いられる。

上述したＭａｘ（ＲＨ）及びＭａｘ（ＲＬ）の便利なマーカーを設けるために、例えば、好適な色の色付き円又は色とアイコンの組み合わせなど、アイコン又はシンボルが利用され得る。Ｍａｘ（ＲＨ）の中心は、ある色付き円（又は多角形）として示され得、Ｍａｘ（ＲＬ）の中心は、別の色付き円（又は多角形）として示され得る。どちらの円も一定の半径を有し、その一定の半径は、危険度の低及び高成分の更なるマーカーとして働き得る。それに代わる技法は、依然として円の中心をＭａｘ（ＲＨ）及びＭａｘ（ＲＬ）に置くが、円の大きさをＭａｘ（ＲＨ）及びＭａｘ（ＲＬ）の値に応じて定めることである。

この代替的な解決策において、円の面積は、危険度と共に線形に変化するように構成され得る。０の危険度で描画される円に対応する最小の円半径が、また１００の危険度で描画される円に対応する最大の円半径が定義される。円の半径は、半径＝ＳＱＲＴ（（ＭａｘＲａｄｉｕｓ^２−ＭｉｎＲａｄｉｕｓ^２）^＊（危険度／１００）＋ＭｉｎＲａｄｉｕｓ^２）を用いて算出され得る。これにより、描画される円の面積は各日の危険度に従って正確に変動するようになる。

再び図３Ａを参照すると、この特定の患者に関するＡＤＲＲは、ＤＲＲが示す範囲を一括する指標（ここでは図３Ａにおいて呼称「ＡＤＲＲ」及び各引出し線で示される）によって示されており、これは、４月３０日から５月２７日の報告期間の全体にわたって、高いと見なされる「平均」日別危険度範囲を患者が示したことを意味している。日別危険度範囲ＤＲＲが、４月３０日〜５月２７日の各日ごとに示されている。平均又は日別危険度範囲ＤＲＲは、患者自身の血糖管理が最適でないかもしれないという良案を与えるが、日別危険度を増大させる要素の、より有用な指標を患者に提供し得ない。例えば、低いグルコース値は、高いグルコース値よりも危険であると考えられ、低グルコース値と高グルコース値の両方を伴う日は、低グルコース値又は高グルコース値のみを伴う日よりも危険であると考えられる。

危険度範囲（例えば、ＡＤＲＲ又はＤＲＲ）を図３Ｂの形式でＡＤＲＲ及びＤＲＲと共に動かす要素（最大低血糖及び最大高血糖）に、ある洞察を持ち込むことにより、出願人は、危険度範囲に関する更に深い洞察、すなわち、ＡＤＲＲ又はＤＲＲを上昇させるか、あるいは高い状態にしているのが、高いグルコース値であるか、それとも低いグルコース値であるか、患者に示すことが可能である。出願人の発明の利点を示すため、いくつかの例について図３Ａ及び３Ｂと関連させて議論することにする。

図３Ａにおいて、例えば、５月３日のＤＲＲは非常に高い危険度を示すものであることが分かる。しかしながら、患者は、この高い危険性が、非常に高い血糖によって生じたものか、非常に低い血糖によって生じたものか、又は高い血糖値と低い血糖値の両方によって生じたものか判別できない。出願人の（図３Ｂで実現されるような）発明を参照することにより、この日に、高血糖Ｍａｘ（ＲＨ５／３）の最大値が高く、それと同時に低血糖Ｍａｘ（ＲＬ５／３）の最大値が低く、それによって両方が５月３日のＤＲＲにおける高危険度の指標に寄与していることが明らかとなる。

図３Ａに５月１５日として示される別の例において、この日のＤＲＲもまた非常に高いが、出願人の発明がなければ、患者は、高血糖又は低血糖のどの要素が図３Ａに示す高危険度に寄与しているか判別できない。しかしながら、図３Ｂの告知を用いると、実質的にすべての危険性が最大高血糖Ｍａｘ（ＲＨ５／１５）から生じたことが明らかとなる。最大値Ｍａｘ（ＲＨ５／１５）は、この日に、実質的にすべての危険性が、５月１５日に測定された高血糖から生じたことを示している。

他方で、５月１７日に、図３Ａにおける患者のＤＲＲは、高水準の危険度を示しているが、この危険度は、図３Ｂがなければ、高グルコース値又は低グルコース値のいずれの要素がこの危険度に寄与しているかに関する洞察を患者にもたらすものではない。図３Ｂを参照することにより、この危険度の大部分が５月１７日に測定された低グルコース値から生じたことが分かる。

本発明を特定の変形例及び説明図に関して述べたが、当業者には本発明が上述された変形例又は図に限定されないことが認識されよう。更に、上述の方法及び工程が特定の順序で起こる特定の事象を示している場合、当業者には特定の工程の順序が変更可能であり、そうした変更は本発明の変形例に従うものである点が認識されよう。更に、こうした工程のうちのあるものは、上述のように順次行われるが、場合に応じて並行したプロセスで同時に行われてもよい。したがって、本開示の趣旨又は特許請求の範囲に見出される本発明の同等物の範囲内にある本発明の変形が存在する範囲では、本特許がこうした変形例をも包含することが意図されるところである。

Claims (11)

1. 被験者の糖尿病の管理のためのシステムであって、
   グルコース濃度を表す電気信号を与えるバイオセンサにおける生理液との酵素反応に基づいて、グルコース濃度を測定するように構成された少なくとも１つのグルコースモニタと、
   少なくとも１つのグルコースモニタと通信する制御器であって、所定の期間における各日の最大高血糖値及び最大低血糖値と共に平均日別危険度範囲を測定するために、前記少なくとも１つのグルコースモニタ及びポンプから、前記所定の期間にわたって前記グルコースモニタによって測定されたグルコース濃度を受信又は送信するように構成されている制御器と、を備え、
   前記最大高血糖値及び低血糖値はまた、前記所定の期間の各日の前記日別危険度範囲と組み合わせて告知されるシステム。
2. 前記制御器は、以下の式及び論理条件を用いて、前記平均日別危険度範囲（ＡＤＲＲ）と前記最大高血糖値及び最大低血糖値を決定するように構成される、請求項１に記載のシステム：
   

   

   ＬＲ＝ｍａｘ（ＲＬ（ＢＧ））
   ＨＲ＝ｍａｘ（ＲＨ（ＢＧ））
   各日の日別危険度範囲は、ＤＲＲ＝ＬＲ＋ＨＲと定義され、
   ＡＤＲＲは前記平均日別危険度範囲を含み、
   ｉはＭ日までの連続する日数を含み、
   Ｍは、ＡＤＲＲが算出される日数を含み、
   ＬＲは、各日の前記最大低血糖値を含み、
   ＨＲは、各日の前記最大高血糖値を含み、
   

   

   ｆ（ＢＧ）＜０の場合はＲＬ（ＢＧ）＝Ｒ（ＢＧ）、そうでない場合はＲＬ（ＢＧ）＝０とし、
   ｆ（ＢＧ）＞０の場合はＲＨ（ＢＧ）＝Ｒ（ＢＧ）、そうでない場合はＲＨ（ＢＧ）＝０とし、
   ここで、α＝１．０８４（ｍｍｏｌ／Ｌの場合は１．０２６）
   β＝５．３８１（ｍｍｏｌ／Ｌの場合は１．８６１）
   γ＝１．５０９（ｍｍｏｌ／Ｌの場合は１．７９４）である。
3. 前記制御器は前記最大高血糖値を告知するように構成され、低血糖値はまた、前記平均日別危険度範囲の各日ごとに前記日別危険度範囲と組み合わせて表示装置に告知される、請求項２に記載のシステム。
4. グルコース測定の回数が、前記平均日別危険度範囲と前記最大高血糖値及び低血糖値を決定するために、各日に少なくとも３回でなければならない、請求項３に記載のシステム。
5. 前記期間は、約１日〜約１２０日の任意の日数、又はそれらの組み合わせを含む、請求項４に記載のシステム。
6. 少なくともグルコースモニタ、バイオセンサ、及び制御器を用いてユーザーの糖尿病を管理するための方法であって、
   前記グルコースモニタ及びバイオセンサで、ユーザーの生理液中の複数のグルコース値を測定する工程と、
   測定した前記グルコース値を前記モニタと制御器の少なくとも一方のメモリに記憶する工程と、
   所定の期間の各日ごとに記憶する工程の前記グルコース値から平均日別危険度範囲を決定する工程と、
   前記所定の期間の各日ごとに前記記憶されたグルコース値から最大高血糖値及び最大低血糖値を算出する工程と、
   前記所定の期間の各日ごとに前記平均日別危険度範囲と前記最大高血糖値及び低血糖値を告知する工程と、を含む、方法。
7. 前記算出する工程は、以下の式及び論理条件を用いて、各日ごとに前記最大高血糖値及び低血糖値を確認することを含む、請求項６に記載の方法：
   

   

   ｆ（ＢＧ）＜０の場合はＲＬ（ＢＧ）＝Ｒ（ＢＧ）、そうでない場合はＲＬ（ＢＧ）＝０とし、
   ｆ（ＢＧ）＞０の場合はＲＨ（ＢＧ）＝Ｒ（ＢＧ）、そうでない場合はＲＨ（ＢＧ）＝０とし、
   ＬＲ＝ｍａｘ（ＲＬ（ＢＧ））
   ＨＲ＝ｍａｘ（ＲＨ（ＢＧ））
   ＬＲは、各日の前記最大低血糖値を含み、
   ＨＲは、各日の前記最大高血糖値を含み、
   各日の日別危険度範囲は、ＤＲＲ＝ＬＲ＋ＨＲと定義され、
   ここで、α＝１．０８４（ｍｍｏｌ／Ｌの場合は１．０２６）
   β＝５．３８１（ｍｍｏｌ／Ｌの場合は１．８６１）
   γ＝１．５０９（ｍｍｏｌ／Ｌの場合は１．７９４）である。
8. 前記平均日別危険度範囲を決定する工程は、以下の形式の式を用いて、各日ごとに平均を算出することを含む、請求項７に記載の方法：
   

   

   ＡＤＲＲは前記平均日別危険度範囲を含み、
   ｉはＭ日までの連続する日数を含み、
   Ｍは日数である。
9. 前記告知する工程は、一方の軸がグルコース値を表し、もう一方の軸が日数を表す、１つのデカルトグラフに、前記最大高血糖値及び低血糖値を表示することと、一方の軸が低から、中、高の危険度範囲を表し、もう一方の軸が日数を表す、別のデカルトグラフに、前記平均日別危険度範囲の各日ごとに前記日別危険度範囲を表示することと、を含む、請求項８に記載の方法。
10. グルコース測定の回数が、前記平均日別危険度範囲と前記最大高血糖値及び低血糖値を決定するために、各日に少なくとも３回でなければならない、請求項３に記載の方法。
11. 前記所定の期間は、約１日〜約１２０日の任意の日数、又はそれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の方法。

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