JP2015512902A - 経口投与 - Google Patents
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Abstract
Description
現在販売されているタンパク質治療剤およびペプチド治療剤の大半は、非経口経路によって、すなわち消化管を通過させずに、例えば静脈内、筋肉内または皮下注射などによって投与される。体循環への直接的な静脈内投与は、100%の生物学的利用能と薬物作用の迅速な開始をもたらす。しかしながら、血中の薬物濃度が即座に高くなることから、副作用の危険が増加する。その上、いずれの注射法による投与も、痛みと不快感のために低い患者のコンプライアンスに関連する。自己投与が不可能な場合が多く、したがって診療所で処置を行われなければならない。薬物の半減期が短く、十分なレベルの治療の作用を維持するために頻繁な反復投与が必要な場合、後者は特に問題となる。さらに患者の臨床的な処置、時によっては入院の必要性も、社会にとって高いコストを伴う。したがって、投与を簡易化することは、例えば経口、鼻腔内、肺、経皮または直腸などの代替送達経路を意図した薬物を開発する主要な原動力であるが、このような代替送達経路はいずれも、特定の利点と制限に関連する。経口投与は、特に小児患者の処置のための最も便利な投与経路の1つであり続けている。その上、経口製剤は、滅菌条件下での生産を必要としないことにより、薬物の1単位あたりの製造コストを低くしている(非特許文献1)。いくつかのタンパク質治療剤にとっても、インスリンに関して提唱されているように、経口送達経路がそれでもより生理学的である場合がある(非特許文献2)。
経口投与されるタンパク質治療剤の生物学的利用能は、例えば分子量、アミノ酸配列、疎水性、等電点(pI)、溶解性、およびpH安定性などのタンパク質の生理学的特性によって左右され、加えて消化管でみられる生物学的な障壁、すなわちタンパク質分解性の環境および一般的に大きい分子の腸壁からの吸収が低いことによっても左右される。
経口投与されるペプチドおよびタンパク質薬の生物学的利用能が比較的低いことを考慮すると、生物学的に活性な形態で腸上皮膜を通過させようとする画分の長いインビボでの血漿中半減期を維持することが適切である。急速な腎クリアランスを予防するいくつかの戦略が文献に説明されており、これらは当業者公知である。これらの戦略としては、アルブミン、それらの抗体もしくはフラグメントとの融合、コンジュゲートまたは会合、または1種または数種のポリエチレングリコール(PEG)誘導体へのコンジュゲートが挙げられる。ペグ化はさらに、粘膜からの吸収を促進し、ペプチド薬を安定化させ、プロテアーゼによる分解を防ぐことも報告されている(非特許文献8)。インビボにおいて、投与後に長い半減期を示す分子と会合することは、小さいサイズを保持し、長い半減期を示す分子の部分的なタンパク質分解を防ぐために、投与前にそれらに直接融合またはコンジュゲートしているよりも好ましい可能性がある。
血清アルブミンは、哺乳動物の血清中の最も豊富なタンパク質(ヒトにおいて、35〜50g/l、すなわち0.53〜0.75mM)であり、例えば特許文献1、特許文献2、およびDennisら(非特許文献9)で、インビボで血清アルブミンへの会合を可能にすると予想される担体分子に、ペプチドまたはタンパク質を共有結合させるいくつかの戦略が説明されている。第1の文献では、特に、他のタンパク質の半減期を増加させるための、連鎖球菌由来タンパク質G(SpG)から誘導されたアルブミン結合ペプチドまたはタンパク質の使用を説明している。その概念は、バクテリア由来のアルブミン結合ペプチド/タンパク質を、血液から急速に除去されることが示されている治療的に重要なペプチド/タンパク質に融合させることである。生成した融合タンパク質がインビボで血清アルブミンに結合すると、そのより長い半減期を利用して、融合した治療的に重要なペプチド/タンパク質の正味の半減期を増加させる。特許文献2およびDennisらは、同じ概念に関するが、ここで著者は、血清アルブミンと結合させるのに比較的短いペプチドを利用している。ペプチドは、ファージディスプレイによるペプチドライブラリーから選択された。また特許文献3として公開された米国特許出願(Dennis)も、同様にファージディスプレイ技術によって同定されたペプチドリガンドを含むコンストラクトの使用を開示しており、このようなペプチドリガンドは、血清アルブミンに結合し、腫瘍を標的化するための生物活性化合物にコンジュゲートする。
連鎖球菌由来タンパク質G(SpG)は、所定の連鎖球菌属株の表面上に存在する二官能性受容体であり、IgGと血清アルブミンの両方に結合できる(非特許文献10)。構造は、数種の構造的および機能的に異なるドメインが高度に繰り返されており(非特許文献11)、これらのドメインは、より正確には3つのIg−結合ドメインと3つの血清アルブミン結合ドメインである(非特許文献12)。SpGにおける3つの血清アルブミン結合ドメインのうち1つの構造は、3ヘリックスバンドルの折り畳みを示すことが決定されている(非特許文献13;非特許文献14)。46アミノ酸のモチーフをABD(アルブミン結合ドメイン)と定義し、続いてG148−GA3(タンパク質G関連アルブミン結合に関するGA)と名付けた。
Rozakらは、G148−GA3の人工変異体の作製を報告しており、これらは様々な種特異性および安定性に関して選択され研究されており(非特許文献15)、それに対してJonssonらは、ヒト血清アルブミンへの親和性が顕著に改善されたG148−GA3の人工変異体を開発した(非特許文献18;特許文献4)。
第1の態様において、
本発明は、経口投与による処置に使用するための化合物であって、該化合物は、
− 所望の治療活性を付与する部分(I);および
− アルブミンに結合し、M1/Emm1、M3/Emm3、M12/Emm12、EmmL55/Emm55、Emm49/EmmL49、H、G、MAG、ZAG、PPL、およびPABから選択される天然に存在するアルブミン結合タンパク質、またはそれらのいずれか1つのアルブミン結合ドメイン、フラグメントもしくは誘導体を含む部分(II)に対応するアミノ酸配列
を含み、
ただし、部分(I)は、エキセンジン配列、エキセンジン類似体の配列、エキセンジン活性を有するフラグメントの配列またはエキセンジン類似体の活性を有するフラグメントから選択されない前記化合物を提供する。
本発明の一実施形態において、部分(I)と名付けられた本化合物の一部は、ヒト内因性酵素、ホルモン、増殖因子、ケモカイン、サイトカイン、血液凝固および補体因子、自然免疫防御および調節ペプチドからなる群から選択される構成要素、例えば、インスリン、インスリン類似体、IL−2、IL−5、GLP−1、BNP、IL1−RA、KGF、Stemgen(登録商標)、GH、G−CSF、CTLA−4、ミオスタチン、第VII因子、第VIII因子、および第IX因子、ならびにそれらのうちいずれかの誘導体からなる群から選択される構成要素を含む。
本明細書において定義されるように、経口投与による処置に使用するための化合物は、アルブミンに結合し、M1/Emm1、M3/Emm3、M12/Emm12、EmmL55/Emm55、Emm49/EmmL49、H、G、MAG、ZAG、PPL、およびPABから選択される天然に存在するアルブミン結合タンパク質、またはそれらのいずれか1つのアルブミン結合ドメイン、フラグメントもしくは誘導体を含む部分(II)に対応するアミノ酸配列を含む。
したがって、WO2009/016043を参照すれば、本発明に係る経口投与による処置に使用するための化合物の部分(II)は、アルブミン結合モチーフを含んでいてもよく、このモチーフは、アミノ酸配列:
GVSDX5YKX8X9I X11X12AX14TVEGVX20 ALX23X24X25I
からなり、
式中、互いに独立して、
X5は、YおよびFから選択され;
X8は、N、R、およびSから選択され;
X9は、V、I、L、M、F、およびYから選択され;
X11は、N、S、E、およびDから選択され;
X12は、R、K、およびNから選択され;
X14は、KおよびRから選択され;
X20は、D、N、Q、E、H、S、R、およびKから選択され;
X23は、K、I、およびTから選択され;
X24は、A、S、T、G、H、L、およびDから選択され;ならびに
X25は、H、E、およびDから選択される。
LAEAKXaXbAXcXd ELXeKY−[ABM]−LAALP
を有するアルブミン結合ドメインを含み、
式中、
[ABM]は、この章において上記で定義されたアルブミン結合モチーフであり、
互いに独立して、
Xaは、VおよびEから選択され;
Xbは、L、E、およびDから選択され;
Xcは、N、L、およびIから選択され;
Xdは、RおよびKから選択され;ならびに
Xeは、DおよびKから選択される。
代わりにWO2012/004384を参照すれば、本発明に係る経口投与による処置に使用するための化合物の部分(II)は、アルブミン結合ドメインを代わりに含んでいてもよく、このドメインは、次に、
i) LAX3AKX6X7ANX10 ELDX14YGVSDF YKRLIX26KAKT VEGVEALKX39X40ILX43X44LP
式中、互いに独立して、
X3は、E、S、Q、およびCから選択され;
X6は、E、S、およびCから選択され;
X7は、AおよびSから選択され;
X10は、A、S、およびRから選択され;
X14は、A、S、C、およびKから選択され;
X26は、DおよびEから選択され;
X39は、DおよびEから選択され;
X40は、AおよびEから選択され;
X43は、AおよびKから選択され;
X44は、A、S、およびEから選択され;
45位におけるLは、存在しているか、または存在しておらず;ならびに
46位におけるPは、存在しているか、または存在していない;
ならびに
ii) i)で定義された配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列、
から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本発明に係る使用のための化合物中の部分(II)内のアルブミン結合ドメインは、相互作用のKD値が、最大で1×10−8M、すなわち10nMになるようにアルブミンに結合する。いくつかの実施形態において、相互作用のKD値は、最大で1×10−9M、最大で1×10−10M、最大で1×10−11M、または最大で1×10−12Mである。
第2の態様において、
本発明は、
a)化合物であって、
− 所望の治療活性を付与する部分(I);および
− アルブミンに結合し、M1/Emm1、M3/Emm3、M12/Emm12、EmmL55/Emm55、Emm49/EmmL49、H、G、MAG、ZAG、PPL、およびPABから選択される天然に存在するアルブミン結合タンパク質、またはそれらのいずれか1つのアルブミン結合ドメイン、フラグメントもしくは誘導体を含む部分(II)に対応するアミノ酸配列
を含み、
ただし、部分(I)は、エキセンジン配列、エキセンジン類似体の配列、エキセンジン活性を有するフラグメントの配列またはエキセンジン類似体の活性を有するフラグメントから選択されない、化合物と;
b)少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤と
を含む、経口投与用の医薬組成物を提供する。
第3の態様において、
本発明は、化合物を経口投与することを含む、このような処置が必要な哺乳動物の対象の処置方法であって、該化合物は、
− 所望の治療活性を付与する部分(I);および
− アルブミンに結合し、M1/Emm1、M3/Emm3、M12/Emm12、EmmL55/Emm55、Emm49/EmmL49、H、G、MAG、ZAG、PPL、およびPABから選択される天然に存在するアルブミン結合タンパク質、またはそれらのいずれか1つのアルブミン結合ドメイン、フラグメントもしくは誘導体を含む部分(II)に対応するアミノ酸配列
を含み、
ただし、部分(I)は、エキセンジン配列、エキセンジン類似体の配列、エキセンジン活性を有するフラグメントの配列またはエキセンジン類似体の活性を有するフラグメントから選択されない前記処置方法を提供する。
本明細書の文章において、「生物学的利用能」は、活性な医薬物質の投与された用量のうち体循環に到達した割合を指す。定義によれば、静脈内投与された薬物の生物学的利用能は、100%である。しかしながら、薬物が他の経路を介して、例えば経口経路によって投与される場合、代謝と不完全な吸収のために生物学的利用能は減少する。絶対生物学的利用能は、非静脈内投与した後の体循環中の活性な薬物の生物学的利用能と、静脈内投与後の同じ薬物の生物学的利用能とを比較したものである。これは、非静脈内投与によって吸収された薬物の、それに対応する同じ薬物の静脈内投与に対する割合として計算される。この比較は、正規化されなければならない(例えば、異なる用量または対象の様々な体重を考慮するため)。薬物の絶対生物学的利用能を決定するためには、薬物動態学的な研究を行って、静脈内投与と非静脈内投与それぞれの後における薬物の血漿薬物濃度−時間プロットを得なければならない。絶対生物学的利用能は、非静脈内投与による用量で補正した曲線下面積(AUC)を静脈内投与によるAUCで割った値である。
ポリペプチドのクローニング、生産、および特徴付け
材料および方法
本発明を説明するために、それぞれPEP03973、PEP10986、およびPEP04419と称される3種のポリペプチドをマウスでの経口投与用に製造した。これまでにFeldwischら(J.Mol.Biol.398:232〜247頁、2010年;本文献ではABY−025と称されている)で述べられているように、PEP03973およびPEP10986はそれぞれ、をタンパク質Zの変異体(ブドウ球菌タンパク質AのドメインBの誘導体;Nilsson Bら、1987年、上記)にN末端で融合した異なるアルブミン結合部分を含み、それに対してPEP04419は、MMA−DOTA(マレイミド−モノアミド−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)にC末端でコンジュゲートしたタンパク質Zの変異体である。したがって、PEP04419はアルブミン結合部分をまったく含まず、比較のために試験された。PEP03973は、野生型アルブミン結合ドメイン(ABDwt、配列番号515;すなわち連鎖球菌株G148由来タンパク質GのGA3ドメイン;Kraulisら、1996年、上記;Johanssonら、2002年、上記)を含み、それに対してPEP10986は、このGA3ドメインの誘導体(配列番号528)を含む。
SDS−PAGE分析で査定したところ、生産されたポリペプチドPEP03973、PEP10986、およびPEP04419は98%を超える純度を有すると推定された(図1)。表1に、280nmでの吸光度測定によって決定した場合の調製された濃度と、LC/MS−分析によって検証された正しい分子量とを要約した。
マウスに経口投与されたポリペプチド変異体の薬物動態学的な分析
材料および方法
経口投与:実施例1で説明されているように製造されたポリペプチド変異体PEP03973、PEP10986、およびPEP04419を、それぞれ65μmol/kg体重、92μmol/kg体重、および298μmol/kg体重の用量で、絶食した雄NMRIマウス(Charles River、Germany)に胃管栄養法でタイムポイント0で経口投与した。投与からおよそ30分後に再び食物を与えた。PEP03973およびPEP10986投与の1、3、8、24、48、および72時間後に、さらにPEP04419投与の15、30、60、180、および480分後に、麻酔したマウスに心臓穿刺することによって血清サンプルを採取した。各タイムポイントで3匹のマウスを処分した。それぞれのポリペプチド変異体に特異的なサンドイッチELISAアッセイによってそれぞれのタンパク質の血清中濃度を測定した。
図2からわかるように、投与された3種全てのポリペプチドは、経口経路を介して投与された後に吸収された。驚くべきことに、アルブミン結合部分を含むポリペプチド、すなわちPEP03973およびPEP10986は、サイズがアルブミン結合部分なしのポリペプチドのPEP04419のほぼ2倍であるにもかかわらず、少なくともそれと同程度に吸収された。その上、アルブミン結合部分を含むポリペプチドは、アルブミン結合部分なしのポリペプチドと比較してかなり長い滞留時間を示したが、アルブミン結合部分なしのポリペプチドは、投与の8時間後に採取されたサンプル中で検出不可能であった(図3Aおよび3Bを参照)。曲線下面積(AUC)は、PEP03973、PEP10986、およびPEP044194それぞれについて106、96、および7nMhであった。予測される薬物動態プロファイルから、PEP03973およびPEP10986は、経口投与の際にそれらのアルブミン結合能力を保持していることが示された。
ラットにおけるPEP10896の経口投与および十二指腸内投与の薬物動態学的な分析
材料および方法
経口投与:実施例1で説明されているように製造されたポリペプチドPEP10986を、67μmol/kg体重の用量で、絶食した雄Sprague Dawleyラット(Charles River、Germany)に、胃管栄養法でタイムポイント0で経口投与した。投与からおよそ30分後に再び食物を与えた。投与の1、3、8、24、72、120、および168時間後にイソフルラン麻酔下で血液サンプルを採取し、標準的手法によって血清を調製した。実施例2で説明したサンドイッチELISAアッセイによってPEP10896の血清中濃度を測定した。
経口投与および十二指腸内投与の後に得られたPEP10896の薬物動態プロファイルを図4に示す。結果から、ラットにおいて、経口胃管栄養法後と十二指腸内投与後のいずれにおいてもPEP10896は経口経路を介して吸収されたことが示された。十二指腸内投与は、経口胃管栄養法と比較して高いCmax(3時間)濃度で示されるように(0.71nMに対して11.3nM)、腸吸収の増加に寄与した。吸収が改善された結果として、少なくとも15倍高いAUCを得た。アルブミンと類似した半減期を有する長期の薬物動態プロファイルから、PEP10986は、胃管栄養法または十二指腸内投与のどちらでも経口摂取後でもアルブミン結合能力を保持していたことが示された。
ラットにおけるPEP10896の繰り返しの十二指腸内投与の薬物動態学的な分析
材料および方法
十二指腸内反復投与:
実施例1で説明されているように製造されたポリペプチド変異体PEP10986を、実施例3で説明されているようにして絶食させたラットの十二指腸に直接投与した。67μmol/kg体重の用量で、0、2および24時間のタイムポイントで3回PEP10986を投与した。各投与からおよそ30分後に再び食物を与えた。PEP10986投与の1、3、5、24、27、96、144、および192時間後にイソフルラン麻酔下で血液サンプルを採取し、標準的手法に従って血清を調製した。実施例2で説明したサンドイッチELISAアッセイによってPEP10896の血清中濃度を測定した。
十二指腸内反復投与の後に得られたPEP10896の薬物動態プロファイルを図5に示す。単回投与と反復投与との差を強調するために、実施例3で説明した十二指腸内投与の結果を図5に含めた。反復投与は、ラット血清中のポリペプチドPEP10896の濃度を高め、薬物動態プロファイルを延長したことから、PEP10986は、経口摂取後もアルブミン結合能力を保持していたことが示された。3回目の投与後に濃度が2回高く増加したことから、反復投与によってより高い血清レベルが達成される可能性があることが示された。
1.経口投与による処置に使用するための化合物であって、該化合物は、
− 所望の治療活性を付与する部分(I);および
− アルブミンに結合し、M1/Emm1、M3/Emm3、M12/Emm12、EmmL55/Emm55、Emm49/EmmL49、H、G、MAG、ZAG、PPL、およびPABから選択される天然に存在するアルブミン結合タンパク質、またはそれらのいずれか1つのアルブミン結合ドメイン、フラグメントもしくは誘導体を含む部分(II)に対応するアミノ酸配列
を含み、
ただし、部分(I)は、エキセンジン配列、エキセンジン類似体の配列、エキセンジン活性を有するフラグメントの配列またはエキセンジン類似体の活性を有するフラグメントから選択されない前記化合物。
GVSDX5YKX8X9I X11X12AX14TVEGVX20 ALX23X24X25I
からなり、
式中、互いに独立して、
X5は、YおよびFから選択され;
X8は、N、R、およびSから選択され;
X9は、V、I、L、M、F、およびYから選択され;
X11は、N、S、E、およびDから選択され;
X12は、R、K、およびNから選択され;
X14は、KおよびRから選択され;
X20は、D、N、Q、E、H、S、R、およびKから選択され;
X23は、K、I、およびTから選択され;
X24は、A、S、T、G、H、L、およびDから選択され;ならびに
X25は、H、E、およびDから選択される、項目1〜11のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
配列番号2、配列番号3、配列番号9、配列番号15、配列番号25、配列番号27、配列番号46、配列番号49、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号155、配列番号239、配列番号240、配列番号241、配列番号242、配列番号243、配列番号244および配列番号245、
から選択されるアミノ酸配列からなり、なかでも、配列番号3、配列番号53、および配列番号239から選択されるアミノ酸配列からなる、項目13〜28のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
LAEAKXaXbAXcXd ELXeKY−[ABM]−LAALP
を含み、
式中、
[ABM]は、項目13〜29のいずれか1項に記載のアルブミン結合モチーフであり、
互いに独立して、
Xaは、VおよびEから選択され;
Xbは、L、E、およびDから選択され;
Xcは、N、L、およびIから選択され;
Xdは、RおよびKから選択され;ならびに
Xeは、DおよびKから選択される、項目13〜29のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
i)該アミノ酸配列は、配列番号258〜514から選択され、とりわけ、
配列番号259、配列番号260、配列番号266、配列番号272、配列番号282、配列番号284、配列番号303、配列番号306、配列番号310、配列番号311、配列番号312、配列番号412、配列番号496、配列番号497、配列番号498、配列番号499、配列番号500、配列番号501および配列番号502、
から選択され、なかでも、配列番号260、配列番号310、および配列番号496から選択されること;
ii)該アミノ酸配列は、(i)に記載の配列に対して85%またはそれより大きい同一性を有するアミノ酸配列であること
から選択される1つの定義を満たすアミノ酸配列を含む、項目11に記載の使用のための化合物。
i)LAX3AKX6X7ANX10 ELDX14YGVSDF YKRLIX26
KAKT VEGVEALKX39X40 ILX43X44LP
式中、互いに独立して、
X3は、E、S、Q、およびCから選択され;
X6は、E、S、およびCから選択され;
X7は、AおよびSから選択され;
X10は、A、S、およびRから選択され;
X14は、A、S、C、およびKから選択され;
X26は、DおよびEから選択され;
X39は、DおよびEから選択され;
X40は、AおよびEから選択され;
X43は、AおよびKから選択され;
X44は、A、S、およびEから選択され;
45位におけるLは、存在しているか、または存在しておらず;ならびに
46位におけるPは、存在しているか、または存在していない;
ならびに
ii)i)で定義された配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列、
から選択されるアミノ酸配列を含む、項目11に記載の使用のための化合物。
配列番号519〜520、配列番号522〜523、配列番号525〜526、配列番号528〜529、配列番号531〜532、配列番号534〜535、配列番号537〜538、配列番号540〜541、配列番号543〜544、配列番号546〜547、配列番号549〜550、配列番号552〜553、配列番号556〜557、配列番号564〜565、配列番号679〜685および配列番号707〜718、
からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号516〜659からなる群から選択されるアミノ酸配列、特に、
配列番号519〜520、配列番号522〜523、配列番号525〜526、配列番号528〜529、配列番号531〜532、配列番号534〜535、配列番号537〜538、配列番号540〜541、配列番号543〜544、配列番号546〜547、配列番号549〜550、配列番号552〜553、配列番号556〜557および配列番号564〜565
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目37に記載の使用のための化合物。
− 所望の治療活性を付与する部分(I);および
− アルブミンに結合し、M1/Emm1、M3/Emm3、M12/Emm12、EmmL55/Emm55、Emm49/EmmL49、H、G、MAG、ZAG、PPL、およびPABから選択される天然に存在するアルブミン結合タンパク質、またはそれらのいずれか1つのアルブミン結合ドメイン、フラグメントもしくは誘導体を含む部分(II)に対応するアミノ酸配列
を含み、
ただし、部分(I)は、エキセンジン配列、エキセンジン類似体の配列、エキセンジン活性を有するフラグメントの配列またはエキセンジン類似体の活性を有するフラグメントから選択されない、化合物と;
b)少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤と
を含む、経口投与用の医薬組成物。
− 所望の治療活性を付与する部分(I);および
− アルブミンに結合し、M1/Emm1、M3/Emm3、M12/Emm12、EmmL55/Emm55、Emm49/EmmL49、H、G、MAG、ZAG、PPL、およびPABから選択される天然に存在するアルブミン結合タンパク質、またはそれらのいずれか1つのアルブミン結合ドメイン、フラグメントもしくは誘導体を含む部分(II)に対応するアミノ酸配列
を含み、
ただし、部分(I)は、エキセンジン配列、エキセンジン類似体の配列、エキセンジン活性を有するフラグメントの配列またはエキセンジン類似体の活性を有するフラグメントから選択されない前記処置方法。
Claims (17)
- 経口投与による処置に使用するための化合物であって、該化合物は、
− 所望の治療活性を付与する部分(I);および
− アルブミンに結合し、M1/Emm1、M3/Emm3、M12/Emm12、EmmL55/Emm55、Emm49/EmmL49、H、G、MAG、ZAG、PPL、およびPABから選択される天然に存在するアルブミン結合タンパク質、またはそれらのいずれか1つのアルブミン結合ドメイン、フラグメントもしくは誘導体を含む部分(II)に対応するアミノ酸配列
を含み、
ただし、部分(I)は、エキセンジン配列、エキセンジン類似体の配列、エキセンジン活性を有するフラグメントの配列またはエキセンジン類似体の活性を有するフラグメントから選択されない前記化合物。 - 前記部分(I)は、標的分子との選択的な相互作用が可能な結合ポリペプチドを含む、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 結合ポリペプチドは、ブドウ球菌タンパク質AのドメインBから誘導されたタンパク質Zの変異体であり、ここで該変異体は、配列番号719、配列番号720、および配列番号721から選択される足場アミノ酸配列を含み、Xは、任意のアミノ酸残基を示す、請求項2に記載の使用のための化合物。
- 前記部分(II)は、配列番号515に記載のアミノ酸配列を有する連鎖球菌株G148由来タンパク質GのドメインGA3を含む、請求項3に記載の使用のための化合物。
- 前記部分(II)は、アルブミン結合モチーフを含み、該モチーフは、アミノ酸配列:
GVSDX5YKX8X9I X11X12AX14TVEGVX20 ALX23X24X25I
からなり、
式中、互いに独立して、
X5は、YおよびFから選択され;
X8は、N、R、およびSから選択され;
X9は、V、I、L、M、F、およびYから選択され;
X11は、N、S、E、およびDから選択され;
X12は、R、K、およびNから選択され;
X14は、KおよびRから選択され;
X20は、D、N、Q、E、H、S、R、およびKから選択され;
X23は、K、I、およびTから選択され;
X24は、A、S、T、G、H、L、およびDから選択され;ならびに
X25は、H、E、およびDから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のための化合物。 - 前記アルブミン結合モチーフは、配列番号1〜257から選択されるアミノ酸配列からなり、とりわけ、配列番号2、配列番号3、配列番号9、配列番号15、配列番号25、配列番号27、配列番号46、配列番号49、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号155、配列番号239、配列番号240、配列番号241、配列番号242、配列番号243、配列番号244および配列番号245、
から選択されるアミノ酸配列からなり、なかでも、配列番号3、配列番号53、および配列番号239から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項5に記載の使用のための化合物。 - 部分(II)は、アミノ酸配列:
LAEAKXaXbAXcXd ELXeKY−[ABM]−LAALP
を含み、
式中、
[ABM]は、請求項5又は6に記載のアルブミン結合モチーフであり、
互いに独立して、
Xaは、VおよびEから選択され;
Xbは、L、E、およびDから選択され;
Xcは、N、L、およびIから選択され;
Xdは、RおよびKから選択され;ならびに
Xeは、DおよびKから選択される、請求項5又は6に記載の使用のための化合物。 - 前記部分(II)は、連鎖球菌株G148由来タンパク質GのドメインGA3の誘導体を含み、該誘導体は、以下から選択される1つの定義、すなわち:
i)該アミノ酸配列は、配列番号258〜514から選択され、とりわけ、
配列番号259、配列番号260、配列番号266、配列番号272、配列番号282、配列番号284、配列番号303、配列番号306、配列番号310、配列番号311、配列番号312、配列番号412、配列番号496、配列番号497、配列番号498、配列番号499、配列番号500、配列番号501および配列番号502、
から選択され、なかでも、配列番号260、配列番号310、および配列番号496から選択されること;
ii)該アミノ酸配列は、(i)に記載の配列に対して85%またはそれより大きい同一性を有するアミノ酸配列であること
から選択される1つの定義を満たすアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の使用のための化合物。 - 前記部分(II)は、連鎖球菌株G148由来タンパク質GのドメインGA3の誘導体を含み、該誘導体は、
i)LAX3AKX6X7ANX10 ELDX14YGVSDF YKRLIX26KAKT VEGVEALKX39X40 ILX43X44LP
式中、互いに独立して、
X3は、E、S、Q、およびCから選択され;
X6は、E、S、およびCから選択され;
X7は、AおよびSから選択され;
X10は、A、S、およびRから選択され;
X14は、A、S、C、およびKから選択され;
X26は、DおよびEから選択され;
X39は、DおよびEから選択され;
X40は、AおよびEから選択され;
X43は、AおよびKから選択され;
X44は、A、S、およびEから選択され;
45位におけるLは、存在しているか、または存在しておらず;ならびに
46位におけるPは、存在しているか、または存在していない;
ならびに
ii)i)で定義された配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列、
から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の使用のための化合物。 - 誘導体は、配列番号516〜659および配列番号679〜718からなる群から選択されるアミノ酸配列、とりわけ、
配列番号519〜520、配列番号522〜523、配列番号525〜526、配列番号528〜529、配列番号531〜532、配列番号534〜535、配列番号537〜538、配列番号540〜541、配列番号543〜544、配列番号546〜547、配列番号549〜550、配列番号552〜553、配列番号556〜557、配列番号564〜565、配列番号679〜685および配列番号707〜718、
からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号516〜659からなる群から選択されるアミノ酸配列、とりわけ、
配列番号519〜520、配列番号522〜523、配列番号525〜526、配列番号528〜529、配列番号531〜532、配列番号534〜535、配列番号537〜538、配列番号540〜541、配列番号543〜544、配列番号546〜547、配列番号549〜550、配列番号552〜553、配列番号556〜557および配列番号564〜565。
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の使用のための化合物。 - a)化合物であって、
− 所望の治療活性を付与する部分(I);および
− アルブミンに結合し、M1/Emm1、M3/Emm3、M12/Emm12、EmmL55/Emm55、Emm49/EmmL49、H、G、MAG、ZAG、PPL、およびPABから選択される天然に存在するアルブミン結合タンパク質、またはそれらのいずれか1つのアルブミン結合ドメイン、フラグメントもしくは誘導体を含む部分(II)に対応するアミノ酸配列
を含み、
ただし、部分(I)は、エキセンジン配列、エキセンジン類似体の配列、エキセンジン活性を有するフラグメントの配列またはエキセンジン類似体の活性を有するフラグメントから選択されない、化合物と;
b)少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤と
を含む、経口投与用の医薬組成物。 - 前記化合物は、請求項2〜10のいずれか1項に記載の化合物である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記治療活性の経口での生物学的利用能を増加させるための少なくとも1種の構成要素をさらに含む、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 腸溶性カプセルとして製剤化されている、請求項11〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物を経口投与することを含む、このような処置が必要な哺乳動物の対象の処置方法であって、該化合物は、
− 所望の治療活性を付与する部分(I);および
− アルブミンに結合し、M1/Emm1、M3/Emm3、M12/Emm12、EmmL55/Emm55、Emm49/EmmL49、H、G、MAG、ZAG、PPL、およびPABから選択される天然に存在するアルブミン結合タンパク質、またはそれらのいずれか1つのアルブミン結合ドメイン、フラグメントもしくは誘導体を含む部分(II)に対応するアミノ酸配列
を含み、
ただし、部分(I)は、エキセンジン配列、エキセンジン類似体の配列、エキセンジン活性を有するフラグメントの配列またはエキセンジン類似体の活性を有するフラグメントから選択されない前記処置方法。 - 請求項11〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、このような処置が必要な哺乳動物の対象の処置方法。
- 前記化合物は、請求項2〜10のいずれか1項に記載の化合物である、請求項15又は16に記載の方法。
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