JP2015524843A - Ｇｐｒ６モジュレーターとしてのキノキサリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＧＰＲ６モジュレーターであり、それにより、ＧＰＲ６の調節により治療可能な疾患の治療に有用であり、特に、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、その他のジスキネジア、運動低下症及び線条体の機能障害に関連する運動性障害、統合失調症及び薬物依存症の治療に有用である式（Ｉ）の化合物を提供する。また、上記化合物を含む医薬組成物、及び上記化合物を調製するためのプロセスを提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｇタンパク質共役受容体６（以下ＧＰＲ６として言及する）モジュレーターであって、それによりＧＰＲ６の調節により治療可能な疾患（特に、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、その他のジスキネジア、運動低下症及び線条体の機能障害に関連する運動性障害、統合失調症及び薬物依存症）の治療に有用な化合物を提供する。また、上記の化合物を含む医薬組成物、及び上記の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
パーキンソン病（ＰＤ）は、中枢神経系の変性疾患である。パーキンソン病の運動症状は、中脳領域の黒質のドーパミン生成細胞の死に起因する。黒質線条体路の変性は、ドーパミンの線条体濃度の減少を引き起こす。ドーパミンは、運動、バランス、歩行、感情的な反応を制御する脳のプロセス、及び喜びや痛みを感じる能力に影響を与える体内の神経伝達物質又は化学メッセンジャーである。ドーパミン作動性神経支配の主要な線条体ターゲットは、線条体淡蒼球系（間接的）出力経路及び線条体黒質系（直接的）出力経路の中型有棘ニューロン（ＭＳＮ）に存在する。直接的出力経路のＭＳＮはＤ１ドーパミン受容体を発現するが、間接的経路のものは、Ｄ２受容体を発現する。現在、パーキンソン病の治療法はないが、薬剤により少なくともいくらかの症状を緩和させることができる。現在の治療は、主にレボドパの使用を介して、疾患の早期の運動症状の管理に有効である。パーキンソン病患者の約７５％がレボドパで治療されている。ドーパミンのプロドラッグは、５０年前に発見されている（ドーパミン補充療法）。
レボドパは、誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、衝動制御障害（ＩＣＤ）、精神病症状及び睡眠障害を含む一般的に深刻な副作用を有している。ＬＩＤは進行性である（９０％のＰＤ患者が１０年以内にＬＩＤを発症する。）。従ってＰＤ治療に有効な新規の治療法が必要とされている。本発明はこのニーズ及び関連するニーズを満たすことができる。
不可逆的適応は、直接的経路の過敏症を導く減少した脱感作を含むＬＩＤのげっ歯類モデルのＭＳＮでのＤ１受容体シグナル伝達において生じる。Ｄ２受容体ではなくＤ１受容体の遺伝子不活性化は、マウスのＬＩＤを消失させる。しかしながらＤ１受容体シグナル伝達の遮断は、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病の効果には影響しない。ＭＳＮのＤ１／Ｄ２ドーパミン受容体により調節されるｃＡＭＰ経路はＬＩＤに関与している。ＭＳＮのドーパミンＤ２受容体はＧｉが結合している。即ちＤ２作動薬は細胞内ｃＡＭＰのレベルを低下させる。
ＧＰＲ６受容体は、末梢組織でごく僅かな発現を示すとともに中枢神経系（ＣＮＳ）において高い発現を示す。ＧＰＲ６は、線条体中でＭＳＮを発現するＤ２受容体において高選択的に濃縮される。線条体は、動作、報酬及び動機づけのプロセスを含む重要な挙動を調節する中心的な役割を果たしている。ＧＰＲ６はＧｓ経路を介して受容体シグナル伝達を示すＧＰＣＲである。ゆえに、ＧＰＲ６アゴニスト活性は細胞内ｃＡＭＰレベルの増加をもたらすが、アンタゴニスト又は逆アゴニストはｃＡＭＰレベルの減少をもたらす。したがって、ＧＰＲ６活性は、機能的にＤ２受容体シグナル伝達に対向している。よって、Ｇｓ結合ＧＰＲ６のアンタゴニスト作用又は逆アゴニスト作用は、ＭＳＮ中でｃＡＭＰを減少させるはずである（Ｄ２受容体のドーパミン媒介の活性化の機能的な別の方法）。このように、ＧＰＲ６活性を調節する化合物は、単独で、或いはＬ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作動性作動薬、ＭＡＯ Ｂ阻害剤、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及びＣＯＭＴ阻害剤を含むパーキンソン病の治療のために承認された他の薬剤と組み合わせて、例えば、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア及びハンチントン病を含む運動障害のようなさまざまな神経疾患及び精神疾患に有用である。ＧＰＲ６の調節により治療可能な他の潜在的な疾患の症状としては、非レボドパ誘発性ジスキネジア、運動低下症、及び線条体の機能障害に関連する運動性障害、薬物依存症及び摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害及び鬱病が挙げられる。
従って、第一の形態において、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃで置換されたヘテロシクロアミノ環であり：
Ｒａは、−Ｚ−Ａｒ（式中、Ｚは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０、１又は２である。）であり、Ａｒは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−９ヘテロアリール（Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ２−１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ１−９アミド又はＣ１−６ヒドロキシアルキルオキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）である。）であり；
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はハロであり；
Ｒ２は、−ＯＲｅ又は−ＮＲｄＲｅ（式中、Ｒｄは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、Ｃ１−１２アミノアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクリル又はＣ３−７ヘテロシクロアルケニル（Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びＣ３−７ヘテロシクロアルケニルは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６ハロアルコキシ又はシアノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）である。）であり；
Ｘ１〜Ｘ４の全てが炭素であるか、或いはＸ１〜Ｘ４の１又は２個がＮであり且つＸ１〜Ｘ４の残りが炭素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、存在しないか、或いは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−９アミド、Ｃ３−７ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルキルアミノ又はシアノである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩を提供する。
第二の形態において、式（Ｉ）の化合物（又は、本明細書で開示されたその実施形態）又はその医薬上許容される塩及び医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
第三の形態において、ＧＰＲ６の拮抗薬及び／又は逆作動薬を投与することにより治療可能な疾患の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（又は、本明細書で開示されたその実施形態）又はその医薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。上記疾患が、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、非レボドパ誘発性ジスキネジア、運動低下症、線条体の機能障害に関連する運動性障害、薬物依存症、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害又は鬱病である第三の形態の方法。式（Ｉ）の化合物が、抗精神病薬と組み合わせて投与される第三の形態の方法。式（Ｉ）の化合物がドーパミン作動薬(例、レボドパ)と組み合わせて投与される第三の形態の方法。
第四の形態において、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物（又は、その何れかの実施形態）又はその医薬上許容される塩を提供する。第四の形態の１つの形態において、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、非レボドパ誘発性ジスキネジア、運動低下症、線条体の機能障害に関連する運動性障害、薬物依存症、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害又は鬱病のようなＧＰＲ６の拮抗薬及び／又は逆作動薬の投与により治療可能な疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物（又は、その何れかの実施形態）又はその医薬上の塩の使用を提供する。また、第四の形態の１つの形態として、抗精神病薬と組み合わせる式（Ｉ）の化合物（又は、その何れかの実施形態）又はその医薬上の塩の使用を提供する。また、第四の形態の１つの形態として、ドーパミン作動薬（例、レボドパ）と組み合わせる式（Ｉ）の化合物（又は、その何れかの実施形態）又はその医薬上の塩の使用を提供する。
発明の詳細な説明
（定義）
特に明記しない限り、明細書及び請求項で用いられる以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する：
「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖状の飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体型を含む）、ペンチル（全ての異性体型を含む）等である。
「Ｃ１−４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子の一価の直鎖状の飽和炭化水素基又は３〜４個の炭素原子の一価の分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。
「Ｃ１−８アルキルアミノ」とは、−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’は水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ’’はＣ１−４アルキルである。）を意味する。
「Ｃ１−６アルキレン」は、特に明記しない限り、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖状の飽和炭化水素基、又は２〜６個の炭素原子の二価の分枝鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチルエン、ペンチルエン等である。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（式中、Ｒは上記定義のＣ１−６アルキルである。）を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等である。
「Ｃ１−９アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基（式中、Ｒは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選ばれ、且つＲ’は水素、Ｃ１−４アルキルからなる群から選ばれるか、或いはＲ及びＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選ばれるさらなる環ヘテロ原子を有していてもよい４ないし８員の飽和環（特に、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イル又はモルホリンリル環）を形成する。）を言う。
「Ｃ１−１２アミノアルキル」とは、少なくとも１個（好ましくは１又は２個）の−ＮＲＲ’（式中、Ｒは水素、上記定義のＣ１−６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’（式中、Ｒ’’は上記定義のＣ１−６アルキルであり且つＲ’は水素、本明細書で定義されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ２−１２アルコキシアルキルから選ばれる。）である。）で置換された１〜６の炭素原子の一価の直鎖状の炭化水素基又は３〜６個の炭素の一価の分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチル、１，３−ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピル等である。
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のＣ１−６アルキルである。）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又は２−プロポキシ、ｎ−、イソ−又はｔｅｒｔ−ブトキシ等である。
「Ｃ２−１２アルコキシアルキル」とは、１又は２個の上記定義のＣ１−６アルコキシ基で置換された上記定義のＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル等である。
「Ｃ２−１２アルコキシアルキルオキシ」とは、−ＯＲ基（式中、Ｒは上記定義のＣ２−１２アルコキシアルキルである。）を意味し、例えば、メトキシメチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、エトキシメチルオキシ等である。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは上記定義のＣ１−６アルキルである。）を意味し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル等である。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは上記定義のＣ１−６アルキルである。）を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等である。
「Ｃ６−１０アリール」とは、６ないし１０環原子の一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル又はナフチルである。
「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素原子の一価の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等である。
「Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル」とは、−（アルキレン）−Ｒ（式中、Ｒは上記定義のＣ３−１０シクロアルキルである。）を意味し、例、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル等である。
「カルボニル」とは、−Ｃ＝（Ｏ）基を意味する。
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくはフルオロ又はクロロである。
「Ｃ１−６ハロアルキル」とは、１個以上（好ましくは１〜５個）のハロゲン原子（好ましくはフッ素又は塩素）で置換された上記定義のＣ１−６アルキル基を意味し、異なるハロゲンで置換されたものも含み、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３等である。Ｃ１−６アルキルがフルオロのみで置換されている場合、本出願ではＣ１−６フルオロアルキルとして言及される。
「Ｃ１−６ハロアルキレン」とは、１〜３個の水素原子がハロ（好ましくはフルオロ）で置き換えられた上記定義のＣ１−６アルキレンを意味する。例えば、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、１、２又は３−フルオロエチレン、−ＣＨ（ＣＨＦ２）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−等である。
「Ｃ１−６ハロアルコキシ」とは、−ＯＲ基（式中、Ｒは上記定義のＣ１−６ハロアルキルである。）を意味し、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２等である。Ｒが、Ｃ１−６アルキルがフルオロのみで置換されているＣ１−６ハロアルキルである場合、本出願ではフルオロアルコキシとして言及される。
「Ｃ１−６ヒドロキシアルキル」とは、１又は２個のヒドロキシ基で置換された１〜６個の炭素原子の一価の直鎖状の炭化水素基又は３〜６個の炭素の一価の分枝鎖状の炭化水素基を意味し、２個のヒドロキシ基が存在する場合には、それらは同じ炭素原子上にはない。代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられ、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ」又は「Ｃ１−６ヒドロキシアルキルオキシ」とは、−ＯＲ基（式中、Ｒは上記定義のヒドロキシアルキルである。）を意味する。
「Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル」又は「Ｃ３−７ヘテロシクリル」とは、特に明記しない限り、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０から２の整数である。）から選ばれるヘテロ原子であり且つ残りの環原子がＣである４ないし８個の環原子の一価の飽和単環基を意味する。より具体的に、用語Ｃ３−７ヘテロシクリルとは、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「ヘテロシクロアミノ」とは、１又は２個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０から２の整数である。）から選ばれるヘテロ原子であり、少なくとも１個の環構成がＮである４ないし８個の環原子の飽和単環基を意味する。より具体的に用語ヘテロシクロアミノとしては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル」又は「Ｃ３−７ヘテロシクリルアルケニル」は、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０から２の整数である。）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４ないし８環原子の非芳香族で不飽和の一価の単環状基を意味する。さらに、ヘテロシクロアルケニル環の１又は２個の環炭素原子が、−Ｃ（Ｏ）−で置き換わっていてもよい。さらに具体的に、用語ヘテロシクロアルケニルとしては、ジヒドロピペリジニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「Ｃ１−９ヘテロアリール」とは、特に明記しない限り、１個以上（好ましくは１、２又は３個）の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５ないし１０個の環原子の一価の単環式又は二環式の完全不飽和の基を意味する。代表的な例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「Ｃ１−６チオアルコキシ」とは、−ＳＲ基（式中、Ｒは上記定義のＣ１−６アルキルである。）を意味し、例えば、チオメトキシ、チオエトキシ等である。
本明細書で用いられる「ＧＰＲ６モジュレーター」とは、本発明の化合物が、ＧＰＲ６の拮抗薬（即ち、ＧＰＲ６受容体に競合的に結合することによりＧＰＲ６作動薬の作用を阻害する）、或いは逆作動薬（即ち、ＧＰＲ６受容体に結合し、その作動薬に対する薬理学的応答を誘導し、その結果そのベースライン細胞内活性を低下させる。）であることを意味する。ＧＰＲ６モジュレーターは、同じ化合物でアンタゴニスト活性及び逆アゴニスト活性の両方を有していてもよい。
また、本発明には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。用語プロドラッグは、プロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に、それぞれが式（Ｉ）の活性成分を放出することができる共有結合性の担体を表すことを意図している。活性成分の放出はインビボで起こる。プロドラッグは、当業者に周知の技術により調製することができる。これらの技術は、一般的に、与えられた化合物において適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は、インビボで又は所定の処置により、元の官能基を再生成する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、カルボン酸又は同様の基を修飾した化合物が含まれる。プロドラッグとしては、例えば、エステル類（例えば、アセテート、ホルマート及びベンゾアート誘導体）、式（Ｉ）の化合物中ヒドロキシ又はアミノ官能基のカルバメート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド類（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ等）等が挙げられるが、これらに限定されない。また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。
また、本発明には、式（Ｉ）の化合物の保護誘導体が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物にヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含有する任意の基のような基が含まれる場合、これらの基を適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的リストは、「T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)」で見出すことができ、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当技術分野でよく知られた方法で調製することができる。
化合物の「医薬上許容される塩」とは、医薬上許容され、親化合物の所望の薬理活性を備える塩を意味する。このような塩としては：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸；又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸と形成する酸付加塩；又は親化合物に酸性プロトンが存在する場合、金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオン）と置き換わることにより形成する塩；或いはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基で調製される塩が挙げられる。医薬上許容される塩は非毒性であると理解される。望ましい医薬上許容される塩のさらなる情報は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed」、「Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985」で見出すことができ、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物 は、光学活性体又はラセミ体に単離することができる。原料の分割ような光学活性形態を得る方法は当技術分野でよく知られている。全てのキラル体、ジアステレオマー体、メソ体、ラセミ体は、具体的な立体化学又は異性体が具体的に示されていない限り、本発明の範囲内である。
さらに、本明細書で用いられる用語Ｃ１−６アルキル及びそれらから派生する用語は、上記Ｃ１−６アルキル基の可能な全ての異性体形態を含む。さらに、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルのような環状基は全ての位置異性体を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物の全ての多形型及び水和物が、本発明の範囲内である。
用語「化合物」及び「本発明化合物」及び「本発明の化合物」等並びにそれらの複数の表現には、式（Ｉ）の実施形態、本明細書に記載の式（Ｉ）により包含されるその他のさらに特定の実施形態、及び本明細書に記載の例示化合物、及びこれらの実施形態それぞれの医薬上許容される塩が含まれる。化合物への全ての参照は、同位体ラベル化合物を含む、そこに含まれる原子の全ての同位体を含む。
本発明の化合物は互変異性体として存在してもよい。本発明の化合物の全ての互変異性体型は、本発明の範囲内と考えられる。
「任意」又は「よい」は、前方に記載される事象又は状況が起こってもよいが、起こる必要のないことを意味し、明細書には、事象又は状況が起こる場合の例と、起こらない場合の例が含まれる。例えば、「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキル基」は、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はないことを意味し、明細書には、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換された状態、及びヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換されていない状態が含まれる。
用語「医薬上許容される担体」又は「医薬上許容される賦形剤」は、一般的に使用量で安全で非毒性で、生物学的にもそれ以外にも望ましい、医薬組成物の調製に有用な担体又は賦形剤を意味し、ヒトでの医薬使用同様に獣医学的にも使用できる担体又は賦形剤が挙げられる。明細書及び特許請求の範囲で使用される「医薬上許容される担体/賦形剤」としては、単数及び複数のそのような賦形剤が含まれる。医薬上許容される賦形剤は、当技術分野でよく知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985に記載されているものである。
用語「状態」、「障害」及び「疾患」は、任意の不健康或いは異常な状態に関する。
疾患の「状態」、「治療」又は「治療」としては：
（１） 疾患を予防すること、即ち、疾患にさらされるか、或いは疾患にかかりやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験していない或いは疾患の症状が出ていない哺乳動物において疾患の臨床症状を発症させないこと；
（２） 疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症状の発症を、抑止、制御、減速、停止または抑制すること；或いは
（３） 疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症状を退行させるか、或いは疾患又はその臨床症状を改善させることが挙げられる。
用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、必ずしも何れか或いは全ての症状の完治、或いは疾患の治癒を示すものではない。
本明細書で用いられる、用語「患者」及び「対象」としては、ヒト及び非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような哺乳動物）が挙げられる。また、その用語には、鳥類、魚類、爬虫類、両生類等も含まれる。より特定の患者はヒトと理解される。また、より特定の患者及び対象は、マウス、ラット及びイヌのような非ヒト哺乳動物である。
「治療有効量」は、疾患の治療のために哺乳動物に投与する場合に、当該疾患の治療を達成するのに十分な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療する哺乳動物の疾患及びその重症度、並びに年齢、体重等に応じて変化するだろう。「治療有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に単数又は複数用量で投与した場合に、そのような疾患の治療を達成するのに十分な、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、治療するための哺乳動物の化合物、疾患及びその重症度及び年齢、体重等、又は合併症の程度、状態の重症度、障害又は疾患、個々の患者の反応；投与される特定化合物；投与様式；投与調剤の生物学的利用能の特性；選ばれた投与レジメン；併用薬の使用；及びその他の関連する状況に応じて変化し得る。
用語「ＧＰＲ６の拮抗薬及び／又は逆作動薬の投与により治療可能な疾患」としては、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、非レボドパ誘発性ジスキネジア、運動低下症、線条体の機能障害に関連する運動性障害、薬物依存症、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害又は鬱病が挙げられる。
Ｒｂ及びＲｃが水素であり、Ｒ＊が、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６を示し、水素以外の場合に、下記表１に示す位置で特定される構造を有する代表的な式（Ｉ）の化合物は以下のとおりである。
下記のように命名される：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は炭素上の置換基であり、炭素である各Ｘ１〜Ｘ４は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６から選ばれる置換基を有し、Ｘ１〜Ｘ４の１又は２個がＮである場合は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１又は２個が存在しないと理解される。
（実施形態）
実施形態１
式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃで置換されたヘテロシクロアミノ環であり：
Ｒａは、−Ｚ−Ａｒ（式中、Ｚは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは、０、１又は２である。）であり、Ａｒは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−９ヘテロアリール（Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ２−１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ１−９アミド又はＣ１−６ヒドロキシアルキルオキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）である。）であり；
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はハロであり；
Ｒ２は、−ＯＲｅ又は−ＮＲｄＲｅ（式中、Ｒｄは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、Ｃ１−１２アミノアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクリル又はＣ３−７ヘテロシクロアルケニル（Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びＣ３−７ヘテロシクロアルケニルは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６ハロアルコキシ又はシアノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）である。）であり；
Ｘ１〜Ｘ４の全てが炭素であるか、或いはＸ１〜Ｘ４の１又は２個がＮであり且つＸ１〜Ｘ４の残りが炭素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、存在しないか、或いは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−９アミド、Ｃ３−７ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルキルアミノ又はシアノである。］
の化合物又はその医薬上許容される塩。
実施形態２：
Ｒ１が、式：
［式中、
Ｘは、炭素又は窒素であり、
Ｒ２は、−ＯＲｅ又は−ＮＲｄＲｅ（式中、Ｒｄは、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、Ｃ１−１２アミノアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０オキソシクロアルキル、フェニル、単環Ｃ１−５ヘテロアリール又はＣ３−７ヘテロシクリルアルケニル（当該フェニル、Ｃ１−９ヘテロアリール及びＣ３−７ヘテロシクリルアルケニルは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６ハロアルコキシ又はシアノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）である。）である。］
のヘテロシクロアミノ環である実施形態１の化合物又は医薬上許容される塩。実施形態２の化合物における化合物の一群において、Ｒ１は、式：
のヘテロシクロアミノ環である。
実施形態３：
Ｒ２が、−ＮＲｄＲｅである実施形態１又は２の化合物又は医薬上許容される塩又は本明細書に含まれる何れかの群。実施形態３の化合物における化合物の一群において、Ｒｄは水素である。
実施形態４：
Ｒ１が、式：
［式中、Ｘが、炭素又は窒素である。］
のヘテロシクロアミノ環である前記実施形態１〜３の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。
実施形態４の化合物における化合物の一群において、Ｒ１は、式：
のヘテロシクロアミノ環である。
実施形態５：
Ｘ１〜Ｘ４の全てが炭素である前記実施形態１〜４の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。
実施形態６：
Ｘ１〜Ｘ４は炭素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素である前記実施形態１〜５の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。
実施形態７：
Ｘ１、Ｘ３及びＸ４が炭素であり且つＸ２がＣＲ３であるか、或いはＸ１、Ｘ２及びＸ４が炭素であり且つＸ３がＣＲ３である前記実施形態１〜４の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。
（ａ） 実施形態７の群における化合物の一群それぞれにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素であり、Ｘ２はＣＲ３である。（ａ）の化合物群における化合物の一群において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はシアノである。（ａ）の化合物群における化合物の一群において、Ｒ３は、シアノ、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロである。（ａ）の化合物群におけるさらに他の化合物群において、Ｒ３は、ハロ又はシアノである。（ａ）の化合物群における化合物の一群において、Ｒ３は、シアノ又はフルオロである。
（ｂ） 実施形態７の群における化合物の他の群それぞれにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素であり、Ｘ３はＣＲ３である。（ｂ）の化合物群における化合物の一群において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はシアノである。（ｂ）の化合物群における化合物の一群において、Ｒ３は、シアノ、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロである。（ｂ）の化合物群における化合物の一群において、Ｒ３は、シアノ又はフルオロである。
実施形態８：
Ｘ２及びＸ３の一方又は両方が窒素であり、残りのＸ１〜Ｘ４が炭素である、前記実施形態１〜４の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。
（ａ）．実施形態８の群における化合物の一群において、Ｘ２はＮである。（ａ）の化合物群における化合物の一群において、Ｘ２がＮであり、Ｘ１はＣＲ３（式中、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ又はヒドロキシである。）であり、Ｒ４は存在せず、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素である。（ａ）の化合物群における化合物の他の群において、Ｘ２はＮであり、Ｘ１はＣＲ３（式中、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、シアノ又はメトキシである。）であり、Ｒ４は存在せず、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素である。（ａ）の化合物群における化合物の他の群において、Ｘ２はＮであり、Ｒ３が存在せず、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素である。
（ｂ）．実施形態８の群における化合物の他の群において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３（式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ又はシアノである。）であり、Ｘ１及びＸ４は炭素である。（ｂ）の化合物群における化合物の他の群において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３（式中、Ｒ３は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又はメトキシである。）であり、Ｒ４は存在せず、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素である。（ｂ）の化合物群における化合物の他の群において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３（式中、Ｒ３は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシである。）であり、Ｒ４は存在せず、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素である。
（ｃ）．実施形態８の群における化合物の他の群において、Ｘ３はＮである。（ｃ）の化合物群における化合物の一群において、Ｘ３はＮであり、Ｘ２はＣＲ３（式中、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はシアノである。）であり、Ｒ４は存在せず、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素である。（ｃ）の化合物群における化合物の他の群において、Ｘ３はＮであり、Ｘ２はＣＲ３（式中、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、シアノ又はメトキシである。）であり、Ｒ４は存在せず、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素である。（ｃ）の化合物群における化合物の他の群において、Ｘ３はＮであり、Ｘ２はＣＲ３（式中、Ｒ３はフルオロ、クロロ、メチル、シアノ又はメトキシである。）であり、Ｘ１及びＸ４はＣＨである。（ｃ）の化合物群における化合物の他の群において、Ｘ３はＮであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素である。
（ｄ）．実施形態８の群におけるさらに他の化合物群において、Ｘ２及びＸ３は窒素である。（ｄ）の化合物群における化合物の一群において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが水素である。
実施形態９：
Ｒ２が−ＮＨＲｅである前記実施形態１〜８の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。
実施形態１０：
Ｒ２が−ＮＨＲｅ（式中、Ｒｅは、Ｃ３−１０シクロアルキルである。）である前記実施形態１〜８の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。実施形態１０の群における化合物の一群において、Ｒｅは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。実施形態１０の群における化合物の他の群において、Ｒｅは、シクロプロピルである。
実施形態１１：
Ｒ２が−ＮＨＲｅ（式中、Ｒｅは、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキルである。）である前記実施形態１〜８の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。実施形態１１の群における化合物の一群において、Ｒｅは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルである。実施形態１０の群における化合物の他の群において、Ｒｅは、シクロプロピルメチルである。
実施形態１２：
Ｒ２が−ＮＨＲｅ（式中、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルである。）である前記実施形態１〜８の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。実施形態１２の群における化合物の一群において、Ｒｅは、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−エチルブチル、４−メチルペンタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、３−メチルブチル、ブタ−２−イルである。実施形態１２の群における化合物の他の群において、Ｒｅは、イソプロピルである。
実施形態１３：
Ｒ２が−ＮＨＲｅ（式中、Ｒｅは、ヒドロキシアルキルである。）である前記実施形態１〜８の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。実施形態１２の群における化合物の一群において、Ｒｅは、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル又は（Ｒ）−３−ヒドロキシプロパ−２−イルである。
実施形態１４：
Ｒ２が−ＮＨＲｅ（式中、Ｒｅは、Ｃ２−１２アルコキシアルキルである。）である前記実施形態１〜８の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。実施形態１２の群における化合物の一群において、Ｒｅは、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、２−イソプロポキシエチル又は３−エトキシプロピルである。
実施形態１５：
Ｒ２が−ＮＨＲｅ（式中、Ｒｅは、Ｃ１−１２アミノアルキルである。）である前記実施形態１〜８の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。
実施形態１６：
Ｒ２が−ＮＨＲｅ（式中、Ｒｅは、Ｃ１−６ハロアルキルである。）である前記実施形態１〜８の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。実施形態１２の群における化合物の一群において、Ｒｅは、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル又は３，３，３−トリフルオロプロピルである。
実施形態１７：
Ｒ２が−ＮＨＲｅ（式中、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６ハロアルコキシ又はシアノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリル又はＣ３−７ヘテロシクロアルケニルである。）である前記実施形態１〜８の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。実施形態１２の群における化合物の一群において、Ｒｅは、テトラヒドロピラン−４−イル、オキセタン−３−イル又は式：
である。
実施形態１８：
Ｒ２が、−ＮＨＲｅ（式中、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシ又はシアノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい単環Ｃ１−９ヘテロアリールである。）である前記実施形態１〜８の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。実施形態１８の群における化合物の一群において、Ｒｅは、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チア［１，３，４］ジアゾｌ−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−６−イル、ピリダジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル、２−ヒドロキシピリジン−５−イル（互変異性体型はピリジン−２（１Ｈ）−オン）、２−メトキシピリジン−５−イル又はイソオキサゾール−３−イルである。
実施形態１９：
Ｒ２が、−ＮＨＲｅ（式中、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシ又はシアノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。）である前記実施形態１〜８の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。実施形態１９の群における化合物の一群において、Ｒｅは、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ｎ−プロピルフェニル、４−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル又は４−シアノフェニルである。
実施形態２０：
Ｒ１が、式：
のヘテロシクロアミノ環である前記実施形態１〜１９の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。当該化合物群における他の実施形態において、化合物は、Ｒ１が、式：
のヘテロシクロアミノ環である。
実施形態２１：
Ｒ１が、式：
のヘテロシクロアミノ環である前記実施形態１〜１９の何れかの化合物又は医薬上許容される塩及び本明細書に含まれる群。当該化合物群における他の実施形態において、化合物は、Ｒ１が式：
のヘテロシクロアミノ環である。
実施形態２２：
ＺがＣ１−６アルキレンである前記実施形態１〜２１の何れかの化合物又は医薬上許容される塩。実施形態２２の群における化合物の一群において、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−（ＣＨ２）２であり、より好ましくは−ＣＨ２−である。
実施形態２３：
ＺがＣ１−６ハロアルキレンである前記実施形態１〜２０の何れかの化合物又は医薬上許容される塩。実施形態２３の群における化合物の一群において、Ｚは、−＊ＣＨＦ−、−＊ＣＦ（ＣＨ３）−又は−ＣＦ２−（式中、＊Ｃの立体化学は、（ＲＳ）、（Ｒ）又は（Ｓ）である。）である。実施形態２３の群における化合物の一群において、Ｚは、−＊ＣＨＦ−（式中、＊Ｃの立体化学は、（ＲＳ）、（Ｒ）又は（Ｓ）である。）である。
実施形態２４：
Ｚが−Ｏ−であり、ＺがＲ１の炭素原子に結合している前記実施形態１〜２０の何れかの化合物又は医薬上許容される塩。
実施形態２５：
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である前記実施形態１〜２１の何れかの化合物又は医薬上許容される塩。
実施形態２６：
ＺがＳＯ２である前記実施形態１〜２１の何れかの化合物又は医薬上許容される塩。
実施形態２７：
Ｚが−ＮＨ−であり、ＺがＲ１の炭素原子に結合している前記実施形態１〜２０の何れかの化合物又は医薬上許容される塩。
実施形態２８：
Ａｒが、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、Ｃ２−１２アルコキシアルキルオキシ又はＣ１−６ヒドロキシアルキルオキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである前記実施形態１〜２７の何れかの化合物又は医薬上許容される塩。実施形態２８の群における化合物の一群における化合物の一群において、Ａｒは、ハロ又はシアノから独立して選ばれる１〜３個の置換基（好ましくはフルオロ）で置換されていてもよいフェニルである。実施形態２８の群における化合物の他の群において、Ａｒは、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−エトキシフェニル、３−ＣＦ３フェニル、４−ＣＦ３フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロメチルフェニル、４−ジフルオロメチルフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−ブロモフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−シアノフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ＯＣＦ３フェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−ブロモ−５−クロロフェニル、３−ブロモ−４−メチルフェニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、３−ブロモ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−ブロモ−５−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−３−メチルフェニル、４−ブロモ−２−メチルフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、５−ブロモ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−５−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−５−ヨードフェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−６−ジフルオロメトキシフェニル、５−クロロ−２−プロポキシフェニル、２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２−５−ジメチルフェニル、３−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル又は４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルである。実施形態２８の群における化合物のさらなる他の群において、Ａｒは、５−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルである。
実施形態２９：
Ａｒが、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、Ｃ２−１２アルコキシアルキルオキシ又はＣ１−６ヒドロキシアルキルオキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−９ヘテロアリールである前記実施形態１〜２７の何れかの化合物又は医薬上許容される塩。実施形態29の群における化合物の一群において、Ａｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、Ｃ２−１２アルコキシアルキルオキシ又はＣ１−６ヒドロキシアルキルオキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい単環式Ｃ１−９ヘテロアリールである。実施形態２９の群における化合物の他の群において、Ａｒは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジクロロチエン−３−イル、ベンゾフラン−３−イル、２，５−ジフルオロピリジン−３−イル、２，５−ジクロロピリジン−４−イル、５−クロロ−２−フルオロピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、３，６−ジクロロピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−クロロチエン−２−イル、５−ブロモチエン−２−イル、５−クロロ−１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、５−メチルオキサゾール−２−イル、３−フルオロ−５−クロロピリジン−２−イル又は２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルである。
実施形態３０：
Ａｒが、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、Ｃ２−１２アルコキシアルキルオキシ又はＣ１−６ヒドロキシアルキルオキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルケニルである前記実施形態１〜２７の何れかの化合物又は医薬上許容される塩。実施形態２９の群における化合物の一群において、Ａｒは、式：
である。
実施形態３１：
Ｒｂ及びＲｃが水素である前記実施形態１〜３０の何れかの化合物又は医薬上許容される塩。
（一般的な合成スキーム）
本発明の化合物は、下記反応スキームに示される方法により製造することができる。
出発原料及びこれらの化合物の調製に用いる試薬は、アルドリッチケミカル社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、バッヘム社（カリフォルニア州トーランス）、またはシグマ社（ミズーリ州セントルイス）のような商業的供給業者から利用できるか、或いは、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) のような参考文献に記載された手順に従って、当業者に公知の方法により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物の合成が可能な一部の方法の単なる例示であり、これらのスキームに対する様々な変更が可能であり、それは、本明細書の開示を参照した当業者により示唆されるであろう。出発原料及び中間体、並びに反応の最終生成物は、必要に応じて、従来技術（ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない。）を用いて、分離し、精製してもよい。そのような物質は、従来の方法（物理定数及びスペクトルデータを含む）を用いて同定してもよい。
本明細書中に記載の反応は、特記されていない限り、大気圧下で、約−７８℃から約１５０℃の温度範囲、より好ましくは約０℃から約１２５℃の温度範囲、最も好ましくは、およそ室温（或いは大気温）（例えば約２０℃）にて行うことができる。
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、窒素原子を介してコア環に結合しているヘテロシクロアミノであり、Ｒ２がＮＲｄＲｅであり、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａｒ及びＺは、発明の概要で定義された通り。）は、以下のスキームＡで説明及び記載されたようにして得ることができる。
式１の化合物（式中、Ｒｄ及びＲｅは発明の概要で定義された通り。）を、式２の化合物（式中、Ｈａｌがハロであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、発明の概要で定義された通り。）で処理し、式３の化合物を得る。式１の化合物は、市販されているか或いは当技術分野でよく知られた方法によりすぐに得ることができる。反応は、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような望ましい有機溶媒中で実行し（水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基と共に或いはそれらを伴わずに）、２０ないし１５０℃の望ましい温度に加熱する。式２の化合物は、市販されているか、或いは当技術分野でよく知られた方法によりすぐに得ることができる。例えば、ハロがクロロである式２の化合物は、望ましい水性酸中でアリールジアミンをシュウ酸と縮合することにより得ることができる（塩化チオニル又はオキシ塩化リン等のようなハロゲン化試薬と処理して（触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと共に或いはそれらを伴わずに）、ＨａｌがＣｌである式２の化合物を得る。）。Ｒ３又はＲ４又はＲ５がＣ１−６アルキル、シアノ及びハロであると同時に、Ｘ２又はＸ３が窒素であるような式２の化合物は、市販されている。
化合物３を式４のヘテロシクロアミノ化合物で処理し、式（Ｉ）の化合物を得る。反応は、ジオキサン、ｎ−ブタノール、ジメチルスルホキシド等のような望ましい有機溶媒中において、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンのような塩基と共に或いはそれらを伴わずに実行し、式４の化合物は、市販されているか、或いは当技術分野でよく知られた方法ですぐに得ることができる。例えば、Ｚが酸素である式４の化合物は、ピペリジノールとアリールアルコールとの間の光延反応により得ることができる。反応は、通常、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル等のような望ましい有機溶媒中、ＰＰｈ３、ＰＭｅ３等のようなホスフィン、及びＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等のような活性化試薬の存在下で実行する。反応は、通常、０〜８０℃の温度範囲で実行される。
別の方法として、式３の化合物をピペラジンで処理し、さらに、還元的アミノ化、アルキル化、アリール化、アミド化、スルホニル化等で修飾させ式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物は、他の式（Ｉ）の化合物に変換させることができる。例えば、Ｚがフッ素でモノ置換されている式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボニルから、まず、カルボニル基をアルコール基に還元し、次いで当技術分野でよく知られた条件下でフッ素化することにより得ることができる。反応は、通常、ＤＡＳＴ等のようなフッ素化剤の存在下、メタノール等のような望ましい溶媒中で実行する。反応は、通常、−７８ないし２５℃の温度範囲で行われる。
別の方法として、Ｚがメチレンである式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボニル化合物から当技術分野でよく知られた条件により得ることができる。反応は、通常、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン、水素化ホウ素ナトリウム等のような還元剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等のような望ましい有機溶媒中で行われる。
また、式（Ｉ）の化合物は、式１の化合物と式４の化合物の添加の順番を逆にすることにより得ることができる。発明の概要の定義されたような式２の化合物と共に式４の化合物を加え、続いて、発明の概要で定義されたような式１の化合物を加えることにより、スキームＡで示されたような異なる位置化学的結果の式（Ｉ）の化合物を得る。一部のこのような変換の詳細な説明は、以下の実施例で提供される。
別の方法として、Ｒ１が炭素原子を介してコア環に結合するヘテロシクロアミノであり、Ｒ２が、ＮＲｄＲｅであり、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａｒ及びＺは、発明の概要で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物は、以下スキームＢで説明及び記載されたようにして得ることができる。
式６の化合物は、式３の化合物の式５のヘテロシクロアミノアルケニル（式中、ＰＧは窒素保護基である。）との反応により得ることができる。反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２ｄｂａ３等のような一般的なパラジウム触媒、及びＫ２Ｃ（Ｏ）３等のような塩基の存在下で、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような望ましい有機溶媒中で行われる。反応は、通常、７０〜１７５℃に加熱した。テトラヒドロピリジンのような式５の化合物は、市販されている。
式７の化合物は、式６の化合物の水素化により得ることができる。反応は、通常、水素雰囲気下、Ｐｄ炭素等のような一般的なパラジウム触媒の存在下にて、メタノール、エタノール等のような望ましい有機溶媒中で行うことができる。カルバメート基の酸性加水分解により、式７の化合物を得ることができる。
式７の化合物は、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、式７の化合物は、当技術分野でよく知られた条件下にて、アルキル化、アリール化、スルホニル化、還元的アミノ化等に付すことができる。
（有用性）
ＧＰＲ６受容体は、末梢組織でごく僅かな発現を示すとともに中枢神経系（ＣＮＳ）において高い発現を示す。ＧＰＲ６は、線条体中でＭＳＮを発現するＤ２受容体において高選択的に濃縮される。線条体は、動作、報酬及び動機づけのプロセスを含む重要な挙動を調節する中心的な役割を果たしている。ＧＰＲ６はＧｓ経路を介して受容体シグナル伝達を示すＧＰＣＲである。ゆえに、ＧＰＲ６アゴニスト活性は細胞内ｃＡＭＰレベルの増加をもたらすが、アンタゴニスト又は逆アゴニストはｃＡＭＰレベルの減少をもたらす。したがって、ＧＰＲ６活性は、機能的にＧｉ経路を介して動作するＤ２受容体シグナル伝達に対向している。すなわち、アゴニストは、細胞内ｃＡＭＰのレベルを低下させる。このように、ＧＰＲ６活性を調節する化合物は、さまざまな神経疾患及び精神疾患に有用である。例えば、パーキンソン病（ＰＤ）の病理学的特徴は、黒質におけるニューロン細胞の損失である。黒質線条体路の変性は、運動臨床症状及び非運動臨床症状の結果として、ドーパミンの線条体濃度の減少を引き起こす。ドーパミン作動性神経支配の主要な線条体ターゲットは、線条体淡蒼球系（間接的）出力経路及び線条体黒質系（直接的）出力経路の中型有棘ニューロン（ＭＳＮ）に存在する。直接的出力経路のＭＳＮは、Ｄ１ドーパミン受容体を発現するが、間接的経路のものはＤ２受容体を発現する。
パーキンソン病患者の約７５％がレボドパで治療されている、ドーパミンのプロドラッグは、５０年前に発見されている（ドーパミン補充療法）。レボドパは、誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、衝動制御障害（ＩＣＤ）、精神病症状及び睡眠障害を含む一般的に深刻な副作用を有している。ＬＩＤは進行性である（９０％のＰＤ患者が１０年以内にＬＩＤを発症する。）。不可逆的適応は、直接的経路の過敏症に導く減少した脱感作を含むＬＩＤのげっ歯類モデルのＭＳＮでのＤ１受容体シグナル伝達において生じる。Ｄ２受容体ではなくＤ１受容体の遺伝子不活性化は、マウスのＬＩＤを消失させる。しかしながらＤ１受容体シグナル伝達の遮断は、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病の効果には影響しない。ＭＳＮのＤ１／Ｄ２ドーパミン受容体により調節されるｃＡＭＰ経路は、ＰＤにおけるＬＩＤに関与している。ＭＳＮのドーパミンＤ２受容体はＧｉが結合し、ｃＡＭＰ生成を阻害する。Ｇｓ結合ＧＰＲ６のアンタゴニスト作用又は逆アゴニスト作用は、ＭＳＮ中でｃＡＭＰを減少させるはずである（Ｄ２受容体のドーパミン媒介の活性化の機能的な別の方法）。このように、ＧＰＲ６活性を調節する化合物は、単独で、或いはＬ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作動性作動薬、ＭＡＯ Ｂ阻害剤、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及びＣ（Ｏ）ＭＴ阻害剤を含むパーキンソン病の治療のために承認された他の薬剤と組み合わせて、例えば、パーキンソン病、及びハンチントン病を含む運動障害のようなさまざまな神経疾患及び精神疾患に有用である。ＧＰＲ６の調節により治療可能な他の潜在的な疾患の症状としては、薬物依存症及び摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害及び鬱病が挙げられる。
（試験）
本発明の化合物のＧＰＲ６阻害活性は、下記の実施例Ｉ及びＩＩに記載されているインビトロアッセイおよびインビボアッセイを用いて試験することができる。
（投与及び医薬組成物）
一般的に、本発明の化合物は、同様の効用を持つ薬剤のための許容される投与様式のいずれかで治療有効量が投与され得る。式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、単一又は複数用量で投与することができる、１日、患者体重ｋｇあたり約０．０１から約１００ｍｇの範囲であればよい。投薬量水準は、好ましくは、１日あたり約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは１日あたり約０．５から約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与に関し、組成物は、好ましくは、約１．０から約１０００ミリグラム（特に、約１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラム）の活性成分を含む錠剤の形態で提供される。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際の量は、非常に多くの要素（例えば、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、利用する化合物の効力、投与経路及び形態、及びその他の要因）に依存し得る。
一般的に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか１つにより医薬組成物として投与され得る：経口、全身（例、経皮的、鼻腔内、或いは坐剤による）、又は非経口（例、筋肉内、静脈内又は皮下）投与。好ましい投与方法は、苦痛の程度に従って調整することができる使用が容易な１日投与量の投薬計画を用いる経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、又はその他の適切な組成物の形態をとり得る。
製剤の選択は、薬剤投与（例えば、経口投与のためには、錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態の製剤が好ましい）、及び薬剤物質の生物学的利用能の状態のような様々な要因に依存する。近年、医薬製剤については、生物学的利用能が、表面積を増加、即ち粒径を減らすことにより増加させることができるという原理に基づいて、低い生物学的利用能を示す薬剤について開発されてきた。例えば、米国特許Ｎｏ．４，１０７，２８８には、活性原料が高分子の架橋マトリクスに支持された１０から１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤が開示されている。米国特許Ｎｏ．５，１４５，６８４には、薬剤物質を、表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕した後、液体媒体中に分散し、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を得るという医薬製剤の製造が記載されている。
組成物は、一般的に、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤との組み合わせで構成される。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療的利益に影響を与えない。そのような賦形剤は、一般的に当業者に利用可能な、任意の固体、液体、半固体賦形剤、或いはエアロゾル組成物の場合は、ガス状の賦形剤であってもよい。
固体の医薬上の賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が挙げられる。液体及び半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレン グリコール、水、エタノール、及び石油、動物、野菜又は合成由来のものを含む様々な油（例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等）から選ばれ得る。好ましい液体担体、特に注射用液剤のための担体としては、水、食塩水、水性デキストロース及びグリコールが挙げられる。
圧縮ガスを、エアロゾル形態で本発明の化合物を分散させるために用いてもよい。この目的に適している不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
他の適切な医薬上の賦形剤及びそれらの製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin（マック・パブリッシング社、第１８版、１９９０年）に記載されている。
製剤中の化合物の水準は、当業者によって用いられる全範囲内で変化させることができる。通常、製剤は、重量パーセント（重量％）ベースで、全製剤に基づき、約０．０１〜９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物が含まれ、残りに１種以上の適切な医薬上の賦形剤が含まれ得る。好ましくは、化合物が約１〜８０重量％の水準で存在する。
本発明の化合物は、本発明の化合物と他の薬剤が有効な疾患又は状態の治療において、１種以上の他の薬剤と組み合わせて用いてもよく、薬剤を一緒に組み合わせた場合、どちらかの薬剤を単独で用いるよりも安全であるか或いは効果的であり得る。そのような他の薬剤は、一般的に用いられる経路及び量にて、同時に或いは順次、本発明の化合物と共に用いてもよい。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に用いる場合、そのような他の薬剤と本発明の化合物を含む単位剤形の医薬組成物を用いることができる。しかしながら、組み合わせ治療には、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とを異なる重複スケジュールで投与する治療法も含まれ得る。また、１種以上の他の活性成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物と他の活性成分は、それぞれ単独で用いるよりも低用量で使用することができると考えられる。
従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含むものも包含する。
上記の組み合わせには、本発明の化合物と、１種の他の活性化合物との組み合わせのみならず、２種以上の他の活性化合物との組み合わせが含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患又は状態の予防、治療、管理、改善、或いはリスクを減らすために用いられる他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。従って、そのような他の薬剤は、一般的に用いられる経路及び量にて、同時に或いは順次、本発明の化合物と共に投与してもよい。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えて上記他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含むものも包含する。本発明の化合物の第二の活性成分に対する重量比は、変動し得るものであり、それぞれの成分の有効量に依存するであろう。一般的にそれぞれの有効量が用いられるであろう。
１つの実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病治療剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ及び抗アミロイド抗体と組み合わせて投与してもよい。他の実施形態において、本発明の化合物は、鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱精神安定剤、メラトニン作動薬及び拮抗薬、メラトニン作用薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、５ＨＴ−２拮抗薬、ＰＤＥ１０拮抗薬等、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルピリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロぺリドン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキシクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゾパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゾパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゾパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、カニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びその塩、及びそれらの組み合わせと組み合わせて投与してもよい。
他の実施形態において、本発明の化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を伴う或いは伴わない）、ビペリデン（その塩酸塩又は乳酸塩であってもよい）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩のような抗コリン作用薬、エンタカポンのようなＣ(Ｏ)ＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化薬、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬、並びにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールのようなドーパミン受容体と組み合わせて用としてもよい。ドーパミン作動薬は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリド及びメシル酸ペルゴリドであってもよいと理解されるであろう。リスリド及びプラミペキソールは一般的に非塩形態で使用される。
他の実施形態において、本発明の化合物は、神経弛緩剤のフェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロン類からなる化合物と組み合わせて投与してもよい。フェノチアジンの望ましい例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの望ましい例としては、クロルプロチキセン及びチオチキセンが挙げられる。ジベンゾアゼピンは、例えばクロザピンである。ブチロフェノンは、例えばハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンは、例えばピモジドである。インドロンは、例えばモリンドロンである。その他の神経弛緩剤としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。神経弛緩剤は、主題化合物と組み合わせて用いる場合、医薬上許容される塩の形態であってもよく、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンであってもよいと理解されるであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは一般的に非塩形態で使用される。したがって、本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルピリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン又はジプラシドンと組み合わせて投与してもよい。
他の実施形態において、本発明の化合物は、抗鬱剤又は抗不安薬（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環系及び二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼ可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲｌ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、副腎受容体拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン類、５−ＨＴＡ作動薬又は拮抗薬（特に５−ＨＴＡ部分作動薬及び副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬）を含む）と組み合わせて投与してもよい。具体的な薬剤としては：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド、ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン並びにこれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
以下の中間体（参考例）及び式（Ｉ）の化合物（実施例）の調製法は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単なるその代表的な例示であると考えるべきである。
（合成例）
参考例A
3-クロロ-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミンの合成
2,3-ジクロロキノキサリン(400 mg, 2.010 mmol)、シクロプロパンアミン (149 mg, 2.61 mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(526 μl, 3.01 mmol)のジオキサン(2871 μl)溶液を、80℃で2日間加熱した。ISCOで精製(10-40% EtOAc/ヘキサン)し、薄黄色固体として標題化合物を得た。
上記と同様の反応条件を用い、市販のアミン及びキノキサリンを用いて、以下の化合物を合成した:
3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-クロロ-N-シクロプロピル-6-フルオロキノキサリン-2-アミン; 3-クロロ-N-シクロプロピル-6,7-ジフルオロキノキサリン-2-アミン; 3-クロロ-2-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-クロロ-N-(2,2-ジフルオロエチル)ピリド-[3,4-b]ピラジン-2-アミン; 3-クロロ-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; 3,8-ジクロロ-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; 3-クロロ-N-シクロプロピル-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; 3-クロロ-N-シクロプロピル-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; 3-クロロ-2-(シクロブチルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-クロロ-2-((2-フルオロエチル)アミノ)-キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-クロロ-N-(3-メトキシプロピル)キノキサリン-2-アミン; 3-クロロ-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 6-ブロモ-3-クロロ-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン; 7-ブロモ-3-クロロ-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン及び3,7-ジクロロ-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン..
参考例B
5-ブロモ-3-クロロ-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン及び8-ブロモ-3-クロロ-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミンの合成
5-ブロモ-2,3-ジクロロキノキサリン(250 mg, 0.899 mmol)、シクロプロパンアミン(71.7 μl, 1.034 mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(157 μl, 0.899 mmol)のジオキサン(1285 μl)溶液を80℃で終夜加熱した。ISCOで精製(20-80% EtOAc/ヘキサン)し、黄色固体として共に純粋な標題化合物を得た。
参考例C
N-シクロプロピル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン二塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
3-クロロ-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン(503 mg, 2.290 mmol)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(640 mg, 3.43 mmol)及びDIPEA(1200 μl, 6.87 mmol)のジオキサン(4580 μl)溶液を140℃で終夜撹拌した。ISCOで精製(10-70% EtOAc/ヘキサン)し、牙状固体として標題化合物を得た。
工程2:N-シクロプロピル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン二塩酸塩
tert-ブチル 4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(127 mg, 0.344 mmol)のジオキサン(859 μl)溶液を、HCl(859 μl, 3.44 mmol, 4 M ジオキサン中)にて室温で処理し、反応を4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、褐色固体として標題化合物を得た。
上記の手順により市販の出発原料を用いて、以下の化合物を合成した。
2-(シクロプロピルアミノ)-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; N-シクロプロピル-6-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン; 3-(ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン; 2-(イソプロピルアミノ)-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; 2-(シクロブチル-アミノ)-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル;及びN-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン。
参考例D
2-クロロ-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
2,3-ジクロロキノキサリン(2 g, 10.05 mmol)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (2.059 g, 11.05 mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2.63 ml, 15.07 mmol)のジオキサン(10.05 ml)溶液を80℃で18時間加熱した。ISCOで精製(5-10% EtOAc/ヘキサン)し、黄色油状物として標題化合物を得た。
工程2: 2-クロロ-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン塩酸塩
tert-ブチル 4-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (243 mg, 0.697 mmol)のジオキサン(1742 μl)溶液を、HCl(1393 μl, 5.57 mmol, 4 M ジオキサン中)で室温にて滴下処理し、得られた反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標題化合物を得た。
参考例E
3-クロロ-N-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-2-アミンの合成
2,3-ジクロロキノキサリン(10 g, 50.2 mmol)のエタノール(50 mL)溶液に、ピリジン-3-アミン(4.73 g, 50.2 mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、橙茶色固体として標題化合物を得た。
参考例F
3-クロロ-2-((6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリルの合成
NaH(10.71 mg, 0.268 mmol, 60%鉱油中)のTHF(1116 μl)懸濁液に、6-メトキシピリジン-3-アミン(26.8 μl, 0.245 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、2,3-ジクロロキノキサリン-6-カルボニトリル(50 mg, 0.223 mmol)を加えた。反応混合物を70℃で12時間撹拌し、次いで室温で48時間撹拌した。ISCOで精製(0-60% EtOAc/ヘキサン)し、黄色固体として標題化合物を得た。
上記の手順により3-クロロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-キノキサリン-6-カルボニトリルを合成した。
参考例G
3-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノキサリン-2-アミンの合成
2,3-ジクロロキノキサリン(200 mg, 1.005 mmol)及びピラジン-2-アミン(191 mg, 2.010 mmol)のDMF(3 ml)懸濁液を、NaH(80 mg, 2.010 mmol, 60%鉱油中)で処理した。15℃で2時間攪拌し続けた。次いで、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題化合物を得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。
上記の手順により、市販の出発原料を用いて以下の化合物を合成した。
3-クロロ-N-(ピリミジン-4-イル)キノキサリン-2-アミン; 3-クロロ-N-(ピリダジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン; 3-クロロ-N-(1,2,4-トリアジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン; 3-クロロ-N-(5,6-ジメチル-1,2,4-トリアジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン; 3-クロロ-N-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-2-アミン; 3-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン; N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-アミン;及びN-(3-クロロキノキサリン-2-イル)イソオキサゾール-3-アミン。
参考例H
3-クロロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)キノキサリン-2-アミンの合成
Et3N(0.420 ml, 3.01 mmol)、2,3-ジクロロキノキサリン(200 mg, 1.005 mmol)及び2,2,2-トリフルオロエタンアミン(199 mg, 2.010 mmol)のDMSO(5 ml)懸濁液を、マイクロウェーブ照射下120℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得、それをさらに精製することなく用いた。
上記の手順により、3-クロロ-2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリルを合成した。
参考例I
8-クロロ-N-シクロプロピル-3-(ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンの合成
3,8-ジクロロ-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(100 mg, 0.392 mmol)及びピペラジン(338 mg, 3.92 mmol)のEtOH(10 ml)混合物を、40℃で3時間加熱した。反応を濃縮して乾燥し、EtOAcと水とに分配した。不溶解性の物質をろ取し、次いで、真空下で乾燥し、褐色固体として標題化合物を得た。
参考例J
ピペラジン-1-イル(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン塩酸塩の合成
工程1: tert-ブチル 4-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート
3-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.22 g, 6.44 mmol)及びHATU(2.45 g, 6.44 mmol)のDMF(16.1 mL)及びiPr2NEt(16.1 mmol, 2.81 mL)溶液を、室温で30分間撹拌し、続いてtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(1.2 g, 6.44 mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。カラムクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色固体として標題化合物を得た。
工程2: ピペラジン-1-イル(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル 4-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート(600 mg, 1.674 mmol)のジオキサン(5.58 mL)溶液を、HCl(3.35 mL, 13.39 mmol, 4 M ジオキサン中)で室温にて処理した。12時間撹拌した後、反応混合物をヘキサンで希釈し、ろ過した。固体をMeOHに溶解し、溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た。
上記の手順により、市販のカルボン酸を用いて以下の化合物を合成した：
(4-(メチルスルホニル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩; (2,5-ジクロロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩; (2,5-ジクロロフェニル)-(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩; (3-クロロ-4-メトキシフェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩; (3,5-ジクロロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩; (3-クロロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩; (2,3-ジクロロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩; (5-メチルイソオキサゾール-3-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩; (4-クロロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩;及び(4-クロロ-2-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩。
参考例K
ピペラジン-1-イル(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート
4-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.531 g, 8.05 mmol)及びHATU (3.06 g, 8.05 mmol)を、DMF (20.1 mL)中に室温にて溶解し、次いでiPr2NEt(3.33 mL, 20.13 mmol)を加え、その溶液を30分間撹拌した。次いでtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(1.5 g, 8.05 mmol)を加え、16時間撹拌し続けた。ISCOで精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。
工程2:ピペラジン-1-イル(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル 4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.78 g, 4.97 mmol)のDCM(9.9 mL)溶液をTFA(64.6 mmol, 5 mL)で室温にてシリンジにて滴下処理した。得られた反応混合物を、完結(LCMSによる)するまで撹拌し、次いで飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をまとめ、MgSO4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー(15% MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として標題化合物を得た。
参考例L
1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン二塩酸塩の合成
工程1: tert-ブチル 4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (306 mg, 1.643 mmol)及びニコチンアルデヒド(157 μl, 1.643 mmol)のDCE(5476 μl)溶液を、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(487 mg, 2.300 mmol)で室温にて処理した。得られた反応混合物を、室温で2時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン, 次いで10% MeOH/DCM)で精製し、透明油状物として標題化合物を得た。
工程2:1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン二塩酸塩
tert-ブチル 4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(359 mg, 1.29 mmol)のジオキサン(4.31 mL)溶液を、HCl(2.58 mL, 10.35 mmol, 4 Mジオキサン中)で室温にて滴下処理した。得られた反応混合物を18時間撹拌した。ヘキサンで希釈した後、反応混合物をろ過し、得られた固体をMeOHに溶解した。溶媒を減圧下で除去し、牙状固体として標題化合物を得た。
上記の手順により、市販のアルデヒドを用いて以下の化合物を合成した:
1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン二塩酸塩; 1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン二塩酸塩; 1-(3-ブロモベンジル)ピペラジン塩酸塩; 1-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン塩酸塩; 1-(4-フルオロベンジル)ピペラジン塩酸塩; 1-(2,5-ジメチルベンジル)ピペラジン塩酸塩; 1-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン塩酸塩; 1-(2,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン塩酸塩; 1-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン塩酸塩; 1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペラジン塩酸塩; 1-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン塩酸塩;及び1-(2,6-ジクロロベンジル)ピペラジン塩酸塩。
参考例M
(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート
2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸(550 mg, 2.344 mmol)のDCM(7813 μl)及びDMF (2滴)溶液を、塩化オキサリル(411 μl, 4.69 mmol)で室温にて処理した。反応混合物を2時間撹拌した。tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(960 mg, 5.16 mmol)及びEt3N (719 μl, 5.16 mmol)のDCM (4.6 mL)溶液を0℃に冷却し、粗の酸クロリド溶液を滴下した。反応混合物を室温に昇温し、3時間撹拌した。ISCO(75% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
工程2:(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート(581 mg, 1.442 mmol)のジオキサン(4.81 mL)溶液を、HCl (3605 μl, 14.42 mmol, 4 M ジオキサン中)で処理し、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、白色固体として標題化合物を得た。
上記の手順により、市販のカルボン酸を用いて(3,6-ジクロロピリジン-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン二塩酸塩を合成した。
参考例N
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(150 mg, 0.745 mmol)のTHF(2484 μl)溶液に、2,5-ジフルオロフェノール(107 mg, 0.820 mmol)及びトリフェニルホスフィン(235 mg, 0.894 mmol)を加えた。混合物を0 ℃に冷却し、DEAD(487 μl, 1.230 mmol, 40% wt PhMe中)を滴下した。次いで混合物を65℃で7時間加熱し、次いで室温で18時間加熱した。ISCOで精製(0-100% EtOAc/ヘキサン)し、無色油状物として標題化合物を得た。
工程2:4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩
tert-ブチル 4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(71 mg, 0.227 mmol)のジオキサン(755 μl)溶液に、HCl(283 μl, 1.133 mmol, 4 M ジオキサン中)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物を得た。
上記の手順により、市販のアリールアルコールを用いて以下の化合物を合成した:
4-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩; 4-(5-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-ピペリジン塩酸塩;及び4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩。
参考例O
(2-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
-78℃の1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(88 μl, 0.808 mmol)のTHF(4080 μl)溶液に、n-BuLi(1154 μl, 1.616 mmol, 1.4 M PhMe中)を滴下した。-78℃で15分間攪拌した後、tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200 mg, 0.734 mmol)のTHF(1 mL)溶液を滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に昇温し、次いで2時間撹拌した。溶液を-30℃に冷却し、飽和NH4Cl水(10 mL)を加えた。室温とし、溶液をEtOAcで希釈し、有機層をH2Oで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、次いでISCO(0-100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。
工程2:(2-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル 4-(2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(125 mg, 0.407 mmol)のジオキサン(1356 μl)溶液に、HCl(508 μl, 2.033 mmol, 4 M ジオキサン中)を加えた。混合物を45℃で2時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、薄黄色固体として標題化合物を得た。
上記の手順により、市販の臭化アリールを用いて以下の化合物を合成した:
(2-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; (2,5-ジフルオロフェニル)-(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; ピペリジン-4-イル(2,4,6-トリフルオロフェニル)メタノン塩酸塩; (4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; (4-クロロ-2-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; (5-クロロ-2-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩;及び(2,4-ジフルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; (2-メトキシフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; (2-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; フェニル(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; (2,3-ジフルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; (3-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; ピペリジン-4-イル(o-トリル)メタノン塩酸塩; (2,6-ジフルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; (2-クロロ-5-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; (3-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; ピペリジン-4-イル(チオフェン-2-イル)メタノン塩酸塩; (2-クロロチオフェン-3-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; ピペリジン-4-イル(チオフェン-3-イル)メタノン塩酸塩; 3-(ピペリジン-4-カルボニル)ベンゾニトリル塩酸塩; (2-(メチルチオ)フェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; 4-フルオロ-3-(ピペリジン-4-カルボニル)ベンゾニトリル塩酸塩; (6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; (2-クロロ-3-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩。
参考例P
(R/S)-4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-((2,4-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
0℃のtert-ブチル 4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.28 g, 3.93 mmol)のMeOH (15.74 ml)溶液に、NaBH4 (0.372 g, 9.84 mmol)を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を2時間室温で撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。有機層をEtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、白色吸湿性固体として標題化合物を得た。
工程2:tert-ブチル4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
-78 ℃のtert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200 mg, 0.611 mmol)のCH2Cl2(3055 μl)溶液に、DAST(242 μl, 1.833 mmol)を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでMeOHでクエンチした。ISCO(0-100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色油状物として標題化合物を得た。
工程3:(R/S)-4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン塩酸塩
tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(148 mg, 0.449 mmol)のジオキサン(1498 μl)溶液に、HCl(337 μl, 1.348 mmol, 4 M ジオキサン中)で加えた。混合物を45℃で16時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物を得た。
Note: 光学的に純粋化合物を、ラセミ化合物のキラルSFC分離により得た。
上記の手順により、(R/S)-4-((2,5-ジフルオロフェニル)-フルオロメチル)-ピペリジン塩酸塩を合成した。
参考例Q
4-((2,4-ジフルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-((2,4-ジフルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(7.7 g, 23.67 mmol)のDCM(100 ml)溶液に、DAST(46.9 ml, 355 mmol)を加えた。反応混合物を2日間還流撹拌した。カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
工程2:4-((2,4-ジフルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩
tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.6 g, 7.49 mmol)のDCM (10 mL)溶液にHCl (2.28 mL, 74.9 mmol)を加えた。混合物を-78℃で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物を得た。
上記の手順により、市販の出発原料を用いて以下の化合物を合成した。
4-((2,5-ジフルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩;及び4-((5-クロロ-2-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩。
参考例R
4-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-((4-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
4-フルオロピリジン-2(1H)-オン(112 mg, 0.990 mmol)、tert-ブチル 4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(276 mg, 0.990 mmol)及び炭酸カリウム(274 mg, 1.981 mmol)のジオキサン(1981 μl)溶液を、完結(LCMS分析による)するまで80℃で撹拌した。HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。
工程2:4-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩
tert-ブチル 4-((4-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(100 mg, 0.322 mmol)のジオキサン(644 μl)溶液を、シリンジによりHCl (806 μl, 3.22 mmol, 4 M ジオキサン中)で室温にて滴下処理し、得られた反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た。
上記の手順により、市販のピリジノンを用いて以下の化合物を合成した：
4-クロロ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩; 5-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩;及び5-クロロ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩。
参考例S
1-(1-(2,5-ジクロロフェニル)エチル)ピペラジン塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(1-(2,5-ジクロロフェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(200 mg, 1.074 mmol)、1-(2,5-ジクロロフェニル)エタノン(203 mg, 1.074 mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(341 mg, 1.611 mmol)及び酢酸(92 μl, 1.611 mmol) / DCE (3579 μl)を含む10-mLねじぶたバイアルを、室温で終夜撹拌した。1 M KOHを30分間高速撹拌しながら加え、次いで反応混合物をエーテルで抽出した。まとめた有機層を食塩水で洗浄し、有機抽出物をまとめ、MgSO4でろ過し、濃縮し、標題化合物を得た。
工程2:1-(1-(2,5-ジクロロフェニル)エチル)ピペラジン塩酸塩
tert-ブチル 4-(1-(2,5-ジクロロフェニル)エチル)-ピペラジン-1-カルボキシラート(270 mg, 0.751 mmol)及びHCl(1879 μl, 7.51 mmol, 4 M ジオキサン中) / DCM (2505 μl)を含む10-mLねじぶたバイアルを、終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
参考例T
N-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-アミン二塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-((4-クロロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(500 mg, 2.509 mmol)、酢酸(287 μl, 5.02 mmol)及び4-クロロアニリン(320 mg, 2.509 mmol) / DCE (6274 μl)を含む20-mLねじぶたバイアルを10分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(745 mg, 3.51 mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。ISCO(0-15% EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物を得た。
工程2:N-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-アミン二塩酸塩
tert-ブチル 4-((4-クロロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(150 mg, 0.483 mmol)を含む5-mL ねじぶたバイアルを、HCl(965 μl, 3.86 mmol, 4 M ジオキサン中)中にて終夜撹拌した。減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
参考例U
N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸塩)の合成
工程1:tert-ブチル4-((2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
2,4-ジフルオロアニリン(130 mg, 1.004 mmol)、酢酸(115 μl, 2.008 mmol)及びtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(200 mg, 1.004 mmol) / DCE(2509 μl)を含む10-mLねじぶたバイアルを、10分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(319 mg, 1.506 mmol)を加えた。2 時間後、混合物を1 M KOHに加え、次いで反応混合物をエーテルで抽出した。まとめた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4でろ過し、濃縮し、標題化合物を得た。
工程2:N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸塩)
tert-ブチル 4-((2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(314 mg, 1.005 mmol) / TFA(3 mL)を含む50-mL丸底フラスコを室温で2時間攪拌した。減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
参考例V
7-ブロモ-2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジンの合成
工程1:7-ブロモピリド[3,4-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオン塩酸塩
6-ブロモピリジン-3,4-ジアミン(467 mg, 2.484 mmol)のHCl(3726 μl, 14.90 mmol, 4 M aq)溶液に、シュウ酸(257 mg, 2.86 mmol)を加えた。混合物を120℃で14時間加熱し、次いでろ過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥し、褐色固体として標題化合物を得た。
工程2:7-ブロモ-2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン
7-ブロモピリド[3,4-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオン塩酸塩(626 mg, 2.248 mmol)に、塩化チオニル(6070 μl, 83 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(174 μl, 2.248 mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜加熱し、次いで氷水に注いでろ過した。固体を真空下で2時間乾燥し、灰色固体として標題化合物を得、それをさらに精製することなく用いた。
参考例W
2,3,7-トリクロロピリド[3,4-b]ピラジンの合成
工程1:7-ブロモピリド[3,4-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオン塩酸塩
6-ブロモピリジン-3,4-ジアミン(467 mg, 2.484 mmol)のHCl(3726 μl, 14.90 mmol, 4 M aq)溶液に、シュウ酸(257 mg, 2.86 mmol)を加えた。混合物を120℃で14時間加熱し、次いでろ過し、冷水と共に洗浄し、真空下で乾燥し、褐色固体として標題化合物を得た。
工程2:2,3,7-トリクロロピリド[3,4-b]ピラジン
7-ブロモピリド[3,4-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオン塩酸塩(130 mg, 0.467 mmol)に、POCl3(1305 μl, 14.00 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(36.1 μl, 0.467 mmol)を加えた。混合物を120℃で16時間加熱し、次いで氷水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を真空下で乾燥し、次いでさらに直接精製することなく用いた。
参考例X
2-(シクロプロピルアミノ)-3-(ピペリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボニトリルの合成
工程1:tert-ブチル4-(7-シアノ-3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
3-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル(200 mg, 0.817 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(455 mg, 1.471 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(115 mg, 0.163 mmol)及び炭酸カリウム(339 mg, 2.452 mmol) / MeCN (4087 μl)を含む10 mLマイクロウェーブバイアルを、窒素で10分間脱気し、次いで150℃に1時間加熱した。減圧下で濃縮し、ISCO(35% EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物を得た。
工程2:2-(シクロプロピルアミノ)-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(7-シアノ-3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(220 mg, 0.562 mmol)及びHCl(2810 μl, 11.24 mmol, 4 M ジオキサン中) / CH2Cl2(体積: 562 μl)を含む5 mLねじぶたバイアルを、終夜撹拌し、濃縮し、標題化合物を得た。
工程3:2-(シクロプロピルアミノ)-3-(ピペリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル
2-(シクロプロピルアミノ)-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル二塩酸塩(18 mg, 0.049 mmol)及び10 % パラジウム炭素(5.26 mg, 0.049 mmol)/メタノール(247 μl)を含む5 mLねじぶたバイアルに、バルーン圧力下で30分間水素をバブリングした。ろ過し、濃縮し、HPLCで精製し、標題化合物を得た。
参考例Y
N-シクロプロピル-7-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(2-(シクロプロピルアミノ)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
3-クロロ-N-シクロプロピル-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(50 mg, 0.213 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(119 mg, 0.383 mmol)、炭酸カリウム(88 mg, 0.639 mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(29.9 mg, 0.043 mmol)を充填したバイアルを、窒素(3x)を用いて排気/再充填した。MeCN(1065 μl)を反応混合物に加え、バイアルを、窒素(3x)を用いて排気/再充填した。得られた混合物を80℃で終夜加熱した。ISCO(0-5% MeOH/DCM)で精製し、オフ白色固体として標題化合物を得た。
工程2:tert-ブチル4-(2-(シクロプロピルアミノ)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル 4-(2-(シクロプロピルアミノ)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(30 mg, 0.079 mmol)及び10 %パラジウム炭素(3 mg, 2.82 μmol)のMeOH(393 μl)の混合物を、水素風船下にて室温で終夜撹拌した。HPLCで精製し、オフ白色固体として標題化合物を得た。
工程3:N-シクロプロピル-7-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル 4-(2-(シクロプロピルアミノ)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(18 mg, 0.036 mmol)のDCM(0.3 ml)の溶液に、0℃で、TFA(0.15 ml)を加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、無色油状物として標題化合物を得た。
参考例Z
N-シクロプロピル-3-(3-メチルピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン二塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
3-クロロ-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン(100 mg, 0.455 mmol)のジオキサン(455 μl)の溶液に、tert-ブチル 2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(137 mg, 0.683 mmol)及びiPr2EtN(119 μl, 0.683 mmol)を加えた。混合物を130℃で60時間加熱した。ISCO(0-60% EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。
工程2:N-シクロプロピル-3-(3-メチルピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン二塩酸塩
tert-ブチル 4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(177 mg, 0.462 mmol)のジオキサン(1539 μl)溶液に、HCl(346 μl, 1.385 mmol, 4 M ジオキサン中)を加えた。混合物を75℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、褐色固体として標題化合物を得た。
市販のBocピペラジンを用いて同様の手順で合成した：
メチル 4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-2-カルボキシラート二塩酸塩; N-シクロプロピル-3-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン二塩酸塩; N-シクロプロピル-3-(3-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン二塩酸塩; N-シクロプロピル-3-(2-メチルピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン二塩酸塩; 3-(3-ベンジルピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン二塩酸塩
参考例AA
1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)エタノン塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(4-アセチルフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(500 mg, 2.484 mmol)、1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン(372 mg, 2.73 mmol)及びトリフェニルホスフィン(782 mg, 2.98 mmol) / THF (8281 μl)を含む20 mL ねじぶたバイアルに、DEAD(1475 μl, 3.73 mmol)を滴下し、50℃に4時間加熱した。ISCO(0-100% ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得た。
工程2:1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)エタノン塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-アセチルフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(580 mg, 1.816 mmol)及びHCl(2270 μl, 9.08 mmol, 4 M ジオキサン中) / ジオキサン(3632 μl)を含む10 mLねじぶたバイアルを、2時間撹拌し、濃縮し、白色固体として標題化合物を得た。
市販のフェノールを用いて同様の手順により合成した：N,N-ジメチル-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド塩酸塩; 4-(4-(メチルチオ)フェノキシ)ピペリジン塩酸塩; 4-(4-エトキシフェノキシ)ピペリジン塩酸塩。
参考例AB
(2-フルオロ-5-(メチルチオ)フェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(2-フルオロ-5-(メチルチオ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)(メチル)スルファン(250 mg, 1.131 mmol) / THF (5654 μl)を含む50 mL丸底フラスコに、-78℃で、tert-ブチルリチウム(1397 μl, 2.375 mmol)をシリンジポンプで滴下した。10分後、tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(339 mg, 1.244 mmol)を加え、反応混合物を室温に昇温し、次いでAcOHでクエンチした。ISCO(20% 酢酸エチル / ヘキサン)で精製し、標題化合物を得た。
工程2:(2-フルオロ-5-(メチルチオ)フェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-5-(メチルチオ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200 mg, 0.566 mmol)及びHCl(2.122 mL, 8.49 mmol, 4 M ジオキサン中)のジオキサン(1.132 mL)を含む5 mL ねじぶたバイアルを終夜撹拌した。真空下で濃縮し、白色固体として標題化合物を得た。市販の臭化アリールを用いて同様の手順で合成した: 3-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェノール塩酸塩。
参考例AC
4-(2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェノキシ)ピペリジン塩酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(42 mg, 0.135 mmol)及び水素化ナトリウム(4.86 mg, 0.202 mmol, 60 % 鉱油中分散) / DMF(674 μl)を含む5 mLねじぶたバイアルを、10分間撹拌し、次いで、1-ブロモ-2-フルオロエタン(30.2 μl, 0.405 mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を水に注ぎ、エーテル(2x)で抽出し、MgSO4でろ過し、真空下で濃縮し、標題化合物を得た。
工程2:4-(2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェノキシ)ピペリジン塩酸塩
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート (45 mg, 0.126 mmol)及びHCl(472 μl, 1.889 mmol, 4 M ジオキサン中) / ジオキサン(252 μl)を含む5 mL ねじぶたバイアルを、終夜撹拌し、次いで、濃縮し、標題化合物を得た。
参考例AD
5-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンの合成
工程1:5-ブロモピリド[3,4-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオン
1,2-ジ(1H-イミダゾール-1-イル)エタン-1,2-ジオン(1.456 g, 7.66 mmol)及び2-ブロモピリジン-3,4-ジアミン(1.2 g, 6.38 mmol)のDMF (21.27 ml)溶液を、室温で終夜撹拌した。析出物をろ過し、無水THFで洗浄し、灰色固体として標題化合物を得た。
工程2:2,3,5-トリクロロピリド[3,4-b]ピラジン
5-ブロモピリド[3,4-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオン (1.5 g, 6.20 mmol)を含むフラスコに、二塩化硫黄(16.74 ml, 229 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.480 ml, 6.20 mmol)を加えた。混合物を78℃で終夜加熱し、次いで、水を加え、反応をクエンチした。ろ過して、薄黄色固体として標題化合物を得た。
工程3:3,5-ジクロロ-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
2,3,5-トリクロロピリド[3,4-b]ピラジン(600 mg, 2.56 mmol)のDCM (12.8 mL)溶液に、0℃で、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1341 μl, 7.68 mmol)及びシクロプロパンアミン(248 μl, 3.58 mmol)をゆっくり加えた。反応を0℃で3時間攪拌した。ISCO(0-100% EtOAc / ヘキサン)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
工程4:5-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
3,5-ジクロロ-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(57 mg, 0.223 mmol)、4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジンHCl (76 mg, 0.290 mmol, 4 M ジオキサン中)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(156 μl, 0.894 mmol)のジオキサン(745 μl)溶液を、60℃で2時間加熱した。ISCO(10-60% 酢酸エチル / ヘキサン)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
参考例化合物ピペリジン類を用いて同様の手順により合成した: 5-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; 5-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン。
参考例AF
(5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2,3-ジイル)ジメタノールの合成
工程1:5,6-ジクロロピラジン-2,3-ジカルボン酸二塩酸塩
2,3-ジクロロキノキサリン(10 g, 50.2 mmol)のH2O(500 mL)の懸濁液を撹拌しながら95℃に加熱し、KMnO4(39.7 g, 251 mmol) / 熱H2O(600 mL)を、2時間滴下した。反応をさらに2時間攪拌し、次いで固体MnO2を熱懸濁液からろ去し、二回熱H2Oで洗浄した。まとめたろ液を100 mLに濃縮し、0℃に冷却し、冷たい濃HCl(pH < 0)で酸性化した。ろ過し、無色固体として標題化合物を得た。
工程2:ジメチル 5,6-ジクロロピラジン-2,3-ジカルボキシラート
5,6-ジクロロピラジン-2,3-ジカルボン酸二塩酸塩(310mg, 1.000 mmol)のMeOH (3 ml)懸濁液に、SOCl2(0.584 ml, 8.00 mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を60℃で3時間攪拌し、次いで濃縮し、乾燥させた。EtOAcを加え、懸濁液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフ(石油エーテル / 酢酸エチル = 20:1, 次いで 15:1)で精製し、固体として標題化合物を得た。
工程3:ジメチル5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2,3-ジカルボキシラート
ジメチル 5,6-ジクロロピラジン-2,3-ジカルボキシラート(2 g, 7.55 mmol)のジオキサン(7.55 ml)及びDMF (7.55 ml)溶液を、プロパン-2-アミン(0.643 ml, 7.55 mmol)及びDIPEA (3.29 ml, 18.86 mmol)で処理し、次いで室温で終夜攪拌した。次いで、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(1.884 g, 7.55 mmol)及びDIPEA(3.29 ml, 18.86 mmol)を加え、得られた反応混合物を90℃で8時間撹拌した。ISCOで精製して、白色固体としてジメチル標題化合物を得た。
工程4:(5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2,3-ジイル)ジメタノール
ジメチル 5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2,3-ジカルボキシラート (2 g, 4.31 mmol)のTHF (43.1 ml)溶液に、0℃でSuper Hydride(21.53 ml, 21.53 mmol)を加え、反応を室温で2時間攪拌した。次いで、反応を1 N HCl (pH = 2-4)でクエンチした。飽和のNaHCO3を加え、pHを8に調整し、次いで、反応混合物を酢酸エチル(30 mL x 2)で抽出した。ISCO(10-80% 酢酸エチル / ヘキサン)で精製し、無色油状物として標題化合物を得た。
実施例1
N-シクロプロピル-3-(4-(3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)ナフタレン-2-アミンの合成
3-クロロ-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン(30 mg, 0.137 mmol)、1-(3-メチルベンジル)ピペラジン(39.0 mg, 0.205 mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.072 ml, 0.410 mmol)のジオキサン(0.25 ml)溶液を150℃で終夜加熱した。HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 374.3 (M+1)
上記と同様の反応条件により、上記のようにして得られた中間体又は市販のピペラジン及びピペリジンを用いて、HPLC又はISCOのどちらかで精製し、以下の化合物を合成した：
N-シクロプロピル-3-(4-(3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(3-(チアゾール-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン; 8-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-2-(4-(3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-2-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 7-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 6-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-7-メトキシキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩及びN-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-7-メトキシキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の混合物; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-7-フルオロキノキサリン-2-アミン及びN-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-7-フルオロキノキサリン-2-アミンの混合物; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-メトキシフェニル)キノキサリン-2-アミン; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-2-アミン; N-(4-ブロモフェニル)-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチルキノキサリン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-6,8-ジメチルキノキサリン-2-アミン; 8-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロフェニル)(4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,6-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 7-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 7-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 7-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-メトキシエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-((2-メトキシエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-((2-メトキシエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-メトキシエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン; 3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-((6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロ-2-フルオロフェニル)(4-(2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(2,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3-(4-(2,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロ-2-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(3-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3,4-ジフルオロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロフェニル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(3-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2-フルオロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2,5-ジフルオロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(5-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2,4-ジフルオロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2,4,6-トリフルオロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-シクロ
プロピル-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)-6,7-ジフルオロキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)-6-フルオロキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)-フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロブチルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; N-シクロプロピル-3-(4-(1-(2,5-ジクロロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((4-クロロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピル-キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロ-フェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(4-(メチルスルホニル)フェニル)メタノン, 22,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,5-ジクロロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3,4-ジクロロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (3-クロロ-4-メトキシフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3,5-ジクロロフェニル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (3-クロロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン, 22,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-((5-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン, 22,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン, 22,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,6-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-ブロモベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-メトキシプロピル)キノキサリン-2-アミン; (2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3,6-ジクロロピリジン-2-イル)メタノン; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノン; (4-クロロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)-6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン; (4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,6-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジメチルベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2,5-ジフルオロフェニル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 2-(シクロブチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((4-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,5-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 1-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-フルオロピリジン-2(1H)-オン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロブチルアミノ)-3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 8-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)-フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 6-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)-アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)-フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 6-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 6-ブロモ-3-(4-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 6-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 6-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 6-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 7-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 7-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((4-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)-キノキサリン-6-カルボニトリル; 1-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-5-フルオロピリジン-2(1H)-オン; 4-クロロ-1-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン; 2-(シクロプロピル-アミノ)-3-(4-((5-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; 1-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-フルオロピリジン-2(1H)-オン; 1-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-フルオロピリジン-2(1H)-オン; 5-クロロ-1-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)-ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン; 3-(4-((5-クロロ-2-フルオロフェニル)ジフ
ルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-((5-クロロ-2-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピル-7-メチル-ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; 3-(4-((5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-((5-クロロ-2-フルオロフェニル)ジフルオロ-メチル)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピル-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; 5-クロロ-1-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン; 5-クロロ-1-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン; 3-(4-((5-クロロ-2-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)-ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)-ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル及び7-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-(ピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-(4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; ; N-シクロプロピル-3-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2-メトキシフェニル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 4-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル; (2-クロロフェニル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(3-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(フェニル)メタノン; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2,3-ジフルオロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (3-クロロフェニル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン; 3-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-メトキシフェニル)メタノン; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(o-トリル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2,6-ジフルオロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-クロロ-5-フルオロフェニル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 1-(4-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)エタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 4-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-N,N-ジメチルベンズアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(4-(メチルチオ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2-フルオロ-5-(メチルチオ)フェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(4-エトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 4-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェノール 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-クロロ-3-フルオロフェニル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; (2-クロロチオフェン-3-イル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ベンゾニトリル塩酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2-(メチルチオ)フェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(チオフェン-3-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)-4-フルオロベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-エチル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル; (2-クロロ-6-フルオロフェニル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン; (2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-イル)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例2
3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピラジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
3-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン(210 mg, 0.815 mmol)及び1-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン(220 mg, 0.896 mmol)を、n-BuOH (0.8 ml)に加えた。90℃で2時間撹拌した後、反応混合物をHPLCで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 466.0 (M+1)
上記記載の同様の反応条件を用いて以下の化合物を合成した:
3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリダジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(1,2,4-トリアジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(5,6-ジメチル-1,2,4-トリアジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-(3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-イル)-3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;及び2-(シクロブチルアミノ)-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例3
3-(4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-((2-フルオロエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
3-クロロ-2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル(50 mg, 0.186 mmol)、(4-クロロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(72.9 mg, 0.279 mmol)及びDIPEA(0.098 ml, 0.558 mmol)のDMSO(1 ml)懸濁液を室温で16時間攪拌した。HPLCで精製した後、MeCNの大部分を減圧下で除去した。得られた懸濁液を、固体Na2CO3で中和し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、黄色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 438.8 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて、以下の化合物を合成した：
3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-((2-フルオロエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-((2-フルオロエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル。
実施例4
ベンゾフラン-3-イル(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンの合成
1-ドラムバイアルに、ベンゾフラン-3-カルボン酸(11.84 mg, 0.073 mmol)、HATU(27.8 mg, 0.073 mmol)及びiPr2EtN (44.7 μl, 0.256 mmol) / DMF (365 μl)を加えた。室温で30分間撹拌した後、N-シクロプロピル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン2HCl(25 mg, 0.073 mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、次いでHPLCで精製し、無色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.3 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて以下の化合物を合成した：
(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3,4-ジメチルフェニル-)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,4-ジクロロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 4-(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(4-エチルフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,5-ジフルオロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)-キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(ナフタレン-2-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-ブロモ-5-メトキシフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (3-ブロモ-4-メトキシフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-ブロモ-2-クロロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-フルオロ-2-メチルフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (3-ブロモ-4-フルオロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (5-ブロモ-2-フルオロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(4-エトキシフェニル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3-イソプロピルフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)-キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(4-イソプロピルフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-ブロモ-2-メチルフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-クロロ-5-ヨードフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (5-ブロモ-2-メチルフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)-キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(1H-インドール-6-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (5-クロロ-2-メチルフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロ-2-メチルフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,4-ジメチルフェニル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-クロロ-5-メトキシフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 5-(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-2-イソプロポキシベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,3,5-トリクロロフェニル)-メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(クロロメチル)フェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(1H-インドール-5-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-ブロモ-3-メチルフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (3-ブロモ-4-メチルフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロ-3-メチルフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メタノン; (3-ブロモ-2-メチルフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3,5-ジフルオロフェニル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-ブロモフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-(シクロプロピルアミノ)-キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (3-ブロモフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-ブロモ-4-メチルフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 4-(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-フルオロベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル(4-(3-(シクロプロピルアミノ)-キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-クロロ-5-フルオロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン; (4-クロロ-3-メチルフェニル)(4-(3-(ピリジン-3-イルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (3-ブロモ-4-フルオロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)-6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-ブロモ-4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-ブロモ-4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-ブロモ-4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロブチルアミノ)-キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-クロロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(m-トリル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)メタノン; (4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド-[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)(4-(ジフルオロメチル)フェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロ-3-フルオロフェニル)(4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)(3,4-ジフルオロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロ-2-フルオロフェニル)(4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロ-2-メトキシフェニル)(4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)(2,5-ジクロロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例5
シクロヘキシル(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンの合成
N-シクロプロピル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン二塩酸塩(50 mg, 0.146 mmol)及びEt3N(30.5 μl, 0.219 mmol)のDCM(365 μl)溶液を、シクロヘキサンカルボニル クロリド(23.93 μl, 0.175 mmol)でシリンジを介して室温にて滴下処理した。得られた反応混合物を2時間撹拌した。ISCO(40% EtOAc/ヘキサン)で精製し、薄黄色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 380.3 (M+1)
実施例6
3-(4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリルの合成
4-クロロ安息香酸(6.39 mg, 0.041 mmol)のCH2Cl2(136 μl)溶液に、3滴のDMF及び塩化オキサリル(5.36 μl, 0.061 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で60分間撹拌し、次いで2-(シクロプロピルアミノ)-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2HCl(15 mg, 0.041 mmol)及びトリエチルアミン(19.92 μl, 0.143 mmol)のCH2Cl2(200 μl)溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。ISCO(0-100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 433.3 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて以下の化合物を合成した：
(4-クロロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)-7-フルオロキノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン; (4-クロロフェニル)(4-(3-(ピリジン-3-イルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-ブロモ-3-フルオロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)-7-フルオロキノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,5-ジクロロイソニコチノイル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,5-ジクロロニコチノイル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)(4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(2-(シクロプロピルアミノ)-ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)(2-フルオロ-4-メチルフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロ-2-メチルフェニル)(4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 4-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-フルオロベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)(4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)(4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)(2,4,6-トリフルオロフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 及び(4-(2-(シクロプロピルアミノ)-ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例7
3-(4-(ベンゾフラン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミンの合成
ベンゾフラン-3-イル(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンTFA (8 mg, 0.015 mmol)のTHF(152 μl)溶液に、トリエチルアミン(2.114 μl, 0.015 mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、BH3-THF (76 μl, 0.076 mmol, 1 M THF中)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。ISCO(0-60% EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 400.3 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて以下の化合物を合成した:
N-シクロプロピル-3-(4-((2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-((3,6-ジクロロピリジン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(シクロヘキシルメチル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン; 3-(4-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;及び3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピル-6,7-ジフルオロキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例8
N-シクロプロピル-3-(4-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-フルオロ-2-メチルフェニル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(65 mg, 0.125 mmol)のTHF(1 ml)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(142 mg, 1.001 mmol, 1 M ヘキサン中)を室温で加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 391.9 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて以下の化合物を合成した:
N-シクロプロピル-3-(4-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロ-3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-ブロモ-5-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-ブロモ-2-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(5-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピル-キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((1H-インドール-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(5-クロロ-2-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロ-2-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピル-キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-クロロ-5-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(3-イソプロピルベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-ブロモ-3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-ブロモ-2-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-クロロ-5-ヨードベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,3,5-トリクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-ブロモ-5-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピル-キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-ベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,6-ジフルオロ-3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;及びN-シクロプロピル-3-(4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例9
N-シクロペンチル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミンの合成
(4-(3-(シクロペンチルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,5-ジクロロフェニル)メタノン(16 mg, 0.034 mmol)のTHF (0.35 mL)及びDCM (0.35 mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.017 mL, 0.102 mmol)を室温で加え、得られた反応混合物を、1時間撹拌した。次いで、NaBH4 (3.86 mg, 0.102 mmol)を一度に加え、室温で1時間撹拌し続けた。HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.2 (M+1)
下記と同様の反応条件を用いて以下の化合物を合成した:
3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-フェニルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-クロロベンジル)-ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン, 22,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)-ベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,3-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例10
3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリルの合成
2-(シクロプロピルアミノ)-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2HCl(15 mg, 0.041 mmol)及びトリエチルアミン(11.38 μl, 0.082 mmol)のDCE(204 μl)溶液に、3-クロロベンズアルデヒド(4.63 μl, 0.041 mmol)を加え、次いでトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(12.12 mg, 0.057 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。ISCO(0-100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色油状物として標題化合物を得た。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 419.3 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて、以下の化合物を合成し、HPLC又はISCOの何れかで精製した:
N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-6-フルオロキノキサリン-2-アミン; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; 8-クロロ-3-(4-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 8-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 8-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 8-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 7-ブロモ-N-シクロプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(5-クロロ-2-プロポキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,6-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピル-ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン及び2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(1-(2,5-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(1-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)-2-メチルピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン; メチル 4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)-1-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラート; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)-3-メチルピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン; 3-(3-ベンジル-4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例11
2,2,2-トリフルオロ酢酸, N-シクロプロピル-3-(4-(3,4-ジメチルベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン塩の合成
N-シクロプロピル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン塩酸塩(100 mg, 0.327 mmol)、4-(クロロメチル)-1,2-ジメチルベンゼン(152 mg, 0.981 mmol)及びEt3N(0.137 ml, 0.981 mmol)の混合物を、DMF(3 ml)中で50℃にて16時間攪拌した。HPLCで精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 388.1 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて、以下の化合物を合成した:
4-((4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(4-エチルベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-ブロモベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-((4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(4-イソプロピルベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(3,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,3-ジメチルベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジメチルベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-6,7-ジフルオロキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロブチルアミノ)-3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例12
N-シクロプロピル-3-(4-(3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-アミンの合成
工程1:2-クロロ-3-(4-(3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン
2,3-ジクロロピリド[2,3-b]ピラジン(100 mg, 0.50 mmol)のジオキサン(0.5 mL)溶液に、1-(3-メチルベンジル)ピペラジン(100 mg, 0.525 mmol)のジオキサン(1.0 mL)溶液を滴下し、続いてN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.096 mL, 0.550 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。カラムクロマトグラフィーで精製し、茶色油状物として標題化合物を得た。
工程2:N-シクロプロピル-3-(4-(3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-アミン
2-クロロ-3-(4-(3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン(34.5 mg, 0.097 mmol)、シクロプロパンアミン(7.79 mg, 0.136 mmol)及びDIPEA(0.026 mL, 0.146 mmol)のジオキサン(0.3 mL)溶液を100℃で8時間加熱した。カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 375.3 (M+1)
記載と同様の反応条件を用いて、以下の化合物を合成し、HPLC又はISCOのどちらかで精製した:
3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-(3-(シクロペンチルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,5-ジクロロフェニル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2,5-ジクロロフェニル)(4-(3-(フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-(シクロプロピルメチル)-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-メトキシフェニル)-キノキサリン-2-アミン; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-メトキシフェニル)-キノキサリン-2-アミン; 4-((3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-イル)アミノ)ベンゾニトリル; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-アミン; 3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-2-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-2-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-3-(シクロプロピルアミノ)-キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (4-クロロフェニル)(4-(3-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-((4-フルオロフェニル)-スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-2-(4-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン; N-シクロプロピル-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)-7-メチルピリド[3,4-b]-ピラジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(4-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-(2,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;及び2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例13
N-(4-ブロモフェニル)-3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DIPEA(0.026 ml, 0.151 mmol)、1-(3-クロロベンジル)ピペラジン(19.06 mg, 0.090 mmol)及び2,3-ジクロロキノキサリン(20 mg, 0.100 mmol)のジオキサン(0.2 mL)溶液を、60℃で6時間加熱した。次いでDIPEA(0.026 ml, 0.151 mmol)及び4-ブロモアニリン(25.9 mg, 0.151 mmol)を加えた。得られた溶液を180℃で終夜撹拌した。HPLCで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 509.2 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて、2-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例14
3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
2,3-ジクロロピリド[2,3-b]ピラジン(20 mg, 0.100 mmol)のジオキサン(0.3 mL)溶液に、アニリン(9.78 mg, 0.105 mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(38.8 mg, 0.30 mmol)を加えた。反応混合物を150℃で終夜加熱し、次いで1-(3-クロロベンジル)ピペラジン(31.6 mg, 0.150 mmol)を加えた。得られた溶液を150℃で終夜加熱した。HPLCで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 431.2 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて、以下の化合物を合成した:
3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-フェニルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)-フェニル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-プロピルフェニル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(p-トリル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-メトキシフェニル)-キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-メトキシフェニル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-(4-(tert-ブチル)フェニル)-3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;及び3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-イソプロポキシフェニル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例15
3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1:2-クロロ-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン
2,3-ジクロロピリド[2,3-b]ピラジン (21 mg, 0.105 mmol)及び1-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジンHCl(31.0 mg, 0.110 mmol)のジオキサン(350 μl)溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(56.8 μl, 0.325 mmol)を室温で滴下した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌し、HPLCで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。
工程2:3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
2-クロロ-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン(25 mg, 0.061 mmol)、ピリジン-3-アミン(7.48 mg, 0.080 mmol)及びNaH(9.79 mg, 0.245 mmol, 60%鉱油中)のTHF(266 μL)の混合物を、室温で3時間攪拌した。メタノール(0.5 mL)でクエンチした後、HPLCで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 466.2 (M+1)
下記と同様の反応条件を用いて、以下の化合物を合成した:
2-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-6-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩及び3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-N-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の混合物; N-(ピリジン-3-イル)-2-(4-(2,4,5-トリフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 及び2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン。
実施例16
2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
5-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン(20 mg, 0.039 mmol)、ジシアノ亜鉛(2.78 mg, 0.024 mmol)、Pd2(dba)3(1.805 mg, 1.971 μmol)及びdppf(2.186 mg, 3.94 μmol)の無水NMP(0.3 mL)を含むのバイアルを、排気して、N2(3x)でパージした。得られた混合物を120℃で2時間加熱した。HPLCで精製し、灰色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.3 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて、以下の化合物を合成した：
3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-5-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリル;及び3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例17
N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1:ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2,3(1H,4H)-ジオン
ピリダジン-4,5-ジアミン(200 mg, 1.816 mmol)、シュウ酸(196 mg, 2.179 mmol)及び塩化水素水(2.7 mL, 10.90 mmol, 4.0 N)の溶液を、20時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷し、得られた析出物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として標題化合物を得た。
工程2:2,3-ジクロロピラジノ[2,3-d]ピリダジン
ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2,3(1H,4H)-ジオン塩酸塩(300 mg, 1.496 mmol)の三塩化ホスホリル(1812 μl, 19.44 mmol)溶液を120℃で終夜加熱した。過剰のPOCl3を減圧下で除去し、黒色粘性油状物として標題化合物を得て、さらに精製することなく次工程に直接用いた。
工程3:N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
2,3-ジクロロピラジノ[2,3-d]ピリダジン塩酸塩(48 mg, 0.202 mmol)のDCM(1.0 mL)の溶液に、0℃で、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(177 μl, 1.011 mmol)を滴下し、続いてシクロプロパンアミン(11.19 μl, 0.162 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で20分間攪拌し、次いで1-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン塩酸塩(75 mg, 0.303 mmol)及びDIPEA(0.2 mL)を加え、0℃で30分間攪拌し続けた。HPLCで精製し、薄黄色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 398.3 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて、N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例18
N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1:tert-ブチル4-(2,5-ジフルオロベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(64.1 mg, 0.322 mmol)のTHF(1.6 mL)溶液に、-78℃で、LiHMDS(386 μl, 0.386 mmol, 1.0 N MeOt-Bu中)を加えた。反応混合物を-78℃で30分間攪拌した後、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(64.1 mg, 0.322 mmol)のTHF(0.3 mL)溶液を加えた。反応混合物を室温に昇温し、48時間撹拌した。カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得た。
工程2:4-(2,5-ジフルオロベンジリデン)ピペリジン
tert-ブチル 4-(2,5-ジフルオロベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシラート(20 mg, 0.065 mmol)のDCM(0.6 ml)溶液に、0℃でTFA(0.3 mL, 3.89 mmol)を加え、0℃で2時間攪拌し続けた。溶媒を除去し、無色油状物として標題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に直接用いた。
工程3:N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジフルオロベンジリデン)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
3-クロロ-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(127 mg, 0.574 mmol)、4-(2,5-ジフルオロベンジリデン)ピペリジン(100 mg, 0.478 mmol)及びDIPEA(167 μl, 0.956 mmol)のジオキサン(0.8 mL)溶液を加熱し、80℃で8時間加熱した。HPLCで精製し、標題化合物を得た。
工程4:N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジフルオロベンジリデン)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(21.2 mg, 0.042 mmol)のMeOH (209 μl)溶液に、10%Pd/C(4 mg, 3.76 μmol)を加えた。反応混合物をH2雰囲気下で終夜撹拌した。HPLCで精製し、薄黄色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 396.3 (M+1)
実施例19
N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)-7-メトキシピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
7-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(15 mg, 0.035 mmol)、Pd2(dba)3(2.56 mg, 2.79 μmol)及びCs2CO3(11.37 mg, 0.035 mmol)でチャージしたバイアルをエバキュエートし、N2(3x)でパージした。MeOH(0.3 ml)を加えた後、混合物を、エバキュエートし、N2(2x)でパージし、次いで100℃で終夜加熱した。HPLCで精製し、灰色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.3 (M+1)
実施例20
2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
7-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(25 mg, 0.058 mmol)、Pd2(dba)3(4.26 mg, 4.65 μmol)、カリウム トリメチルシラノラート(22.38 mg, 0.174 mmol)及び炭酸セシウム(18.95 mg, 0.058 mmol)でチャージされたバイアルを、エバキュエートし、N2(3x)でパージした。DMF(0.29 mL)を加えた後、混合物を再びエバキュエートし、N2(2x)でパージし、次いで110℃で終夜加熱した。HPLCで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 412.3 (M+1)
実施例21
2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリルの合成
2-(シクロプロピルアミノ)-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2HCl(15 mg, 0.041 mmol)のCH2Cl2(204 μl)溶液に、トリエチルアミン(17.08 μl, 0.123 mmol)を加えた。10分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル(6.27 μl, 0.049 mmol)を加え、反応混合物を撹拌し、室温で2時間攪拌した。ISCO(0-60% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 435.3 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて、以下の化合物を合成し、ISCO又はHPLCの何れかで精製した:
3-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン; N-シクロプロピル-6-フルオロ-3-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン; 3-(4-((3-クロロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-((3-クロロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピル-6-フルオロキノキサリン-2-アミン; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,5-ジクロロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(o-トリルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(m-トリルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-トシルピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-((2-ブロモフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-((3-ブロモフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 3-(4-((4-ブロモフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)-キノキサリン-6-カルボニトリル; N-シクロプロピル-3-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-2-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,5-ジメチルフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2-メトキシフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((3-メトキシフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((5-クロロチオフェン-2-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(メシチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2-メトキシ-4-メチルフェニル)スルホニル)-ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,3,4-トリフルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((4-(tert-ブチル)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((4-クロロ-2,5-ジメチルフェニル)-スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((3-クロロ-5-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((5-ブロモチオフェン-2-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((4-エチルフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2-フルオロ-5-メチルフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,5-ジメトキシフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; N-シクロプロピル-3-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン; 3-(4-(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン; 3-(4-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2-フルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((2-クロロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((2-シアノフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((3-シアノフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((4-シアノフェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;及びN-シクロプロピル-3-(4-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例22
N-シクロプロピル-3-(4-フェネチルピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミンの合成
工程1:1-(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルエタノン
2-フェニル酢酸(11.93 mg, 0.088 mmol)のCH2Cl2(438 μl)溶液に、DMF(3 滴)及び塩化オキサリル(11.51 μl, 0.131 mmol)を加え、次いで混合物を60分間攪拌した。酸クロリドを、N-シクロプロピル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン2HCl(30 mg, 0.088 mmol)及びトリエチルアミン(36.7 μl, 0.263 mmol)のCH2Cl2(400 μl)溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。ISCO(0-100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。
工程2:N-シクロプロピル-3-(4-フェネチルピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン
1-(4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルエタノン(5 mg, 0.013 mmol)のTHF(43.0 μl)溶液に、BH3-THF(64.5 μl, 0.065 mmol, 1 M / THF)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。ISCO(0-80% EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 374.3 (M+1)
上記と同様の反応条件を用いて、以下の化合物を合成し、HPLC又はISCOのどちらかで精製した：
3-(4-(4-クロロフェネチル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-(4-メトキシフェネチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン; N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロフェネチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン。
実施例23
3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-N-フェニルキノキサリン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1:2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-3-クロロキノキサリン
2,3-ジクロロキノキサリン(1 g, 5.02 mmol)及びEtOH(25 ml)溶液を、4-ベンジルピペリジン(1.233 g, 7.03 mmol)で処理した。反応混合物を15℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得、それを次工程さらに精製することなく用いた。
工程2:3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-N-フェニルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-3-クロロキノキサリン(200 mg, 0.592 mmol)及びアニリン(55.1 mg, 0.592 mmol)を、n-BuOH(0.6 ml)中にて90℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、HPLCで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。
上記と同様の反応条件を用いて、以下の化合物を合成した：
N-(3-ブロモフェニル)-3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-(2-ブロモフェニル)-3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-(3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-(3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-イル)チアゾール-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;及び3-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(ピリミジン-5-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例24
3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-イソブチルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1:2-クロロ-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン
2-クロロ-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン(2.5 g, 10.05 mmol)、1,4-ジクロロ-2-(クロロメチル)ベンゼン(2.358 g, 12.06 mmol)及びEt3N(4.20 ml, 30.2 mmol)のDMF(20 ml)懸濁液を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフで精製し、標題化合物を得た。
工程2:3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-イソブチルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
2-クロロ-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン(50 mg, 0.123 mmol)及び2-メチルプロパン-1-アミン(90 mg, 1.226 mmol)の懸濁液を、n-BuOH(1 ml)中でマイクロウェーブ照射下で130℃にて1時間加熱した。HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.0 (M+1)
上記と同様の反応条件により、市販のアミンを用いて以下の化合物を合成した：
3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-エチルブチル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-メチルペンタン-2-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-ネオペンチルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-イソペンチルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-(sec-ブチル)-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-プロピルキノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-メトキシエチル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロブチル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-(tert-ブチル)-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(3,3-ジメチルブチル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-エトキシエチル)-キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-イソプロポキシエチル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-エトキシプロピル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロヘキシル-3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)キノキサリン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;及び(R)-2-((3-(4-(2,5-ジクロロベンジル)-ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-イル)アミノ)プロパン-1-オール 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例25
(R/S)-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンの合成
工程1:(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2,4-ジフルオロフェニル)メタノール
(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2,4-ジフルオロフェニル)メタノンTFA(50 mg, 0.096 mmol)のMeOH(478 μl)溶液に、NaBH4(10.84 mg, 0.287 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでISCO(0-100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色油状物として標題化合物を得た。
工程2:(R/S)-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
-78℃の(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(2,4-ジフルオロフェニル)メタノール(7 mg, 0.017 mmol)のCH2Cl2(85 μl)溶液に、DAST(6.74 μl, 0.051 mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いで数滴のMeOHでクエンチした。ISCO(0-100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.3 (M+1)
Note: 光学的に純粋な最終化合物をラセミ化合物のキラルSFC分離により得た。
上記と同様の反応条件を用いて以下の化合物を合成した：
(R/S)-N-シクロプロピル-3-(4-(フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; (R/S)-3-(4-((5-クロロ-2-フルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン; (R/S)-N-シクロプロピル-3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)-フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン;及び(R/S)-N-シクロプロピル-3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン。
実施例26
(S)-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
3-クロロ-N-シクロプロピル-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(10 mg, 0.043 mmol)のジオキサン(85 μl)溶液に、(S)-4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジンHCl(14.72 mg, 0.055 mmol)及びiPr2EtN(29.8 μl, 0.170 mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱した。HPLCで精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 428.3 (M+1)
上記と同様の反応条件によりキラル中間体化合物を用いて以下の化合物を合成した: (R)-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)-フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-7-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (S)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)-ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (S)-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (S)-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (R)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (R)-7-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)-フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 及び(S)-7-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例27
(R/S)-3-(4-(1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-フルオロエチル)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミンの合成
工程1:1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)エタノール
-78℃の(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)-ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンTFA(18 mg, 0.033 mmol)のTHF (167 μl)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(33.3 μl, 0.100 mmol, 3 M Et2O中)を加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温で1時間攪拌した。数滴のH2Oを加え、反応をクエンチし、次いで、それをシリンジフィルターに通してろ過し、溶媒を減圧下で除去し、褐色固体として標題化合物を得た。
工程2:(R/S)-3-(4-(1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-フルオロエチル)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
-78℃の1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(1-(2-(シクロプロピルアミノ)-ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)エタノール(13 mg, 0.029 mmol)のCH2Cl2(147 μl)溶液に、DAST(11.66 μl, 0.088 mmol)を加えた。混合物を-78℃で30分間攪拌し、次いで10 ℃に昇温し、さらなる3 eqのDAST(11.66 μl, 0.088 mmol)を加えた。反応混合物を数滴のH2Oでクエンチし、ISCO(30-100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.2 (M+1)
実施例28
(R/S)-3-(4-((2,5-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
(R/S)-4-((2,5-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン塩酸塩(28 mg, 0.105 mmol)及び3-クロロ-2-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル(20 mg, 0.081 mmol)のジオキサン(162 μl)及びDIPEA(42.5 μl, 0.243 mmol)溶液を、75℃で3時間撹拌した。HPLCで精製し、牙状固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.3 (M+1)
Note: 光学的に純粋な最終化合物を、ラセミの化合物のキラルSFC分離により得られた。
上記と同様の反応条件を用いて以下の化合物を合成した：
(R/S)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル; (R/S)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル; 及び(R/S)-3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル。
実施例29
(S)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリルの合成
工程1:7-ブロモ-3-クロロ-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
7-ブロモ-2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(90 mg, 0.323 mmol)のDCM(1613 μl)溶液に、0℃でシクロプロパンアミン(26.8 μl, 0.387 mmol)のDCM(0.2 mL)溶液を加え、続いてDIPEA(169 μl, 0.968 mmol)を加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。ISCO(0-50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、オフ白色固体として標題化合物を得た。
工程2:(S)-7-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
7-ブロモ-3-クロロ-N-シクロプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(30 mg, 0.100 mmol)、(S)-4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジンHCl(31.9 mg, 0.120 mmol)及びDIPEA(0.052 ml, 0.300 mmol)のジオキサン(0.3 ml)の混合物を80℃で8時間加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得た。
工程3:(S)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリル
(S)-7-ブロモ-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)-フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(25 mg, 0.051 mmol)、Pd2(dba)3(2.325 mg, 2.54 μmol)、ジシアノ亜鉛(3.58 mg, 0.030 mmol)及びdppf (2.82 mg, 5.08 μmol) / NMP(508 μl)を加えた。バイアルをエバキュエートし、N2 (3x)を充填し、次いで120℃で2時間加熱した。HPLC及びISCOで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 439.2 (M+1)
参考例化合物を用いて上記と同様の反応条件により、以下の化合物を合成した: (R)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリル; 3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(tert-ブチルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリル。
実施例30
(S)-3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリルの合成
工程1:(S)-7-ブロモ-3-クロロ-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン
7-ブロモ-2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(30 mg, 0.108 mmol)のDCM(1 ml)の混合物に、0℃で(S)-4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジンHCl(31.4 mg, 0.118 mmol)を加え、続いてN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.056 ml, 0.323 mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。ISCOで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。
工程2:(S)-7-ブロモ-N-シクロプロピル-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
(S)-7-ブロモ-3-クロロ-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(40 g, 85 mmol)、シクロプロパンアミン(38.7 g, 678 mmol)及びDIPEA (22.22 ml, 127 mmol)のジオキサン(0.3 ml)溶液を、80℃で24時間加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得た。
工程3:(S)-3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリル
バイアルに、(S)-7-ブロモ-N-シクロプロピル-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)-フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン(17 mg, 0.035 mmol)、Pd2(dba)3(1.581 mg, 1.726 μmol)、ジシアノ亜鉛 (2.433 mg, 0.021 mmol)及びdppf(1.914 mg, 3.45 μmol) / NMP(345 μl)を加えた。バイアルをエバキュエートし、N2(3x)を充填し、次いで120℃で2時間加熱した。HPLC及びISCOで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 439.2 (M+1).
上記と同様の反応条件を用いて(R)-3-(シクロプロピルアミノ)-2-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)-フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボニトリルを合成した。
実施例31
2,2,2-トリフルオロ酢酸 1-(4-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)エタノール塩の合成
1-(4-((1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)エタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(130 mg, 0.251 mmol)及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム(28.5 mg, 0.754 mmol)のMeOH (1256 μl)を含む5 mLねじぶたバイアルを30分間撹拌した。HPLCで精製し、透明油状物として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 406.3 (M+1).
実施例32
2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリルの合成
工程1:3-クロロ-2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル
2,3-ジクロロキノキサリン-6-カルボニトリル(400 mg, 1.785 mmol)及び4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン(615 mg, 2.68 mmol)のジクロロメタン(40 ml)溶液に、トリエチルアミン(0.025 ml, 0.179 mmol)を加え、それを20℃で6時間撹拌した。水を加え、反応をジクロロメタン(2x)で抽出し、まとめた有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1)で精製し、黄色固体として標題化合物を得た。
工程2:2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル
3-クロロ-2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル(100 mg, 0.240 mmol)のDMSO(10 ml)溶液に、トリエチルアミン(0.033 ml, 0.240 mmol)及びプロパン-2-アミン(142 mg, 2.397 mmol)を加え、それを120℃で16時間撹拌した。HPLCで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 439.8 (M+1).
上記と同様の反応条件を用いて2-(4-(2-クロロ-5-(イソプロピルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリルを合成した。
実施例33
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチルピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1:7-ブロモ-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(150 mg, 0.599 mmol)及び7-ブロモ-3-クロロ-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(139 mg, 0.461 mmol)のジオキサン(922 μl)及びDIPEA(242 μl, 1.383 mmol)溶液を90℃で4時間撹拌した。ISCO(40% EtOAc / ヘキサン)で精製し、橙色固体として標題化合物を得た。
工程2:3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチルピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
7-ブロモ-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(30 mg, 0.063 mmol)、フェニル ホルマート(13.68 μl, 0.125 mmol)、ジアセトキシパラジウム(2.82 mg, 0.013 mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(14.52 mg, 0.025 mmol)及びトリエチルアミン(17.48 μl, 0.125 mmol)のMeCN (314 μl)溶液を80℃で終夜撹拌した。次いで、ジメチルアミン(157 μl, 0.314 mmol)を加え、80℃で1時間攪拌し続けた。HPLCで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。MS(ESI, pos. ion) m/z: 471.3 (M+1).
上記と同様の反応条件を用いて以下の化合物を合成した: 3-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチルピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチルピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,5-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)-N,N-ジメチルピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (S)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (R)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (S)-(2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)(モルホリノ)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (R)-(2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)(モルホリノ)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン; 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)(モルホリノ)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリド[3,4-b]ピラジン-7-カルボキサミド。
実施例34
3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1:ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2,3(1H,4H)-ジオン
ピリダジン-4,5-ジアミン(4 g, 36.3 mmol)及びジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(7.07 g, 43.6 mmol)のDMF(145 ml)の混合物を75℃で16時間加熱した。次いで60 mLのTHFを加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。ろ過し、続いてTHFで洗浄し、灰色粉末として標題化合物を得た。当該物質を次工程さらに精製することなく直接次工程に用いた。
工程2:2,3-ジクロロピラジノ[2,3-d]ピリダジン
ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2,3(1H,4H)-ジオン(1 g, 6.09 mmol)の三塩化ホスホリル(22.72 ml, 244 mmol)の混合物を133℃で24時間加熱した。POCl3を真空下で除去した後、氷を反応フラスコに加えた。次いで、120 mL冷酢酸エチルを加え、混合物を0℃で飽和NaHCO3により塩基性にした。ろ過した後、有機層を素早く分離し、Na2SO4で乾燥した。乾燥後、試薬をろ去し、ろ液を次工程さらに精製することなく直ぐに用いた。
工程3:3-クロロ-N-イソプロピルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン
上記の酢酸エチル溶液の半分を反応フラスコに0℃で移し、次いでプロパン-2-アミン(0.052 ml, 0.607 mmol)及びDIPEA(0.530 ml, 3.03 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで精製することなく次工程に用いた。
工程4:3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
反応溶液の半分を反応フラスコに0℃で移し、次いで 4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジンHCl(0.199 g, 0.760 mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.265 ml, 1.520 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温で2時間攪拌した。HPLCで精製し、茶色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 413.4 (M+1).
上記と同様の反応条件を用いて以下の化合物を合成した: (S)-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (R)-N-シクロプロピル-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-シクロプロピル-3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 4-((1-(3-(シクロプロピルアミノ)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェノール; 3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (S)-N-(sec-ブチル)-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (R)-N-(sec-ブチル)-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-フルオロ-4-((1-(3-(イソプロピルアミノ)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (R)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(1-(3-(イソプロピルアミノ)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-((R)-(2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; N-イソプロピル-3-(4-(3-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 3-(4-(2-フルオロ-4-(フルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン。
実施例35
2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリド[3,4-b]ピラジン-5-カルボキサミドの合成
バイアルを、5-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(40 mg, 0.090 mmol)、ジアセトキシパラジウム(4.05 mg, 0.018 mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(20.86 mg, 0.036 mmol)、フェニル ホルマート(22.01 mg, 0.180 mmol)及びトリエチルアミン(24.91 μl, 0.180 mmol)で充填した。バイアルを窒素でパージし、MeCN(410 μl)を加えた。混合物を100℃で14時間加熱した。次いで、ジメチルアミン(225 μl, 0.451 mmol) / THFを加え、混合物を室温で2時間攪拌した。HPLCで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 481.4 (M+1).
上記と同様の反応条件により市販のアミンを用いて、以下の化合物を合成した: (2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)(モルホリノ)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; アゼチジン-1-イル(2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)メタノン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例36
2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
バイアルに、5-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(22 mg, 0.050 mmol)、ジシアノ亜鉛(5.82 mg, 0.050 mmol)、亜鉛(2.59 mg, 0.040 mmol)、ビス(2,2,2-トリフルオロアセチル)パラジウム(4.47 mg, 0.015 mmol)及び[1,1'-ビナフタレン]-2-イルジ-tert-ブチルホスフィン(11.85 mg, 0.030 mmol)を加えた。窒素で2分間バージした後、NMP(248 μl)を加えた。得られた反応混合物を100℃で終夜加熱した。HPLCで精製し、薄黄色フィルムとして標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 435.3 (M+1).
上記と同様の反応条件により参考例化合物を用いて以下の化合物を合成した: 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-カルボニトリル 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例37
N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-モルホリノピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
5-クロロ-N-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-アミン(13 mg, 0.029 mmol)、モルホリン(3.83 μl, 0.044 mmol)及びDIPEA(0.015 ml, 0.088 mmol)のジオキサン(0.25 ml)溶液を150℃で終夜加熱した。HPLCで精製し、白色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 495.4 (M+1).
上記と同様の反応条件により市販のアミンを用いて以下の化合物を合成した: N2-シクロプロピル-3-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N5,N5-ジメチルピリド[3,4-b]ピラジン-2,5-ジアミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。
実施例38
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミンの合成

工程1:3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン
スターラーバー、隔壁及びN2注入口を備えた500 mL丸底フラスコを、2,3-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(9.0 g, 36.0 mmol)、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(9.44 g, 37.8 mmol)及びDCM(90 ml)でチャージし、橙色懸濁液を得た。次いで、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(18.81 ml, 108 mmol)を0℃で2分間かけてフラスコに加えた。反応混合物は、窒素下0℃で3時間撹拌し、橙色懸濁液を得た。反応混合物を、飽和NH4Cl水(100 mL)、EtOAc(500 mL)、MeOH(50 mL)とH2O (25 mL)とに分配し、二層を得た。層を分離し、水相をEtOAc(2 x 100 mL)で洗浄した。各相分離の間にMeOH(10 mL)を加えた。有機抽出物をまとめて、飽和NaHCO3(100 mL)及び食塩水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、EtOAcですすぎ、真空下で乾燥した。シリカゲルカラム(10-50% EtOAc / ヘキサン)で精製し、黄橙色固体として標題化合物を得た。
工程2:2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロピリド[3,4-b]ピラジン
3-クロロ-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(1.0 g, 2.65 mmol)及びフッ化カリウム(0.200 g, 3.45 mmol)を充填したバイアルに、DMSO(5.0 mL)を23℃で一度に加えた。混合物を23℃で2時間撹拌し、橙色懸濁液を得た。粗反応混合物をさらにワークアップや精製することなく次工程に用いた。
工程3:2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピルピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン
2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロピリド[3,4-b]ピラジンの粗反応混合物に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.924 mL, 5.31 mmol)及びプロパン-2-アミン(0.684 mL, 7.96 mmol)を23℃で加え、赤色溶液を得た。反応混合物を23℃で20時間撹拌した。反応混合物をH2O(20 mL)で希釈し、23℃で15分間撹拌し、橙色懸濁液を得た。得られた固体をろ過し、H2Oですすぎ、真空下で乾燥した。シリカゲル(0-100 % 酢酸エチル / ヘプタン)で精製し、薄黄色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 400.0 (M+1).
上記と同様の反応条件により市販のアミンを用いて、以下の化合物を合成した: N-シクロブチル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン。
実施例39
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,8-ジメチルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1:5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2,3-ジカルバルデヒド
(5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2,3-ジイル)ジメタノール(100 mg, 0.245 mmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(260 mg, 0.612 mmol)のDCM(2448 μl)溶液を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、2 mL飽和Na2S2O4及び飽和NaHCO3でクエンチし、室温で15分間攪拌した。ISCOで精製し、黄色固体として標題化合物を得た。
工程2:1,1'-(5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2,3-ジイル)ジエタノール
5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2,3-ジカルバルデヒド(32 mg, 0.079 mmol)の脱気THF(1 mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド(0.198 mL, 0.277 mmol, 1.4 Mトルエン中)を-78℃で加えた。反応を-78℃で2時間撹拌し、次いで酢酸エチル(3 mL)を加え、続いて飽和NaHCO3(3 mL)を加えた。混合物を室温に昇温し、次いで水層を酢酸エチル(5 mL x 2)で抽出した。ISCO(0-100% 酢酸エチル / ヘプタン)で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た。
工程3:3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5,8-ジメチルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
1,1'-(5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2,3-ジイル)ジエタノール(13 mg, 0.030 mmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(29.1 mg, 0.069 mmol)のDCM(298 μl)溶液を、室温で5時間攪拌した。次いで、3滴のNH2NH2-H2Oを反応混合物に加え、1時間撹拌し続けた。HPLCで精製し、茶色固体として標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 428.9 (M+1).
実施例40
3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-8-メチルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミンの合成
工程1:(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-イル)メタノール及び(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-イル)メタノール
(5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2,3-ジイル)ジメタノール(800 mg, 1.959 mmol)のDCM(9793 μl)溶液に、0℃でDIPEA(513 μl, 2.94 mmol)を加え、続いてTBS-Cl(310 mg, 2.057 mmol)のDCM(3 mL)溶液及びDMAPの１個の結晶を加えた。反応を0℃で3時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。ISCO(0-50% 酢酸エチル / ヘプタン)で精製し、無色油状物として標題化合物の混合物を得た。
工程2:3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-カルバルデヒド及び3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-カルバルデヒド
(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-イル)メタノール(598 mg, 1.144 mmol, 位置異性体混合物として)及びデス-マーチンペルヨージナン(728 mg, 1.716 mmol)のDCM(11.4 mL)溶液を、室温で3時間攪拌した。次いで、飽和NaHCO3(10 mL)及び飽和Na2S2O3(10 mL)を加え、得られた混合物を15分間力強く攪拌した。有機相を酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出した。ISCO(0-100% 酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、薄黄色油状物として標題化合物の混合物を得た。
工程3:1-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-イル)エタノール及び1-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-イル)エタノール
3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-カルバルデヒド(241 mg, 0.463 mmol, 位置異性体の混合物として)のTHF(4628 μl)溶液に、-78℃でメチルマグネシウムブロミド(827 μl, 1.157 mmol, 1.4 Mトルエン中)を加えた。得られた溶液を-78℃で1時間撹拌し、0℃に30分間で昇温した。1N HClを加え、反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル(15 mL x 2)で抽出した。ISCO(0-60 % 酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、薄黄色油状物として標題化合物の混合物を得た。
工程4:1-(5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-イル)エタノール及び1-(6-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-イル)エタノール
1-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-イル)エタノール(137 mg, 0.255 mmol, 位置異性体の混合物として)のTHF(2552 μl)の溶液に、TBAF(306 μl, 0.306 mmol)を室温で加えた。反応を1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3(3 mL)及び水(3 mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出した。ISCOで精製し、黄色油状物として標題化合物の混合物を得た。
工程5:3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-5-メチルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン及び3-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-イソプロピル-8-メチルピラジノ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン
1-(5-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-イル)エタノール(31 mg, 0.073 mmol, 位置異性体の混合物として)及びデス-マーチンペルヨージナン(78 mg, 0.183 mmol)のDCM(734 μl)溶液を室温で4時間攪拌した。次いで、5〜6滴のNH2NH2-H2Oを0℃で加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。HPLCで精製し、分離し、標題化合物を得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.0 (M+1).
（生物実施例）
実施例I
GPR6のcAMP活性阻害in vitro アッセイ
細胞に基づく本アッセイは、CHO-K1細胞で発現するGPR6受容体の構成的cAMP活性を阻害する化合物の能力を測定する。CHO細胞は、発現がテトラサイクリン誘導要素により制御されるGPR6受容体を安定的に発現する。細胞を、F12K、10% FBS、1% Penn/Strep、200ug/mLハイグロマイシンを含む培地で培養した。GPR6受容体の発現を、増殖培地における1μg/mlドキシサイクリン(シグマD9891)を用いて20時間誘導した。ドキシサイクリン添加後、細胞を、ウェルあたり250〜500細胞の密度で半量黒色透明底プレート(コースター)中に播種し、cAMPアッセイ20時間前にインキュベーター(37°, 5% C(O)2)中に静置した。
培地を細胞から除去し、50μlのリンガー緩衝液 (MgCl2 0.047 mg/mL, NaH2PO4 0.18 mg/mL, Na2HPO4 0.1 mg/mL, KCl 0.34 mg/mL, NaHC(O)3 1.26 mg/mL, D-グルコース 1.8 mg/mL, NaCl 7 mg/mL; pH=7.4)で洗浄した。DMSO中に懸濁した化合物を、0.5% 脂肪酸不含BSAを含むリンガー緩衝液中に希釈し、37°にて5% C(O)2で細胞を45分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、Perkin Elmer Lance HTRF UltracAMPアッセイキット(TRF0264)のEu-cAMPトレーサー溶液を用いて室温で10分間インキュベートした。次いで、Lance HTRFキットのULightTM-anti-cAMP溶液を加え、BMG PolarStar OmegaでのHTRF検出前1時間、室温にてシェーカー上でインキュベートした。
GraphPad Prism 5.03を用いる4つのパラメーターのロジスティック方程式により、IC50曲線を生成した。本発明の具体的な化合物は、約100マイクロモル未満のIC50値を有した。
本アッセイにおける代表的な番号の式（Ｉ）の化合物のおおよそのIC50値を、以下の表に示す。
実施例II
ハロペリドール誘導性カタレプシー（in vivoげっ歯類パーキンソン病モデル）
パーキンソン病の運動症状としては、運動低下症、運動緩慢、強直、振戦及び姿勢異常が挙げられ、線条体ドーパミン作動性細胞の損失及び線条体ドーパミンレベルの低下と関連している。げっ歯類へのハロペリドールの投与は、L-ドーパ(Duty, S.; Jenner, P. Br. J. Pharmacol. (2011), 164, 1357-1391)及びパーキンソン病治療のために臨床的に検証された他の薬剤の投与により回復する一過性のパーキンソン病様状態を導く。ハロペリドールは、運動回路の間接的及び直接的経路を含む中型有棘ニューロンにおいて、それぞれ、ドーパミンD2受容体、及びより少ない程度で、ドーパミンD1受容体を拮抗する。結果としての線条体ドーパミン伝達の遮断は、筋肉の硬直及びカタレプシーの症状として現れる基底核回路における異常な下流燃焼をもたらす。カタレプシーがパーキンソン病の臨床的特徴をもたらすと仮定されており、それにより、患者は、運動を開始する能力がないと感じる。
体重175〜200gの雄性Sprague-Dawleyラット(Charles River, Calco, Italy)を使用する。別法として、体重25〜35gの雄性C57Bl6マウスを使用する。垂直グリッド試験において動物を試験する90分前に、ドーパミン受容体拮抗薬ハロペリドール(0.3 mg/kg, sc)を皮下投与し、カタレプシーの状態を誘導した。この試験のために、卓上台に対して約70度の角度で設置した25 cm x43 cmのプレキシグラスケージのワイヤメッシュカバーの上に、ラット又はマウスを置いた。被験体を、４本全ての脚を外転させ伸長された状態(「カエルの姿勢」)でグリッドの上に設置した。このような不自然な姿勢を用いることは、カタレプシーの当該試験の特異性に絶対不可欠である。ラットについては、足を置いてから一本の足を最初に完全に引っ込めるまでのタイムスパン(適切な潜伏時間)を最大120秒間測定した。マウスについては、プレキシガラスプラットホーム上で2”に上げた水平な金属バー上にマウスの前足を置き、時間を試験ごとに最大30秒記録した。動物の前足をプラットホームに戻した時点或いは30秒後に試験を終了した。試験を三回繰り返し、三回の試験の平均をカタレプシーの強度指標として報告した。
カタレプシーを、被験体にGPR6モジュレーター試験化合物と共に0.3 mg/kg(腹腔内)の用量のハロペリドールを投与して30分後、120分後及び／又は240分後に測定した。試験化合物の血漿レベル及び脳レベルを、120又は240分時点である実験最後での回収した組織試料により決定した。代表的な番号の本発明の化合物を、ハロペリドールと併せて、0.１ないし100 mg/kg(腹腔内、皮下又は経口)の用量範囲で投与した。A2a拮抗薬KW6002(イストラデフィリン)は、陽性対照として0.6mg/kg(腹腔内)で投与した。本発明の化合物は、ハロペリドール誘導性カタレプシーの回復をもたらした。本アッセイにおける代表的な番号の本発明の化合物の結果を下記表に示す。
製剤例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的な医薬製剤である。
錠剤製剤
以下の成分を十分に混合し、単一分割錠にプレスする。
成分 錠剤に対する量
mg
本発明の化合物 400
トウモロコシデンプン 50
クロスカルメロース ナトリウム 25
ラクトース 120
ステアリン酸マグネシウム 5
カプセル製剤
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
成分 カプセル剤に対する量
mg
本発明の化合物 200
乾燥ラクトーススプレー 148
ステアリン酸マグネシウム 2
注射用製剤
2% HPMC中、本発明の化合物(例、化合物 1)、脱イオン水中1% Tween 80、適量のMSAでpH 2.2とし、 少なくとも20 mg/mLとする。

Claims (15)

  1. 式:
    ［式中：
    Ｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃで置換されたヘテロシクロアミノ環であり；
    Ｒａは、−Ｚ−Ａｒ（式中、Ｚは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０、１又は２である）であり；Ａｒは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−９ヘテロアリール（Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ２−１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ１−９アミド又はＣ１−６ヒドロキシアルキルオキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）である。）であり；
    Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はハロであり；
    Ｒ２は、−ＯＲｅ又は−ＮＲｄＲｅ（式中、Ｒｄは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルキル、Ｃ１−１２アミノアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクリル又はＣ３−７ヘテロシクロアルケニル（Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びＣ３−７ヘテロシクロアルケニルは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６ハロアルコキシ又はシアノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。）である。）であり；
    Ｘ１〜Ｘ４の全てが炭素であるか、或いはＸ１〜Ｘ４の１又は２個がＮであり且つＸ１〜Ｘ４の残りが炭素であり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、存在しないか、或いは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−９アミド、Ｃ３−７ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルキルアミノ又はシアノである。］
    の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ１が、ピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、ピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｚが、Ｃ１−６アルキレンである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
  5. Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
  6. Ａｒが、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ２−１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ１−９アミド又はＣ１−６ヒドロキシアルキルオキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールである、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
  7. Ａｒが、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ２−１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ１−９アミド又はＣ１−６ヒドロキシアルキルオキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−９ヘテロアリールである、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、−ＮＲｄＲｅ（式中、Ｒｄは、水素であり、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−１０シクロアルキルである。）である、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
  9. Ｘ１〜Ｘ４の全てが炭素である、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
  10. Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４の全てが炭素であり、Ｒ６が存在せず、且つＸ２がＮである、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
  11. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４の全てが炭素であり、Ｒ６が存在せず、且つＸ３がＮである、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
  12. Ｘ１及びＸ４の全てが炭素であり、Ｒ５及びＲ６が存在せず、且つＸ２及びＸ３がＮである、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
  13. N-シクロプロピル-3-(4-(3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン；
    (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,5-ジクロロフェニル)メタノン；
    2-(4-(3-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-3-アミン；
    3-(4-(4-ブロモベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-シクロプロピルキノキサリン-2-アミン；
    (4-(3-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3-イソプロピルフェニル)メタノン；
    N-シクロプロピル-3-(4-(2,5-ジクロロフェネチル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2-アミン;
    3-(4-((2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボニトリル；
    (4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)(1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン；
    (S)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボニトリル；
    (1-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン；及び
    N-シクロブチル-2-(4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-3-アミン；又は上記の化合物それぞれの医薬上許容される塩からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  14. 請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  15. 医薬として使用するための請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
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