JP2015515462A - 輸血の有効性を高める方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年3月20日出願の米国仮出願第61/613,105号(その内容が引用することにより本明細書の一部をなす)からの利益を主張する。
本発明は、米公衆衛生局(U.S. Public Health Service)(生物工学研究協力(Bioengineering Research Partnership))により与えられた認可番号R24−HL 064395及びR01−HL 062354並びに米陸軍医学研究司令部(US Army Medical Research and Material Command)により与えられたW81XH1120012の下での政府支援を受けてなされた。政府は本発明における一定の権利を有する。
輸血自体の補助剤又は補助としてのPEG−Albの効果は知られていない。血漿はおよそ70%アルブミンであるため、本明細書において、ハムスター血漿をPEG−アルブミンとアルブミンとを比較するために用いた。ハムスター血漿はハムスターアルブミンの好都合な供給源であり、異なる種からのコロイドの潜在的な免疫学的効果を回避する。これに関連して、PEG化は、PEGによってタンパク質付近に固定された水がおそらく活性要素を免疫受容体から隔離するため、アルブミンタンパク質を免疫に見えないもの(immune-invisible)とするために提案されている(16)。さらに、血液貯蔵は微小血管灌流に悪影響を与えることが知られているため、輸血プロセスにおいて用いられる血液の状態の効果を研究した。血液希釈された(hemodiluted)対象における輸血による蘇生の結果が、輸血の前に使用されたコロイドに何らかの形で依存するか否かを調査し、また、コロイドのタイプの性質が、より長い血液貯蔵時間に起因する欠点の幾つかを克服することができるか否かを調査した。
PEG化血液タンパク質、それらのオリゴマー形態(ナノ物質)及びそれらの抗酸化物質の調製:血液タンパク質及びそれらのオリゴマー形態のEAF PEG化を以前に論じられているようにして行う(16、19)。PEG化血液タンパク質のEAFポリニトロキシル化もまた、PEGのマレイミドフェニルウレタンがテンポールにより置換される以外はEAF PEG化と同様にして行い、微量(minim)高速流濾過を用いて過剰の試薬である、2−IT及びマレイミドテンポールを取り除いた。
動物の準備:56g〜71gの体重範囲のゴールデンシリアン雄性ハムスター(Charles River Laboratories, Boston, MA)にて研究を行った。動物の取扱いについては、実験動物の管理と使用に関する指針(The Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)(米国学術研究会議(US National Research Council)、2010)に従った。実験は、カリフォルニア大学サンディエゴ所内動物実験委員会(University of California, San Diego Institutional Animal Care and Use Committee)により承認を受けた。ウィンドウチャンバーモデルを、無麻酔のハムスターにおける微小血管研究のために使用した。チャンバー埋め込み及び血管カテーテル留置手術を、ペントバルビタール50mg/kg又はケタミン/キシラジンカクテル200/10mg/kg腹腔内注射による全身麻酔下で、以前に記載されているようにして行った(17、18)。チャンバー埋め込みの後、動物をカテーテル留置の前、最小2日間の期間回復させた。浮腫、出血、又は感染の徴候を除外するための顕微鏡チャンバー評価の後、動物を頸動脈及び頸静脈カテーテル埋め込みのために麻酔した(ポリエチレン−50)。動物をカテーテル留置手術の1日〜2日後に研究に参加させた。
実験手順を通して研究した動物は、10mmHgと同じくらいの大きさのMAP変化にて血液希釈相を終了し、これは交換輸液の成功を示す。
更なる実験において、3等容工程プロトコールにて、ポリエチレングリコール接合アルブミン(PEG−Alb)による11%のヘマトクリット(Hct)までの極度の血液希釈を、デキストラン6% 70kDa及び6%デキストラン500kDaの使用と比較した。効果を、血漿増補液血液混合物のレオロジー的性質を測定することによって分析した;微小血管における壁ずり応力の分布のモデル分析、血管壁におけるベースラインレベルを超えるNOバイオアベイラビリティの上昇の測定(微小電極を用いて測定)及び心拍出量の測定。PEG−Albによる血漿増補は、ベースラインを40%超える心拍出量を伴う超灌流状態をもたらし、NO血管壁バイオアベイラビリティを有意に上昇させ、末梢血管抵抗を低下させた。この状態は血液及びPEG−Albの混合物がずり減粘するために生じ、これは、ずり応力の分布の数学的モデリングにより示されるように、血管壁にて最大となり(壁ずり応力(wall shear stress)−「WSS」)、血管中心部において最小となる。血液のレオロジーを説明し、血液の粘度をHct及びずり速度の関数として定量化するための、Quemadaモデルを用いて分析を行ったところ、これは血漿をニュートン流体としてモデル化した場合、血管壁の近くの細胞低密度血漿層の存在を説明した。比較的低粘度のずり減粘PEG−Alb血漿増補を用いた血液希釈の正味の効果は、全体の血液粘度の低減、WSSの上昇及びそれゆえ内皮NO産生であった。これらの変化は相乗的に作用し、全体の末梢血管抵抗の低下に起因して心拍出量及び灌流を有意に上昇させた。
2.反応条件HSA+2−IT+MalPEG5K(0.5:10:10mM)にてPBS中4℃で4時間反応させて調製。
3.反応条件HSA+2−IT+MalPEG5K(0.5:5:5mM)にてPBS中4℃で6時間反応させて調製。
4.各オリゴマー中の平均分子数を約5であると仮定。
これらの知見の一つの意義は、それらがなぜPEG−Alb血液希釈が超灌流状態を作り出すかを示すことである。これは、血液が希釈され、心臓及び主要な血管等の循環の高ずり速度地帯における血液粘度が低下するために起こる;一方、微小循環におけるみかけの粘度及びWSSの上昇は、内皮によるNOの産生及び血管拡張を促進する。この効果の極端な例は、血管中心部における液体の固体ピストン(solid piston)への転換であり(ずり速度0にて最大粘度)、ピストン及びシリンダーの間に薄い周辺潤滑層が伴う。効果のこの組み合わせは、心筋においてもまた作動可能であるべきであり、心臓が血圧を維持すること、及び心拍出量を上昇させることを可能とし、PEG−Alb血漿増補の使用においてみられる高度に有利な効果を導く。
Claims (40)
- 対象への輸血の有効性を向上させる方法であって、PEG化血液タンパク質を含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記PEG化血液タンパク質が、前記対象への輸血の前、最中、又は後に、該対象に投与される、方法。
- 鎌状赤血球症を治療するために輸血を既に受けた、受けている、又はこれから受ける対象における鎌状赤血球症を治療する方法であって、PEG化血液タンパク質を含む組成物又はPEG化血液タンパク質抗酸化物質接合体を含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記PEG化血液タンパク質又はPEG化血液タンパク質抗酸化物質接合体が、前記対象への輸血の前、最中、又は後に、該対象に投与される、方法。
- 前記PEG化血液タンパク質が伸長アーム促進性(EAF)PEG化血液タンパク質である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記組成物が4%ヘキサPEG化アルブミンを含む、請求項1、2又は3に記載の方法。
- 輸血が血液又は血液成分を含み、該血液又は血液成分が輸血の2週間前より先に供血者から得られたものである、請求項1、2、3又は4に記載の方法。
- 輸血が血液又は血液成分を含み、該血液又は血液成分が輸血の1か月前より先に供血者から得られたものである、請求項5に記載の方法。
- 前記EAF PEG化血液タンパク質がオリゴマー化EAF PEG化血液タンパク質である、請求項3、5又は6に記載の方法。
- 前記オリゴマー化EAF PEG化血液タンパク質が直鎖状ポリマーである、請求項7に記載の方法。
- 前記オリゴマー化EAF PEG化血液タンパク質が球状ポリマーである、請求項7に記載の方法。
- 前記血液タンパク質がヘモグロビンである、請求項1〜3及び5〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液タンパク質がアルブミンである、請求項1〜3及び5〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液タンパク質がヘキサPEG化されている、請求項1〜3及び5〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液タンパク質が抗酸化物質に共有結合している、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液タンパク質がポリニトロキシル化されている、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 活性酸素種ナノ物質を投与することを更に含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EAF PEG化血液タンパク質、EAF PEG化血液タンパク質抗酸化物質接合体及び/又は活性酸素種ナノ物質を超灌流することを更に含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、(i)出血を経験している;(ii)手術を受けている;(iii)過去30日の間に手術を受けた経験がある;(iv)出血性ショックの影響を受けている;(v)過去48時間以内に血液量の15%を超える量を失った経験がある;又は(vi)鎌状赤血球症を有している、請求項1及び3〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が輸血の前に血液希釈状態にある、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EAF PEG化血液タンパク質を含む組成物が輸血の前に前記対象に投与される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与される組成物が1%〜10%のEAF PEG化血液タンパク質を含む、請求項1及び3〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PEG化血液タンパク質を含む組成物のPEGが5000mwのPEGである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 後の輸血に向けた、赤血球含有組成物、血液、又は血液誘導体の貯蔵に起因又は関連する1以上の損傷を低減する方法であって、前記赤血球含有組成物、血液、又は血液誘導体と、貯蔵に起因又は関連する1以上の損傷を低減するのに有効な量の、接合する抗酸化物質を有するか又は有さないEAF PEG化血液タンパク質及び/又は活性酸素種ナノ物質とを混合することを含む、方法。
- 前記EAF PEG化血液タンパク質抗酸化物質接合体がEAF P5K6アルブミンテンポール12又は(EAF P5K6アルブミンテンポール12)nであり、ここで、nが1〜40の正の整数である、請求項22に記載の方法。
- 前記(EAF P5K6アルブミンテンポール12)nが使用され、ここで、nが4〜40の正の整数である、請求項23に記載の方法。
- 式(EAF P5K6血液タンパク質)nを有し、ここで、nが1〜100の正の整数である、PEG化血液タンパク質オリゴマー。
- 図5に示す方法に従って合成される、請求項25に記載のPEG化血液タンパク質オリゴマー。
- nが4〜40の正の整数である、請求項25又は26に記載のPEG化血液タンパク質オリゴマー。
- それぞれEAFリンカーを介して、付着する1〜4の更なる血液タンパク質分子を有する、中心の血液タンパク質を含む、PEG化血液タンパク質オリゴマー。
- 図4に示す方法に従って合成される、請求項28に記載のPEG化血液タンパク質オリゴマー。
- 出現するそれぞれの血液タンパク質がアルブミン又はヘモグロビンである、請求項25〜29のいずれか一項に記載のPEG化血液タンパク質オリゴマー。
- 1以上のPEG化血液タンパク質抗酸化物質接合体又はPEG化血液タンパク質SOD模倣物接合体を更に含む、請求項25〜30のいずれか一項に記載のPEG化血液タンパク質オリゴマー。
- 前記PEG化血液タンパク質抗酸化物質接合体の血液タンパク質がアルブミンである、請求項31に記載のPEG化血液タンパク質オリゴマー。
- 対象への輸血の有効性を向上させる、PEG化血液タンパク質。
- 前記対象への輸血の前、最中、又は後に、該対象に投与されるように処方されている、請求項33に記載のPEG化血液タンパク質。
- 伸長アーム促進性(EAF)PEG化血液タンパク質である、請求項33又は34に記載のPEG化血液タンパク質。
- 抗酸化物質に更に接合している、請求項33、34又は35に記載のPEG化血液タンパク質。
- 出現するそれぞれの血液タンパク質がアルブミン又はヘモグロビンである、請求項33〜36のいずれか一項に記載のPEG化血液タンパク質。
- 後の輸血に向けた、赤血球含有組成物、血液、又は血液誘導体の貯蔵に起因又は関連する1以上の損傷を低減するのに有効な量にて、接合する抗酸化物質を有するか又は有さないEAF PEG化血液タンパク質及び/又は活性酸素種ナノ物質を含む、組成物。
- EAF PEG化血液タンパク質を含む、請求項38に記載の組成物。
- 接合する抗酸化物質を有するEAF PEG化血液タンパク質を含む、請求項39に記載の組成物。
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