JP2015522810A - リポソームのクルクミン及びその代謝産物であるテトラヒドロクルクミンの薬物動態を測定するための方法及びシステム - Google Patents
リポソームのクルクミン及びその代謝産物であるテトラヒドロクルクミンの薬物動態を測定するための方法及びシステム Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015522810A JP2015522810A JP2015517454A JP2015517454A JP2015522810A JP 2015522810 A JP2015522810 A JP 2015522810A JP 2015517454 A JP2015517454 A JP 2015517454A JP 2015517454 A JP2015517454 A JP 2015517454A JP 2015522810 A JP2015522810 A JP 2015522810A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- curcumin
- composition
- sample
- phosphate
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/86—Use of additives, e.g. for stabilisation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/5308—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for analytes not provided for elsewhere, e.g. nucleic acids, uric acid, worms, mites
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/64—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving ketones
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/84—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving inorganic compounds or pH
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本発明は、安定化されたクルクミン組成物を含む。組成物は、クルクミン組成物及びホスフェート組成物を含み、ホスフェート組成物は非緩衝性であり、かつ、生物学的試料中のクルクミン及び/又はクルクミノイドを安定化し、及び/又は分解を防ぐのに十分な量で提供される。
Description
本発明は、概ね、クルクミン及びテトラヒドロクルクミン(THC)を安定化させるための組成物及び方法に関し、特に、リン酸でpHを低下させることにより分析プロセス間に生じる分解に対して、血漿及び胆汁中のクルクミン及びTHCを安定化させるための組成物及び方法に関する。
本発明の範囲を限定することなく、本発明の背景を、分析プロセス間に生じる分解に対して、血漿及び胆汁中のクルクミン及びTHCを安定化させる方法に関して記載する。クルクミンは、ターメリックの主な黄色色素であり、薬草のクルクマロンガ(Curcuma longa Linn)の根茎に由来し、炎症、皮膚創傷、及び腫瘍に対する処置として伝統的に用いられている。加えて、前臨床動物モデルにおいて、クルクミンは、がんの化学防御、抗腫瘍、及び抗炎症の性質を示している。クルクミン[1,7−ビス(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン]は、以下の構造を有する:
クルクミンは、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキシド陰イオン、並びに一重項酸素及び他の酸素種のスカベンジャーとして働く。クルクミンは、プロテインキナーゼの阻害、c−Jun/AP−1活性化、プロスタグランジンの生合成を含めた、成長、分化、及び悪性転換に関係する、細胞のシグナル誘導(signal induction)経路において役割を果たし、転写因子NF−κBの活性化において役割を果たし得る。しかし、動物におけるクルクミンのバイオアベイラビリティは依然として低いと考えられており、バイオアベイラビリティが劣るのはクルクミンの吸収が不十分であり、代謝が速いことに関連し得る。間接的な証拠により、クルクミンが腸管において代謝され、腸管で、クルクミンはクルクミングルクロニド及びクルクミン硫酸塩への代謝的O−コンジュゲーションを受け、THC、ヘキサヒドロクルクミン、及びヘキサヒドロクルクミノールへの生体内還元を受けることが示唆される。この多くは、処置の前及び後に試料(例えば、組織抽出物)中に存在するクルクミンを試験及び分析することにより確認される。研究では、経口投与したクルクミンのバイオアベイラビリティは非常に低いことが示され、低い又は測定不可能な血中レベルしか観察されなかった。クルクミンのバイオアベイラビリティを増強するためにクルクミンと一緒にピペリンを投与した研究もあったが、増強のレベルは中程度にすぎず、ピペリンを補った場合でも3時間後にクルクミンを検出することはできなかった。
「クルクミンのバイオアベイラビリティを増強するための組成物」と題する、米国特許第8,153,172号明細書は、クルクミノイド及びターメリックの精油を有する組成物を開示している。組成物をヒトに投与した場合に、クルクミノイドに精油を加えずに調製した組成物を投与した場合に得られるクルクミンのバイオアベイラビリティに比べて、クルクミンのバイオアベイラビリティの増強を引き起こすのに十分な量の精油が存在する、クルクミノイド及びターメリックの精油を有する組成物。クルクミノイド及びターメリックの精油を有する組成物を調製するための方法。
「薬草組成物で前立腺がんを処置するための方法」と題する、米国特許第7,067,159号明細書は、ローズマリー、ターメリック、オレガノ、及びショウガの治療有効量の超臨界抽出物、並びにホーリーバジル、ショウガ、ターメリック、コガネバナ(Scutellaria baicalensis)、ローズマリー、リョクチャ、イタドリ(huzhang)、中国オウレン(Chinese goldthread)、及びメギの治療有効量の水アルコール抽出物を含む組成物を投与することを含む、前立腺がんを処置するための方法を開示している。
「クルクミン化合物及び活性酸素種の阻害物質で膵炎を処置するための方法」と題する、米国特許第7,060,733号明細書は、対象に少なくとも1つのクルクミン化合物を投与することを含む、対象におけるNF−κB活性化に関連する炎症に付随する疾患又は障害を処置、予防、変調、減弱、又は阻害する方法を開示している。少なくとも1つのクルクミン化合物及び少なくとも1つのROS阻害物質を投与することを含む、併用療法も開示されている。医薬組成物及びキットも開示されている。
「クルクミン関連化合物を合成するためのプロセス」と題する、米国特許第5,679,864号明細書は、エノール型の2,4−ジケトンを、有機アミン触媒の存在下で一炭素環式(monocarbocyclic)アルデヒドと反応させることにより、クルクミン及びクルクミン関連化合物を合成するためのプロセスを開示している。反応物を高度に極性の非プロトン有機溶媒に溶解する。クルクミン関連生成物を、反応塊及び溶媒再結晶からの沈殿により結晶型において回収する。
本発明は、リン酸でpHを低下させることにより分析プロセス間に生じる分解に対して、血漿及び胆汁中のクルクミン及びテトラヒドロクルクミンを安定化させるための方法を提供する。本発明の一実施形態は、クルクミノイド組成物を含む生物学的試料を準備し、非緩衝性のホスフェート組成物などの強酸を試料に加え、非緩衝性強酸が試料中のクルクミノイドの分解を低減する、試料中のクルクミノイドの量を検出することによる、生物学的試料中のクルクミンレベルを決定する方法を提供する。生物学的試料はインビトロ試料であってよく、水性試料、上清試料、涙液試料、痰試料、血液試料、又は胆汁試料を含むことができる。クルクミノイド組成物は、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、及びクルクミン硫酸塩から選択される、クルクミン若しくはそのアナログ、又はその誘導体を含むことができ、ホスフェート組成物はリン酸、オルトリン酸、リン酸塩、又はNa−ホスフェートを含むことができる。クルクミノイド組成物は、カプセル化クルクミノイド組成物を形成するための、リポソーム、リン脂質、又はポリマー組成物を含むことができ、リポソーム、リン脂質、又はポリマー組成物は、ホスファチジルコリン(レシチン)、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノール−アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン)、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル−ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル−アミン、アセチルパルミテート、グリセロールリシノレート(glycerol ricinoleate)、ヘキサデシルステアレート(hexadecyl sterate)、イソプロピルミリステート、両性アクリルポリマー(acrylic polymers)、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール、及びジアシルグリセロスクシネート(diacylglycerolsuccinate)からなる群から選択され、或いは、ポリマー組成物は、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、共重合体、ターポリマー、並びにこれらの組合せ又は混合物からなる群から選択され、約10〜900nmのサイズを有する。
本発明の一実施形態は、安定化されたクルクミン組成物を提供する。組成物は、クルクミン組成物及びホスフェート組成物を含み、ホスフェート組成物は非緩衝性であり、非緩衝性の強酸は試料中のクルクミノイドの分解を低減する。その結果、ホスフェート組成物は、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱塩基のコンジュゲート酸の混合物からなる水溶液を含まない。クルクミン組成物は、クルクミン組成物、修飾クルクミン組成物、又はクルクミン分解の生成物であってもよく、例えば、クルクミン組成物は、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、クルクミン硫酸塩、又は他の関連生成物から選択することができる。加えて、クルクミン組成物は修飾クルクミン組成物、クルクミン分解の生成物、修飾クルクミン又は合成クルクミン組成物の2又は3以上の混合物であってもよい。ホスフェート組成物は、非緩衝性であるホスフェート含有組成物であり、その結果、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱塩基のコンジュゲート酸の混合物ではなく、例えば、PBSではない。本発明の一実施形態において、ホスフェート組成物はリン酸である。他の実施形態において、ホスフェート組成物はオルトリン酸、リン酸塩、Na−ホスフェート、K−ホスフェート、又は他の対イオンホスフェートであってもよい。他の実施形態において、ホスフェート組成物は、最終組成物がバッファーではない限り、すなわち、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱塩基のコンジュゲート酸の混合物ではない限り、ホスフェート組成物の混合物であってもよい。安定化されたクルクミンは、リポソームのクルクミン組成物を形成するためにリポソームをさらに含むことができ、注入ナノ粒子、錠剤、カプセル剤、液剤などを含む、当業者に知られているあらゆる一般的な剤形であってもよい。
本発明の一実施形態は、クルクミン組成物を含む試料を準備し、ホスフェート組成物は非緩衝性であり、及び試料中のクルクミンを安定化し、又は分解を低減する、の少なくとも1つである、ホスフェート組成物を試料に加えることによりクルクミン試料を分析する方法を含む。方法は、次いで、試料の少なくとも1つの性質を分析するステップを含むことができ、ある場合には試料は水性試料、血液試料、又は胆汁試料である。その結果、ホスフェート組成物は、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱塩基のコンジュゲート酸の混合物からなる水溶液を含まない。クルクミン組成物は、クルクミン組成物、修飾クルクミン組成物、又はクルクミン分解の生成物であってもよく、例えば、クルクミン組成物は、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、クルクミン硫酸塩、又は他の関連生成物から選択することができる。加えて、クルクミン組成物は、修飾クルクミン組成物、クルクミン分解の生成物、修飾クルクミン又は合成クルクミン組成物の2又は3以上の混合物であってもよい。ホスフェート組成物は、非緩衝性であり、その結果、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱塩基のコンジュゲート酸の混合物ではなく、例えば、PBSではない、ホスフェート含有組成物である。本発明の一実施形態において、ホスフェート組成物はリン酸である。他の実施形態において、ホスフェート組成物は、オルトリン酸、リン酸塩、又はNa−ホスフェート、K−ホスフェート、又は他の対イオンホスフェートであってもよい。他の実施形態において、ホスフェート組成物は、最終組成物がバッファーではない限り、すなわち、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱酸基のコンジュゲート酸の混合物ではない限り、ホスフェート組成物の混合物であってもよい。
本発明の一実施形態は、クルクミノイド組成物を含む試料を準備するステップと、ホスフェート組成物が非緩衝性であり、かつ、試料中のクルクミンを安定化するか、或いは分解を低減するかの少なくとも一方であるホスフェート組成物を試料に加えるステップとを含む、クルクミン又はテトラヒドロクルクミンの試料を安定化する方法を提供する。その結果、ホスフェート組成物は、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱酸基のコンジュゲート酸の混合物からなる水溶液を含まない。クルクミン組成物は、クルクミン組成物、修飾クルクミン組成物、又はクルクミン分解の生成物であってよく、例えば、クルクミン組成物は、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、クルクミン硫酸塩、又は他の関連の生成物から選択することができる。加えて、クルクミン組成物は、修飾クルクミン組成物、クルクミン分解の生成物、修飾クルクミン又は合成クルクミン組成物の2又は3以上の混合物であってもよい。ホスフェート組成物は、非緩衝性であり、その結果、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱酸基のコンジュゲート酸の混合物ではなく、例えば、PBSではない、ホスフェート含有組成物である。本発明の一実施形態において、ホスフェート組成物はリン酸である。他の実施形態において、ホスフェート組成物は、オルトリン酸、リン酸塩、Na−ホスフェート、K−ホスフェート、又は他の対イオンホスフェートであってもよい。他の実施形態において、ホスフェート組成物は、最終組成物がバッファーではない限り、すなわち、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱塩基のコンジュゲート酸ではない限り、ホスフェート組成物の混合物であってもよい。
本発明の一実施形態は、非緩衝性ホスフェート組成物、及び非緩衝性ホスフェート組成物を用いてクルクミン試料を安定化させるための使用説明書一式を含むクルクミン診断キットを提供し、非緩衝性ホスフェート組成物の量は生物学的試料中のクルクミノイドを安定化させるのに十分であり、非緩衝性ホスフェート組成物は、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、及びクルクミン硫酸塩を安定化させるためのリン酸、オルトリン酸、リン酸塩、又はNa−ホスフェートを含む。その結果、ホスフェート組成物は、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱塩基のコンジュゲート酸の混合物からなる水溶液を含まない。
本発明の別の一実施形態は、試料が胆汁試料又は血液試料であり、クルクミン組成物が、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、及びクルクミン硫酸塩から選択される、クルクミン組成物を含む試料を準備し、非緩衝性ホスフェート組成物の量が生物学的試料中のクルクミノイドを安定化させるのに十分である、ホスフェート組成物を試料に加えることによる、血漿試料又は胆汁試料中のクルクミン組成物を、分析プロセスの間の分解に対して安定化する方法を提供する。その結果、ホスフェート組成物は、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱塩基のコンジュゲート酸の混合物からなる水溶液を含まない。クルクミン組成物は、クルクミン組成物、修飾クルクミン組成物、又はクルクミン分解の生成物であってもよく、例えば、クルクミン組成物は、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、クルクミン硫酸塩、又は他の関連生成物から選択することができる。加えて、クルクミン組成物は修飾クルクミン組成物、クルクミン分解の生成物、修飾クルクミン又は合成クルクミン組成物の2又は3以上の混合物であってもよい。ホスフェート組成物は、非緩衝性であるホスフェート含有組成物であり、その結果、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱塩基のコンジュゲート酸の混合物ではなく、例えば、PBSではない。本発明の一実施形態において、ホスフェート組成物はリン酸である。他の実施形態において、ホスフェート組成物はオルトリン酸、リン酸塩、Na−ホスフェート、K−ホスフェート、又は他の対イオンホスフェートであってもよい。他の実施形態において、ホスフェート組成物は、最終組成物がバッファーではない限り、すなわち、弱酸及び弱酸のコンジュゲート塩基の混合物、又は弱塩基及び弱塩基のコンジュゲート酸の混合物ではない限り、ホスフェート組成物の混合物であってもよい。安定化されたクルクミンは、リポソームのクルクミン組成物を形成するためにリポソームをさらに含むことができ、注入ナノ粒子、錠剤、カプセル剤、液剤などを含む、当業者に知られているあらゆる一般的な剤形であってもよい。
本発明の別の一実施形態は、(a)候補物質を準備する前に、1セットの患者由来の疑わしい組織から第1の組織試料を得ること、(b)候補薬物を第1のサブセットの患者に投与し、プラセボを第2のサブセットの患者に投与すること、(c)候補薬物又はプラセボを投与した後にステップ(a)を繰り返すこと、(d)第1及び第2のセットの患者から第2の組織試料を得、有効量の非緩衝性ホスフェートを加えることにより第2の組織試料中のクルクミン又はクルクミノイドを安定化すること、(e)統計学的に有意な低減が候補薬物が前記疾患状態を処置するのに有用であることを示す、第1と第2のサブセットの患者間で、第2の組織試料中のクルクミン又はクルクミノイドの量における統計学的有意差があることを決定することを含む、医学的状態を処置するのに有用であると思われるクルクミン又はクルクミノイドを含む候補薬物を評価するために臨床試験を行う方法を提供する。
本発明の特徴及び利点をより完全に理解するために、次に、添付の図と一緒に、発明を実施するための形態に言及する。
注入後の時間の関数としてクルクミン及びTHCの血漿レベルを示すグラフである。
注入後の時間の関数として血漿、胆汁、及び尿中クルクミンレベルを示すグラフである。
本発明の様々な実施形態の作成及び使用を以下に詳しく論じるが、本発明は、広範囲の具体的な状況において具体化され得る多くの適用可能な発明上の概念を提供することを理解されたい。本明細書で論じる具体的な実施形態は、本発明を作成及び使用する具体的な方法を説明するにすぎず、本発明の範囲の限界を定めるものではない。
本発明の理解を促すために、いくつかの語を以下に規定する。本明細書に規定する語は、本発明に関連する分野の通常の技術者により通常理解される意味を有する。「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」などの語は、単数の実体のみに言及することを意図するものでなく、説明のために具体的な例を用いることができる一般的なクラスを含む。本明細書における専門用語は本発明の具体的な実施形態を記載するために用いるものであり、これらの用法は、特許請求の範囲において概略する以外、本発明の範囲を定めるものではない。
「リポソーム」という用語は、その壁又は膜が、脂質、特にリン脂質で形成されているカプセルを指し、ステロール、特にコレステロールがそれに任意に加えられる。
本明細書で用いられる、「インビボ」という用語は、身体の内側であることを指す。本出願において用いられる、「インビトロ」という用語は、非生物系において行われる操作を示すと理解されたい。
本明細書に記載する、「有効量」又は「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家により探求される、組織、系、動物、又はヒトの、生物学的応答又は医学的応答を誘発する対象の化合物の量を意味する。
本明細書で用いられる、「薬学的に許容される」という用語は、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の構成成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを記載するものである。
本明細書で用いられる、「クルクミン」という用語は、(i)溶媒中に溶解、分散、又は懸濁された1又は2以上の任意選択の関連の補助因子、タンパク質、抗体、鎮痛剤、及び他の薬学上の有効物質と、水性又は非水性溶媒中に溶解又は分散されるクルクミン誘導体又はその組合せ、(ii)1又は2以上の球状のリポソームが分散媒体中に分散される、適切な水性又は非水性の分散媒体、並びに(iii)1又は2以上の任意選択の賦形剤、希釈剤、持続放出若しくは徐放の薬剤、滑沢剤、保存剤、又はこれらの任意の組合せを記載するものである。
本発明は、血漿中のクルクミン及び/又はTHCの安定化を提供するものであるが、安定化は血漿をH3PO4で酸性化するよりも複雑である。例えば、フェーズ1において、ヒト血漿試料をNa−ホスフェートを加えて安定化したが、クルクミン及びTHC両方のベンチ安定性(bench stability)は最小であり、試料を室温のベンチ上に2、3時間置いた後、クルクミン及び/又はTHCは検出されなかった。Na−ホスフェートを加えると血漿は安定化したが、H3PO4ほど効率的ではなかった。その結果、本発明の一実施形態は、Na−ホスフェートを加えることによる、血漿中のクルクミン及びTHCの安定性を提供する。本発明の別の一実施形態は、O−リン酸を加えることによる血漿中のクルクミン及びTHCの安定性を提供する。本発明の別の一実施形態は、Na−ホスフェート及びO−リン酸を加えることによる血漿中のクルクミン及びTHCの安定性を提供する。O−リン酸は、血漿又は体液中に、より容易に組み入れられ得る。ホスフェート分子はクルクミン及びTHCを安定化するのに不可欠であり、リン酸ナトリウム及びリン酸の両方を用いることができる。それとは対照的に、リン酸バッファーは血漿中のクルクミン及びTHCを安定化しない。リン酸バッファーは、それが作成される塩に特有ではなく、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム(一塩基性若しくは二塩基性)のいずれかで作成され得、一塩基性のリン酸ナトリウムはオルトリン酸同様に特有である。ホスフェート/リン酸を加える主な目的は、血漿中のクルクミン及びTHCを安定化することである。本発明者らが認めたように、血漿中にリン酸が存在すれば、分析物がより高濃度であることを示す。この安定化のプロセスは、当業者に知られている他のリン酸塩の使用によっても実現され得る。H3PO4を加えることで、pHの移行が確認されるため、より高濃度のクルクミンがもたらされる。例えば、EDTA血漿のpHは7.95であり、EDTAを含まない血漿のpHより少々高い。血漿950mlに5%H3PO450μlを加えた後、pHは4.4であった。クルクミンは5.5未満のpH値では安定なので、H3PO4を加えると血漿試料中のクルクミンは安定化する。他の実施形態は、他の酸性化剤(例えば、ACD、酸性クエン酸塩など)を用いることができ、抗凝固剤も用いることができる。加えて、尿は5〜7の間のpHではより酸性である傾向があるが、H3PO4では安定化は観察されなかった。
本発明は、リン酸でpHを下げることにより、分析プロセスの間に生じる分解に対して、血漿及び胆汁中のクルクミン及びTHCを安定化する方法を提供する。4頭のイヌの一試験において、オス2頭及びメス2頭に、2時間かけてリポソームのクルクミン(LIPOCURC(商標))10mg/kgを注入し、別のオス2頭及びメス2頭の4頭のイヌに、8時間かけてリポソームのクルクミン(LIPOCURC(商標))10mg/kgを注入した。クルクミン及びTHCの血漿レベルを、注入後15分に剖検して得た。THCレベルは、両方の注入速度で、クルクミンより6.3〜9.6倍高く、クルクミンの酵素代謝が高速であり、血中THCクリアランスが比較的低速である組合せが示唆された。8時間注入に比べて、クルクミン及びその代謝産物であるTHCの両方の2時間注入のレベルは有意に高かった。両方の化合物の2時間注入後の血漿半減期は、0.4〜0.7時間の範囲であり、肝クリアランス及び腎クリアランス両方の帰結であった。しかし、血漿濃度が高ければ、腎排泄は特にTHCで優勢である。8時間注入の間にクリアランス速度の増強が認められ、定常状態の達成が妨げられた。これらの観察は、白血病、リンパ腫、及び骨髄転移を含めた造血器悪性腫瘍に対して、2時間の注入が、より高濃度のプロファイル及び非刺激のクリアランス速度に基づき有利であり得ることを示唆するものである。
治療を意図するリポソームのクルクミン(LIPOCURC(商標))の非経口投与は、新生物疾患を有する患者に対する最適速度の投与の判定に関していくつかの問題を提起する。ボーラス静脈注射から持続注入までの範囲の選択肢は、酵素の代謝、pH依存的分解、腎臓及び肝臓の胆汁排泄メカニズムによる影響を受ける。イヌにおける前臨床の毒性学的評価の間、クルクミン含量20mg/kg以上の短時間の注入後に、投与量依存性の溶血が認められた。2時間かけた投与量10mg/kgの注入は非毒性であった。正常ヒト対象における上昇性の投与量のフェーズ1臨床試験において、この同じ2時間注入のスケジュールを用い、最高の静脈内投与量の投与(5mg/kg)に有害反応はなかった。非常に高いCmaxからの毒性を避けるために、本発明者らは2時間注入を用いたが、イヌにおける代謝因子及び排出因子が不明であることに鑑みて、本発明者らは、任意の利点を決定するために、2時間注入と4倍長い(8時間)注入とを比較した。
ビーグル品種8頭(メス4頭及びオス4頭)におけるリポソームのクルクミン(LIPOCURC(商標))の注入に起因する血漿濃度データを用いた。2時間又は8時間のいずれかの期間にわたって注入した全投与量10mg/kgの静脈内注入投薬に対する、試験に対する結果及び分析を示す。クルクミン及びその代謝産物であるTHCの血漿レベルを、投薬後、決められた間隔で測定した。動物を全て安楽死させ、注入15分後に剖検に供し、組織、血漿、胆汁、及び尿の試料を採取して、異なる2つの速度で注入した後のクルクミン及びTHCの組織分布及び薬物動態、並びに異なる2つの分析物の保存/安定化方法(例えば、リン酸(H3PO4)あり及び/又はなし)を決定し、クルクミン及びTHCの血漿の薬物動態、尿及び胆汁のレベルを見直した。処置群の概要を、以下の表1に示す。
リポソームのクルクミン(LIPOCURC(商標))をビーグル犬8頭に、2時間(パートA)又は8時間(パートB)かけて静脈内注入することにより投与した。2時間注入に対して、血液試料を、投与前、並びに注入の間0.25、0.5、1.5、及び2時間、並びに注入15分後に採取した。8時間注入に対して、血液試料を、投与前、並びに注入の間0.25、0.5、1.5、4、4、6、及び8時間、並びに注入15分後に採取した。
全ての群に対して、血漿クルクミン及びTHCを、Nucro-TechnicsのBioanalytical Departmentにより開発された方法を用いて決定した[1]。2セットの試料に対して生物分析を行い、1セットはリン酸で処置し、1セットはリン酸で処理しなかった。リン酸を用いて予備試験に基づく1セットの試料を処置し、ホスフェートは組織マトリクス中のクルクミン及びTHCの安定性を増大することが示された。定量限界未満の値を、値0と割り当てた。
オスイヌ又はメスイヌにおけるクルクミンの血漿レベル間に一定の差が存在しなかったことから、オスイヌ及びメスイヌからの平均血漿濃度を用いてPK分析を行った。イヌ4頭からのデータを用いて(別段の指示がなければ)、血漿濃度対時間のプロファイルを分析した。試験物品に対する血漿のプロファイルを、イヌ4頭の平均データ±SEとして表す。平均血漿濃度を用いてPK分析を行った。血漿濃度対時間のプロファイルを分析し、PKパラメータを、WinNonlin Version 5.2.1を用い、一次を排除した静脈内注入モデルを用いて推定した。別段の指示がなければ、試験物品に対する血漿濃度−時間のプロファイルを、イヌ4頭の平均データ±SEとして表す。
図1A〜1Dは、注入後の時間の関数としてのクルクミンの血漿レベルのグラフである。図1Aは、クルクミン5mg/kg/時間の注入2時間後のクルクミンの血漿レベルのグラフである。図1Bは、クルクミン1.25mg/kgの注入8時間後のクルクミンの血漿レベルのグラフである。図1Cは、クルクミン5mg/kg/時間の注入2時間後のTHCの血漿レベルのグラフである。図1Dは、クルクミン1.25mg/kg/時間の注入8時間後のTHCの血漿レベルのグラフである。値は、イヌ4頭の平均値±標準誤差として表したものである。
2時間(高速)注入後又は8時間(低速)注入後いずれかのクルクミン及びTHCの血漿レベル及びAUCは、リン酸存在下で明らかに高く(表2及び3)、リン酸は血漿試料中のクルクミン及びTHCの安定性を増大することが示唆された。
以下の表2は、リン酸の存在下及び非存在下で生物分析した時の、クルクミン及びTHCに対する血漿濃度のAUC対時間の表である。リン酸を、リン酸の形態において血漿試料に加え、Cmaxは観察された値を表し、AUCは、線形の台形法則を用いて注入15分後に計算した曲線下面積である。
以下の表3は、リン酸の存在下及び非存在下で生物分析した時の、クルクミン及びTHCに対する血漿濃度対時間の表である。
値は、4つの値の平均値±SEとして表したものである。
これは、胆汁も同様であり、しかしいっそう低く、尿ではリン酸を加えた影響は変動的であった。
これは、胆汁も同様であり、しかしいっそう低く、尿ではリン酸を加えた影響は変動的であった。
図2A〜2Dは、血漿、胆汁、及び尿注入後のレベルの時間の関数としての、血漿、胆汁、及び尿のクルクミン注入後レベルのグラフである。図2Aは、クルクミン5mg/kg/時間の注入2時間後のクルクミンレベルのグラフである。図2Bは、クルクミン1.25mg/kgの注入8時間後のクルクミンレベルのグラフである。図2Cは、クルクミン5mg/kg/時間の注入2時間後のTHCレベルのグラフである。図2Dは、クルクミン1.25mg/kg/時間の注入8時間後のTHCレベルのグラフである。表3は、リン酸非存在下のTHCを示し、値は、3回決定の平均値±SEとして表し、それ以外の値は全て、イヌ4頭の平均値±標準誤差として表したものである。
ラットの血漿中クルクミンの生物分析に対する疑わしいデータが、文献において、高投与量を経口投与した後に観察されている[2]。血漿安定性よりむしろ検出方法が、矛盾の理由として推測されたが、血漿/組織の安定性も、クルクミンの生物分析における問題であると思われる。本発明の一実施形態は、血漿、胆汁、及び尿の試料中のリン酸により安定化されたクルクミン及びTHCの定量を提供するものである。
5mg/kg/時間のクルクミンを2時間注入すると(合計投与量10mg/kg)、クルクミンの血漿レベルは上昇して1.5時間までに最大濃度320ng/mLを達成し、次いで、注入の間に安定化/低下を始める。注入を停止すると、15分でクルクミンの血漿濃度が257ng/mLから65ng/mLに速やかに低下した。THCの濃度−時間プロファイルも同様であった。クルクミンを1.25mg/kg/時間の速度で8時間注入すると(合計投与量10mg/kg)、1.5時間までに187ng/mLのピーク血漿濃度にやはり到達し、注入期間の間に低下を始め、したがって定常状態のレベルは実現せず、同様の濃度−時間プロファイルがTHCにも観察された。AUCに基づくTHC対クルクミン比は、2時間注入では9.6であり、8時間注入では6.3であった。8時間注入時のクルクミン及びその代謝産物であるTHC両方の血漿レベルにおける低下は、クルクミンの注入はそれ自体の排除を活性化又は増強し得ることを示唆するものである。
血漿濃度データのコンピュータ支援薬物動態分析は、2時間注入に対して示されたにすぎない。クルクミン及びTHCに対する推定PKパラメータを表4に示し、Cmax観察及び計算されたAUCを表2に示す。
以下の表4は、クルクミン及びTHCの推定PKパラメータを表す。投薬速度2mg/kg/時間での2時間静脈内注入に対して、合計投与量10mg/kg。推定PKパラメータを、一次排除持続静脈内注入モデル(first-order elimination continuous intravenous infusion model)にデータを適合させることにより決定した。
クルクミンの血漿濃度の速やかな低下は、分布容積12.7L/kgからの20.6L/kg/時間という高いクリアランスの結果として、0.4時間及び0.6時間というそれぞれ短いt1/2(e)及びMRT値と一致する。233ng/mL及び485ng*時間/mLという適合されたCmax及びAUC値は、観察されたCmax320ng/mL及び計算されたAUC394ng*時間/mLに近似する。THCは、クルクミンに近い推定t1/2(e)及びMRT値を有し、推定値はそれぞれ0.5時間及び0.7時間であり、Cmax及びAUC値は2429ng/mL及び5185ng*時間/mLであり、それに対して観察された値は2983ng/mL及び3797ng*時間/mLであった。注入投与速度1.25mg/kg/時間及び5.0mg/kg/時間でクルクミンに観察されたCmax値は投与速度に対して投与量比例的であるのに近く、2時間及び8時間の注入に対して観察され、投与速度により標準化されたCmax値は64ng/mL及び53ng/mLであった(mg/kg/時間でのCmax/投与速度)。高速及び低速の注入速度に対してAUD及び注入投与速度により標準化された最高2時間のAUDは、投与量比例的に一致する、それぞれ354*時間/mL及び82ng*時間/mL、並びに59*時間/mL及び66ng*時間/mLであった。
血漿、尿、及び胆汁中のクルクミン及びTHCのレベルの測定により、クルクミンの処分に関する付加的な情報が提供される(図2A〜2D、以下の表5)。胆汁に関して、クルクミン及びTHCのレベルは、オスイヌに比べてメスイヌで幾分高かった。1.25mg/kg/時間の高速及び低速両方の注入速度の両方で、クルクミンは、血漿に比べて尿及び胆汁中で濃度が高いことが見出された。低速の注入速度では、尿及び胆汁の血漿に対する濃度比はそれぞれ10及び32であり、高速の注入速度では、観察された値はそれぞれ44及び16であった。
表5は、注入後15分、2時間、及び8時間の、血漿、尿、及び胆汁のクルクミン及びTHCのレベルを示す。
別段の指示がなければ、値は、4回決定の平均値±SEである。3つの値が0であり、1つの値が58ng/mLであった。3回決定の平均値±SE。
肝臓及び腎臓はクルクミンを血漿から排除することができ、腎臓はより高い血漿濃度でより多くのクルクミンを排泄することができるが、胆汁の排泄は飽和に到達しつつある。これは、ラットにおける試験と一致し、試験では、静脈内投与したクルクミンの組織内分布(tissue disposition)試験により肝臓及び腎臓において最高の曝露が実証された[3]。腎トランスポーターの変調は、先に言及したクルクミンの排除の増強において重要な役割を果たし得る。THCに対して、尿対血漿の濃度比は、低速及び高速両方の注入速度で、胆汁対血漿の濃度比より高く、値はそれぞれ0.3及び1.2に比べて3.1及び4.4であった。これは、肝臓及び肝臓外の組織によるクルクミンからTHCへの代謝、血漿中THCの蓄積、及び尿による排泄に一致する。
これらのデータは、薬物の安定性、投与量、及び投与スケジュールが、クルクミンの臨床的治療の重要及び融通の利く(malleable)構成要素を表すことを実証するものである。組織の表現型、代謝、排泄経路、輸送のメカニズム、及び分布は重要であるが、修飾をあまり受けない。これらのパラメータのうち、分析手順前及び分析手順間のクルクミン分解は、決定的に重要であり、クルクミンの経口及び非経口投与の動物試験において報告された血漿レベルの可変性(variences)及び正当性に寄与する。環境の光線及びpHに対してクルクミンの感受性(succeptibility)が高いことは、分析処理の前にリン酸を加えてクルクミンを安定化させることにより解決された。
動物モデルにおけるクルクミン血中レベルに関する誤報に寄与する別の一因子は、代謝活性の効果である。クルクミンは、遊離クルクミンとしてあらゆる送達ビヒクルから放出され得、水溶性が低いため主に循環脂質及び組織の脂質に分布し、又はグルクロニド若しくは硫酸塩とのコンジュゲーションによりいくつかの二次化合物に代謝され、又はジヒドロクルクミン、THC、及びオクタヒドロクルクミンに還元される。しかし、動物モデルにおけるこれら代謝産物の特有及び集合的な生物学的活性については刊行されていない。優勢の還元された代謝産物はTHCであり、クルクミンと同様の生物学的活性を有し、腸内の大腸菌(E.Coli)によりNADH−依存的ジヒドロクルクミンにより変換され得る。THCはまた、特異的な酵素であるレダクターゼによりクルクミンから変換され得、レダクターゼは分子量82KDaを有し、クルクミンに対して優先的に作用する基質スペクトルの限定された2つの同一のサブユニットからなる。レダクターゼのクルクミンに対する作用機序は2ステップで行われる(すなわち、2つの酵素反応)。第1は中間体であるジヒドロクルクミンへのNADPH−依存的還元であり、第2はTHCへのNADPH−依存的クルクミン/ジヒドロクルクミンレダクターゼである。この酵素は、中間鎖のデヒドロゲナーゼ−レダクターゼスーパーファミリーの一部であり、この酵素の存在は、酵素の起源及び分布の興味深い問題を提起する。この酵素は、クルクミンを腹腔内投与した後のマウスの血中に見出され、この酵素はヒトの血液及び組織中に、特にヒトの肝臓にも存在すると想定される。この酵素は、特定の系統のヒト起源の腸内大腸菌:K−12亜系MG1655バージョン15.1にも見出されている。動物モデルにおけるこの還元酵素のレベルに対して報告する刊行された研究は存在しないが、イヌの血漿中にTHCが著しく存在することは、組織中及び血中の酵素の存在を強力に示唆するものである。
イヌにおける血漿及び胆汁の試料にリン酸を加えるとクルクミン及びTHCの分解が妨げられ、このことはクルクミンの分布及び排泄に対して公開されているデータの正当性の問題を提起する。イヌにリポソームのクルクミン(LIPOCURC(商標))を2つの異なる注入速度で注入すると、2時間注入では8時間注入に比べて、クルクミン及びTHCの血漿レベルはより高くなった。注入投与速度に対して標準化されたCmax及びAUC2時間は比例した。THCの血漿レベルはクルクミンより高く、血漿THC対クルクミンの比は6.3〜9.6の範囲であった。これらのデータは、血液又は組織中のクルクミン還元酵素の推定上の存在を強調するものである。
クルクミン2時間注入のデータを分析することで、0.4〜0.7時間の範囲の、短い血漿t1/2(e)及び平均滞留時間(MRT、mean residence times)の推定値が提供された。短い血漿t1/2(e)及びMRTは、肝臓及び腎臓両方の経路によるクルクミンのクリアランスの結果である可能性がある。8時間注入にわたるクルクミン及びTHCのクリアランスは増大し、定常状態の達成が妨げられる。このメカニズムは、潜在的な腎トランスポーターの調節による可能性がある。本発明はクルクミンの2時間注入を提供するものであり、THC又はクルクミン及びTHCは液体の悪性腫瘍に好ましいが、クルクミン、THC、又はクルクミン及びTHCの8時間注入は、腫瘍細胞/組織のデータの非存在の固形腫瘍に対するものである。
加えて、本発明は、適切な水性媒体中又は非水性媒体中に溶解又は分散した、治療有効量の医薬組成物のクルクミン、クルクミンアナログ、クルクミン誘導体、又はこれらの組合せを静脈内投与することができ、クルクミンは1若しくは2以上の球状のリポソーム中に封入され、又は1つ若しくは2以上の生分解性のポリマーにコンジュゲートされている。別の一態様において、リポソームは脂質又はリン脂質の壁を含み、脂質又はリン脂質は、ホスファチジルコリン(レシチン)、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノール−アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン)、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル−ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル−アミン、アセチルパルミテート、グリセロールリシノレート、ヘキサデシルステアレート、イソプロピルミリステート、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール、及びジアシルグリセロールスクシネートからなる群から選択される。具体的な一態様において、1又は2以上のリポソームのサイズは約100nmである。別の一態様において、治療有効量は、対象の体重1kgあたり50nMを含む。さらに別の一態様において、医薬組成物は、関連の補助因子、タンパク質、抗体、鎮痛剤、及び他の薬学上の有効物質と一緒に投与されてもよい。本明細書上記に開示する方法の別の一態様において、1又は2以上の薬学上の有効物質は、L−ドーパ、カルビドパ、ベンセラジド、トルカポン、ドーパミンアゴニストブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、リスリド、MAO阻害薬、セレギリン、及びラサギリンからなる群から選択される。
上記に開示する組成物の一態様において、1又は2以上の球状のリポソーム又はポリマーコンジュゲートは分散媒体中に分散されてもよく、分散媒体は水性又は非水性の分散媒体である。関連の態様において、脂質又はリン脂質は、ホスファチジルコリン(レシチン)、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン)、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル−ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル−アミン、アセチルパルミテート、グリセロールリシノレート、ヘキサデシルステアレート、イソプロピルミリステート、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール、及びジアシルグリセロールスクシネートからなる群から選択され、1又は2以上の生分解性ポリマーは、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、共重合体、ターポリマー、並びにこれらの組合せ又は混合物からなる群から選択される。
別の一態様において、組成物は、静脈内に、皮下に、筋肉内に、又は腹腔内に投与される。具体的な一態様において、1又は2以上のリポソームのサイズは約100nmである。さらに別の一態様において、組成物は静脈内投与される。
別の一態様において、本発明は、ホスファチジルコリン(レシチン)、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノール−アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン)、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル−ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル−アミン、アセチルパルミテート、グリセロールリシノレート、ヘキサデシルステアレート、イソプロピルミリステート、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール、及びジアシルグリセロールスクシネートからなる群から選択される脂質又はリン脂質を含むことができる。さらに別の一態様において、組成物は、静脈内に、皮下に、筋肉内に、又は腹腔内に投与される。別の一態様において、1又は2以上のリポソームのサイズは約100nmである。具体的な一態様において、組成物は静脈内投与される。
本明細書上記に記載した方法の具体的な態様において、1又は2以上のリポソームのサイズは約100nmであり、治療有効量は対象の体重1kgあたり50nMを含む。関連の一態様において、医薬組成物は、関連の補助因子、タンパク質、抗体、鎮痛剤、及び他の薬学上の有効物質と一緒に投与されてもよく、薬学上の有効物質はセロトニン再取込み阻害薬であるセルトラリン及びパロキセチンを含む。
ビーグル犬8頭(メス4頭及びオス4頭)におけるリポソームのクルクミンの注入に起因する組織濃度データを用いてこの報告を構築した。2時間又は8時間いずれかの期間にわたって合計投与量10mg/kgを注入した静脈内注入の終了後の結果及び分析を、12の組織試料(大脳皮質、海馬、線条体、脳幹、心臓、肺、筋肉、肝臓、腎臓、膵臓、腸壁、及び膀胱)に対して示す。クルクミン及びその代謝産物であるテトラヒドロクルクミン(THC)の組織レベルを、注入15分後に屠殺し、剖検に供した動物で測定して、2つの異なる注入速度、並びに2つの異なる分析物の保存/安定化方法(H3PO4あり及びなし)後のクルクミン及びTHCの組織分布及び薬物動態を決定した。
表6に示す通り、試験物品を、ビーグル犬8頭に2時間(パートA)又は8時間(パートB)かけて静脈内注入により投与する。
2時間注入又は8時間注入いずれかの15分後に血液、尿、及び胆汁の試料を採取した後、イヌを剖検し、組織を単離するために臓器を取り除いた。およそ1グラムの重さの組織の複数の試料を取り除き、リン酸(H3PO4)の存在下又は非存在下で急速に冷凍した。全ての組織試料に対して、クルクミン及びTHCのレベルを、Nucro-TechnicsのBioanalytical Departmentにより開発された方法を用いて決定した。ホスフェートが組織マトリクスにおけるクルクミン及びTHCの安定性を増大することを示す予備試験に基づき、リン酸を用いて1セットの試料を処置した。定量限界未満の値を、値0と割り当てた。オスイヌとメスイヌとの間のクルクミンの組織レベルに一貫した差が存在しなかったので、オスイヌ及びメスイヌからの平均血漿濃度を用いて、組織分布の結果を評価した。組織分布データを、記載がなければ、イヌ4頭からのデータを用いて分析し、平均値±標準誤差(S.E.)として表す。
組織におけるクルクミン及びTHCの分布を表7〜11に示す。全般的に、クルクミン及びTHCは、評価した12の組織間に広く分布していた。血漿では、リン酸の添加はクルクミン及びTHCの両方のレベルに対する明らかな安定化効果があったが、組織における効果は明らかではなく、幾分組織依存的であり、THCに対してより明白であった。このように、いくつかの組織に対しては変動性が高度であるものの、脳組織に対してリン酸は明らかな安定化効果があり、THCに対してやはりより顕著であるが、他の組織では、リン酸の安定化効果は微弱又は非存在であった(すなわち、心臓及び腎臓)。これらの違いは、各組織に対して様々な代謝上の能力の結果として生じ得る。
クルクミン及びTHCの血漿、胆汁、及び尿のPKの考察と一貫させる目的で、組織分布の結果を、リン酸の存在下で決定した組織レベルに対して論じる。クルクミン及びTHCは、調査した組織の全てに様々な程度に分布していた。2時間注入後、クルクミンに対する組織分布は、他の組織に比べて、肺において(22.86ng/g)高かった(13〜254倍)。次に高い組織は肝臓(1.82ng/g)であり、他の組織における分布は0.09〜1.14ng/gの範囲であった。クルクミンの肺中への分布が高いのは、クルクミンが非常に親油性の化合物であるという事実に関連するためである可能性がある。同様のパターンが2時間注入後のTHCに観察され、クルクミンに匹敵するTHCの組織レベルが観察された。
注入8時間では、注入濃度が低くても、クルクミン及びTHCの程度は変化した。肺及び肝臓もやはり、最高及び2番目に高いレベルのクルクミンを有したが、肝臓及び肺におけるクルクミン及びTHCの濃度は明らかに上昇し、2時間対8時間のレベルはそれぞれ22.86ng/g対250.75ng/g及び1.82ng/mL対28.38ng/mLであった。観察された肺中最高レベルであるクルクミン250.75n/gは、組織1グラムが体積1mLに等しいことを受け入れると、組織濃度0.68μMに解釈される。他の組織では、クルクミンレベルは0.01〜2.84ng/gの範囲であった。膵臓、腎臓、及び膀胱中のTHCのレベルも注入8時間後に上昇したが、他の組織は注入2時間で観察されたものに匹敵した。THCのレベルも、2時間注入に比べて8時間注入後に上昇した。8時間注入での肺及び肝臓におけるクルクミンの組織取込みの増大は、以前に報告された8時間注入の間にクルクミンが定常状態の血漿レベルを達成することができなかったことに一致し、注入の経過の間に組織取込みが増強されることをさらに支持している。組織分配係数(Kp)の比較はこの点をさらに支持し、短時間対長時間のクルクミン注入の、イヌにおける組織分布に対する影響にさらなる解明の光を投じている(表10〜11)。第1に、2時間注入後及び8時間注入後の両方で、クルクミン及びTHCに対するKp値の大多数が1未満であり、クルクミノイドの組織中への組織分布が乏しいことが示唆され、クルクミンの経口バイオアベイラビリティが低いことと一致する。低いKp値は齧歯動物試験においてやはり観察されており、ラットでは0.06〜0.25の範囲であった。これに対する例外は肝臓及び肺であり、8時間注入でそれぞれ1.9及び16.8という1を超える値であった。第2に、Kp値はTHCに対するよりクルクミンに対して高く、これはTHCの親油性が低いこととある程度つじつまが合う。第3に、Kp値は、クルクミン及びTHCの両方に対して全ての組織間で、2時間注入に比べて8時間注入後に高かった。この後者の点は、長時間注入でのクルクミノイドの組織分配の増強を高度に支持するものである。文献において、クルクミンは、薬物の細胞からのトランスポーター媒介性の流出を阻害すると報告されている。機構的なレベルでは、これは実際、長時間の注入でのクルクミンの組織中への取込みの増大、及び定常状態の血漿レベルを達成できないことを実際に説明し得る。本質的に、注入が進行するにつれ、クルクミンレベルは組織中で増大し、流出を進行性に阻害し始め、経時的により大きな組織の隔絶をもたらし、あらゆる1つの組織におけるこの隔絶の程度は取込みと流出との間のトランスポーター活性のバランスに依存的である。8時間の組織中THCレベルがより高いのは、より高い組織レベルのクルクミンの代謝の結果であり得る。したがって、クルクミンの血漿レベルの分析から到達した結果に加えて、循環からのクルクミンの速やかなクリアランスは、肝臓及び腎臓の影響に加えて、いくつかの組織にも関与し得、トランスポーター媒介性の取込みと流出とのバランスに依存し得る。クルクミン及びTHCは、調査した全ての組織間に、肺に観察された他の組織に比べて極めて高レベルで分布した。肝臓は2番目に高いレベルを有した。8時間注入では、肺及び肝臓中のクルクミンの組織レベルは、2時間注入に比べて実質的に上昇し、膵臓、腎臓、及び膀胱も高い組織レベルを示した。クルクミン及びTHCに対する組織分配係数は、2時間注入に比べて8時間注入で高く、クルクミンを長時間注入するとトランスポーター依存的なメカニズムにより組織分布を促進し得ることが示唆された。
上記の表12に認められる通り、A列では、THC濃度は、試験した13の臓器全てにおいて、リポソームのクルクミン8時間注入に比べてリポソームのクルクミン2時間注入後に高かった。B列では、リポソームのクルクミンを静脈内注入した後のクルクミン濃度は、両方の組織に特有であり、時間依存的であると思われる。長時間注入(8時間)は、6つの組織に好ましく分布する。C列では、クルクミン濃度は、他の7組織において、2時間注入と8時間注入において大幅に違わない。組織間(intertissue)変動。注入後の変動はいくつかの原因によることがある:血管の供給、透過、局所組織クリアランス/排泄、クルクミンからTHCへの酵素的還元。
解釈。静脈内のリポソームのクルクミンの様々な身体組織への分布は均一ではなく、肺、肝臓、及び脾臓は残りの組織よりも大幅に多くのクルクミンを収集又は保持いずれかをすると思われる。これらのデータは、仮説上、THCへの酵素的還元の低下又はクリアランスの低下により、8時間注入が、肺、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、及び筋肉中のクルクミンの大幅な高レベルをもたらすことを示すものである。筋肉、膀胱、心臓、腸壁といった他の組織では、大幅な違いはない。THCのレベルは、8時間注入を受けた全ての組織において大幅に低下する。これらのデータは、還元酵素の組織依存的な存在の正味の結果を反映するものであり、クルクミンの組織への送達は、より少量のTHC及びTHCの薬物動態学的プロファイルをもたらす。脳組織は、クルクミンを超えるTHCの存在を支持することが顕著に明らかであり、この場合、長時間の注入によりクリアランスは増大し、濃度は低下する。注入持続期間はクルクミン及びTHCの代謝を引き起こし、様々な組織の病態を処置する場合に考慮に入れる必要があり得る。例えば、大脳の障害は短時間の注入で処置して高レベルのTHCを実現したほうがよいことがあり、THCは脳をベースとする障害に対してクルクミンと同等に、又はクルクミンより効果的であることが想定される。
2時間注入後、クルクミンに関して、リン酸添加の非存在下、以下の組織:肺、脾臓、肝臓、膵臓中でより高レベルが達成され、リン酸を添加すると、検査した全ての脳組織中でより高いレベルが観察された。THCに関して、リン酸を添加すると、全ての脳、脾臓、及び肝臓のレベルは高かったが、肺及び膵臓組織は低かった。8時間注入におけるパターン(表15)は以下の通りであった:リン酸の非存在下で以下の組織:肺、脾臓、肝臓中でより高レベルのクルクミンが達成され、リン酸の添加は膵臓において高レベルを誘発した。全ての脳組織中のクルクミンレベルに対するリン酸の影響に有意差はなかった。THCレベルに関して、リン酸を添加すると、全ての脳、及び膵臓の組織中のTHCレベルを増大した。リン酸添加の非存在は、肺組織におけるより高いTHCレベルに関連したが、他の組織においては増加させる影響はなかった。
ヒトに外挿することにより、及びTHC形成における変動、並びに安定化のためのリン酸の添加の存在又は非存在を含めたリポソームのクルクミンの8時間注入後及び2時間注入後のクルクミン及びTHCの特有の組織レベルに基づき、投与スケジュールのデザインは、最適の治療結果を実現するために、特有の組織の病理に適応させるのが最良であり得る。60kgの成人では、370mg/M2は10mg/kg投与量に等しい。イヌにおける10mg/kg投与量のヒトへの変換:×0.5=5.0mg/kg/投与量。臨床適用:リポソームのクルクミンの2時間又は8時間又はそれより長時間のいずれかの注入に対する判定の示唆。
肺障害:肺中のクルクミン濃度は、2時間注入におけるより8時間注入において高く、リン酸の存在下で分析した場合、レベルはさらに上昇する。クルクミンは、様々な薬剤により誘発した肺線維症からラットを保護することが既に示されているように、強皮症の処置において治療的価値があり得る。肺中のTHC濃度は、8時間注入におけるより2時間注入後に高く、レベルはリン酸の存在下で分析した場合により低い。テトラヒドロクルクミンは、3つのバイオアッセイモデル、すなわち、リノール酸自動酸化モデル、ウサギ赤血球膜ゴースト系、及びラット肝ミクロソーム系において抗酸化活性の効力が高く、クルクミノイドの水素付加は抗酸化能力を増大することをほのめかしている。
肝障害:肝臓中のクルクミン濃度は、2時間注入におけるより8時間注入において高く、リン酸の存在下でさらに上昇する。肝臓中のTHC濃度は、8時間注入より2時間注入後に高く、リン酸の存在下で増大する。8時間注入では、リン酸の添加に利点はなかった。脾臓障害:脾臓中のクルクミン濃度は、2時間注入におけるより8時間注入において高く、リン酸の存在下でさらに上昇する。クルクミンは、強力なアポトーシス誘発活性で、subG1細胞集団を増大する。脾臓中のTHC濃度は、2時間注入後により高い。THCでの処置は、自己貪食マーカーである酸性血管オルガネラ(acidic vascular organelle)形成を増大することにより、ヒトHL−60前骨髄球性白血病細胞における自己貪食性細胞死を誘発した。フローサイトメトリーにより、THC処置はsub−G1細胞集団を増大しないことも確認された。ウエスタンブロット分析は、THCが、ラパマイシンの哺乳動物標的である、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3I2及びp70リボソームタンパク質S6キナーゼのリン酸化の低下を含め、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ/プロテインキナーゼB、及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングを大幅に下方制御することを示した。結論:これらのデータは、自己貪食を誘発することによるTHCの抗がん有効性を実証し、ヒト白血病の予防を提供するものである。骨髄線維症(MF、myelofibrosis)は重大な疾患の重荷であり、骨髄線維症患者の85%は脾臓肥大を示し、MF患者の60%〜80%は脾臓関連の症状を報告する。MFでは、あらゆる程度の脾臓肥大が臨床的に関連があり、MFを有する大多数の患者が消耗性の症状を経験することから、好適な処置を考えなければならない。筋肉疾患:筋肉組織中のクルクミン濃度は、2時間注入におけるより8時間注入において高い。膵臓障害:膵臓障害におけるクルクミン濃度は、2時間注入におけるより8時間注入において高い。THC濃度は、8時間注入後より2時間注入後に高い。腎障害:クルクミン濃度は、腎障害では、2時間注入におけるより8時間注入において高い。腎臓中のTHC濃度は、8時間注入後より2時間注入後に高い。神経障害:脳幹、皮質、線条体、及び海馬中のクルクミン:2時間注入又は8時間注入いずれかにより同様の濃度が生成され、これはリン酸の添加によって変わらない。クルクミンは、不溶性のベータ−アミロイドペプチドであるアミロイドプラークの重荷の低減において効果的であった。
パーキンソン病モデルにおいて、ドーパミン(DA)及びDOPAC(3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸)の枯渇が、モノアミンオキシダーゼ(MAO−B)活性の増大とともに生じる。クルクミン投与(80mg/kg i.p.)及びテトラヒドロクルクミン投与(60mg/kg i.p.)は、MPTP−誘導性のDA及びDOPACの枯渇を大幅に逆転した。MAO−B活性もこれらの化合物により大幅に阻害された。クルクミン及びTHCの両方ともMPTP誘発性神経毒性に対する神経保護を発揮する。クルクミン胃管栄養法に比べてTHCは、劇的に高い薬物血漿レベルをもたらすが、得られた親化合物の脳レベルは同様であった。脳幹、皮質、線条体、及び海馬中のレベルは2時間注入において増大し、2時間注入及び8時間注入の両方においてリン酸によりさらに増大した。
本明細書において論じたあらゆる実施形態は、本発明のあらゆる方法、キット、試薬、又は組成物に関して実行することができ、逆もまた同じである。さらに、本発明の組成物を用いて、本発明の方法を実現することができる。
本発明に記載する特定の実施形態は例示として示すものであり、本発明を限定するものではないことが理解されよう。本発明の主要な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態において用いることができる。当業者であれば、ルーチンの実験のみを用いて、本明細書に記載する特定の手順の多くの同等物を認め、又は確認することができよう。このような同等物は本発明の範囲内であると考えられ、特許請求の範囲により網羅される。
本明細書において言及する刊行物及び特許出願は全て、本発明が関与する当業者の技術のレベルを示すものである。刊行物及び特許出願は全て、個々の刊行物又は特許出願が各々、参照により援用されることが具体的及び個々に示される如く、同程度に参照により本明細書に援用される。
「1つの(a)」又は「1つの(an)」の語の使用は、特許請求の範囲及び/又は本明細書において「含む(comprising)」という用語と組み合わせて用いられる場合、「1(one)」を意味し得るが、「1又は2以上」、「少なくとも1つ」、及び「1又は2以上」の意味とも一致する。特許請求の範囲における「又は」という用語の使用は、代替物のみを言及し、又は代替物が相互に排他的であることを明確に示していなければ、「及び/又は」を意味するのに用いられるが、本開示は、代替物のみ及び「及び/又は」を指す定義を支持するものである。本出願を通して、「約」という用語は、値が、装置に対する誤差の固有の変動、値を決定するのに用いられる方法、又は試験対象間に存在する変動を含むことを示すのに用いられる。
本明細書及び請求項(複数可)において用いられる、単語の「含む(comprising)」(並びに、「含む(comprise)」及び「含む(comprises)」などの含むのあらゆる形態)、「有する(having)」(並びに、「有する(have)」及び「有する(has)」などの有するのあらゆる形態)、「含む(including)」(並びに、「含む(includes)」及び「含む(include)」などの含むのあらゆる形態)、又は「含む(containing)」(並びに、「含む(contains)」及び「含む(contain)」などの含むのあらゆる形態)は、包括的であり、又は限定的ではなく、付加的な、非列挙の要素又は方法ステップを除外するものではない。
本明細書で用いられる、「又はこれらの組合せ」という用語は、この語に先行する列挙されたアイテムの全ての順列及び組合せを指す。例えば、「A、B、C、又はこれらの組合せ」は、A、B、C、AB、AC、BC、又はABCの少なくとも1つを含み、特定の状況において順序が重要である場合、BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC、又はCABも含むことを意図する。この例に続き、BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABBなどの1又は2以上のアイテム又は用語の反復を含む組合せも明らかに含まれる。当業者であれば、文脈から別段に明らかでなければ、典型的に、あらゆる組合せにおけるアイテム又は用語の数に制限がないことが理解されよう。
本明細書に開示し、特許請求される組成物及び/又は方法は全て、本開示に鑑みて過度の実験なしに作成及び遂行することができる。本発明の組成物及び方法を好ましい実施形態に関して記載してきたが、当業者であれば、本発明の概念、精神、及び範囲から逸脱することなく、組成物及び/又は方法に、及び本明細書に記載する方法のステップ又はステップの連続において、変動を適用することができることが明らかであろう。当業者には明らかである、このような類似の代替及び修飾は全て、添付の特許請求の範囲により規定される、本発明の精神、範囲、及び概念内であるとみなされる。
Claims (29)
- クルクミノイド組成物を含む生物学的試料を準備するステップと、
非緩衝性の強酸を前記生物学的試料に加えるステップと、
前記試料中のクルクミノイドの量を検出するステップであって、前記非緩衝性の強酸が前記試料中のクルクミノイドの分解を低減する、ステップと
を含む、生物学的試料中のクルクミンレベルを決定する方法。 - 生物学的試料がインビトロ試料である、請求項1に記載の方法。
- 生物学的試料が、水性試料、上清試料、涙液試料、痰試料、血液試料、又は胆汁試料である、請求項1に記載の方法。
- クルクミノイド組成物が、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、及びクルクミン硫酸塩から選択される、クルクミン若しくはそのアナログ、又はその誘導体を含む、請求項1に記載の方法。
- 強酸が、リン酸、オルトリン酸、リン酸塩、又はNa−ホスフェートの少なくとも1つから選択される、請求項1に記載の方法。
- クルクミノイド組成物が、カプセル化クルクミノイド組成物を形成するための、リポソーム、リン脂質、又はポリマー組成物をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- リポソーム、リン脂質、又はポリマー組成物が、ホスファチジルコリン(レシチン)、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン)、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル−ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル−アミン、アセチルパルミテート、グリセロールリシノレート(glycerol ricinoleate)、ヘキサデシルステアレート(hexadecyl sterate)、イソプロピルミリステート、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール、及びジアシルグリセロールスクシネート(diacylglycerolsuccinate)からなる群から選択され、或いは
ポリマー組成物が、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、共重合体、ターポリマー、及びこれらの組合せ又は混合物からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。 - カプセル化クルクミノイド組成物が10〜900nmのサイズを有する、請求項6に記載の方法。
- クルクミン組成物を含む試料を準備するステップと、
非緩衝性のホスフェート組成物を前記試料に加えるステップと、
前記試料中のクルクミノイドの量を検出するステップであって、前記非緩衝性のホスフェート組成物が前記試料中のクルクミノイドの分解を低減する、ステップと
を含む、生物学的試料を分析する方法。 - 試料の少なくとも1つの性質を分析するステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 試料が血液試料又は胆汁試料である、請求項9に記載の方法。
- クルクミン組成物が、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、及びクルクミン硫酸塩から選択される、請求項9に記載の方法。
- ホスフェート組成物がリン酸である、請求項9に記載の方法。
- ホスフェート組成物がオルトリン酸である、請求項9に記載の方法。
- ホスフェート組成物がリン酸塩である、請求項9に記載の方法。
- ホスフェート組成物がNa−ホスフェートである、請求項9に記載の方法。
- 生物学的試料に対するクルクミン組成物の効果を測定するステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 生物学的試料に対するクルクミン組成物の効果を測定するステップと、前記効果を標準値と比較するステップとをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- クルクミノイド組成物を含む試料を準備するステップと、
非緩衝性であり、かつ、前記試料中のクルクミンを安定化するか、或いは分解を低減するかの少なくとも一方であるホスフェート組成物を前記試料に加えるステップと
を含む、クルクミン又はテトラヒドロクルクミンの試料を安定化する方法。 - クルクミン組成物が、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、及びクルクミン硫酸塩から選択される、請求項19に記載の方法。
- ホスフェート組成物が、リン酸、オルトリン酸、リン酸塩、又はNa−ホスフェートを含む、請求項19に記載の方法。
- 生物学的試料中のクルクミノイドを安定化させるのに十分な量の非緩衝性ホスフェート組成物と、
クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、及びクルクミン硫酸塩を安定化させるためのリン酸、オルトリン酸、リン酸塩、又はNa−ホスフェートを含む前記非緩衝性ホスフェート組成物を用いてクルクミン試料を安定化させるための使用説明書一式と
を含むクルクミン診断キット。 - クルクミン組成物を含む胆汁試料又は血液試料である試料を準備するステップであって、前記クルクミン組成物が、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、及びクルクミン硫酸塩から選択される、ステップと、
リン酸、オルトリン酸、リン酸塩、又はNa−ホスフェートから選択される、非緩衝性のホスフェート組成物を前記試料に加えるステップと、
前記試料中のクルクミノイドの量を検出するステップであって、前記非緩衝性のホスフェート組成物が前記試料中のクルクミノイドの分解を低減する、ステップと
を含む、血漿試料又は胆汁試料中のクルクミン組成物を、分析プロセスの間の分解に対して安定化させる方法。 - クルクミン組成物と、非緩衝性であり、かつ試料中のクルクミンの分解の低減又は安定化の少なくとも一方に十分な量で提供されるホスフェート組成物と
を含む、安定化されたクルクミン組成物。 - クルクミン組成物が、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミノール、クルクミングルクロニド、及びクルクミン硫酸塩から選択される、請求項24に記載の安定化されたクルクミン組成物。
- ホスフェート組成物が、リン酸、オルトリン酸、リン酸塩、又はNa−ホスフェートの少なくとも1つから選択される、請求項24に記載の安定化されたクルクミン組成物。
- リポソームのクルクミン組成物を形成するためのリポソームをさらに含む、請求項24に記載の安定化されたクルクミン組成物。
- 溶液剤形を含む、請求項24に記載の安定化されたクルクミン組成物。
- (a)候補物質を準備する前に、1セットの患者由来の疑わしい組織から第1の組織試料を得るステップと、
(b)候補薬物を第1のサブセットの前記患者に投与し、プラセボを第2のサブセットの前記患者に投与するステップと、
(c)前記候補薬物又は前記プラセボを投与した後にステップ(a)を繰り返すステップと、
(d)前記第1及び第2のセットの患者から第2の組織試料を得、有効量の非緩衝性ホスフェートを加えることにより前記第2の組織試料中のクルクミン又はクルクミノイドを安定化するステップと、
(e)前記第1と第2のサブセットの患者間で、前記第2の組織試料中のクルクミン又はクルクミノイドの量に統計学的有意差があることを決定するステップであって、統計学的に有意な低減が、前記候補薬物が疾患状態を処置するのに有用であることを示す、ステップと、
を含む、医学的状態を処置するのに有用であると思われるクルクミン又はクルクミノイドを含む候補薬物を評価するために臨床試験を行う方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261659660P | 2012-06-14 | 2012-06-14 | |
US61/659,660 | 2012-06-14 | ||
US13/918,112 US9170257B2 (en) | 2012-06-14 | 2013-06-14 | Method and system for measuring the pharmacokinetics of liposomal curcumin and its metabolite tetrahydrocurcumin |
PCT/US2013/045898 WO2013188767A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-06-14 | Method and system for measuring the pharmacokinetics of liposomal curcumin and its metabolite tetrahydrocurcumin |
US13/918,112 | 2013-06-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015522810A true JP2015522810A (ja) | 2015-08-06 |
Family
ID=49756241
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015517454A Pending JP2015522810A (ja) | 2012-06-14 | 2013-06-14 | リポソームのクルクミン及びその代謝産物であるテトラヒドロクルクミンの薬物動態を測定するための方法及びシステム |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9170257B2 (ja) |
EP (1) | EP2861982A4 (ja) |
JP (1) | JP2015522810A (ja) |
AU (1) | AU2013274105A1 (ja) |
CA (1) | CA2875094C (ja) |
HK (1) | HK1208907A1 (ja) |
WO (1) | WO2013188767A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2018003857A1 (ja) * | 2016-06-29 | 2019-06-06 | 株式会社セラバイオファーマ | 非経口投与用医薬組成物 |
WO2020175703A1 (ja) * | 2019-02-28 | 2020-09-03 | 株式会社日本触媒 | 化粧料用水性分散体、化粧料組成物、及び化粧料の製造方法 |
JP2021521130A (ja) * | 2018-04-09 | 2021-08-26 | サインパス ファルマ, インク.Signpath Pharma, Inc. | 増殖性障害の治療のための投薬レジメン |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9393198B2 (en) | 2010-03-22 | 2016-07-19 | Signpath Pharma Inc. | Intravenous curcumin and derivatives for treatment of neurodegenerative and stress disorders |
US10117881B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-06 | Signpath Pharma, Inc. | Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LYSOPG and LYSOPC against drugs that cause channelopathies |
US10349884B2 (en) | 2011-06-03 | 2019-07-16 | Sighpath Pharma Inc. | Liposomal mitigation of drug-induced inhibition of the cardiac ikr channel |
US10532045B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-01-14 | Signpath Pharma, Inc. | Liposomal mitigation of drug-induced inhibition of the cardiac IKr channel |
CA2836904C (en) | 2011-06-03 | 2019-09-24 | Signpath Pharma Inc. | Liposomal mitigation of drug-induced long qt syndrome and potassium delayed-rectifier current |
US10449193B2 (en) | 2011-06-03 | 2019-10-22 | Signpath Pharma Inc. | Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, lysoPG and lysoPC against drugs that cause channelopathies |
US12004868B2 (en) | 2011-06-03 | 2024-06-11 | Signpath Pharma Inc. | Liposomal mitigation of drug-induced inhibition of the cardiac IKr channel |
US10238602B2 (en) | 2011-06-03 | 2019-03-26 | Signpath Pharma, Inc. | Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG and LysoPC against drugs that cause channelopathies |
CA2882978A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | University Of North Texas Health Science Center | Curcumin-er, a liposomal-plga sustained release nanocurcumin for minimizing qt prolongation for cancer therapy |
JP2017516813A (ja) | 2014-06-03 | 2017-06-22 | サインパス ファルマ, インク.Signpath Pharma, Inc. | チャネル病を引き起こす薬物に対するdmpc、dmpg、dmpc/dmpg、egpg、lysopg及びlysopcの防御効果 |
WO2017021974A2 (en) * | 2015-08-31 | 2017-02-09 | Laila Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel and synergistic composition of lecithin and lysolecithin for improving bioavailability and solubility of hydrophobic compounds and extracts |
CA2940470C (en) | 2015-09-18 | 2019-08-20 | Signpath Pharma Inc. | Treatment for glioblastoma |
US11806401B2 (en) | 2016-04-27 | 2023-11-07 | Signpath Pharma, Inc. | Prevention of drug-induced atrio-ventricular block |
US11542227B2 (en) * | 2018-06-13 | 2023-01-03 | Texas Tech University System | Modified tetracycline for treatment of alcohol use disorder, pain and other disorders involving potential inflammatory processes |
EP4045478A4 (en) * | 2019-10-15 | 2024-01-10 | Sami-Sabinsa Group Limited | COMPOSITION OF CURCUMINOID AND ITS THERAPEUTIC POTENTIAL IN THE MANAGEMENT OF PULMONARY FIBROSIS |
CN114028362A (zh) * | 2021-12-08 | 2022-02-11 | 晨光生物科技集团股份有限公司 | 一种高稳定性姜黄素缓释胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4307117A (en) * | 1980-03-27 | 1981-12-22 | General Foods Corporation | Stabilized curcumin colorant |
US5679864A (en) | 1995-11-03 | 1997-10-21 | Gene Print Inc. | Process for the synthesis of curcumin-related compounds |
JP3272256B2 (ja) * | 1997-01-17 | 2002-04-08 | 丸善製薬株式会社 | クルクミノイドの安定化法および安定化クルクミノイド組成物 |
IL147185A0 (en) * | 2001-12-19 | 2002-08-14 | Lattstein Ora | A method for the detection of compounds comprising methylenedioxyphenyl and a testing kit for the same |
US7060733B2 (en) | 2002-08-15 | 2006-06-13 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating pancreatitis with curcumin compounds and inhibitors of reactive oxygen species |
US7968115B2 (en) | 2004-03-05 | 2011-06-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of cancer |
US7067159B2 (en) | 2003-12-05 | 2006-06-27 | New Chapter, Inc. | Methods for treating prostate cancer with herbal compositions |
US8784881B2 (en) * | 2004-03-05 | 2014-07-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of diseases |
ES2709653T3 (es) | 2005-05-30 | 2019-04-17 | Benny Antony | Método para mejorar la biodisponibilidad de la curcumina |
US9192644B2 (en) * | 2006-03-06 | 2015-11-24 | The Regents Of The University Of California | Bioavailable curcuminoid formulations for treating Alzheimer's disease and other age-related disorders |
BRPI0812682A2 (pt) * | 2008-06-16 | 2010-06-22 | Genentech Inc | tratamento de cáncer de mama metastático |
US20120003177A1 (en) * | 2008-09-17 | 2012-01-05 | Youqing Shen | Curcumin-containing polymers and water-soluble curcumin derivatives as prodrugs of prodrug carriers |
-
2013
- 2013-06-14 JP JP2015517454A patent/JP2015522810A/ja active Pending
- 2013-06-14 AU AU2013274105A patent/AU2013274105A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-14 US US13/918,112 patent/US9170257B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-14 EP EP13804851.7A patent/EP2861982A4/en not_active Withdrawn
- 2013-06-14 CA CA2875094A patent/CA2875094C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-14 WO PCT/US2013/045898 patent/WO2013188767A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-09-11 US US14/851,966 patent/US20150377894A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-29 HK HK15109568.6A patent/HK1208907A1/xx unknown
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2018003857A1 (ja) * | 2016-06-29 | 2019-06-06 | 株式会社セラバイオファーマ | 非経口投与用医薬組成物 |
JP2021521130A (ja) * | 2018-04-09 | 2021-08-26 | サインパス ファルマ, インク.Signpath Pharma, Inc. | 増殖性障害の治療のための投薬レジメン |
JP7241426B2 (ja) | 2018-04-09 | 2023-03-17 | サインパス ファルマ,インク. | 増殖性障害の治療のための投薬レジメン |
WO2020175703A1 (ja) * | 2019-02-28 | 2020-09-03 | 株式会社日本触媒 | 化粧料用水性分散体、化粧料組成物、及び化粧料の製造方法 |
JPWO2020175703A1 (ja) * | 2019-02-28 | 2021-10-07 | 株式会社日本触媒 | 化粧料用水性分散体、化粧料組成物、及び化粧料の製造方法 |
JP7250899B2 (ja) | 2019-02-28 | 2023-04-03 | 株式会社日本触媒 | 化粧料用水性分散体、化粧料組成物、及び化粧料の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2875094A1 (en) | 2013-12-19 |
US9170257B2 (en) | 2015-10-27 |
EP2861982A4 (en) | 2016-02-17 |
US20150377894A1 (en) | 2015-12-31 |
WO2013188767A8 (en) | 2014-02-13 |
CA2875094C (en) | 2017-02-28 |
AU2013274105A1 (en) | 2014-12-18 |
WO2013188767A1 (en) | 2013-12-19 |
US20130337488A1 (en) | 2013-12-19 |
HK1208907A1 (en) | 2016-03-18 |
EP2861982A1 (en) | 2015-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2015522810A (ja) | リポソームのクルクミン及びその代謝産物であるテトラヒドロクルクミンの薬物動態を測定するための方法及びシステム | |
Stephen et al. | Redox-responsive magnetic nanoparticle for targeted convection-enhanced delivery of O 6-benzylguanine to brain tumors | |
Thangavel et al. | Redox nanoparticles inhibit curcumin oxidative degradation and enhance its therapeutic effect on prostate cancer | |
US8461136B2 (en) | Compositions and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy | |
EP2890365B1 (en) | Nanoparticle formulation | |
CN104487062B (zh) | 用于治疗帕金森病的治疗方法 | |
US20190125765A1 (en) | Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer | |
Zhou et al. | Shape regulated anticancer activities and systematic toxicities of drug nanocrystals in vivo | |
Gregoire et al. | Plasmalogen precursor analog treatment reduces levodopa-induced dyskinesias in parkinsonian monkeys | |
Liu et al. | Coloaded nanoparticles of paclitaxel and piperlongumine for enhancing synergistic antitumor activities and reducing toxicity | |
Smith et al. | Enhanced cell death imaging using multivalent zinc (II)-bis (dipicolylamine) fluorescent probes | |
Kawakami et al. | Biodistribution characteristics of all-trans retinoic acid incorporated in liposomes and polymeric micelles following intravenous administration | |
EP3989963A1 (en) | Carbocyanine compounds for targeting mitochondria and eradicating cancer stem cells | |
WO2018150302A1 (en) | Nanoparticles for controlled release of sorafenib and sorafenib derivatives | |
US20150147385A1 (en) | Intravenous synthetic curcumin (s-curcumin) for the treatment of proliferative disorders | |
Higazy | Brain targeting stealth lipomers of combined antiepileptic-anti-inflammatory drugs as alternative therapy for conventional anti-Parkinson’s | |
Alrushaid et al. | Pharmaceutical Characterization of MyoNovin, a Novel Skeletal Muscle Regenerator: in silico, in vitro and in vivo Studies. | |
Varshosaz et al. | Encapsulation of imatinib in targeted KIT-5 nanoparticles for reducing its cardiotoxicity and hepatotoxicity | |
Kumari et al. | Formulation and evaluation of curcumin loaded nanoliposome on brain targeted | |
US9855346B2 (en) | Fluorescent dye compositions and uses thereof | |
El-Marasy et al. | Anti-depressant effect of Naringenin-loaded hybridized nanoparticles in diabetic rats via PPARγ/NLRP3 pathway | |
WO2021209589A1 (de) | Phospholipide und phospholipid-metaboliten zur behandlung von viralen und bakteriellen lungenentzündungen und sepsis | |
Sundara Rajan | Metabolic Reprogramming of Macrophages Using Liposomal Itaconate to Resolve (NASH) Inflammation | |
Knol | Liposomal encapsulation of levodopa to improve current Parkinson's disease treatment | |
Shah et al. | Nanoliposomal topical formulation for increasing safety and combating microbial drug resistance in leprosy |