JP2015514695A - 無菌ブリンゾラミドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
エチレンオキシドガス滅菌を用いる無菌ブリンゾラミドの製造方法、前記方法によって得られた無菌ブリンゾラミド及び前記無菌ブリンゾラミドを含む医薬組成物。
Description
本発明は、無菌活性医薬成分(API)の製造方法、前記方法によって得られる無菌API及び前記無菌APIを含有する医薬組成物に関する。
ブリンゾラミド[(4R)−4−(エチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2−(3−メトキシプロピル)−2H−チエノ[3,2−e]−1,2−チアジン−6−スルホンアミド−1,1−ジオキシド]は、高眼圧症及び緑内障の治療に有用な炭酸脱水酵素阻害剤である。製品及びその製造は、例えば、US5240923号、US5378703号及びUS5461081号に記載されており且つ市販されている。ブリンゾラミドの製造に関しては、特に本願明細書に援用されている、WO2010/103115号、更に特にWO2010/103115号の請求項1、請求項7〜10及び請求項12〜14の開示を参照されたい。
ブリンゾラミドは、通常、従来の滅菌処理を施す場合に分解することが知られている。US6,071,904号及びEP0941094号は、ガンマ線がブリンゾラミド生成物の許容できないレベルの分解をもたらすことを記載している。また、エチレンオキシド滅菌処理によるブリンゾラミド製品の滅菌は、許容できない分解生成物及び残留物を導入することも教示している。上記から、加熱殺菌と組み合わせた無菌性ボールミル粉砕を、無菌眼科用ブリンゾラミド懸濁液を製造するための唯一の実行可能な方法であると結論付けた。
EP2394637号は、減圧下で純粋なエチレンオキシドを用いるブリンゾラミドの滅菌を開示している。この滅菌処理は33時間を超える。この処理により少量の(S)−4−(エチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2−(3−メトキシプロピル)−2H−チエノ[3,2e]−1,2−チアジン−6−スルホンアミド−1,1−ジオキシドが得られると言われている。EP2394637号は、他の構造的に関連した不純物の生成については全く教示していない。これはブリンゾラミドエナンチオマーが形成されないことに焦点を合わせている。
ここで、滅菌処理の条件の変化によって、反応時間を有意に削減できることが見出された。更には、このように改変されたプロセスによって、ブリンゾラミドエナンチオマー(S)−4−(エチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2−(3−メトキシ−プロピル)−2H−チエノ[3,2e]−1,2−チアジン−6−スルホンアミド−1,1−ジオキシドの量が減少するだけでなく、滅菌処理の間に形成された分解生成物の量も減少した。
従って、一態様では、本発明は、(i)API生成物を提供する工程及び(ii)前記API生成物とエチレンオキシドとを、滅菌生成物の全量を基準として、0.5質量%以下、好ましくは0.3質量%以下、更に好ましくは0.15質量%以下の分解生成物が工程(ii)の間に形成される条件下で、接触させる工程を含むAPIの滅菌法に関する。
活性医薬成分(API)は、ブリンゾラミド、ネパフェナク、又はレボカバスチン塩酸塩、最も好ましくはブリンゾラミドであってよい。好ましい実施態様ではAPIは、粉末として存在する。粉末は通常、0.2μm≦d90%≦5.0μm、好ましくは0.2μm≦d90%≦4.0μm、更に好ましくは1.0μm≦d90%≦3.5μmの範囲内の粒径分布を有する。
特定の条件下でガス蒸気エチレンオキシド滅菌を介して滅菌を行う場合、驚くべきことに、ブリンゾラミドなどのAPIが、生成物の有意な分解又は転位傾向なしでエチレンオキシド滅菌条件に耐え、高純度の滅菌API、例えば、ブリンゾラミドをもたらすことが見出されている。
本願明細書で使用される「滅菌」、「滅菌する」又は「滅菌の」とは、1つの(1)単位試料中で増加可能な微生物を発見する可能性が10−6以下である(まで低下する)ことを意味する。
本願明細書で使用される「分解物」とは、APIではない化合物、例えば、滅菌工程(ii)の間に形成されるブリンゾラミドを意味する。ブリンゾラミドの鏡像異性体(S)−4−(エチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2−(3−メトキシ−プロピル)−2H−チエノ[3,2e]−1,2−チアジン−6−スルホンアミド−1,1−ジオキシドが、エピマー化又はラセミ化反応により滅菌工程の間に少量で生成され得ることが知られている。しかしながら、本発明によれば、ブリンゾラミドエナンチオマー(S)−4−(エチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2−(3−メトキシプロピル)−2H−チエノ[3,2e]−1,2−チアジン−6−スルホンアミド−1,1−ジオキシドは「分解生成物」として見なされていない。
好ましい実施態様では、エチレンオキシドの滅菌は、30〜80℃の間、好ましくは40〜70℃、好ましくは45〜60℃、更に好ましくは50〜60℃の温度で実施されている。
エチレンオキシドの濃度は、100〜800mg/l、好ましくは200〜600mg/l、好ましくは350〜600mg/l及び最も好ましくは300〜450mg/lに調整され得る。
工程(ii)での接触時間は、好ましくは約15〜200分、好ましくは20〜180分、好ましくは20〜100分、更に好ましくは40〜80分である。
工程(ii)を実施する時の相対湿度(ii)は、好ましくは約30〜70%、更に好ましくは40〜70%、最も好ましくは約40〜60%の範囲である。
一実施態様では、滅菌法は、他の滅菌法、例えば、熱又はガス(エチレンオキシドガスとは異なる)滅菌及び/又は電離放射線による滅菌と組み合わせてよい。加熱殺菌は、好ましくは、湿熱滅菌及び乾熱滅菌を含む。電離放射線は、好ましくはガンマ放射線及び電子ビーム処理を含む。ガス滅菌は、好ましくは、エチレンオキシド以外のガス、例えば、過酸化水素による滅菌を含む。
本発明の別の態様は、上記の方法によって得られる、滅菌API、例えば、ブリンゾラミドである。
好ましい実施態様では、滅菌された製品は、エチレンオキシド滅菌直後に0.5質量%以下、好ましくは0.3質量%以下、更に好ましくは0.15質量%以下の分解生成物を含有する。
更に滅菌された生成物は実質的にエチレンオキシドを含まない。例えば、滅菌された生成物は、滅菌直後に10ppm以下、好ましくは3ppm以下、更に好ましくは1ppm以下の量でエチレンオキシドを含む。しかしながら、ガス−蒸気エチレンオキシド滅菌によって得られた生成物を滅菌する際に、わずかなエチレンオキシドを常に避けることができないので、滅菌された生成物は、得られた生成物中に0.01ppb、又は0.1ppb、又は更に1ppbのエチレンオキシドを含み得る。
別の態様では、本発明は、上記の滅菌法により得られたブリンゾラミドなどの無菌APIを含む、特に眼科用の医薬組成物に言及している。
好ましい実施態様では、上記の滅菌法によって得られたブリンゾラミドなどの滅菌API、少なくとも1種の防腐剤、少なくとも1種の等張剤、少なくとも1種の増粘剤、少なくとも1種の金属イオン封鎖剤及び水を含む、医薬組成物、特に眼科用の医薬組成物が提供される。
医薬組成物は、ブリンゾラミドなどのAPIを、好ましくは5〜20mg/ml、好ましくは5〜15mg/ml、更に好ましくは8〜12mg/mlの量で含む。
好ましい一実施態様では、存在する場合、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノキシエタノールからなる群から選択されるが、これらに限定されない。好ましくは、保存剤は塩化ベンザルコニウムである。通常、医薬組成物中の防腐剤の総量は、0.01〜1.0mg/ml、更に好ましくは0.05〜0.5mg/ml、更に一層好ましくは0.05〜0.2mg/mlの範囲で変化し得る。
本発明による等張剤は、好ましくは、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム及び塩化ナトリウムからなる群から選択されるが、これらに限定されない。好ましくは、等張剤はマンニトール及び/又は塩化ナトリウム、更に好ましくはマンニトール及び塩化ナトリウムである。通常、等張剤は、15〜80mg/ml、更に好ましくは20〜50mg/ml、更に好ましくは25〜50mg/mlの合計量で存在し得る。
本発明によれば、増粘剤は、好ましくは、カルボマー、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースからなる群から選択されるが、これらに限定されない。特に好ましい一実施態様では、増粘剤はカルボマーである。通常、増粘剤は、0.5〜10mg/ml、好ましくは1〜8mg/ml、更に好ましくは2〜6mg/mlの全量で存在し得る。
本発明による金属イオン封鎖剤は、好ましくは、カチオンとのキレート錯体を形成するキレート剤、例えば、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)及びその塩である。金属イオン封鎖剤は、0.01〜2mg/ml、好ましくは0.05〜1.5mg、更に好ましくは0.07〜0.5mg/mlの量で存在し得る。
本発明の医薬組成物中で使用される水は、眼への投与のための要件を満たす。
任意に、更なる担体及び/又は希釈剤が、医薬組成物中に存在してもよい。
好ましい担体は、例えば、緩衝剤又はpH調節剤である。緩衝剤としては、好ましくは、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝剤及びクエン酸緩衝液が挙げられる。pH調整剤としては、好ましくは、水性水酸化ナトリウム(NaOH)及び塩酸(HCl)が挙げられる。好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、pH調整剤によって、5.0〜8.0の間のpH、好ましくは7〜8のpHに調整される。最も好ましい実施態様では、組成物のpHは実質的に7.3〜7.7(生理学)である。
ブリンゾラミドなどのAPIの水への低い溶解性のために、本発明の医薬組成物は、好ましくは懸濁液であり、即ち、API粒子、例えば、ブリンゾラミド粒子は、液体媒体中に均一に分散されている。粒径分布d90%は、高い値が通常、炎症を引き起こすので、好ましくは10μm未満である。従って、好ましい実施態様では、粒径分布は、0.2μm≦d90%≦5.0μm、更に好ましくは0.2μm≦d90%≦4.0μm、更に一層好ましくは1.0μm≦d90%≦3.5μmである。
好ましい一実施態様では、本発明による医薬組成物は界面活性剤を含まず、特に非イオン性、カチオン性又はアニオン性界面活性剤を含まず、更に好ましくは非イオン性の界面活性剤を含まない。好ましくは本発明の組成物中に存在しない界面活性剤は、例えば、チロキサポール、トリトンX−100、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、ポリオキシアルキルエーテル、ポリオキシアルキルフェニルエーテル、ポリオキシ水素化ヒマシ油、ポリオキシソルビタンエステル及び/又はソルビタンエステルである。最も好ましい実施態様では、本発明による医薬組成物は、チロキサポールを含まない。
驚くべきことに、界面活性剤が存在しないにもかかわらず、本発明の医薬組成物中の、ブリンゾラミドなどのAPIの粒径が増加しないことが見出されており、これは界面活性剤が固体のAPI粒子、例えば、ブリンゾラミド粒子を、医薬組成物の液体マトリックス内で、均一に懸濁するために必要とされないことを示唆している。更に、界面活性剤を有さない医薬組成物の懸濁安定性及び再懸濁性は、追加の界面活性剤、例えば、チロキサボールを有する配合物のものに匹敵する。従って、界面活性剤の使用は、医薬組成物の安定性に影響を与えることなく回避され得る。従って、本発明の医薬組成物は、製造が単純であり且つ潜在的に有害な界面活性剤成分の存在を最小限にするということになる。
滅菌法は、無菌API生成物、例えば、ブリンゾラミド生成物と、医薬組成物の更なる成分との無菌混合を用いて単純な配合手順を可能にする。
従って、別の態様では、本発明は、無菌API組成物の製造方法であって、
(i)カルボマーの水分散液を調製する工程、
(ii)少なくとも1種の等張剤、少なくとも1種のキレート化剤、任意に少なくとも1種の防腐剤を含む水溶液を調製する工程、
(iii)工程(ii)の溶液を工程(i)の分散液中に添加する工程、
(iv)pHを調整する工程、
(v)工程(iv)で得られた混合物を滅菌する工程、
(vi)滅菌API、例えば、ブリンゾラミドを、超微粉砕粉末として又は水性懸濁液として工程(v)で得られた滅菌混合物中に添加する工程、及び
(vii)必要量の水を添加する工程
を含む、前記製造方法を提供する。
(i)カルボマーの水分散液を調製する工程、
(ii)少なくとも1種の等張剤、少なくとも1種のキレート化剤、任意に少なくとも1種の防腐剤を含む水溶液を調製する工程、
(iii)工程(ii)の溶液を工程(i)の分散液中に添加する工程、
(iv)pHを調整する工程、
(v)工程(iv)で得られた混合物を滅菌する工程、
(vi)滅菌API、例えば、ブリンゾラミドを、超微粉砕粉末として又は水性懸濁液として工程(v)で得られた滅菌混合物中に添加する工程、及び
(vii)必要量の水を添加する工程
を含む、前記製造方法を提供する。
通常、工程(i)は、精製水を30〜90℃、好ましくは40〜80℃、更に好ましくは50〜70℃の温度に加熱し、撹拌しながら増粘剤を添加することによって実施され得る。分散液は、均一な分散液が得られる時の更なる処理に適している。
工程(ii)によれば、少なくとも1種の等張剤、少なくとも1種のキレート剤及び少なくとも1種の防腐剤及び任意に他の担体及び/又は希釈剤を、30〜90℃、好ましくは40〜80℃、更に好ましくは50〜75℃の温度を有する精製水に溶解する。
工程(iii)によれば、工程(ii)で得られる溶液は、好ましくは30〜80℃、更に好ましくは40〜70℃、更に一層好ましくは45〜70℃の間の生成物温度で、工程(i)で得られた分散液に、撹拌しながら添加される。
工程(iv)では、得られた混合物は、好ましくは7.0〜8.0、更に好ましくは7.3〜7.7、更に一層好ましくは7.3〜7.5の範囲の、所望のpHに調整される。pHの調整は、好ましくは水酸化ナトリウム(NaOH)を2N水溶液として用いて実施される。
工程(v)によれば、工程(iv)で得られた混合物は、好ましくは10〜60分間、更に好ましくは20〜40分間滅菌される、特に120〜128℃、好ましくは121〜128℃、好ましくは121℃のオートクレーブ条件下で滅菌される。上記の方法によって得られた、微粉砕無菌API、例えば、ブリンゾラミドは、その後、撹拌しながら工程(v)で得られた混合物中にゆっくりと添加される。ブリンゾラミドなどのAPIは、好ましくは、0.2μm≦d90%≦5.0μm、好ましくは0.2μm≦d90%≦4.0μm、更に好ましくは1.0μm≦d90%≦3.5μmの粒径を有する微粉砕粉末の形で使用される。
工程(vii)によれば、工程(vi)で得られた混合物は、所望の濃度まで水で希釈される。その後、得られた混合物は、それぞれの配合物に適した無菌一次容器に充填され得る。
本発明は以下の実施例によって例示される。
実施例
方法:
粒径分布(d90%)は、マルバーンゼータサイザーを用いて動的光散乱実験によって決定された。
方法:
粒径分布(d90%)は、マルバーンゼータサイザーを用いて動的光散乱実験によって決定された。
ブリンゾラミド微粉化粉末の粒径は、超音波を用いて水性飽和ブリンゾラミド溶液中の粉末配合物を懸濁した後、動的レーザー光散乱技術によって調査された。
平均粒径をSEMによって測定した:各材料の試料について、粒子の特性は、材料の試料から、5つの独立した画像フィールドでランダムに選択された150個の粒子の分析に基づいた。得られた粒径は平均粒径を得るために平均化される。
分解生成物の定量分析は、HPLCを介して実施された。残留エチレンオキシド濃度をガスクロマトグラフィーによって決定した。
エチレンオキシド処理によるブリンゾラミドの滅菌
実施例1:
WO2010/103115号に従って製造された、ブリンゾラミド15gを、製造者の指示マニュアルに従って、タイベックのポーチに詰めて、適切なエチレンオキシド滅菌チャンバ(1型ユーロパレットチャンバ)内に配置する。滅菌は、45℃の温度、60%の相対湿度及び565mg/lのエチレンオキシド濃度で行った。接触時間は約180分であった。よく通気された通気チャンバ内で曝気した後、0.15%未満の分解生成物を有する無菌材料が得られる。
実施例1:
WO2010/103115号に従って製造された、ブリンゾラミド15gを、製造者の指示マニュアルに従って、タイベックのポーチに詰めて、適切なエチレンオキシド滅菌チャンバ(1型ユーロパレットチャンバ)内に配置する。滅菌は、45℃の温度、60%の相対湿度及び565mg/lのエチレンオキシド濃度で行った。接触時間は約180分であった。よく通気された通気チャンバ内で曝気した後、0.15%未満の分解生成物を有する無菌材料が得られる。
実施例2:
WO2010/103115号に従って製造されたブリンゾラミド1kgを、製造者の指示マニュアルに従って、2層のタイベック袋に詰めて、適切なエチレンオキシド滅菌チャンバ(1型ユーロパレットチャンバ)内に配置する。滅菌を、55℃の温度で、40%の相対湿度で、及び380mg/lのエチレンオキシド濃度で実施する。接触時間は約75分であった。よく通気された通気チャンバ内で曝気した後、0.15%未満の分解生成物、1ppm未満の残留エチレンオキシド及び50ppm未満のエチレンクロロヒドリンを有する無菌材料が得られる。
WO2010/103115号に従って製造されたブリンゾラミド1kgを、製造者の指示マニュアルに従って、2層のタイベック袋に詰めて、適切なエチレンオキシド滅菌チャンバ(1型ユーロパレットチャンバ)内に配置する。滅菌を、55℃の温度で、40%の相対湿度で、及び380mg/lのエチレンオキシド濃度で実施する。接触時間は約75分であった。よく通気された通気チャンバ内で曝気した後、0.15%未満の分解生成物、1ppm未満の残留エチレンオキシド及び50ppm未満のエチレンクロロヒドリンを有する無菌材料が得られる。
実施例3:
WO2010/103115号に従って製造されたブリンゾラミド1kgを、製造者の指示マニュアルに従って、2層のタイベック袋に詰めて、適切なエチレンオキシド滅菌チャンバ(1型ユーロパレットチャンバ)内に配置する。滅菌を、55℃の温度、40%の相対湿度、及び380mg/lのエチレンオキシド濃度で実施する。接触時間は約30分であった。よく通気された通気チャンバ内で曝気した後、0.15%未満の分解生成物、1ppm未満の残留エチレンオキシド及び50ppm未満のエチレンクロロヒドリンを有する無菌材料が得られる。
WO2010/103115号に従って製造されたブリンゾラミド1kgを、製造者の指示マニュアルに従って、2層のタイベック袋に詰めて、適切なエチレンオキシド滅菌チャンバ(1型ユーロパレットチャンバ)内に配置する。滅菌を、55℃の温度、40%の相対湿度、及び380mg/lのエチレンオキシド濃度で実施する。接触時間は約30分であった。よく通気された通気チャンバ内で曝気した後、0.15%未満の分解生成物、1ppm未満の残留エチレンオキシド及び50ppm未満のエチレンクロロヒドリンを有する無菌材料が得られる。
医薬組成物
配合物A〜C(表1を参照のこと)を以下の手順によって製造する:
精製水を、65℃までステンレス容器内で加熱し、配合容器内に添加した。適量のカルボマーを熱い精製水に撹拌しながらゆっくりと添加した。均質化の時間及び速度を、凝塊形成のない均一な分散液を得るために調整した。
配合物A〜C(表1を参照のこと)を以下の手順によって製造する:
精製水を、65℃までステンレス容器内で加熱し、配合容器内に添加した。適量のカルボマーを熱い精製水に撹拌しながらゆっくりと添加した。均質化の時間及び速度を、凝塊形成のない均一な分散液を得るために調整した。
精製水を約70℃の温度まで加熱し、これを第2の配合容器に添加した。以下の必要な量の賦形剤を、撹拌しながら添加した:マンニトール、塩化ナトリウム、EDTA二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム50%w/v水溶液及びポリソルベート80またはチロキサポール。撹拌を止めて、成分の完全な溶解を調べた。
得られた溶液を47〜67℃の間の生成物温度でカルボマー混合物に添加した。反応混合物を更に10分間均質化した。その後、混合物のpHを2Nの水酸化ナトリウム水溶液を用いて7.3〜7.7に調整した。
中和された混合物を、次いで、オートクレーブを用いて121℃で30分間滅菌した。無菌ブリンゾラミドの冷却後、微粉化粉末を撹拌しながらゆっくりと加えた。最後に、必要な量の精製水を添加し、懸濁液を、許容可能な懸濁液が得られるまで均質化し、これを顕微鏡検査によって確認した。
ブリンゾラミド粒子の平均粒径は、配合物Bの場合、約1.0±0.60μmであり、配合物Cの場合、1.46±0.70μmであった。上記から、界面活性剤の存在(配合物Bを参照)が粒径にほとんど影響を及ぼさないことが結論付けられる。
更に、化学的及び物理的安定性試験が、医薬組成物に対して実行された。ブリンゾラミドの質の大幅な変化は6ヶ月間にわたる長期の加速試験条件において測定されなかった。また、物理的安定性(貯蔵寿命試験によって測定)及び再懸濁性試験の有意差は、進行中の実験で観察できなかった。
上記の結果から、本発明による医薬製剤が、十分な化学的及び物理的安定性を示し且つ眼用製剤用に適した粒径を示すことが明らかである。驚くべきことに、界面活性剤を用いずに医薬組成物を配合する場合であっても、界面活性剤を含有する医薬組成物と比較して同様の結果が観察されている。
Claims (15)
- 活性医薬成分(API)の滅菌方法であって、
(i)API生成物を提供する工程、及び
(ii)前記API生成物とエチレンオキシドとを、0.5質量%以下の分解生成物が工程(ii)の間に形成される条件下で、接触させる工程
を含む、前記方法。 - APIがブリンゾラミド、ネパフェナク、又はレボカバスチン塩酸塩、最も好ましくはブリンゾラミドである、請求項1に記載の方法。
- 工程(ii)が30〜80℃、好ましくは40〜70℃、更に好ましくは50〜60℃の範囲の温度で実施される、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程(ii)におけるエチレンオキシドの濃度が、100〜800mg/l、好ましくは200〜600mg/l、及び最も好ましくは300〜450mg/lの範囲であり、工程(ii)における接触時間が好ましくは15〜200分、更に好ましくは20〜100分、最も好ましくは40〜80分の範囲である、請求項1から3までのいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1から4までのいずれか1項に記載の方法によって得られる滅菌API。
- 10ppm以下、好ましくは3ppm以下、更に好ましくは1ppm以下のエチレンオキシドを含有する、請求項5に記載の滅菌API。
- 0.5質量%以下、好ましくは0.3質量%以下、更に好ましくは0.15質量%以下の分解生成物を含有する、請求項5又は6に記載の滅菌API。
- 請求項5から7までのいずれか1項に記載の滅菌API、任意に少なくとも1種の防腐剤、少なくとも1種の等張剤、少なくとも1種の増粘剤、少なくとも1種の金属イオン封鎖剤及び水を含む、特に眼科用の医薬組成物。
- 防腐剤が塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベン、クロロブタノール、及びフェノキシエタノールからなる群、好ましくは塩化ベンザルコニウムから選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 等張剤がデキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム、好ましくはマンニトール及び塩化ナトリウムからなる群から選択される、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
- 増粘剤が、カルボマー、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースからなる群、好ましくはカルボマーから選択される、請求項8から10までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 金属イオン封鎖剤が、カチオンとのキレート錯体を形成するキレート剤、好ましくは、EDTA又はその塩である、請求項8から11までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 界面活性剤を含有しない、請求項8から12までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 0.2μm≦d90%≦5.0μm、好ましくは0.2μm≦d90%≦4.0μm、更に好ましくは1.0μm≦d90%≦3.5μmの粒径分布を特に有する、懸濁液である、請求項8から13までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項5から7までのいずれか1項に記載の滅菌API又は高眼圧症及び開放隅角緑内障の治療用の請求項8から13までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
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